Сравнительное изучение процессов стабилизации атомов отдачи азота-13 в системах жидкость-газ, влияние параметров системы. Получение [13N]-аммония тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.14 ВАК РФ

Федорова, Ольга Сталлитовна АВТОР
кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
Санкт-Петербург МЕСТО ЗАЩИТЫ
2003 ГОД ЗАЩИТЫ
   
02.00.14 КОД ВАК РФ
Диссертация по химии на тему «Сравнительное изучение процессов стабилизации атомов отдачи азота-13 в системах жидкость-газ, влияние параметров системы. Получение [13N]-аммония»
 
Автореферат диссертации на тему "Сравнительное изучение процессов стабилизации атомов отдачи азота-13 в системах жидкость-газ, влияние параметров системы. Получение [13N]-аммония"

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

ФЕДОРОВА Ольга Сталлитовна

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПРОЦЕССОВ СТАБИЛИЗАЦИИ АТОМОВ ОТДАЧИ АЗОТА-1Э В СИСТЕМАХ ЖИДКОСТЬ-ГАЗ, ВЛИЯНИЕ ПАРАМЕТРОВ СИСТЕМЫ. ПОЛУЧЕНИЕ [,3Н]-АММОНИЯ.

02.00.14 - радиохимия

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Санкт-Петербург — 2003

Работа выполнена на кафедре радиохимии химического факультета Санкт-Петербургского Государственного Университета и в лаборатории радиохимии Института Мозга Человека РАН.

Научные руководители:

Доктор химических наук, профессор Юрий Георгиевич Власов

Официальные оппоненты:

Кандидат химических наук, вед. науч. сотрудник Михаил Вадимович.Корсаков

Доктор химических наук,

зав.лабораторией

Дмитрий Николаевич Суглобов

Ведущая организация:

Кандидат химических наук, рук. группы Евгений Гаврилович Алексеев.

Московский Государственный Университет им. М.В.Ломоносова.

/г»

Защита состоится « Ч » к ь£_» 2003 года в « V О » часов на

заседании диссертационного сжвета Д 2*2.232.41. по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора химических наук при Санкт-Петербургском Государственном Университете по адресу: 199004, Санкт-Петербург, Средний проспект В.О., д.41/43, химический факультет.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. A.M. Горького Санкт-Петербургского Государственного Университета.

Автореферат разослан « I » ИМ^СЬл А, » 2003 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Ю.С.Тверьянович

2ooJ-4

I У g 1 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ •

Актуальность темы

Одним из привлекательных приложений химии горячих атомов является возможность синтеза меченых соединений с использованием процессов, протекающих при ядерных превращениях. В настоящее время количество соединений, которые можно получить ядерно-химическим методом, т.е. непосредственно в мишени циклотрона, является крайне ограниченным. Число потенциально возможных соединений мало из-за неизбежно сопутствующих облучению мишени радиационно-химических процессов, которые приводят к химической деградации облучаемого материала. Аммоний, меченный азотом-13, относится к тем редким соединениям, производство которых возможно и желательно именно ядерно-химическим методом. Это является актуальной проблемой, поскольку в настоящее время [,3К|-аммоний находит широкое применение в позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ).

ПЭТ как метод исследования in vivo физиологических и биологических процессов приобретает все большее значение. С помощью этого' метода диагностируют целый ряд онкологических, неврологических, кардиологических и других заболеваний. Аммоний, меченный азотом-13, является наиболее часто используемым из всей группы [13N]-радиофармпрепаратов (РФП), его применяют в кардиологии для диагностики поражений миокарда. Помимо этого, многие ученые работают над созданием более сложных РФП, меченых азотом-13, для которых [13N]NH3 служит меченым предшественником в синтезе. Использование [13М]-аммиака в качестве предшественника определяет необходимость его получения с большой активностью, поскольку дальнейший органический или энзимный синтез более сложной молекулы может занимать время, равное нескольким периодам полураспада азота-13 (Т 1/2=9,96 мин)

Одним из наиболее удобных методов генерирования азота-13 является ядерная реакция 160(p,a)nN. При облучении воды в мишени циклотрона большая часть атомов отдачи азота-13 стабилизируется в виде оксоанионных форм[13Ы]Ы03"и [13N]N02". Доля [13N]NH3' составляет около 7% при небольших дозах облучения (<1 эВ/молекула) и резко снижается с увеличением дозовой нагрузки, что обусловлено протеканием процессов радИолитического окисления. Направление процессов, протекающих в мишени, коренным образом меняется, если проводить облучение в условиях, препятствующих радиолитическому окислению аммиака. Они могут быть реализованы, например, при облучении воды под давлением водорода, добавок некоторых органических соединений, например этанола или карбоновых кислот. В результате основная часть атомов отдачи азота-13 стабилизируется в форме аммиака и при высоких дозовых нагрузках. В этой связи особое значение приобретает выяснение механизма действия известных^юбавок ипоиск новых добавок различной химической природы, испойьзошщеокогпэрдо^ дозволило

i f i C.lhnptn, rQ l i____

бы существенно увеличить радиохимический выход [13N]NH3, генерируемого в водной мишени циклотрона.

Цель работы. Она заключалась в изучении форм стабилизации горячих атомов азота-13 при облучении водяной мишени циклотрона протонами по реакции l60(p,a)13N, в водной среде, в зависимости от варьирования параметров: дозы облучения, концентрации добавок к воде, природы и давления газов, контактирующих с облучаемым раствором. Вытекающей из этого задачей исследования являлся поиск наилучшей системы для достижения максимального выхода [13N]NH3.

Научная новизна. Впервые в России был применен ядерно-химический метод синтеза [13N]NH3 в водяной мишени циклотрона, показана возможность использования данной технологии для рутинного производства РФП. Проведено исследование влияния газовых и жидкостных добавок к мишенной системе на распределение выходов продуктов стабилизации горячих атомов азота-13. Показано, что применение в качестве добавки этанола или водорода как запирающего газа дают возможность производства [131чГ]-аммония как радиофармпрепарата.

Впервые предложено использование принципиально новых газовых добавок, а именно: аргон-метановая смесь и метан. Метановый метод был впервые в мире применен и изучен в лаборатории радиохимии ИМЧ и в настоящее время превосходит все ранее известные методы синтеза [13N]NH3.

Практическая значимость. Доступность радиотрейсеров определяет возможности конкретного ПЭТ центра и отдельной страны по использованию метода в клинической диагностике различных заболеваний. Несмотря на то, что число потенциально полезных ПЭТ радиотрейсеров насчитывает несколько сотен, в настоящее время в мировой практике используется на рутинной основе не более 25 РФП, что обусловлено главным образом технологическими трудностями. Таким образом, практическая значимость состоит в изыскании метода, позволяющего в рамках одного облучения получить аммоний-13Ы активностью до 1 Ки в водном растворе. Было показано в двух независимых лабораториях, на трех разных мишенях, что новый способ синтеза обладает прекрасной воспроизводимостью и надежностью, и следовательно, метод доступен к применению в любом ПЭТ-центре па циклотроне с аналогичной энергией протонов.

В России метод ПЭТ применяется с 1991 в Институте Мозга Человека РАН, Санкт-Петербург, где установлены медицинский циклотрон и томограф производства Скандтроникс, Швеция. За последние пять лет введены в эксплуатацию еще два ПЭТ центра (ЦНИРРИ, Санкт-Петербург, РЦ ССХ им. А.Н. Бакулева, Москва). В 2003 г начал работу ПЭТ-центр на базе Московской ЦКБ, также планируется установка ПЭТ сканнеров в ряде ведущих клиник Москвы.

После опубликования наших результатов данная технология была использована всемирно известной фирмой General Electric Medical System для

новой, коммерчески доступной, автоматической системы производства аммония - !3N в сочетании с новым циклотроном MINI PET TRACE.

Положения, выносимые на защиту.

1. Химическими формами стабилизации атомов отдачи азота-13 в водяной мишени с использованием различных добавок являются: [13N]NOx", [13N]NH3 и [,3N]N2 (в газовой фазе). Соотношение данных форм в облученной воде определяется химической природой и концентрацией используемой добавки и зависит от условий облучения.

2. Использование этанола в качестве добавки к мишенной воде (этанольный метод) и облучение чистой воды под давлением водорода (водородный метод), равно как и их сочетанное применение, являются эффективными способами получения меченого аммония. Однако, при использовании водородного метода около половины активности, выделенной из мишени, стабилизируется в газовой фазе в виде [13N]N2.

3. Изучение аргон-метанового метода (облучение воды под давлением смеси аргон-метан показало возможность получения меченого аммония, но при применении этой добавки распределение активности между жидкой и газовой фазой менялось от облучения к облучению. Метод мало эффективен и обладает недостаточной воспроизводимостью.

4. Облучение чистой воды под давлением метана (метановый мегод) является наиболее эффективным способом получения меченого аммония. Стабилизация атомов отдачи происходит в жидкой фазе, и практически не наблюдается образования радиоактивных газообразных продуктов. Это дает возможность получения аммония- 13N с очень высокой объемной активностью и радиохимической чистотой более 98%.

Апробация работы.

Результаты исследования были доложены и обсуждены на Конференции "Естественные науки в решении экологических проблем" (Пермь, 1991), VII Международной Конференции по медицинскому применению циклотронов (Турку, Финляндия, 1995), XII Международном Симпозиуме по радиофармацевтике и радиохимии (Уппсала. Швеция, 1997), V Международной Конференции по ядерной химии и радиохимии (Понтресина, Швейцария, 2000).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 статей.

Объем и структура работы.

Диссертационная работа состоит из пяти глав: введения, обзора литературы, экспериментальной части, результатов и обсуждения, выводов, и завершается заключением и списком литературы. Материалы диссертации изложены на 113 страницах машинописного текста, включая 20 таблиц и 8 рисунков. Список литературы состоит из 128 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ I. Введение

Во введении показана важность вопроса изучения химии горячих атомов азота-13, и получения [,3М]-аммония. Сформулированы положения, выносимые на защиту, практическое значение и научная новизна данного исследования.

