Стереоизомерные амины и амиды ряда норборнена, реакционная готовность, спектральные параметры, биологическая активность тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

УКРАЇНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ ХІМІКО-ТЕХНОЛОПЧІШЙ УНІВЕРСИТЕТ

?ГЗ ОД ТАРАБАРА

21 фев гоойгор м'"яиіоИ(>“ич

УДК 547.333+547.541.52

СТЕРЕОІЗОМЕРНІ АМІНИ ТА АМІДИ РЯДУ НОРБОРНЕНУ. РЕАКЦІЙНА ЗДАТНІСТЬ, СПЕКТРАЛЬНІ ПАРАМЕТРИ, БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ

02.00.03 - органічна хімія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічній наук

Дніпропетровськ і 999

Дисертаціао с рукопис

Робота пиконана на кафедрі органічної хімії хімічного факультету Дніпропетровського державного унівчхііггету, Міністерство освіти Україні!

ШукогиЯ ксріг=:=

Заслужений діяч науки і техніки Укранш, доктор хімічних наук, професор К&с'са Ліхіа Івазізаа,

ДніпропгтроисьхпП деряавішїі унізерслгет, кафедра органічної хімії, професор

O^izl опопатг.

доктор хшічшіх наук, професор ПроказОгсигьцдр Вгашдязч,

УіфашскаіІІ д^хйггзвзй хііліго-тсзпслогічі^Л університет, кафедра срп:шщ;ої zUiü, професор

кандидат іауг. старшзіЯ i;ay~cc::U

спЬробшигк

11 ■ О ТІП , ^І Оіі і*З в

шу^о^о-досаджій ілоипут біології Дніпропетровського кїр^псііого укд^релту, стгр;л;:П iKiy^cssiü cnispcSmss:

Прсіідаа устсЕозг:

Ha«ioisxa:^¿l тегкічіпііі узйггрсгггтУкраїгга “КиЬськнЯ пиотшішшіі шспяут”, кафедра ерга;йщ;аї xizaü та технології оprciúcuss

рїїчз=:23 •

Захист відбудеться ІГ>^') 2000 р. о іЬ гсд. і;а ягхі^піпа сті-і;.

ної вченої раді К 03Л73ЛЗ гр;і Укр^-.гііазиу дгр£=^:о:лу хіі±да« технологічному унЬггрг.псгі са адресо»: 45005, и. Дііпропгіроссі^, пр. Гьтгрі-на,8.

З дассріацісо исиа:а оз:иПвхпш:е^ у кауксгіЗ бібліотеці Укра::;™'сл} д:р^^> иога хііііко-тсиіологітаого уііЬерсігтгіу

Аіггоргфератрозісланий 'иЮл . ?/ШСіїі(Рі9§9р.

Ечгішіі ссфетгр спецізлпоіаііої вченої

раді, киїетвдат хшічгиа наук

TiLXcsrssa

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Широкий розвиток хімії азотвмішуючнх каркасних сполук в останні роки обумовлений рядом причин, однією з яких с їх висока і різноманітна біологічна активність. На відміну від сульфонамідів ряду норборнену карбохсаміди, сечовини досліджені в цьому плані недостатньо, проте являються, безумовно, перспективними об'єктами для проведення біологічних досліджень. Наявність жорсткого біциклічного каркасу пер створює їх у зручні моделі для вивчення залежності хімічних і біологічних властивостей від стереохімії молекул.

За'язок роботи з паукопими програмами, плзпами. тем ями. Дослідження виконано в рамках держбюджетної теми “Епоксидні сполуки. Теоретичне дослідження і розробка методів синтезу практично корисних сполук' на їх основі”, затвердженої Головним управлінням науки Міністерства освіти України 20.06.1995 р. (№ держреестрації 0195 V 019434) та вдруге у 1998 р. (№ дсржреестрації 06-84-98 “01. 01-МВ/**-98). Робота виконана за підтримки Міжнародної науково-освітньої програми, ipaHr№PSU 083106 1998 р.

Мета та зплпчі лосліятеипа. Розробка методів синтезу нових похідних амінів із різноманітним віддаленням аміногрупи від норборненового каркасу (сульфонамідів, карбоксамідів, сечовин та ін.), вивчення їх реакційної здатності та біологічної активності. '

Наут^ча нопнгна отс!".?ате« резу,-угат!з. Здійснено синтез великої групи раніше не описаних амідних похідних стереоізомери!« амінометилнорборненів, досліджено їх реакційну здатність у реакціях алкілування, відновлення, епохсндування; отримано ряд нових алкіламінів із каркасом норборнену, вивчено їх реакційну здатність у реакціях з електрофільними реагентами.

Вперше проведено епоксидування іруп стереоізомерних карбоксамідів, алхілсульфонамідів та нових сечовин ряду норборнену. Встановлено, що протікання реакції окнстойання не залежить від стереохімії замісника дня першої групи сполук і, навпаки, залежип. для сполук двох останніх груп, де у випадку ендо-ізомерів у переважній більшості випадків утворюються заміщені азабренданн - продукти внуїрішньомолекулярної циклізації. З використанням даних квантово-хімічних розрахунків запропоновано первинну модель дня пояснення причин гетероциклізації або її відсутності в реакції епоксндувания похідних 5-амінометилнорборнену.

Розроблено метод синтезу алкілзаміщених озабренданіз у реакції відновлення епоксидних похідних ендо-карбоксзмідіз ряду норборнену.

Здійснено синтез ряду нознх похідних 5-амінонорборн-2-сну. Вперше Есгановле'но, що його реакція з п-кгтрофенілсульфохлоридои перебігав неоднозначно в залккності від у?лоз здійснення процесу і частково завершується утворенням сульфонаміду із структурою 3-а2абіцнхпо{3.2.1]охт-6-сну. Здійснено синтез аміноетилнорбориену та розроблено метод синтезу 2>/інопропілнорборнеку, синтезоаано великий ряд незнх похідних isa їх осиогі.

Уперше досліджено реакції сульфонамідав і амідів ряду норборнену з різноманітним віддаленням замісника віц каркасу з пероксикислотами, пня всіх випадків доведено утворення тільки епоксидних похідних.

Отримано нові дані про залежність пестицидної активності солей ряду норборнену від стереохімії молекул; встановлено вплив ряду структурних факторів на фармакологічну активність амідів, сульфонамідів і сечовин ряду норборнену.