II. Литературный обзор В литературном обзоре дается анализ современных подходов к получению меченых соединений с использованием химии горячих атомов, приведено описание ядерных реакций, по которым возможно получение изотопа азот-13 и его ядерно-физические характеристики. Показаны химические формы стабилизации азота-13 в зависимости от применяемых мишенных систем. В настоящей работе основное внимание уделяется облучению воды и разбавленных водных растворов в контакте с различными газами, поэтому дается подробное описание процессов радиолиза в жидких и газообразных средах. Описаны реакции атомов отдачи 13Ы в растворах с добавками органических соединений, рассмотрено применение [13И]-аммиака в качестве предшественника в синтезе более сложных молекул методами классической органической и энзимной химии.

III. Экспериментальная часть В соответствии с целями данной работы, были определены основные задачи экспериментальной работы. Первая задача была направлена на то, чтобы доказать принципиальную возможность ядерно-химического метода производства на циклотроне МС-17 в Институте Мозга Человека

РАН и продемонстрировать надежность и воспроизводимость данного метода.. Облучению подвергались разбавленные водные растворы этанола под давлением гелия, снималась зависимость от следующих параметров: концентрация спирта, наличие или отсутствие воздуха в растворе (деаэрация), ток пучка, интегральный ток. На следующем этапе мы поставили задачу добиться увеличения эффективности производства [13М]ЫН3 Исследовали влияние давления запирающего газа на процессы стабилизации атомов отдачи, и, соответственно, на величину радиохимического выхода 13Ы-аммония. Снимали зависимость от таких параметров, как природа запирающего газа (гелий, водород, метан), давление газа, предварительная продувка воды закисью азота М20, ток пучка, время облучения. Для выяснения механизмов стабилизации атомов отдачи азота-13 была поставлена задача изучить систему "вода под давлением смеси аргон-метан", где менялось общее давление газа и парциальное давление метана в смеси.

IV. Основные результаты и обсуждение 1. Облучение разбавленных водных растворов этанола различных концентраций при фиксированном давлении гелия 150 КПа. Продуктами стабилизации атомов отдачи азота-13 в растворах этанола являются 13КГ-аммоний, |3Ы-нитрат и |3№нитрит. Было произведено около 200 облучений, в таблице 1 представлены выборочные значения радиохимического выхода [13N]NH3 в зависимости от концентрации этанола в растворе и интегрального тока. Для нашей мишенной системы мы определили понятие радиохимического выхода меченого продукта как отношение активности данного продукта к суммарной активности всех продуктов, полученных из мишени (как в жидкой, так и в газовой фазе), выраженное в процентах. Определить общую активность, наведенную на мишень, не представляется возможным, поскольку мишенная система циклотрона МС-17 не позволяет замерить активность внутри мишени и выяснить, есть ли потери на стенках мишени и в линиях доставки облученной воды в тяжелый бокс.

Таблица 1. Зависимость радиохимического выхода [,3N]NH3 от концентрации этанола и интегрального тока. Время облучения 15 мин, облучение под давлением гелия 150 КПа. _

Номер опыта Концентр, этанола, мМ Ток пучка, мкА Интегральн. ток, мкА*ч Доза, эВ/ молек Активность раствора, мКи Выход [l3N]NH3, %

1 1.0 1 0.33 1.07 23.6 97.4

2 1.0 5 1.23 4.01 73.5 98.0

3 1.0 10 2.43 7.92 147.4 96.3

4 1.0 15 3.60 11.73 188.5 0

5 1.0 20 4.88 15.91 235.1 0

6 5.0 1 0.29 0.94 19.2 97.6

7 5.0 5 1.24 4.04 79.3 98.0

8 5.0 10 2.37 7.72 120.0 98.0

9 5.0 —15 3.62 11.80 - 216.0-- 98.0

10 5.0 20 4.88 15.91 240.0 2.0

11 10.0 1 0.27 0.88 17.0 97.6

12 10.0 5 1.20 3.91 77.3 99.5

13 10.0 10 2.46 8.02 106.4 99.5

14 10.0 20 4.92 16.04 225.2 95.5

15 10.0 20 5.28 17.21 210.8 0

16 40.0 1 0.33 1.08 11.6 92.3

17 40.0 7 1.70 5.54 12.0 92.4

18 40.0 10 2.43 7.92 36.1 98.1

19 40.0 15 3.63 11.83 37.2 98.3

20 40.0 20 4.88 15.90 36.5 97.6

21 40.0 40 8.98 29.27 40.8 98.8

Для каждой концентрации существует "точка перелома" или "конечная точка", т.е. определенное значение или узкий интервал значений интегрального тока, когда начинаются интенсивные процессы радиолитического окисления [13Т<Г]'ЫНз. Главным фактором возникновения "точки перелома" является не столько время облучения и ток пучка, сколько поглощенная доза, определяемая интегральным током, поскольку даже при абсолютно одинаковых условиях облучения ток пучка протонов может варьировать, давая однократные выбросы большой интенсивности. При дальнейшем увеличении тока пучка (и, соответственно, интегрального тока) происходит формирование только оксоанионных соединений.

В целом при увеличении концентрации спирта наблюдается тенденция к расширению интервала доз облучения мишени, при которых в качестве основного продукта образуется [13Ы]ЫНз. При концентрации спирта 40 мМ нам не удалось достигнуть дозы облучения, при которой бы образовывались меченые оксоанионные формы, а не аммоний, однако при этом активность полученного [|3М]>Шз не поднималась выше 40 мКи. Последний факт можно объяснить образованием полимерных форм, не эвакуируемых из мишени. Поэтому на&и было признано, что оптимальной для получения [13Ы]ЫНз концентрацией этанола является диапазон 1-10 мМ.

Зависимость относительного выхода 13Ы-аммония от концентрации этанола и интегрального тока в графическом виде показана на рис.1 (концентрация этанола представлена в логарифмической шкале).

Рис. 1. Зависимость выхода |3Ы-аммиака от концентрации этанола и интегрального тока.

Тилбури предложил универсальный механизм, объясняющий образование меченого аммония при низких дозах облучения и, соответственно, нитрата и нитрита - при более высоких (реакции 1-7).

М...+Н20-»ЫН.. + 0Н. (1)

ЫН.. + Н20 -> ЫН2. + ОН. (2)

Ш2. + Н20 ЛНз + ОН. (3)

ЫН3 + .ОН -> ,ЫН2 + Н20 (4)

,1ЧН2 + 02-> .ЫН202 (5)

,Ш202 + 02 Н1Ч02 + ,Н02 (6)

НШ2 + Н202 -> ШОз + н20 (7)

Атом отдачи азота-13 взаимодействует с водой, последовательно принимая на себя водородные атомы. Каждая из реакций дает гидроксильные радикалы, поэтому добавление в систему скавенджеров таких радикалов (например, этанола) должно привести к увеличению количества МНз, что и происходит в действительности. Преимущественное образование аммония происходит при небольших дозовых нагрузках. Увеличение дозы облучения естественно приводит к увеличению выхода кислорода, что, в свою очередь, увеличивает вероятность конкурентной реакции 5, приводящей к образованию радикала >Ш202 - предшественника стабильных окисленных форм азота . Т.о. при повышенной дозе аммоний превращается в оксо-формы №Э2- и ИОз-.

2. Облучение разбавленного водного раствора этанола при различных

давлениях гелия.

Выбор оптимальной области давления гелия является особенно важным при рутинном использовании метода, поскольку приложение слишком высоких давлений может служить причиной разрыва фольги мишени. В предварительно снятой концентрационной зависимости (табл. 1), наилучшие результаты были получены для концентрации раствора 5 мМ (276 мКи меченого аммония в пересчете на конец облучения, с радиохимической чистотой 98%). Эта концентрация этанола и была выбрана для последующих экспериментов. Ток пучка варьировали от 15 до 30 мкА, время облучения — от 15 до 30 мин, что соответствовало дозовой нагрузке 10-50 эВ/ молекулу. Было проведено около 150 облучений, выборочные результаты представлены на рисунке 2. Активность мишенного раствора пересчитана на конец облучения (ЕОВ).

Повышение давления гелия позволяет увеличить дозу облучения раствора до наступления "точки перелома". При давлении 360 КПа удалось добиться больших значений выхода аммония -|3М, но в этом случае дозовая нагрузка 37 эВ/молекулу является предельной, когда еще возможно нестабильное получение [13КГ]Г4Н3. При незначительном повышении давления до 400 КПа наблюдалось устойчивое образование целевого продукта с радиохимической чистотой 98% и более и активностью 490-600 мКи. Дальнейшее увеличение давления гелия не приводило к возрастанию суммарной активности.

ЕЮ [13N] NHj 100. 777 ["NJ NOx"

80-

Продукты стабилизации N-13, %от 60'

обшей полученной активности 40.

20-

150 КПа

360 КПа

400 КПа

Доза, эВ/молекула А (ЕОВ), мКи

Рис 2. Распределение выхода [I3N]-продуктов в зависимости от давления гелия, облучение 5 мМ раствора этанола.

3. Оценка потенциальных возможностей "водно-этанольного" метода.

При оценке возможностей данного метода для применения его в практике рутинных ПЭТ исследований основными критериями являются не только выход и радиохимическая чистота [13М]-аммония, но и воспроизводимость результатов. С этой целью были поставлены две серии опытов по облучению 5 мМ раствора этанола при давлении гелия 400 КПа, токе пучка 23 мкА и времени облучения 5 и 30 мин (таблица 2). Из приведенных данных видно, что активность [13N]NH3 очень хорошо воспроизводится от опыта к опыту при стабильной радиохимической чистоте более 98%. Радиохимическими примесями являются анионные формы стабилизации азота-13. Единственной радионуклидной примесью является фтор-18. Удаление фтора-18 легко производится при пропускании облученного раствора через микроколонку с анионообменной смолой, установленный в линии транспортировки раствора.