Поактичлс значення отриманих результатів. У роботі запропоновано шляхи утилізації багатотонажного відходу коксохімічної та нафтопереробної промисловості циклопентадісну дня синтезу великої ірупи нових біологічно активних сполук ряду норборнену та епоксинорборнану. Для перспективних солей амінів виявлено пестицидну активність. Ряд сполук проявили фармакологічну активність (анальгеїичну, протизапальну, транквілізуїочу, антигіпоксичну, проти судомну). .,

здобувачем, що брав також участь в обговоренні наукових результатів. У ’ плануванні дослідження Й обговоренні результатів брав участь ил. УДХТУ клл. А.О.Кас'ян. Фармакологічні дослідження проведено на кафедрі фармакології ДМА під керівництвом проф. ОЛ\Злгнхо. Кваїгтоао-хімічні та иолехулярно-иеханічні розрахунки виконано доц. ДДУ, клл. СЛ.Оксвшш.

Апробація результатів шіесртсіїгїї. Результати робот» представлені ш конференціях і конгресах: 2 конгресі “Біль у Європі" ( Іспанія, 1997 р.), 4 міжнародної конференції "Фунда на пальні (і прикладні аспект фізичної хімії” (Югославія, 1995 р.), З міжнародному конгресі патофізіології (Фііщяндія, 1953 р.), 15 міжнародному симпозіумі з игдачиої хіий (Шотландіа, 1998 р.), В «хропгйському симпозіумі з кгііропеїдофариакології (Аварія, 1993 р.), Української конференції з хшії ьзосшіщу»Щ!Я структур (Хер-із, 19Э7 р.), міжнародної конференції "Аотсвдід алханіз і £шія кархаспнх структур” (ІОйз, 19^8 р.), 16 Мсидзішгськоцу конгресі загальної та прзааидаої хімії (С.-Петербург, 1998 р.), 7 конгресі Сбітспої Фйд^хіціі ухраииакіа ліхувальшк тоаарисів (Ужгород, 1993 р.), ІВ Укральакііі конфгргіздЗ з органічної хімії (Дніпропетровськ, 1953 р.), 12 шкнароекму сшпоаіуіа "Хіі±з рсц:птсрЬ у трггьоиутисячоппті” (Ітися, І599р.). .

Птб-гіїжіїії. За результатами дослідахігь опу5л^с^и:а аггііі статгІЗ (чотіфл у “Журналі органічної хшіГ) та тези 1С допсвідгП за иатеріалаші ігізскародшн і національних конференцій.

Структура дпеерпаййдої робота. Дксетапія «ишдаоьса з вступу, чеглгрьох роздав обговореній результат наукового егепериьжіпу, два з шагх мітгп. літературні дані про игтодн і біологічну Егпсійгть ецігз раду

норборнену та злшценнх ьзабргіздаиіа, шш£ргшсшша>ігоТ чаепшн, ослогних висновків, сг,и .^у використаної літератури та дадоткЬ. Робота вігспздаїа іза 247 сторінках техьі/ комп'ютерного набору з воаз-щцді, ескочас 16 шякгша. 63 табжщі, 3 додатки, список дгтгратур;і цілить і 53 дзссргя.

з

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. СИНТЕЗ, СПЕКТРАЛЬНІ ПАРАМЕТРИ І РЕАКЦІЙНА ЗДАТНІСТЬ АЦИЛЬНИХ ПОХІДНИХ СТЕРЕОІЗОМЕРНИХ 5-АМІНОМЕТИЛ-БІЦИКЛОр.2.1]ГЕПТ-2-ЄНІВ

1.1. Аміди, що еіігїопшоть біциклічний фрагмент. Методи синтезу, реакційна здаттіеть та ЄїаЕогічпа еаптпість (огляд лтсратурн)

У літературному огляді приведено результати дослідження з синтезу та реакційної здатності деякій груп амідів, узагальнено дані про біологічну активність каркасних карбохсамідів.

1.2. Сиятез і спг:ора:п.сі параметри карбоггеамідів па ослові стереоізоіггрзіпс 5-сііпог-{гтііхб1ц!іцло[2.2.1 ]гепт-2-спіз. Аліїлувосіа аігідіа

Аналіз літературні« даних про біологічну активність амідів із каркасними фрагментами свідчить про перспективність досліджень у даному напрямку. Нами здійснено синтез амідів на основі стереоізомерія« амінометшшорборненів (1.2а,б); останні отримано в реакції відновлення відповідні« нітрилів (1.1 а,б) - відомих продуктів конденсації Дільса-Альдера циклопенгадісну з акрилонітрилом, для поділу яких на індивідуальні стереоізомери використано тонку ректифікацію.

Для одержання амідів проведено реакції амінів (12г,б) з ангідредамн або хлорангідридами аліфатичний та ароматичних кислот.

У літературі описано раніше сполуки (ІЗа.б) та (1.10а,б), синтез іншій похідні« здійснено вперше. Структуру отримані« сполук підівердекено даними аналізу 14- та ЯМР-спектрів. Віднесення отримані« амідів до екзо- та ендо-рядів стереоізомерів виконано за допомогою критеріїв, розроблені« раніше для супьфонамідів та сечовин ряду норборнену.

а*

1.2$ (сапе-)

1.16

1.2а

І.За, І.5і-1.7а. 1.10а

СН.ЫН

1.26

І.Зб-І.ІОб сн.мнсст

и=СН5(1.3), СР,(І.4). 1-АсІ (1.5), 0,11,0.6). С,Н4СН,-и (1.7), С4Н4С1-п (1.8). С|Н4С1-о (1.9). С,Н4НО,-ц (1.10)

На прикладі одного з амідів(1.6б) показано можливість їх алкілування. Необхідною умовою здійснення процесу с використання міжфазового каталізу в системі рідинаЛверда фаза. .

С4Н,СН,СІ, ТВАБ

Н»ОН. К^СО,. С,Н4 " ?Н»С‘Н>

1.66 сн.ынсос.н, і і, сн,к.сос4н,

13. Відповдсши стереоЬомєр&их 5-шоіаашяомгпіж61цихж)[2Л.1|геггг-2-€Зіів ажюмогідридом літію -

Отримані аміди використано нами для одержання нової групи амінів ряд/ норборнену (1.12а-І.15а, 1.126-1.166). їх синтез здійснено відновленням стсрсоізомерніх амідів (ІЗ, 1.5-1.8) дією атоиогщриду літію в киплячому абсолютному ефірі. г.

ІіАШд

, І.І2Ш£5

1.36,1.56-І.Вб СН^ШСШ СН^Сіауі

К=СН3(І.3,1.12), 1-А<3(1.5, 1.0),С^На(1.€, Ш),фї4СНгп(17,1.15), СДО-п(І.8,1.16)

Серед сшітсзовашіх аш рянкпг бутго шотсно язшіз суши стерсоізоькрЬ (1.14а,б). Структуру ииша (1.12-1.16) піда:=рд:^::о е; випаді їх їЧ-спясгрЬ, так і даними спгхтріз ЯМР 'Н, та язасі шяцжяжа прндзившл бстзі.'сежііі раніше кріггсрп дпл стереохімічної ікнікфізації пэакзка ряду исрборпгізу.

\А. Рса;а£і НЧп^отр^>їзасЬ)-сцс>Ск^^г:^сгпіі5ксі^:о[2.2Лігеггіч-2-<Х7 з

р1^іГ-^*ЛІ.ч ■ і і іДЗяЗЗ С$Д1301^222*5К111

На приклад опикіпсго егоір 1І-(п-штроої;доі;)-с;ц;>5-аиіі:оі:їГісі-біцихло[2.2.1]гепт-2-€ну (1.106) качию шкгпізіль хг&ссагсхпзиої трансформації фуихшеизлыпи труп кін діет еідііовіпсщ різної прирдди - сіргп в лукшому ссргдссіиві, гісраз^ну гідргзу у прі;гуіногті «шж^аото каталізатора та шсомсгідріщу ллію. Реакції ззлгриятагз усорагізи сізнЬ (1.17,

1 ЛІ, 1.24), структуру кия підагрда^но і— сш^іра£ьш^:і ютегдіаа (14- та ПМР-спгхіроскопіа), "пи: і хйачікгип - Ь. у сі^лссіса гкаеа

(1.18-1.20,1.22,1.23).

./К / » ау.-.гоф-жи.-ф-»»

^ ‘-в

\РА^ : ^ау^р-^соО>Ч

гауисо^З_’пк*а‘0| ^

Я№ОН

1.106

l ies n;ch,oh

СНДЕСО^У-НО, 1.106

шш,

1.24

15. B:is4isna реакційної здатності N-ajads(spajcsia)-5-&]tdH0Msrnu-б5ціпи:о[2.2-1 jrcirr-2-cnb у рагкціта Із ел^ярофігьшапі рг^гсіїтаїш

Вивчено реакції вторинних амінів (1.12-1.(б) із рядом електрофільних реагентів різноманітної природи. На основі аміну (1.146) в м'яких умовах отримано ряд похідній (125-130). При дії на аміни (1.12-1.1 б) хлорангідриду п-нітробензолсульфонозої кислоти в двофазній системі (вода-сфір) в присутності водного розчину гідроксиду натрію здійснено синтез відповідних супьфонаиідів (ІЛа-ІЗЗз, ІЗІб-ІЛ5б). Для підтвердження структури сполук використано ІЧ-спекіри, спектри ЯМР 'Н і ІЗС, а такояс даоиірні спектри C03Y і N0EZY пари стереоізомерів (131 а,б).

Спостерегти за реакціями вторинних амінів (1.12-1.1 б) показало їх більш швидке й агаші!! протікання в порівнянні з аналогічними реакціями перзшшнх амінів (1.2а,б). Підвищення реакційної здатності добре узгоджується з результатами теоретичного розрахунку (AMІ) основності вторинша амінів, оціненої як різниці теплотуївореши протонованих та непротонованих по атому азоту фори амініз. '

1.125-1.1/6 CIiJN5ICII2R

1.316-1.356

К=СИ5 <1.31), 1-Ad (1.32), С4Н5 (1.33), С,Н«СН5-п (1.34), С,Н4С»-п (1.35)

1.6. Епоксидувавня карбоксамідів, похідних стереоізомсрпшс 5-амівометдбіцикло[2.Х1]геігт-2чяів ■

В останні роки було виявлено, що епохсидування групи арилсульфонамідних та двох арилкарбамоїльних похідних ендо-аміну (І ^26) супроводжується процесом гетероциклізації з утворенням заміщених азабренданів. Завданням цього розділу с вивчення епохсидування екзо та ендо-амідів, описаних у роздав

1.2. Як окисники використано різноманітні перохсшси слоти. Виявилося, що незалежно від орієнтації замісника сонними продуктами реакцій явилися епокснди(І36а, 139а, 1.40а, і.43а, 1366-1.436).

dtf roo* '

OTjNUCOR . ,,, . dlJCICOZ

1.36-1.106 1.3*6-1.436

R=CH1(l.J6).CFí(l.J7).l-Ad(l.38).CíHJ(U9).C4H4CH,.n (M0),C¿H4Cl.n(MI), C,H<C!.o(l.42), CjH^NOj-n (1.43) '

Присутність епоксидного циклу сірого досгдаю sa допомого» ІЧ-спгктрЬ сполук (136-1.43) по наявності погашання в області С45-855 см->. Найбільш харакгерніши в ПМР спектрах с снліалзі протонів єпо^сівдіого цісжу в областсі 3.10-3.40 ил Кшочовіш иоментои спгігіріа ЯМР 1JC смшкга сішаял епохсндіїих атомів вуглецю в області 49-50 ид.

X СИНТЕТИЧНІ ПІДХОДИ ДО АЗАБРЕНДАНІВ

2.1. ГЛатодо 4<запрлцпигоІ42.1.0,,тІ202глЬ (сгхгд

яітїратурл) .

В опкді літератури наїсдгко далі щодо оспогшгз іетодіз сшгезу заміщеній озабрсидліііа па основі псхідша i:opSop:;c¡¡y.

2-2. ¿»«її« á3 CTiípí0l30wMÍgí*ü5*2 ^ ÍT, ЦчнХДГСчіС£ЗД|*

суллфолгіййа раду сорбор^гау .

Епоксидусаша ер!ілзуі>фоніиіда р.~ду кор5ср:;с:.у кіг’^дося рапіщг, Коро протікання заломіть від оріалгації заіасзвка в иар~сі та сдшроаодцуаьсл пггсроіуклшціею дна сполук сзідо-рлду. Мстсіа ц-сго сзспідахгаа с шичгшіл епохсндупашш сугьфопаиідіЕ, що иізгап» білті атоіла с^сгху заиіггпкп інших типів. В якості об'саіа спсхспдугг&пш ис:орі:ста::о сшкаш раніївг супьфонаміди (2.2а,б-2.5а.б), а токогк ігагі сполухп (2.1а,б). .