Таблица 2. Результаты облучения 5 мМ раствора этанола при давлении гелия 400 КПа. Приведена измеренная активность (EOS) и активность,

Число опытов Время об луч, мин A (EOS), мКи А (ЕОВ), мКи Выход [l3N]NH3, % Концентрация этанола после облучения, мМ

50 5 154,6+5,9 197,7+8,2 98,7+0,5 2,23+0,88

22 30 405,8+17,1 520,6+22,4 98,7+0,5 1,84+0,71

4. Изучение реакций атомов отдачи азота-13 в системе вода - водород. При облучении чистой воды или растворов этанола под давлением водорода также происходит образование аммония - 13]\т. Представляло интерес сравнить возможности "водородной" и "этанольной" системы в рамках одного эксперимента, с применением одного и того же циклотрона и мишени. Избранные представительные результаты облучений воды под давлением водорода показаны на рис.3, всего было сделано около 100 облучений. Приведена активность, пересчитанная на конец облучения (ЕОВ).

100]

ЕЭ ЫНз КЗ ЫОх-□ N2 (газ)

140 КПа

400 КПа

Продукты стабилизации N-13,% от общей полученной активности

80-

60-

40-

20-

Доза, эВ/молекула А (ЕОВ), мКи

Рис.3. Радиохимические выходы продуктов стабилизации 13Ы при облучении воды под давлением водорода.

При сравнении данных для "этанольного" и "водородного" методов (рис. 2 и 3) обращает на себя внимание тот факт, что в обеих системах общая активность, производимая мишенями, одна и та же, только азот-13 присутствует в разных химических формах. При использовании водорода в качестве запирающего газа существенная часть активности стабилизируется в газовой фазе, а именно в виде [13М]^. В жидкой фазе остаются два известных нам продукта - [13Ы]ЫНз и [13М]Ж)Х-. При малых дозовых нагрузках образуется в среднем от 15% до 35% меченого газообразного азота, а при приложении больших доз - до 50% (иногда даже до 70%) от общей активности переходит в газовую фазу. При малом давлении и больших приложенных дозах действие водорода сказывается не так сильно, а становится больше похоже на действие инертного газа, т.е. почти вся активность присутствует в жидкой фазе в виде |3И -оксоанионов. "Водородный" метод, как удовлетворяющий всем необходимым критериям,

был принят как метод для Фармакопейной Статьи ИМЧ РАН по производству радиофармпрепарата [l3N]NH3.

5. Изучение реакций атомов отдачи азота-13 при облучении воды,

насыщенной закисью азота, под давлением водорода.

Образование газообразных меченых продуктов может иметь место по реакциям атомов отдачи азота-13 с оксо-радикалами, которые возникают благодаря радиолитическим процессам. Гипотеза об окиси азота [l3N]NO, как возможном интермедиате по переносу азота-13 в газовую фазу, не получила реальных доказательств, поскольку было подтверждено наличие в газовой фазе исключительно [13N]N2. Внесение других азот-содержащих примесей в мишенную систему (продувка азотом, воздухом, добавление неорганических солей) не меняло распределения выходов меченых продуктов. Представляло интерес исследование состава форм стабилизации атомов отдачи азота-13 в присутствии скавенджера сольватированных электронов - закиси азота N20. Этот газ хорошо растворяется в воде (растворимость 675 см3 в 100 см3 воды) Перед первым на текущий день облучением вода тщательно продувалась закисью азота в течение 20 мин, что давало насыщение до максимально возможной концентрации, после чего сосуд закрывался герметично и соединялся с системой заполнения мишени. Было проведено порядка 70 облучений, результаты некоторых облучений представлены на рис.4.

[,3N]NH3

ЕЭ

Z2 [1SN]NOx-I | [l3N]N2 (газ)

400 КПа

Продукты стабилизации N-13, % от общей полученной активности

80-

60-

40-

20

Доза, эВ/молекулу А (ЕОВ), мКи

ш

19,2 275

19,4 368

TJ7J

37.5 406

37,5 427

Рис.4. Радиохимические выходы продуктов стабилизации при

облучении воды, насыщенной Ы20, под давлением водорода.

Сравнивая эти данные с результатами облучений чистой воды, насыщенной инертным газом, под давлением водорода (рис.3), можно

отметить существенные различия. В случае применения N20 приложения малых доз при малом давлении увеличили выход оксоанионных форм до 90%. При повышенном давлении водорода и средних и больших дозах около 90% активности неизменно стабилизируется в газовой фазе, в виде -азота. Можно сказать, что закись азота "усиливает" действие водорода, т.е. делает еще более выгодным стабилизацию атомов отдачи азота-13 в газовой фазе.

В радиационной химии закись азота является известной добавкой, работающей как скавенджер (поглотитель) сольватированных электронов.

е щ + Ы20 N2 + О"

0-+Н20-»0Н + 0Ная*

Сольватированный электрон является сильным окислителем. При данной реакции он трансформируется в радикал ОН. Видимо, с одной стороны, увеличение количества гидроксильных радикалов приводит к уменьшению относительного содержания аммония (реакции 1-3), а с другой стороны, очень хорошо растворимый в воде N20 становится источником второго атома азота.

N + Ы20 N2 + N0 6. Изучение реакций атомов отдачи азота-13 при облучении воды под давлением метана.

При изучении влияния различных добавок в мишень для ядерно-химического синтеза [13"М]№13 главной задачей исследователей всегда являлось предотвращение процессов радиолитического окисления. Как мы видим, это достигается по-разному при применении различных добавок. Поскольку мишенным материалом является вода, которая сама содержит гидроксильные группы, представляется вероятным, что действие этанола происходит благодаря связям С-Н, а не связям О-Н. Водород в качестве запирающего газа действует скорее как восстановительный агент, а именно как радикал или анион водорода. Исходя из этих предположений, использование метана в качестве добавки к мишенной системе, представлялось очень перспективным. Метан содержит связанный водород (связи С-Н), как и этанол, его можно использовать в качестве запирающего газа, что дает возможность удобного дозирования в системе, он растворяется в воде лучше, нежели водород. Метан никогда ранее не применялся в водных мишенях. Дополнительным аргументом для попытки его применения послужили опыты Тилбури 70-х годов по получению меченого аммиака при облучении газа метана по реакции 12С(с1,п)13Ы. Выборочные представительные результаты облучений воды под давлением метана приводятся на рисунке 5, всего было проведено около 350 опытов.

Самым важным результатом данной серии является то, что при любых приложенных условиях [13Ы]НН3 являлся почти исключительно единственным продуктом стабилизации (радиохимический выход более 99%)! Вторым продуктом являлся [|3№)МОх, радиоактивные газы не были зарегистрированы. Мы исследовали обычный диапазон значений, обычно применяемый в рутинном производстве '^-аммония, а именно облучения 2-30 мин, 10-30 мкА.

СИ [,!М]Ш, ¡771 ['^мо,-

Продукты стабилизации N-13,% от обшей полученной активности

10(Ь

80-

60-

40-

20-

Мишень 1 (без газ.простр) Мишени 2 и 3 (с газ.простр.) 150 КПа 450 КПа 550 КПа 550 КПа

Доза, эВ/молекулу 2,9 26,8 43,6 А (ЕОВ), мКи 89 406 567

52,4 539

1,2 48,0 64,0 76,8 44 809 1123 1038

Рис.5. Результаты облучений чистой воды под давлением метана.

Как было показано ранее, в случае использования других добавок всегда существовала максимальная приложенная доза или "конечная точка", после которой прекращалась стабилизация атомов азота-13 в виде аммония. Неожиданно нами было выяснено, что при облучении воды под давлением метана, |3Ы-аммоний остается главным (>99%) меченым продуктом при всех значениях давления и параметрах облучений, которые были доступны в наших условиях. На распределение продуктов не влияли ни изменения давления метана, ни присутствие или величина свободного газового пространства в мишени. Была проведена серия облучений с крайне высокой приложенной дозой, до 200 эВ/молекулу. Понятно, что это существенно превышает возможности рутинного применения метода, но в этих экспериментах мы попытались оценить дозу, при которой эффективность метана будет утеряна, а также понять процессы, происходящие в мишени. Но и в случае очень интенсивных облучений выход [|3М]Ж)Х- был менее 1%, а газообразных продуктов не было совсем. Можно сказать, что метан является много более эффективной добавкой для получения меченого аммония, чем все, что применялось ранее. На нашем оборудовании мы не смогли достичь условий, когда бы [|31Ч]МНз перестал образовываться.

Почему метан оказывает такое сильное воздействие на стабилизацию атомов отдачи азота-13? Рассмотрим возможные механизмы радиолиза всех исследованных добавок.

л/моль* с). Атомы Н реагируют со спиртами со значительно меньшей скоростью (к~ЮМ07 л/моль*с). Радикалы ОН, О и Н, взаимодействуя со спиртами, отрывают от них атом водорода, как например: СН3СН2ОН -I .он -> СН3 СНОН + Н20

Отрыв происходит преимущественно от связи С-Н, находящейся в а-положении, при этом возникают а-гидроксиалкильные радикалы, которые затем димеризуются или диспропорционируют. Также образуются и спиртовые радикалы с неспаренным электроном в другом положении, но их существенно меньше. Основным продуктом радиолиза разбавленного водного раствора этанола является водород. Например, при воздействии рентгеновских лучей с Етах=200 КэВ на раствор этанола 3,4*10"2 М, выход водорода равен 4.2 молек/100 эВ и превышает в разы выход других продуктов.