----- 4^2-оушдуі---------------------^^CEjICISCyi

12а

2.1а, 22а, 2Лй, 2¿a Z&-2.9

tk¡

С^іцчшкао (24,2.8), СЯ/ЗД (2J, 25,2.0)

Епоксидування екз о-ізомерів (2.1а, 2.2а, 2.4а, 2.5а) завершилося утворенням відповідній епохсидів (2.6-23). Для доказу структури останніх використано 14-спекіри та спектри ЯМР 'Н і 13С, двомірннй спектр (COSY) сполуки (2.9).

Для продуктів епоксидування сульфонаиідів (2.16-236, 2.56) визначено егрукіуру азабренданів (2.і0-2.ІЗ). Вннятхом став сульфонаиід (2.46), окислювання якого завершітеся утворенням епоксицу (2.14). Структуру останнього - сірого доведено спектральними методами та даними ренігеносіруктурного аналізу (мал, І).

2.14 оушзо,-^

Мал 1. Махгхуягріл с^рух^гура еу.'ыркии^Иу (3.14).

НаГїбільш переконливі докази сірукіури азабренданів (2.10-2.13) отримано при аналізі їх спектрів ЯМР >Н і 13С. Ключовими моментами протонних спектрів е однопротонні сигнали - сішпкт протона Н2 (3.5-3.7 мд.) та дублет протона Н1 (3.2-3.6 ид).

23. Сепггсз та иісгжвдуссіпп пагпх егчозкз з кграеснкми фрггкіагшаї

У 1996 р. описано угоорення азабрендановіи систем на основі двох арилсгчозин ендо-рпду в реакції останніх із пероксикислотамн. У гз'язку з ции у роботі докладно дослідмеено згадані ргаїгції великої групи стереоізоме-рннх сечовин, що включають різноманітні за електронннмн та стеричніши властивостями замісншен. Синтез ноанх сечовин (2.15-2.17), як і раніше описаних, здійснено при дії па аиіни (1.2а,б) відповідних ізоціанатів у бензольному розчині.

ЛЕ-НСО /І У ІССОЯ \ТІ'у

----------‘7*' ^^-ссулісоглт------------- стушсотш.

12а гі5а-121і

2.22-2. Я

*•»**> , Jtf rco'h - )Jb

... CUJÍIL CnJffiCOinn ^~“2.2>.2.35

1.2S “*** “> -2.155-2.213 СОІШ

RC^I.CHj-u (115,2.22, гг»). СДОг-п (2.tí, ZV, 2.10), C^NO^-n (2.17,124,2.30.

CII^6IIj(2.13,2.23.2.32),C4II,,-[miro(2D, 2.2J, 2.33). M¿(2.M, 2.27,234),

CíHl(aV,-o.o'1B (2212.23,2J5)

Використання даних 14- та ЯМР-спяяроскопії дозволило всгановіші JrtsopsiHM епохсіщіз (2.22-2.23) при охисліозанні екзо-сечозіш (2.15а-2.21а) та ¿зміщених аззбргндзніз (2.29-235) - при схиспюзанні сгчозин ендо-ряду. іЗкономірність зберігається навіть у вигадку ендо-стер to ізомерних сечовин b і:;ароматичннми (2.186, 2.196) та об’шннии фрагментами (2-205, 2-216) при Зтомі азоту. .

2.4. Одержання М-^лсід(арадісЬі)азабреяд)шів відновленням «кжснамідів ряду ворборнеяу ’ .

Новий метод синтезу заміщених азабренданів розроблено з використанням епоксиамідів (1366-1.426). Для цього здійснено їх відновлення алюмогідридом літію в абсолютному ефірі. Паралельно проведено відновлення двох осзо-ізомерних епоксидів (ІЗба, 139а).

°<їЬ-щж, .. -У?!--. ‘ЬЬ.

Lift, L»>

^ г. ^Ь1

ГПКІППР О ¥ —і

Ы? г-И-2.44

ЯвСН) (2,34, 2.38), СТ5 (2.Н), !-А«1 (2.40), (2.37,2.41),

' С(Н4СН,-п (2.42), СвНдСІ-о (2.43), Суі.СІ-« (144)

Спектральний аналіз продуктів відновлення підтвердив одержання епоксиаміиів (236, 237) із епоксидів (ІЗба, 139а) і агшш(арайкщ)-ааміхцсша азабренданів (238-2.44) із зпоксиамідів (1366-1.426).

25. Теоретичні вспскти вшчеша утвореная заміщавих 4-амгтрхцнк-хо[4.Х1.0.^воашйа (аіабраядаїйв)

Проведені дослідження показали, що похідні еіщо-аміну (1.26) в реакції з пероксихислотамн поводяться по-різному -утворюють епогаздн або заміщені азабренданн. Для вивчення факторів, що впливають на гетероцихлгм цію, проведено аналіз ряду розрахункових параметрів у молекулах епсиазщіа, що С кінцевими продуктами (2.14,1366,1376,1396) або ипгрыедотаин (2.45-2.48) у реакції епоксидування заміщених норборнешв. .Відповідно до першого з двох використаних підходів здатність до гетероцкагізацц було оцінено ка підставі розрахованих значень спорідігності до протеї :а стоиіз азоту та кисню.

^ ^ Ц"

145 ауасоасн, ги «Щ.кюо/Л', 2.14 ауссо^-О 2.47 аужОїф

• " ітлл_/ \ Ш

шв аулкош, tmcafmxxFJim(^tBcorO ^

Розрахунок, проведений ;за методом АМ1, показав, що сама здатність втома кисню до пропонування, що істотною мірою відповідне за реахціііну здатність епохеннорборнанга, виявила відповідність до аесперимсніяльних даних. Винятком став лише епохенд (2.14). Відповідно до другого підаоду досліджено

локалізацію граничних молекулярних орбгталей у досліджуваних нейтральних та протонованих по атоиу азоту (модель А) та кисню (модель Б) молекулах, при цьому вважалось, що гетероцюапзація найбільш ймовірна за умов локалізації ВЗМО на атомі азоту амідного фрагмента, а НСМО - на вуглецевих атомах окснранового циклу.

■ЛгЬ

Модель А СН2ІШрс МіяшБ СП,ННХ

Х=СОСН,(І.З«). СОСР, (1.37).ООС^Н, (1.3», £»гС,Н„ (114). »2СН,(145) эо£Р> (141), ао/одод согтср, (і<і)

Найбільш вдалою при цьому виявилася модель Б, що описус, власне, реакцію розкриття протонованого епоксидного циклу. Аналіз локалізації НСМО показав, що саме в молекулах сполук, що цідагізуються, НСМО максимально локалізована на атомах С* каркасу, по котрим і здійснюється внутрішньомолекулярна атака замісника. При цьому внесок у НСМО орбіталі атома С» (від 25.5% до 33.6%), а також експериментально виявлена можливість гетероцикпізації зростають у такому ряді:

137б<2.46<2.14< 139б< 136б<2.45<2.47<2.48.

3. ПОХЩНІ АМІНІВ РЯДУ НОРБОРНЕНУ З РІЗНОМАНІТНИМ ВІДДАЛЕННЯМ ЗАМІЩЕНОЇ АМІНОГРУПИ ВІД ВУГЛЕЦЕВОГО КАРКАСУ

Метою викладеного у цьому розділі дослідження с синтез та вивчення реакційної здатності амінів (3.1-33) із різноманітним віддаленням аміногруппн від біциклічного каркасу.

3.1 Л1 (СВДЩ. 3 3

3.1. Синтез та пгрзтеореггз еаго-б-отЛтсбЬспсо [2.2.1 Ігепт-2-спу

Амін (3.1) та його похідні до теперішнього часу вивчено недостатньо, проте відомі аміди на його основі з шпстгаостпин гербіцидів. Амін (3.1) отримано за наведеною нижче схемою й охарактеризовано рядом похідних (3.5-3.9), структуру останніх підгвердгггно коцплгхсом спектральних методів.

ит\(

. 14«* 11 3.5

З.б МИС0-О^ 3.7 нтн-О у. 3.»

Віднесення сигналів у спектрах ПМР виконано за допомогою двомірного спектра COSY сечовини (3.7), вивчено також б мао-спектральний розпад.

3.Z Перегрупування в реакції араісульфогілетваиаа сддо-6-еміш>-(Яцнкж>[2.2.1 ]гепт-2-сиу

При вивченні реакції аміну (3.1) з п-нпрофенілсупьфоншхлорндом було зроблено висновки про різноманітне її протікання в залежності від умов процесу й утворення поряд із “нормальним” продуктом продукіу перегрупування (ЗЛО).

uopcwop^ Js ¿К

/W M-с ~ (85%)

.3-5 NHSC^JKKO, 3.1А

n OftCWOfi', .ІЧ.

(CAW 60 *c My 33(39%) 0+

NBSOf^—Щ 3.10(30%)

пО^-СД^Ор

33(31%) + 3.10(47%)

20%-ный NaOH, эфир На підставі даних 14-, ЯМР- і мас-спепрів для сполуюі (3.10) запропоновано структуру похідного 3-азабіцшгпо[3.2.1]охт-б-аіу, на користь яхої найбільш красномовно свідчать спектри ЯМР, що відображають високу симетрію молекули. Пасивність сульфонаміду (33) в умовах, що призводять до перегрупування, дозволила припусхати протікання перегрупування на стадії аміну (ЗЛА). Проведені методом ММХ розрахунки підтвердили високу термодинамічну стійкість перегрупованого аміну (ЗЛА) у порівнязпи зі сполукою (3.1).

33.' Опіка сзд>^Ц2'-£^остїц)5і^:іпої2^.11іїлт-2-£2У 1 кродуїяЬ ііого езшх:одЯ з сдапрофкыгаыи рзагсатадї Амін (3.2) отрішано на основі продукту дішодого сшітезу цшглопеїггодіаіу з огролгїном sa відомою исходпхоз). На ознобі ctúiiy (3.2) у ргакцізх Ь епслрофільюаці рсагс: гнилі cbno^aiiinioí природі сгппгзозано ряд нових похідшя (3.13-3.21), струїяуру сліз nteiEqççsKO сжзтралііпїіз! истодами.

Q SCSS2 ¿hf /gg-» Jtf

3.11 cao 3.12 сЕ-сн-нОі 35 (ецдкц

À} ¿kf Jtf ,

313 (оад;в- ,-Q-Hq, З-МцзздгсОгф-сг* *15 ссцд^$юо-^тю,

CH,

3.16 ®адкх>-ф 3.17 саадазаш^-ф jjg «сн^азсш

Д ¡»

3 20 (садззіузі -O^31^ <r -y, ^

ЗЛ. Gotm 5-(3’-c?ífccnpcnla)6knntnop.2.1IreTip5<37 і його позіспя Для сшггезу нового аміну (33) використано оавш із варіантів ргакції Кігевигагеля, що вклкгас кип'ятіння рпгсіггЬ у піридині з додаванням кггалгпгпюТ кількості піпериднну. Після відновлення проміжного нітрилу (3-22) шлсмогівридом лггіїо амін (3.3) виділяю перегонкою та охарактеризовано рядом похідних (3.23-3.23). Структуру останніх пцввердтга спектральними мгтодзни.

^ X шд, < ^

3-І і сто 3.22 сзнзся 33

¿b ¿b 323 ícV>i:2S0»~^^ÍIPi 3*4 с=у;пго-^^-ія, злз

: . ■ наауяр^

3.6. ЕісгжхдуваЕПя cd/ía рзду порСорсмзу з ркгоиапНтаяо локагізгцкзо 'erdacrpynii по сідзоігггпо до nyrrajsaoro гггркгсу

Одїрпаши похідних амінів о різноіїанпнни віддаленням замісника від шдпійпеп» зз'язку дозволило продозиснти вітченіи иояшнвосгі їхньої гетеро-ірпззззції у реакціях із перскснккслотаии. Реакції ряду сполук (3J5, З.б, 3.13, 3.15, 3.23) прнгзіди в усіхснпаджах до утворення епсксісзпіх сполук (3.29-333).

Ц W ч ^

3.29 JJ0 ююо-гф-ноі 331

^ • V?