Облучение газообразного водорода не дает какого-либо стабильного продукта радиолиза, но приводит к возникновению ионов, возбужденных молекул и в конечном итоге атомов Н. Выход атомов Н был измерен методом импульсного радиолиза, он равен 17,6 атом/100 эВ. Н2 -» Н2+ + е" Н2 ^ Н2*

Н2+ + н2 ^ н3+ + и

е" + Н2+(или Н3() 2Н (или ЗН) Н2* 2Н

Радиолиз газообразного метана также дает водород в качестве основного продукта. Важнейшие первичные радиационно-химические реакции в газообразном метане следующие: СН4 СН/ + е" СН) -> СН3+ ++ е " СН4 СН2+ + Н2 (или 2Н) + е" CIL, ^ CiL,* СН,* .СН3 + Н СН,* -> ..СН2 + Н2

Дальнейшие превращения включают реакции диспропорционирования и рекомбинации метана, а также разнообразные реакции с участием свободных радикалов Н, ..СН2, ,СН3 и .С2Н5. Выход Н2 при у-радиолизе равен 6,5 молекул/100 эВ. Метан так же, как и этанол, является скавенджером гидроксильных радикалов. Он взаимодействует с радикалами .ОН, О' и Н, которые отрывают от молекулы метана атом водорода, как например: СН, + .ОН .СН3 + Н20

Отличие в том, что в случае метана скорость реакции отщепления водорода радикалом ОН существенно превышает скорость таких же реакций для атомов Н (см. табл.16). Можно предположить, что именно эта разница и является причиной столь эффективного воздействия метана на процессы стабилизации атомов отдачи азота-13.

В водородном методе наблюдается образование газообразных меченых продуктов, а именно [13N]N2. Предположительно (Тилбури, Дьюрст), этот

процесс идет через образование меченого гидразина и его последующее разложение.

NH3 + .ОН .NH2 + Н20 ,NH2 + .Ш2 "> N2H4

N2H4 + H->N2H3 + H2

N2H4 + он N2H3 + Н20

2N2H3 N+Hi

N4H6 -*N2 + 2NH3

Известны константы скоростей реакций некоторых свободных радикалов в газовой фазе, измеренные методом импульсного радиолиза. Константа скорости образования гидразина из двух радикалов .NH2 достаточно велика (6,0*1010 л/(моль*с)). Последующее разложение гидразина до молекулярного азота и аммиака идет при инициации водородом. Возможно, именно повышенная концентрация атомарного водорода в случае применения водородного метода дает в результате столь значительный переход активности в газовую фазу. В случае этанола и метана есть принципиальное отличие, поскольку водород высвобождается при разрыве связей С-Н и, соответственно, участвует в их последующем образовании.

Облучение под водородом не так сильно влияет на продукты стабилизации атомов отдачи азота-13 при малом давлении газа и больших приложенных дозах. В этом случае действие водорода становится больше похоже на действие инертного газа, т.е. почти вся активность присутствует в жидкой фазе в виде 13N -оксоанионов. Поэтому можно сделать предположение, что другим существенным фактором, влияющим на химические формы стабилизации, является растворимость газов. И метан, и водород - восстанавливающие агенты, но растворимость метана в два раза выше (33,1 и 17,8 см3 /100 см3), что, возможно, играет дополнительную роль в столь эффективном действии метана в производстве [13N]NH3. Растворимость закиси азота в воде превышает растворимость молекулярного азота в 45 раз (675,1 см 3/100см3), и мы предполагаем, что другие азотсодержащие добавки не достигали концентрации, необходимой для влияния на радиохимический выход [13N]N2.

Как уже упоминалось ранее, для применения меченого соединения в качестве фармпрепарата, очень важным является его соответствие всем параметрам качества. "Метановый" метод показал полное соответствие целевого продукта всем нормативам для инъекции пациенту. При анализе методами ВЭЖХ, ГЖХ и ТСХ не было зарегистрировано никаких радиохимических примесей, кроме [I3N]NOx-, который может быть легко удален на анионообменной смоле в режиме on-line. Облученные растворы были бесцветными и не содержали никаких следов осадка или мути, ультрафиолетовый спектр показал отсутствие поглощения выше фоновых значений. Все растворы после облучения имели нейтральный рН. Химическая чистота контролировалась в избранных экспериментах по всему спектру условий облучений. Газо-хроматографический анализ показал отсутствие

каких-либо меченых или немеченых органических соединений (ме!анол, формальдегид и т.д.). Р.стественно, метан как растворенное в воде вещество детектировался методом ГХ, но только в случае, если анализ производился сразу после облучения, и не детектировался после пропускания раствора через анионообменный картридж

7. Изучение реакций атомов отдачи азота-13 при облучении воды под давлением смеси аргон-метан.

J При изучении "метановой" системы нам было трудно сделать какие-либо

I выводы о механизмах реакций, поскольку при любых приложенных условиях

более 99% активное! и стабилизировалось в виде аммония-13!4!. В предшествующей работе нами было показано, что существует целый ряд факторов, влияющих на химические формы стабилизации атомов отдачи, и одним из них является давление запирающего газа. Повышение давления гелия в "этапольном" методе ведет к смещению "конечной точки" производства меченого аммония в сторону большей приложенной дозы, повышение давления водорода при облучениях чистой воды также дает возможность увеличить радиохимический выход [13N]NH3. Будет ли работать эта закономерность в случае с метаном? Использование газообразной мишенной добавки может дать уникальную возможность отделить эффект давления газа от его химического восстанавливающего действия путем изменения парциального давления активного компонента в инертном газе.

Предварительные эксперименты показали, что сравнению с чистым "метановым" методом, где '^-аммоний был главной химической формой, в случае облучения смеси аргон-метан наблюдалось образование двух других меченых продуктов - 13>Т-оксоанионов и 13N-a30Ta. Была сконструирована система для изменения парциального давления газа в смеси. Использовали два баллона с газом, в одном был чистый аргон, в другом смесь 10% метана в аргоне (М10). Можно было выставлять желаемое давление на каждом баллоне и смешивать газы перед облучением, причем во время облучения баллон М10 был закрыт, т.е. концентрация метана была фиксированной. Динамическое давление в системе при облучении обеспечивал открытый баллон с аргоном. Было произведено порядка 100 опытов, избранные данные представлены в таблице 3.

Таблица 3. Радиохимические выходы продуктов стабилизации при облучении воды (30 мкА, 5 мин, погл.доза около 8,4 эВ/молек) под давлением смеси аргон-метан при различном содержании метана._

N Давление Аг, кПа Давление М10, КПа Расчет, содержание метана, % Выход, %

[13N]NH3 [13N]NOx- [13N]N2

1 490 0 0 0 100 0

2 490 70 2.9 92.0 6.7 1.3

3 490 70 2.9 87.0 9.5 3.5

4 (п=5) 0 70 10 0 100 0

5 490 70 2.9 90.0 10.0 0

6 420 70 3.3 96.5 0 4.5

7 350 70 3.8 99.6 0 0.4

8 280 70 4.6 0 92.2 7.8

При облучении воды под давлением аргона образования [ 1чГ|ЫН3 не происходит, как и следовало ожидать (опыт 1). Даже при небольшом увеличении содержания метана до 2.9% 13К-аммоний начинает ''

образовываться в значительных количествах (опыты 2 и 3). Интересным результатом является то, что при еще большем содержании метана 10%, но при отсутствии давления аргона при облучении (опыт 4), все атомы отдачи стабилизируются в виде 13№оксоанионов. Далее опыт с парциальным содержанием метана 2.7% был воспроизведен (опыт 5), и мы начали от облучения к облучению уменьшать давление аргона, чтобы понять, в какой момент стабилизация в виде перестает происходить. "Конечная

точка" образования меченого аммония лежит в области давления аргона между 280 и 350 КПа (опыты 7 и 8). Таким образом, мы заключаем, что давление при облучении существенно и для метановой системы, поскольку оно влияет на растворимость газа в жидкости.

ВЫВОДЫ.

1. При использовании этанольного метода максимальный выход аммония (680 мКи на конец облучения) был достигнут при 30 мин облучении, ток 23-25 мкА, 5 мМ ЕЮН, давление гелия 400 КПа. Образование радиоактивных газообразных продуктов практически не наблюдалось. Основной радиохимической примесью являлся [13К]Ж)х~, содержание которого резко возрастало при увеличении дозовой нагрузки.

2. Облучение чистой воды под давлением водорода также является эффективным способом получения меченого аммония. Сравнение водородного и этанольного методов позволяет отметить, что суммарные активности продуктов стабилизации азота-13 довольно близки в обеих системах. Однако, при использовании водородного метода около половины активности, выделенной из мишени, стабилизируется в газовой фазе в виде [13Ы]К2. В жидкой фазе основным радиоактивным продуктом остается [13М]>Шз. Таким образом, данная технология удобна и хорошо воспроизводится, но радиохимический выход аммония существенно снижен. 1

3. Облучение чистой воды под давлением смеси аргон-метан - возможный, но плохо воспроизводимый способ получения меченого аммония. При применении данной технологии наблюдалось образование радиоактивных газообразных продуктов - [^Ы]^. Максимальная суммарная активность (490 мКи на конец облучения) была получена при 20 мин облучении, ток 23 мкА, давление смеси аргон-метан 450 КПа. Распределение активности между

мКи на конец облучения) была получена при 20 мин облучении, ток 23 мкА, давление смеси аргон-метан 450 КПа. Распределение активности между жидкой и газовой фазой менялось от облучения к облучению, причем в газовой фазе стабилизировалось от 1 до 53 % общей активности.

4. Облучение чистой воды под давлением метана является наиболее эффективным способом получения меченого аммония. Сравнение этого

I/ способа получения с предыдущими (водородный, этанольный, аргон-

метановый) показало, что данный метод в настоящее время является наилучшим. Существенным преимуществом данного метода является то, что стабилизация атомов отдачи почти нацело происходит в жидкой фазе, и практически не наблюдается образования радиоактивных газообразных продуктов. Это дает возможность получения аммония-'3Ы с очень высокой объемной активностью и чистотой более 98%.

5. Предложены возможные механизмы реакций, по которым происходит стабилизация атомов отдачи азота-13 в виде различных химических форм при реализации разнообразных условий облучений.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Красикова Р.Н., Кузнецова О.Ф., Федорова О.С., Хорти А.Г. Изучение реакции атомов отдачи азота-13 в системе этиловый спирт - вода. Синтез [13N]NH3. Радиохимия, Т.34, N 4, стр 70-76, 1992.

2. Корсаков М.В., Красикова Р.Н., Федорова О.С. Изучение реакции атомов отдачи азота-13 в системе этанол - вода. Образование [UN]NH3 при облучении протонами воды и разбавленных водно-этанольных растворов под давлением различных газов. Радиохимия, Т.37, N 4, стр 369-373, 1995.

3. Korsakov M.V., Krasikova R.N., Fedorova O.S. High yield [13N]ammonia production by proton irradiation of pressurized aqueous solutions. Radioanalitical and Nuclear Chemistry, Articles, V.204, No 2, p.231-239, 1996.

4. Литвинов M.M., Прохорович И.С., Бочкова И.И., Катаева Г.В., Красикова Р.Н., Федорова О.С., Кузнецова О.Ф. Позитронная эмиссионная томография при заболеваниях сердца у детей. Медицинская радиология и радиационная безопасность, No 5, стр.32-35,1996.

5. Krasikova R.N., Fedorova O.S., Korsakov M.V., Landmeier Bennington В., Berridge M.S. Improved [l3N]ammonia yield from water targets using methane gas. Appl. Rad. Isotopes. 1999, V 51, No 4,395-401.

17 3 8 1

2aoj-fi 1

Тиражирование и брошюровка выполнены в Центре «Университетские телекоммуникации» 197101 СПб, Саблинская ул., 14, тел. (812) 233-46-69 Подписано к печати 23.10.2003. Тираж 100 экз. Заказ № 720.

 
Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Федорова, Ольга Сталлитовна

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Ядерно-физические характеристики и способы получения изотопа азот-13.

2.2.Энергетические состояния атома азота.

2.3.Химические формы стабилизации азота-13 в результате ядерных реакций.

2.4.Химические последствия ядерных превращений.

2.4.1. Эффекты ядерных превращений при реакции 16O(p,0t)13N.

2.4.2. Радиационно-химические процессы в жидких и газообразных средах.

2.5.Реакции атомов отдачи азота-13 в органических соединениях и в водных растворах, содержащих добавки органических соединений.

2.6. Применение разбавленного водного раствора этанола для получения [13N]NH3.

2.7. Влияние контактирующего газа на образование соединений, меченых 13N.

2.8. Методы синтеза соединений, меченных азотом-13.

2.8.1. Простые соединения.

2.8.2. Синтез сложных соединений методами классической органической химии.

2.8.3. Синтез сложных соединений энзимными методами.

2.9. Применение меченых соединений в позитронной эмиссионной томографии. Основные принципы метода ПЭТ.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Реактивы и материалы.

3.2. Получение изотопа азот-13.

3.3. Методы

3.4. Задачи экспериментальной работы.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 61 4.1 .Расчет дозы и мощности дозы для применяемых мишеней.

4.2.Изучение реакций атомов отдачи азота-13 в системе этиловый спирт-вода под давлением гелия.

4.2.1. Облучение разбавленных водных растворов этанола при фиксированном давлении гелия 150 Кпа

4.2.2. Облучение разбавленного водного раствора этанола при различных давлениях гелия.

4.2.3. Оценка потенциальных возможностей «водно-этанольного» метода.

4.3.Изучение реакций атомов отдачи азота-13 в системе вода - водород.

4.4.Изучение реакций атомов отдачи азота-13 в сочетанной системе водный раствор этанола - водород.

4.5.Изучение реакций атомов отдачи азота-13 при облучении воды, насыщенной закисью азота, под давлением водорода.

4.6.Изучение реакций атомов отдачи азота-13 при облучении воды под давлением метана.

4.7.Изучение реакций атомов отдачи азота-13 при облучении воды под давлением смеси аргон-метан.

5. ВЫВОДЫ

 
Введение диссертация по химии, на тему "Сравнительное изучение процессов стабилизации атомов отдачи азота-13 в системах жидкость-газ, влияние параметров системы. Получение [13N]-аммония"

Актуальность проблемы.

Одним из привлекательных приложений химии горячих атомов является возможность синтеза меченых соединений с использованием процессов, протекающих при ядерных превращениях. В настоящее время количество соединений, которые можно получить ядерно-химическим методом, т.е. непосредственно в мишени циклотрона, является крайне ограниченным. Число потенциально возможных соединений мало из-за неизбежно сопутствующих облучению мишени радиационно-химических процессов, которые приводят к химической деградации облучаемого материала. Аммоний, меченный азотом-13, относится к тем редким соединениям, производство которых возможно и желательно именно ядерно-химическим методом. Это является актуальной проблемой, поскольку в настоящее время [13N]-аммоний находит широкое применение в позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ).

ПЭТ как метод исследования in vivo физиологических и биологических процессов приобретает все большее значение. С помощью этого метода диагностируют целый ряд онкологических, неврологических, кардиологических и других заболеваний. За последние годы ПЭТ интенсивно внедряется в клиническую практику, число ПЭТ-центров в Европе и США стремительно растет. Аммоний, меченный азотом-13, является наиболее часто используемым

13 из всей группы [ NJ-РФП, его применяют в кардиологии для диагностики поражений миокарда. Каждый ПЭТ-центр, проводящий исследования на сердце, использует [13>1]-аммоний в рутинной, каждодневной практике. Помимо этого, многие ученые работают над созданием более сложных РФП, меченых азотом

13

13, для которых [ N]NH3 служит меченым предшественником в синтезе. Использование [13N]-аммиака в качестве предшественника определяет необходимость его получения с большой стартовой активностью, поскольку дальнейший органический или энзимный синтез более сложной молекулы может занимать время, равное нескольким периодам полураспада азота-13 (Ti/2=9,96 мин).

Важность этого направления, а также наличие простого и удобногд ядерно

13 химического метода получения [ N]-аммония определили цель настоящей работы. Она заключалась в изучении форм стабилизации горячих атомов азота-13 при облучении водяной мишени циклотрона протонами по реакции

16 13

0(p,a) N, в водной среде, в зависимости от варьирования параметров: дозы облучения, концентрации добавок к воде, природы и давления газов, контактирующих с облучаемым раствором. Вытекающей из этого задачей исследования являлся поиск наилучшей системы для достижения максимального выхода [13N]NH3.

Положения, выносимые на защиту.

1. Химическими формами стабилизации атомов отдачи азота-13 в водяной

11 мишени с использованием различных добавок являются: [ N]NOx~,

13 13 N]NH3 и [ N]N2 (в газовой фазе). Соотношение данных форм в облученной воде определяется химической природой и концентрацией используемой добавки и зависит от условий облучения.

2. Использование этанола в качестве добавки к мишенной воде этанольный метод) и облучение чистой воды под давлением водорода водородный метод), равно как и их сочетанное применение, являются эффективными способами получения меченого аммония. Однако, при использовании водородного метода около половины активности,

1 ^ выделенной из мишени, стабилизируется в газовой фазе в виде [ N]N2.

3. Изучение аргон-метанового метода (облучение воды под давлением смеси аргон-метан (8,9% метана) показало возможность получения меченого аммония, но при применении этой добавки распределение активности между жидкой и газовой фазой менялось от облучения к облучению. Метод мало эффективен и обладает недостаточной воспроизводимостью.

4. Облучение чистой воды под давлением метана (метановый метод) является наиболее эффективным способом получения меченого аммония. Стабилизация атомов отдачи происходит в жидкой фазе, и практически не наблюдается образования радиоактивных газообразных продуктов. Это дает возможность получения аммония-13N с очень высокой объемной активностью и радиохимической чистотой более 98%.

Научная новизна. Впервые в России был применен ядерно-химический

13 метод синтеза [ N]NH3 в водяной мишени циклотрона, показана возможность использования данной технологии для рутинного производства РФП.

Проведено исследование влияния газовых и жидкостных добавок к мишенной системе на распределение выходов продуктов стабилизации горячих атомов азота-13. Показано, что применение в качестве добавки этанола или водорода как запирающего газа дают возможность производства [13N]-аммония как РФП.

Впервые предложено использование принципиально новых газовых добавок, а именно: аргон-метановая смесь (8,9% метана) и метан. Метановый метод был впервые в мире применен и изучен в лаборатории радиохимии ИМЧ и в настоящее время превосходит все ранее известные методы синтеза [13N]NH3.

Во всех системах изучено влияние на результаты облучения таких параметров, как химическая природа добавки, давление запирающего газа, ток пучка, время облучения. Для каждой из систем определены оптимальные

13 условия для производства аммония- N с высоким радиохимическим выходом и чистотой.

Практическая значимость. Именно доступность радиотрейсеров определяет возможности конкретного ПЭТ центра и отдельной страны по использованию метода в клинической диагностике различных заболеваний. Несмотря на то, что число потенциально полезных ПЭТ радиотрейсеров насчитывает несколько сотен, в настоящее время в мировой практике используется на рутинной основе не более 25 РФП, что обусловлено главным образом технологическими трудностями. Таким образом, практическая значимость состоит в изыскании метода, позволяющего в рамках одного облучения получить аммоний- 13N активностью до 1 Ки в водном растворе. Было показано в двух независимых лабораториях, на трех разных мишенях, что новый способ синтеза обладает прекрасной воспроизводимостью и надежностью, и следовательно, метод доступен к применению в любом ПЭТ-центре на циклотроне с аналогичной энергией протонов.