3J2 (садпко-^^-trci 333 (сплкнзоі-^^-їю,

В ггодніЯ з реакцій не було вігсзлгио петероцнхпігації, яка, певне, характерна тільки даз похідних аміну (1^26). ‘

4. БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ СИНТЕЗОВАНИХ СПОЛУК

Об'асіами вивчення біологічної активності в даній роботі були аміни, карбоксаміди, сульфонаміди і сечовини. Представники першої ірупи (та їх сапі) досліджені як потенційні пестициди, представники інших груп - як потенційні фармакопрепарата.

4.1. ЇІестицндна активність погідних каркасних амінів

Як потенційні пестициди вивчено аміни (1.2а,б), їх солі з Р-

хлоретилфосфоновою кислотою (стрелой) (4.1а,б), мефе на міновою кислотою

(4.2а,б) п норборненхарбоновою кислотою (43).

снгш1 • сц^ш,

12а 1.26 4.1« 4.16

соон СЕ, снлн. свущ, сооп

4Ло 4.26 4.3

У процесі досліджень вивчено такі види активності: фунгіцидна, '

фунті статична,бактерицидна, рістрегулююча. Знайдено перспективні об'єкти:

- препарати для боротьби з хворобами рослин • солі (4.1а,б);

- фунгіцид дня профілактики хвороб рослин • сіль (4. і а);

- препарат для боротьби з бактеріозами овочів - сіль (4.1а);

- ретарданти (4.1а, 4.16);

- стимулятори росту коренів (1.26, 43), стимулятор росту надземної частини рослин (1.2а), стимулятори схожості насіння (1.2а,б, 4.1а,б).

З ірупн сполук виділені препарати комбінованої дії • фунгіциди, ретарданпі (4.1а,б), фунгіцид, бактерицид (4.1а), фунгіцид, стимулятор схожості насіння (4.1а). Отримано дані про суттєвий вплив стереохімічних особливостей амінів на силу біологічної активності.

4.2. Фармакологічна активність су ,и»фоа амідів, карбокс&мідів і сечошш раду иорборвену

Як об'астн для вивчення фармакологічної (анальгегачної, протисудомної, аніигіпоксичної, транквіпізуючої) активності обрані три групи сполук. У першу ввійшли карбоксаміди, супьфонаміди та сечовини ряду норборнеиу. Для порівняння використано обидві стереоізомерні форми раніше вивчених сульфонамідів (4.4а,б), що проявили найвищу активність. Введення епоксидного цюелу в молекули амідів (1.10а,б) призвело до зниження усіх видів активності. В усіх парах стереоізомерних сполук екзо-ізомерн відрізняються як правило менш ‘ вираженою анальгетичною та більш онльною проти судомною активністю.

Порівняння дії сульфонаміду (4.46) та його алхілозаного аналога (1336) показало появу гтросудошіої активності замість значної протнсудомної дії.

„ ¿ЬоутасоП-сі ^ п

і.іе» исзаучіюс>(_)-гю, ш шауоті>0<і

'ЛНк 211* »

0

1

■ Сіуга<0!>»1

им аугавді, '^a4aLuSSm^tni ^ ai^roiO^o,

Аналіз ахпсшості спслуз гругої групи (2.4 а, 25а, 4.4а-4.7а) доззоліп» зрсбігпі сагзпзігЯ шкнозсз про підаодешія азсппшості п-нпро- і п-

яхсрфгіагдгафоіамідіз (4.4а, 4.5а) у псрЬїкпиі з иггакії^їіпш аналогом (2.4а), зі’лчім її ¡яскашсі (та =:пггі!:іяи д^паяс спдіз) пря спгдгшіі беганльного, ц:зпогея:2а.г:сго й, сссйзто, фосфоиільиого гаміяпкіз. Остання сполука (4.7а) п:к=ге папа notdpny трзісссіту»чу аігптісгть. З йялого боку, тільки бііпнгзугьфокзіїід (25а) пропнз прогппапаяміу агппяіігіь.

ctycaof^"^ £^2. си^сяOj-cпгГЬ Л^2. сц1уяаот/~У-ыо,

2.4а 25з 4.4а

^^«угяогО-й '^ctyeeorQ

. 4.5а 4.6а 4.7з

Пр:і догпід^гшіі сполук третьої групі! псхазаіа релк віддаліти п-і!ггрс^с::Ітгз’Піфо!гйгьпсї групи під біщктнего каркасу :*л сіупііп» і характер ккТротрсхлкндЯ препаратЬ (сл слуги 3.5,3.10,3.13,4.46,4Л). Відомі аміди 4.46 та 4Л с:п:0рг:гт2і!0 поріаіЕпга. Сполука (4.45) г:“:ппся наСбільш ікрсп=ш=пкз а р^у іотрозульфопаміда», щикляпшпі і ¡afcrrjjy апзльїгпічну та прспкуЕОїЯіу ступінь. Сполука (3.13) еп=з:лп псаіртіу азппягість в усіх ск^іа: і!ї2рсірспкоїдії. . '

' лЬ *

4Л р . . 3.5 4,45 си.нягаг^у-130,

3.13 3.10 t -

Активність сполук (3.5, 3.10) мас ряд загальних рис - відсутність проти-судомноТ дії та переважаюча транквілізуюча активність (129.8 і 223.3%).

ВИСНОВКИ

(.Здійснено синтез і вивчено реакційну здатність (олкіцуішіня, відновлення, епоксидування) новій амідів на основі стереохімічно однорідних 5-амінометилбіцикло{2.2.1]гепг-2-снш. Розроблено метод синтезу нової групи алкіламінів ряду норборнену, вивчено реакційну здатність останніх у реакціях із елекірофільнимн реагентами.

2. Виявлено різноманітне протікання реакцій різних похідних 5-амінометилбщикло[2.2Л)гепт-2-снів із пероксіши слотами. Аміди цього ряду, як екзо-, так і ендо-конфіїурації, перетворюються в епоксидні похідні; трансформація алкідоиьфонамідів і сечовин залежить від орієнтації замісника в каркасному фрагменті: екзо-ізомери утворюють епоксиди, у випадку ендо-стереоізомерів отримано заміщені азабрендани (екзо-2-гідрокси-4-азатрицикло[4.2Л .О^нонанн). Розроблено метод сшгтезу алкілзаміщеннх азабренданів відновленням епокендих похідних ендо-карбохсамідів ашомогідридом літію.

3. Запропоновано первинні квантово-хімічні моделі, що дозволяють оцінити можливість гстероцшшізацП похідних ендо-5-аміномспшбіщікдо[2.2.1]гепт-2-оіу в реакціях із пероксикнслотамн.