В России метод ПЭТ применяется с 1991 в Институте Мозга Человека РАН, Санкт-Петербург, где установлены медицинский циклотрон и томограф производства Скандтроникс, Швеция. За последние пять лет введены в эксплуатацию еще два ПЭТ центра (ЦНИРРИ, Санкт-Петербург, РЦ ССХ им. А.Н. Бакулева, Москва). В 2003 году начал работу ПЭТ-центр на базе Московской ЦКБ, а также планируется установка ПЭТ сканнеров в ряде ведущих клиник Москвы.

После опубликования наших результатов данная технология была использована всемирно известной фирмой General Electric Medical System для новой, коммерчески доступной, автоматической системы производства

I "J аммония - N в сочетании с новым циклотроном MINI PET TRACE.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

 
Заключение диссертации по теме "Радиохимия"

5. ВЫВОДЫ.

Основными химическими формами стабилизации атомов отдачи азота-13 в

13 13 водной мишени под давлением различных газов являются: [ N]NOx~, [ N]NH3 и [13N]N2 (в газовой фазе). Соотношение вышеперечисленных форм в облученной воде зависит от условий облучения, а также определяется химической природой используемой добавки. В качестве основных параметров, влияющих на распределение меченых азотом-13 продуктов, были изучены: ток пучка, доза облучения мишени, концентрация растворенного вещества и давление газа (водорода, гелия, метана или смеси аргон-метан). В результате проведенных экспериментов были сделаны следующие выводы: а) При использовании этанольного метода максимальный выход аммония

680 мКи на конец облучения) был достигнут при 30 мин облучении, ток 23-25 мкА, 5 мМ EtOH, давление гелия 400 КПа. Образование радиоактивных газообразных продуктов практически не наблюдалось. Основной

1 ^ радиохимической примесью являлся [ N]NOx, содержание которого резко возрастало при увеличении дозовой нагрузки. б) Облучение чистой воды под давлением водорода также является эффективным способом получения меченого аммония. Сравнение водородного и этанольного методов позволяет отметить, что суммарные активности продуктов стабилизации азота-13 близки в обеих системах. Однако, при использовании водородного метода около половины активности, выделенной из

13 мишени, стабилизируется в газовой фазе в виде [1JN]N2. В жидкой фазе основным радиоактивным продуктом остается [,3N]NH3. Таким образом, данная технология удобна и хорошо воспроизводится, но радиохимический выход аммония существенно снижен. в) Облучение чистой воды под давлением смеси аргон-метан (8.9% метана) -возможный, но плохо воспроизводимый способ получения меченого аммония.

При применении данной технологии наблюдалось образование радиоактивных газообразных продуктов - [13N]N2- Максимальная суммарная активность (490 мКи на конец облучения) была получена при 20 мин облучении, ток 23 мкА, давление смеси аргон-метан 450 Кпа. Распределение активности между жидкой и газовой фазой менялось от облучения к облучению, причем в газовой фазе стабилизировалось от 1 до 53 % общей активности. д) Облучение чистой воды под давлением метана является наиболее эффективным способом получения меченого аммония. Сравнение этого способа получения с предыдущими (водородный, этанольный, аргон-метановый) показало, что данный метод в настоящее время является наилучшим. Существенным преимуществом данного метода является то, что стабилизация атомов отдачи почти нацело происходит в жидкой фазе, и практически не наблюдается образования радиоактивных газообразных продуктов. Это дает

13 возможность получения аммония- N с очень высокой объемной активностью и чистотой более 98%. е) Предложены возможные механизмы реакций, по которым происходит стабилизация атомов отдачи азота-13 в виде различных химических форм при реализации разнообразных условий облучений.

6. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Для использования метода в практическом производстве аммония-13N как РФП принципиальное значение имеет воспроизводимость предложенной нами технологии и возможность ее применения в различных условиях. В двух лабораториях (ИМЧ и CWRU) были использованы три мишени различной конструкции и степени заполнения. Было показано, что во всех мишенях происходит образование меченого аммония с высоким выходом.

Основным преимуществом данной технологии является то, что [13N]NH3 производится с высоким радиохимическим выходом даже в самых жестких условиях облучения (60 мин, 50 мкА). В частности, данные условия облучения дали 1455 мКи чистого [13>Г]аммония, что является рекордным результатом в мировой практике ПЭТ. Все методы, исследованные ранее, дают возможность получать аммоний только при мягких условиях облучения, а при высоких токах пучка (как правило, более 25 мкА) и длительном времени облучения наблюдалось образование побочных продуктов - [13N]NOx и [13N]N2, а не

13 аммоний- N. При использовании метана как добавки мы не смогли обнаружить тот предел, когда аммоний перестает быть главным продуктом. Большим плюсом также является отсутствие химических примесей в конечном продукте, что было проконтролировано методами жидкостной и газовой хроматографии.

Таким образом, предложенный нашей лабораторией метод получения

1 т N]аммония посредством облучения чистой воды под давлением метана является исключительным по простоте и результативности. Высокий выход радиохимически и химически чистого продукта позволит в недалеком будущем решать задачи по введению метки азота-13 в органические молекулы, то есть создавать новые а также делают рентабельной перевозку l3N]аммония в другие ПЭТ-центры.

 
Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Федорова, Ольга Сталлитовна, Санкт-Петербург

1. Руководство по неорганическому синтезу. Под ред. Г. Брауэра. М., Мир. Т.2, стр.510.

2. Корсаков М.В. Руководство по ПЭТ радиохимии, ТЕЗА, Санкт-Петербург, 2002.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., Медицина, 1994.

4. Менькин В.Б., Макаров И.Е., Пикаев А.К. Химия высоких энергий., 1991, Т.25, N 1, стр.60.

5. Несмеянов А.Н. Радиохимия. М., Химия, 1972.

6. Пикаев А.К. Современная радиационная химия. Основные положения. Экспериментальная техника и методы. М., Наука, 1985.

7. Пикаев А.К. Современная радиационная химия. Радиолиз газов и жидкостей. М., Наука, 1986.

8. Тарасов Н.Ф., Кодина Г.Е., Корсунский В.Н. Итоги науки и техники, серия "Радиационная биология", 1991, Т. 10, С. 5-9

9. Уэбб С., Дане Д., Эванс С. и др. Физика визуализации изображений в медицине, в 2-х томах. М., Мир, 1991.

10. Aten Jr. А.Н., Kapteyn J.С. The chemical state of radio-nitogen atoms produced in water. Radiochem. Radional. Letters, 1978, V 32 (1-2), p 83-86.

11. Berridge M.S., Landmeier B.J. In-target production of I3N.ammonia: target design, products and operating parameters. Int J Appl. Radiat. Isot. 1993, V.44 (12), p.1433-1441.

12. Bida G., Wieland B.W., Ruth T.J. An economical target for nitrogen-13 production by proton bombardment of a slurry of C-13 powder on 16-0 water. J Label. Сотр. Radiopharm. 1986,V.23,p. 1217-1218.

13. Brinkman G.A. In-beam production of labeled compounds. Int. J Appl. Radiat. Isot. 1982, V.33,p.525-532.

14. Brinkman G.A. Reactions of recoil 13N atoms. Appl. Radiat. Isot., 1991, V.42, N 12, p. 1133-1152.

15. Brown W.G., Hart E.J. J. Phys. Chem., 1978, V.82, p.2539-2542.

16. Channing M.A., Dunn B.B., Kiesewetter D.O. et al. The quality of ,3N. ammonia produced by using ethanol as a scavenger. X International Symposium on Radiopharmaceutical chemistry, Kyoto, 1993. Abstracts, p. 334-336.

17. Clark J.C., Buckinham P.D. Short-lived radioactive gases for clinical use. Butterworth Co Ltd, London, 1975.

18. Cohen M.B., Spolter L., MacDonald N. et al. Production of 13N-labelled amino acids by enzymatic synthesis. IAEA-SM, 1973, p. 483-490.

19. Comar D., Crouzel C., Maziere B. Posiron Emission Tomography: standartisation of labelling procedures. Appl. Radiat. Isot. 1987, V.38, N.8, p.587-596.

20. Cooper A. J.L., Nieves E., Rosenspire K.S. et al. Short-term metabolic fate of nitrogen-13-labeled glutamate, alanine and glutamine (amide) in rat liver. J. Biol. Chem. 1988, V.263(25), p.12268-73.

21. Corvisiero P., Anghinolfi M., Giannini M.M. et al. Proton and deuteron radioactive capture in light nuclei. Nucl. Phys. 1988, A483, 9.

22. Crouzel C., Comar D. Production of nitrogen-13 solutions for injections by means of a medical compact cyclotron. Radiochem. Radioanal. Letters 1975, V.20(4-5), p.273-278.

23. De Spiegeleer В., Siegers G., Vandecasteele C. et al. Microscale synthesis of nitrogen-13-labeled cisplatin. J Nucl. Med. 1986. V.27(3), p.399-403.

24. De Spiegeleer В., Siegers G., Van den Bossche W., De Moerloose P. Antitumor activity of cisplatin and derivatives. Verh.-K. Acad. Geneeskd. Belg. 1986, V.48 (3), p.141-162.

25. Del Fiore G., Depresseux J-C., Bartsch P. et al. Production of oxigen-15, nitrogen-13 and carbon-11 and of their low molecular weight derivatives for biomedical applications. Int J Appl. Radiat. Isot. 1979, V.10, p.543-549.1 Д

26. Dence C.S., Welch M.J., Hughey B.J., et al. Production of N-ammonia applicable to low energy accelerators. Nucl. Med. Biol, 1994, V.21, N 7, p. 987-996.

27. Dewhurst H.A., Burton M. Radiolysis of aqueous solution of hydrasine. J.Am. Chem.Soc., 1955, V.77, p. 5781-5785.

28. Elmaleh D.R., Hnatowich D.J., Kulprathipanja S. A novel synthesis of 13N-L-asparagine. J Label. Сотр. Radiopharm. 1979, V.16 (1), p.92-93.

29. Ferrieri R.A., MacDonald K., Schlyer D.J. et al. Proton irradiation of dilute1 • •aqueous ethanol for in-target production of NJammonia: studies on the fate ofethanol. J Label. Сотр. Radiopharm. 1993, V.32, p.461-462.

30. Ferrieri R.A., Wolf A.P. The chemistry of positron emitting nucleogenic (hot) atoms with regard to preparation of labelled compounds of practical utility. Radiochimica Acta, 1983, V.34, p. 69-83.

31. Filc-DeRicco S., Gelbard A.S., Cooper A.J.L.,et al. Short-term metabolic fate of L13 •

32. N.glutamate in the Walker 256 carcinosarcoma in vivo. 1990, Cancer Resarch, V. 50, p. 4839-4844.

33. Finn R.D., Christman D.R., Wolf A.P. A rapid synthesis of nitrogen-13 labelled amphetamine. J Label. Сотр. Radiopharm. 1981, V.l8, N.6, p.909-913.

34. Firousbakht M., Schlyer D.J., Wolf A.P. Cross-section measurements for the 13C(p,n) 13N and 12C(d,n) l3N nuclear reaction. J Label. Сотр. Radiopharm. 1991, V.30, p.l 1.

35. Foner S.N., Hudson R.L. Mass spectrometric studies of metastable nitrogen atoms and molecules in active nitrogen. J.Chem.Physics, 1962, V.37, p 1662.

36. Fowler J.S., Wolf A.P. The synthesis of carbon-11, fluorinel8 and nitrogen-13 labelled radiotracers for biomedical applications. Published by Technical Information Center US Department of Energy, USA, 1982.

37. Freeman G.R., Radiat.Res. Rev., 1968, V.l, p. 1-74.

38. Gatley S.J. USP standarts for nitrogen 13 ammonia injection. Pharmacopeial Forum, 1989, V.15,N.4, p.5331-5333 and p.5400-5401.

39. Gatley S.J., Shea C. Radiochemical and chemical quality-assurance methods forn 1 S

40. N.-ammonia made from a small volume H20 target. J Appl. Radiat. Isot. 1991, V.42, N.9, p. 793-796.

41. Gelbard A.S., Benua R.S., Laughlin J.S. et al. Quantitative scanning of osteogenic sarcoma with nitrogen-13-labeled L-glutamate. J Nucl. Med. 1979, V.20, p.782-784.

42. Gelbard A.S., Clarke L.P., McDonald J.M. et al. Enzymatic synthesis and organ• • 13distribution studies with N-labeled L-glutamine and L-glutamic acid. Radiology 1975, V.116, p. 127-132.

43. Gelbard A.S., Cooper A.J.L., Asano Y. et al. Methods for the enzymatic synthesis of tyrosine and phenylalanine labeled with nitrogen-13. J Appl. Radiat Isot. 1990, V.41, N.2, p.229-233.

44. Gelbard A.S., Nieves E., Filc-DeRicco S. and Rosenspire K.S. Enzymatic synthesisof L-l3N.tyrosine. J Label. Сотр. Radiopharm. 1985, V.23, p.l055 (Symposium Abstracts)

45. Helmeke H.-J., Harms Т., Matzke K.-H. et al. Routine production of 13N.NH3 for PET examinations with a continuous flow water target. J Appl. Radiat. Isot. 1994, V.45, N.2, p.274-276.

46. Ido Т., Iwata R. The development of the apparatus for the fully automated• 13synthesis of short-lived radiopharmaceutical NH3 automated synthesis. Radioisotopes, 1981, V.30(l), p. 1-6.13

47. Irie Т., Inoue O., Suzuki K., Tominaga T. Labeling of N labeled adenosine and nicotinamide by ammonolysis. Int. J Appl. Radiat. Isot. 1985, V.36, N.5, p.345-347.

48. Ittner W.B., Ter-Pogossian M.M. Scintillation detector for the localization of radioactive concentration in vivo. Rev. Sci Inst 1951, V.22, p.63 8-641.

49. Jayson G.G., Scholes G., Weiss J.J. J.Chem.Soc. 1957, p.1358-1368.

50. Kabalka G.W., Goodman M.M., Green J.F. et al. Synthesis of nitrogen-13 labeled amines using organoborane polymers. IX International Symposium on Radiopharmacy, Paris, April 6-10, 1992. Abstracts, p. 165.

51. Kabalka G.W., Wang Z., Green J.F. and Goodman M.M. Synthesis of isomericallypure nitrogen-13 labeled gamma-aminobutyric acid and putrescine. J Appl. Radiat. Isot. 1992, V.43, N. 3, p.389-391.

52. Keller K.A., Lange J., Munzel H. 1973. Numerical Data and Functional Relationship in Science and Technology, New Series, Group 1, parts a, b, 5. Springer-Verlag, Berlin.

53. Kiso Y., Iinuma S., Mimoto T. et al. A synthetic method suitable for the rapid preparation of nitrogen-13 labeled demorphin analog, H-Tyr-D-Met(0)-Phe-Gly-NH2 (SD-62) Chem. Pharm. Bull. 1991, V.39(10), p.2734-2736.

54. Kothari P. J., Finn R.D., Kabalka G.W. et al. Synthesis of nitrogen-13 labeled alkylamines via amination of organoboranes. J Appl. Radiat. Isot. 1986, V. 37, N. 6, p. 469-470.

55. Kretschmer C.B., Peterson H.C. J. Chem. Physics 1963, V.39, p.1772.1 л

56. Lambrecht R.H.D., Siegers G., Mannens G., Claeys A. Enzymatic synthesis of N-labeled gamma-aminobutiric acid. J Label. Сотр. Radiopharm. 1985, V.23, p.l 115 (Symposium Abstracts)

57. Landais P., Waltz P., Tochon-Danguy H., et al. Preparation of nitrogen-13 labelled polypeptides for positron emission tomography. IX International Symposium on Radiopharmacy, Paris, April 6-10, 1992. Abstracts, p. 171.• 13 •

58. Le Bars D. A convenient production of NJnitrogen for ventilation studies using a nitrogen gas target for UC production. J Label. Сотр. Radiopharm. 2001, V.44, p.1-5.

59. Lindner L., Helmer J., Brinkman G.A. Water "loop" target for the in-cyclotron production of 13N by the reaction I60(p, alpha) I3N. Int J Appl. Radiat. Isot. 1979, V.30, p.506-507.

60. Lockwood A.H., Bolomey L., Napoleon F. Blood-brain barrier to ammonia in humans. J Cerebral Blood Flow and Metabolism, 1984, V.4, p.516-522.

61. Lockwood A.H., Yap E.W.H., Wong W.-H. Cerebral ammonia metabolism inpatients with severe liver disease and minimal hepatic encephalopathy. J Cerebral Blood Flow and Metabolism, 1991, V. 11, p.337-341.

62. Lundqvist H., Lubberink M., Tolmachev V. et al. Positron emission tomography and radioimmunotargetring. Acta Oncologica 1999, V.38, N.3, p.335-341.

63. Mazoyer B.M., Dehaene S., Tzourio N. et al. The cortical representation of speech. J. Cogn. Neurosci. 1993, V.5, p.467-479.

64. McCarthy T.J., Dence C.S., Holmberg S.W. et al. Inhaled 13N.nitric oxide: a positron emission tomography (PET) study. J Nucl. Med Biol. 1996, V.23, p.773-777.

65. McCarthy T.J., Dence C.S., Welch M.J. The production of oxides of nitrogen-13: evaluation of a system for the on-line production of either 13N.nitric oxide or [13N]nitrogen dioxide. J Label. Сотр. Radiopharm. 1995, V.27, p.764-766.

66. Meeder J.G., Blanksma P.K., van der Wall E.E. et al. Long-term cigarette smoking is associated with incrased myocardial perfusion heterogenity assessed by positron emission tomography. Eur. J Nucl. Med. 1996, V.23, p. 1442-1447.

67. Mozumder A., Magee J.L. Intern. J. Radiat. Phys. and Chem., 1975, V 7, p.83-93.

68. Mullholand G.K., Kilbourn M.R., Moskwa J.J. Direct simultaneous production of 150.water and [13N]ammonia or [l8F] fluoride ion by 26 MeV proton irradiation of a double chamber water target. J Appl. Radiat. Isot. 1990, V.41, N.12, p. 1193-1199.

69. Mullholand G.K., Sutorik A., Jewett D.M. et al. Direct in-target synthesis of aqueous N-13 ammonia by proton irradiation of water under hydrogen pressure. J Nucl Med. 1989, V.30, p.926.

70. Mullholand G.K., Vavrek M.T. J Nucl. Med. 1994, N 5, p. 72P-73P.

71. Muzik O., Beanlands R.S.B., Hutchins G.D. et al. Validations of nitrogen-13 ammonia tracer kinetic model for quantification of myocardial blood flow using PET. J Nucl. Med. 1993, V.34, p.83-91.

72. Nielsen O.J. Riso Rep., 1984, N 480, p. 126.

73. Nozaki Т., Iwamoto M. Yield of 140 for the reactions 14N(p,n),40, 12C(3He, n)140 and 12C(a,2n)140. Radiochem. Acta, 1981, V 29, p.57.

74. Pagsberg P.B, Eriksen J., Christensen H.C. J.Phys. Chem., 1979, V.83, p.582-590.

75. Parks N.J., Krohn K.A. The synthesis of 13N labeled ammonia, dinitrogen, nitrite and nitrate using a single cyclotron target system. Int J Appl. Radiat. Isot. 1978, V.29, p.754-756.