4. Здійснено синтез 5-амінобіцшаю[2.2Л]гепт-2-аіу, 5-(2'-аміно-етші)бщикло[2.2 Л ] ге пт-2-ену та розроблено метод синтезу 5-(3’-амінопро-піл)біцнкло[2.2Л]геггг-2-аіу, на основі яких отримано велику групу нових похідних, вивчено їх спектральні параметри.

5. Виявлено незвичне перегрупування в реакції 5-амінобіцикло[ 2.2.1]гепт-2-єну з п-нпрофенілеупьфонідхдоридом, що призводить до появи нової гетеросисгеми 3-азабіцикло[3.2Л]окт-6-єну. За допомогою даних теоретичних розрахунків вивчено протікання цього процесу.

6. У результаті вивчення епоксидування сульфонамідш та карбоксамідів ряду норборнену з різноманітним віддаленням замісника від каркасу встановлено, що реакції даних груп сполук з пероксикнслотамн перебігають з утворенням епок-сидів як єдиних продуктів окиснешш.

7. Для групи солей сггереоізомерних 5-аміномепщбіцикло[2.2Л]гет>2-єнів виявлена пестцидна (фунгіцидна, фунгшіатична, бактерицидна, ріатрегушоюча) активність, встановлено залежність характеру та сили останньої від стереохімічних особливостей амінів.

8. При проведенні фармакологічних досліджень групи нових сполук (оульфонамідів, карбоксамідів, сечовин) встановлено вплив ряду структурних факторів (характеру замісника в каркасі, його віддаленості, орієнтації та ін.) на вид та силу нейроіропної дії препаратів.

о

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ ВИКЛАДЕНО У ТАКИХ ПУБЛІКАЦІЯХ:

1. Касьян Л.И., Тарабара И.Н., Савельева ОА., Касьян А.О. Синтез N-бензип-эгзо-2-пщроксн-4-азатрицикло[4.2Л .СР'Чнонана // Журн. орг. химии. - 1997. - Т. 33, вып. 9.-С. 1429-1430.

2. Касьян Л.И., Тарабара И.Н. Спектры ЯМР >Н в ряду амидов с норбор-неновым фрагментом. /І Придніпровський науковий вісник. - 1997. -N2(13). -CJ9-44.

3. Касьян Л.И., Красновская О.Ю., Тарабара И.Н., Касьян А.О. Межфазный катализ в реакциях азотсодержащих замещенных норборненов // Журн. орг. химии. - 1998. - Т. 34, вып. б. - С. 944-946.

4. Касьян Л .И., Тарабара И.Н., Кравченко Г.Г., Касьян А.О. Синтез, структура н спехірьі ПМР стереонзомерных Н-бегаил-Ы-п-111Ггрофешшсуш>фонил-5-аминомепшбицихло[2.2.1]гепт-2-енов II Вестник ДГУ, сер. хим. - 1998. - Вып. 2. -С. 126-131.

5. Касьян А.О., Тарабара И.Н., Зленхо Е.Т., Оіговіггьіїї С.И., КасьянЛ.И. Стерео изомерные К-алкііл(аралісіш)-5-амнномехилбицішіо[2.2.1]геггг-2-ены. Синтез, спектры ЯМР >Н и реакции с элехтрофильпыш) реагентами II Журн. орг. хншпі. - 1999. - Т. 35, вып. 7. - С. 1042-1055.

6. Касьян А.О., Тарабара И.Н., Касьян Л.И. Перегруппировка в реакции арилсупьфоиилировання эндо-5-аминобицикло[2.2Л]гепт-2-ена //Журн. орг. хн-мни. - 1999. - Т. 35, вып.4. - С. 647-648.

7. Зим ко О.Т., Мамчур В.І., Касьян Л.І., Опришко ВЛ., Касьян А.О., Демченко О .М., Тарабара І.М. Про взаємовідносини Mbit анальгезуїочою і пропісудомною активністю п дії лікарські« препаратів II ФізиологічннИ журнал. - 1998. - Т. 44, N З.-С. 31-32.

3. Kasyan Ы., Tarabara I.N., Kxishchik O.V., Kasyan А.О. The study of 'H NMR spectra in the row of amides v/ith norbomene fragment, which possess biological activity II Spectroscopy of Biological Molecules: Modem Trends. P.Carmona, R.Navam> end A-Hemanz (eds). Annex. Madrid. - 1997.- P. 121-122.

9. Касьян ЛЛ., Тарабара I.M., Ояозітій СЛ., Савельева О.О. Адабрендани на ос::о2і амідіз порберкену II Тез. доп. Української конференції з хнмії азот-виіщуючнх сполук. Хархіз, Україна. -1997. - С. 36.

10. ZJenfco Нч Kasyan L., Matschui V., Demchenko Н., Kasyan A., Krasnovski O., Tarabara I., Budchenko S. The ccisparison cf the analgetic and anticonvuliive activity in the rJtro:ufc:titutiv5 cf eulfenariidea derivatives line II Abstr. of II Congress of European Federation of I ASP Chapters Tain in Europe*. Barcelona, Spain. - 1997.' P. 262-263.

lb Kasyan A.O., Zienko H.T., Tarabara I.N., Казугп LJ. The Investigation cof Connection cf the Eic’o~eal Activity end Structure in the Row of Amines Derivatives with Carcass Frasrcents II Тез. доп. Мкгародної конференції "Активація асазйз та хі^із eapsacntis спслуя (CAYB’SS). ІСійз, Україна. - 1998. - С. В-б.

13. Kasyan L Tarabara LN, Kasyan A.O. The Pathways of Synthesis and Structure cf a New.Group cf the N-Sulfcnyl Derivatives of N-Atkyl(Aratkyl)-5-At3incn:ethy!b:cyc!op.2.I]hept-2-€nes //Tau - С. B-5.

13. Kasyan L.I., ZJenkoH.T., Kasyan A.O., ТггЬ.-га. I.N., Rrishchik O.V. Synthetic approaches to biologically active amides with skeleton fragments IIXVI Mendeleev Congress of General and Applied Chemistry. St.-Petersberg, Russia. - 1998. -Vol. 4.-P. 53-54.

14. Kasyan L.I., Okovity S.I., Tarabara I.N., Podolyan EA. Theoretical and spectral investigation in the series of derivative!» of norbomene series amines // 4th International Conference on Fundamental and Applied Aspects of Physical Chemistry. -Belgrad, Yugoslavia. - 1998,- P. 151-152.