76. Patt J.T., Nebeling В., Stocklin G. Water-target-chemistry of nitrogen-13 recoils revisited. J Label. Сотр. Radiopharm. 1991, V.30, p. 122-123.

77. Phelps M.E., Barrio J.R., Huang S.-C. et al. The metabolism of the human brain studied with positon emission tomography. New York: Raven Press 1985.

78. Phelps M.E., Hoffman E.J., Mullani N.A., Ter-Pogossian M.M. Application of annihilation coincidence detector to transaxial reconstraction tomography. J Nucl. Med. 1975, V.16, p. 210-224.

79. Rendall W.A., Roscoe J. CN Emission in the reaction of active nitrogen with methanol. J.C.S. Faraday I, 1980, V.76, p.1757-1765.

80. Rigg T, Scholes G., Weiss J. The action of X-rays on ammonia in aqueous solution. J.Chem. Soc.1952, p.3034-3038.

81. Rikitake Т., Tateno Y., Yamane A. et al. Short-lived cyclotron produced radionuclides evaluation on miocardial imaging agents. Fundamental studies on the ,3N labeled ammonia. Kaku Igaku, 1978, V.15(l), p.69-77.

82. Roessler K., Batista M.C., Izquierdo-Falquina A. et al. Chemical consequences of carbon and nitrogen implantation into lithium hydride. Radiat. Eff. 1986, V.99(l-4), p.133-142.

83. Sajjad M., Lambrecht R.M., Wolf A.P. Investigation of some excitation functions for the preparation of lsO, 13N and nC. Radiochem. Acta 1985, V.38, p.57.

84. Sajjad M., Lambrecht R.M. 1988. Radiochemistry of Carbon, Nitrogen and Oxygen. US Department of Energy, Oakridge, TN.

85. Sasaki M., Haradahira Т., Suzuki K. Specific activities of 13N-chemical species generated by the 160(p, alpha) 13N reaction using an ultra pure water target saturated with gases. J Label. Сотр. Radiopharm. 1995, V.27, p.761-763.

86. Sasaki M., Haradahira Т., Suzuki K. Effect of dissolved gas on the specific activity of N-13 labeled ions generated in water by the 0(p,a) N reaction. Radiochim. Acta, 2000, V.88, p.217-220.

87. Sauer M.C. In: Advances in radiation chemistry. Ed. M.Burton, J.L. Magee. N.Y: Wiley, 1976, V.5, p.97-184.• • 13

88. Schmied H., Koski W.S. Chemistry of N recoils in some carbon compounds. J Am. Chem. Soc. 1960, V.82, p. 4766-4770.

89. Schultze H., Schulte-Frohlinde D. OH radical induced oxidation of ethanol in oxigenated aqueous solution. 1974.

90. Sensui Y., Tomura K. Reaction of N-13 atoms formed in propionic acid-d6 irradiated in a nuclear reaction. J Radioanal. Nucl. Chem. 1988, V.128 (5), p.359-366.

91. Sensui Y., Tomura K. Phase and chemical effects on the reaction of N-13 formed in pile irradiated carboxylic acid. J Radioanal. Nucl. Chem. 1989, V.l32(2), p.305-314.

92. Sensui Y., Tomura K., Matsuura T. Effect irradiation temperature on the formation of N-13 compounds produced on pill-irradiated acetone and dietil ether. Radiochem. Radioanal. Letters 1979, V.41(3), p.233-243.

93. Sensui Y., Tomura K., Matsuura T. Chemical effects of N-13 produced by recoil protons and deuterons in pill irradiated methanol and methanol-d^ Radiochem. Radioanal. Letters 1982, V.55 (1), p.39-47.

94. Sensui Y, Tomura K., Nakakuhi J., Suzuki H. Reaction of N-13 produced by recoil deuterons in pile irradiated acetic acid-d4 and malonic acid-d4. J Radioanal. Nucl. Chem. 1987, V.l 18(1), p.23-31.

95. Sensui Y, Tomura K., Shima M., Matsuura T. Effects of irradiation temperature and irradiation time on N-13 compounds produced by recoil protons in benzene and cyclohexane. Radiochem. Acta 1979, V.26 (3-4), p. 147-152.

96. Sharma R.B., Gutkowski R., Porter W. et al. An improved technique for the• 1 ^collection of N.ammonia to minimize radiation exposure. J Appl. Radiat. Isot, 1993, V.44, N.3, p.635-637.

97. Shefer R.E., Hughey B.J., Klnkowstein R.E., Welch M.J. and Dence C.S. A windowless 13N production target for use of with low energy deuteron accelerators. J Nucl. Med Biol. 1994, V.21, N.7, p. 977-986.1

98. Siegers G., Vandecasteele C., Sambre J. Cyclotron production of N-labeled ammonia for medical use. J Radioanal. Chem. 1980, V.59, N.2, p.585-587.

99. Stocklin G., Pike V.W. (eds.). Radiopharmaceuticals for Positron Emittion Tomography, Netherlands, Kluwer Academic Publishers, 1993, P. 91-150.1 Л л с

100. Straatmann M.G. A look at N and О in radiopharmaceuticals. J Appl. Radiat. Isot. 1977, V.28, p.13-20.

101. Straatmann M.G. and Welch M.J. Enzymatic synthesis of nitrogen -13 labeled amino acids. Radiation research 1973, V.56, p.48-56.

102. Suzuki K., Iwata R. A novel method for the production of 13NN by proton irradiation of an aqueous solution of ammonia. Radiochem. Radioanal. Letters 1977, V.28(3), p.263-268.

103. Suzuki K., Shikano N. and Kubodera A. Development of an automated synthesis13 13apparatus for N.-labeled compounds using anhydrous [ N]ammonia. X International Symposium on Radiopharmaceutical chemistry, Kyoto, 1993. Abstracts, p.644-645.1 3

104. Suzuki К., Yoshida Y. Production of N.NH3 with ultra high specific activity. J Appl. Radiat. Isot. 1999, V.50, p.497-503.

105. Suzuki K., Yoshida Y., Shikano N. and Kubodera A. Development of an13 •automated system for the quick production of N-labeled compounds with high specific activity using anhydrous 13N.NH3. J. Appl. Radiat. Isot. 1999, V.50, p. 1033-1038.

106. Szillard L., Chalmers T.A. Nature, 1934, V.134, p.462.

107. Ter-Pogossian M.M., Phelps M.E., Hoffman E,J. A positron-emission tomograph for nuclear imaging (PETT). Radiology 1975, V.l 14, p.446-453.

108. Tilbury R.S. Chemical form of 13N produced in various nuclear reactions and chemical environments: a rewiew. In Short-lived radionuclides in chemistry and biology (Ed. Root J.V. and Krohn K.A.) 1979, Am. Chem. Soc. Washington DC, p 261-267.

109. Tilbury R.S., Dahl J.R. ,3N species formed by proton irradiation of water. Radiation research 1979, V.79, p.22-33.

110. Tilbury R.S., Dahl J.R., Monahan W.G., Laughlin J.S. The production of 13N labelled ammonia for medical use. Radiochem. Radioanal. Letters 1971, V.8(6), p.317-323.i о

111. Tominaga Т., Inoue O., Suzuki К et al. Synthesis of N-labeled amines by reduction of l3N-labeled amides. J. Appl. Radiat. Isot. 1986, V.37, N. 12, p. 12091212.1 ^

112. Tommaga Т., Inoue O., Irie Т., et al. Preparation of N-beta-phenethylamine. J Appl. Radiat. Isot. 1985, V 36, N.7, p. 555-560.1 о

113. Tominaga Т., Suzuki K., Inoue O., et al. N.ammonia in organic solvents; a potent synthetic precursor for l3N-labeling. J. Appl. Radiat. Isot. 1987, V.38, N.6, p.437-445.

114. Tornai M, Bishop A., Satyamurthy N., et al. Detection and quantitation of 17F13formation during the cyclotron production of N. J Appl. Radiat. Isot. 1992, V.43, N.7, p.841-846.

115. Turner J.E., Magee J.L., Wright H.A. et al. Radiat. Res., 1983, V.96, p.437-449.

116. Vaalburg W., Kamphuis J.A., Beerling-van der Molen H.D. et al. An improved13method for the cyclotron production of N-labeled ammonia. Int. J Appl. Radiat. Isot., 1975, V.26, p.316-318.

117. Vaalburg W., Steenhoek A., Paans A.M.J, et al. Production of 13N-labelled molecular nitrogen for pulmonary function studies. J Label. Сотр. Radiopharm. 1981, V. 18, N.3, p. 303-308.

118. Vavrek M.T., Mulholland G.K. Simple general synthesis of NCA13* 13

119. Njmtrosothiol and NJnitrosoamines. J Label. Сотр. Radiopharm. 1995, V.27, p.118-119

120. Verbruggen R. Cogneau M., Dom C. et al. An automated labeled compounds production system for positron emission tomography. J Label. Сотр. Radiopharm. 1991, V.30, p.160.1 7

121. Welch M.J., Straatmann M.G. The reaction of recoil N atoms with some organic compounds in the sold and liquid phases. Radiochimica Acta 1973, V.20, p. 124129.

122. Wieland В., Bida G., Padgett H. et al. In-target production of 13N.ammonia via proton irradiation of dilute aqueous ethanol and acetic acid mixtures. J Appl. Radiat. Isot. 1991, V.42, N.l 1, p. 1095-1098.

123. Yamazaki S., Nakagawa H. Preparation of nitrogen-13 ammonia by projection of proton beam. 1992, PCT Int. Appl., p.26.

124. Zippi E., Kabalka G., Bida G. et al. Deuteron irradiation of carbonized poly(styrene/divinylbenzene) resins for the in-target production of 13N.ammonia. J Appl. Radiat. Isot. 1992, V.43, N.l 1, p. 1363-1368.