15. ZlenkoH., Skotchko-Volkova T., Mamchur V., Demchenko H., Kasyan L., Tarabara I. The pathophisiological aspects of hypoxial stress and its correction // III International Congress of Pathophysiology. Lahti, Finland. - 1998. - P. 27.

16. ZJenko H.T., Kasyan LJ., Mamchur Vi., Kasyan A.O., Tarabara I-N.,Budchenko S.I. The Analgesic Activity of Arylsulfon- and Arylcarboxamides with bicyclic Carcasses // 8th Central European Neuropsychopharmacological Symposium. Vienna, Austria.- P. 307-308.

17. Kasyan LJ., Zlenko H.T., Kasyan A.O., Tarabara I.N. Biologically active compounds with norbomene carcass //XVth EFMC International Symposium on Medicinal Chemistry. Edinburg, Scottland. • 1998. - P. 204.

18. Касьян A.O., Оковигнй CJ., Виннченко І.Г., Тарабара I.M., Подолян Є.О. Аміни з біциклічним каркасом, їх похідні. Будова, основність, спектральні параметри IIXVIII Українська конференція з органічної хімії. Дніпропетровськ, Україна.- 1998.-С. 251.

19. L.I .Kasyan, Н.Т ZJenko, А.О .Kasyan, ІЛ.Tarabara. The role of space isomerism in a series of substituted norbomenes in manifestation of neurotropic action of preparates II Abstr.-.of papers of 12th Camerino-Noordwijkerhout Symposium "Receptor Chemistiy towards the third millenniumCamerino, Italy. - 1999. - P 67.

' АНОТАЦІЯ

Тарабара I.M. Стереоізомсрні аміни та аміди ряду норборнену. Реакційна здатність, спектральні параметри, біологічна активність. - Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата хімічній наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. Український державний хіміко-технологічний університет, Дніпропетровськ, 1999 р.

Здійснено синтез нової ірупи амідних похідних стереоізоиерннх 5-амінометшібіцнкло[2.2.І]гепг-2-енів, вивчено їх реакційну здатність у реакціях алкілування, відновлення, епоксидування. Розроблено метод синтезу новій алкіламінів ряду норборнену. Досліджено епоксидування груп стереоізомерних амідів, алкілсульфонамідів і сечовин ряду норборнену, для ендо-стереоізомерів двох останніх груп визначено в переважній більшості випадків структуру продуктів внутрішньомолекулярної циклізації - заміщених азабренданів. Розроблено метод синтезу алкілзаміщених азабренданів. Здійснено синтез амінонорборнену, аміноетилнорборнену і розроблено метод синтезу амінопропілнорборнену, на їх основі отримано великий ряд нових похідних (амідів, сульфонамідів, сечовин та ін.), вивчено епоксидування останніх. Виявлено Й обговорено незвичне перегрупування в реакції амінонорборнену з п-

нпрофенілсупьфоніпхлоридом, що призводить до утворення гетеросистеми ряду 3-азабіцідаіо[3.2.1]окт-6-сну. При дослідженні песпщидної активності групи солей амінів ряду норборнену та фармакологічної активність групи нових амідів, супьфонамідів і сечовин виявлено вплив різноманітних чинників (тип замісника, його орієнтація й ін.) на характер і силу активності. '

Клопові слова: аміни ряду норборнену, аміди, сульфонаміди, сечовини, епокснрування, азабргндани, гетероцішгізація, біологічна активність.

SUMMARY

ТагаЬага I.N. Stereoisomeric amine* and amides of norbomene row. Reactionary ability, spectral parameters and biological activity. - Manuscript.

Thesis for a candidate's degree of chemical sciences on specialty 02.00.03 - organic chemistry. - Ukrainian State Chemical Technology University, Dnepropetrovsk,

1999.

The synthesis of new amide derivatives group of stereoisomeric 5-aminomethylbicyc!o[2.2.1]hepi-2-encs has been realized, their reactionary ability in reactions alkilation, redaction and epoxidation has been investigated. The dependence of the course of a epoxidation reaction of the stereoisomeric amides, atkylsul-fonamides and ureas based on exo-(and endo-)5-aminomethylbicyclo[2.2.l]hept-2-enes on the substituents orientation has been established. The method of alkyl substituted azabrendanes synthesis has been developed. The synthesis of aminonorbomene and aminoethylnorbomene has been realized, and the method of aminopropylnor-bomene synthesis has been developed; on their basis the extensive series of a new derivatives (amides, sulfonamides, ureas etc.) have been obtained, epoxidation of hsis was investigated. It was demonstrated the influence of the various factors (type of the eubstituent, it orientation etc.) on a character and force of pesticide activity of amines calts and pharmacological activity of new amides, sulfonamides and ureas of the nor-botnens 'tries.

Kay t7cr& amines of norbomene series, amides, sulfonamides, ureas, epoxidation, azabrendanes, heterocyclization, biological activity.

АННОТАЦИЯ

Tspdkpa 1LIL Стереоизомерньк аштьі и амндьі ряда норборнена. Реакци-о:г!!ія способпосгь, епеяіральїшг параиеірьі, биологичеохая акптность. - Руко-п::сь.

Дігссертащш па соискашге учекой степеті кандидата хитічесхих наух по спе-ціпльиояіі 02.С0Ш - оргашггесхая хішіія. Україшсхиіі государственньїП хнми-гяз-тшіо.’ГопгеїсліІІуіпЕеріпгкт.Днепроппропсс, 1999. <

Огущісахяі сіятта псгсЗ іруппи кар бог самі ід: гьа произзодньи на осноге стгрм!соі:гр:я.із 5с”гп:о^гпшб:гц!т:с[2.2.1]гкіт-2-еиоз, нзучена их реакцнон-іпя спссобпссть в рїахцплз пгкігпфопаїпа, сосстанозления. Разработан метод «агтеп пегьк спр ;c:sorepi3.g К-алкиЕ(гралхі!л)-5-амнноиетшібнцнк-

ло{2.2.1]гепт-2-е;тоз, ріазцпсіппя сяособносіь поатедиих оценена как с помо-щі» дакак тесргпгееспп ри^ггоз, так н хпміггесяім путей в реакциях с злех-трофіпаїгьппі ¡^агкггаїпз рагпгпкЯ прїфодьі. Изучено спектрально« повгдение

новых аминов и производных на их основе, определены критерии для стереохи-мнческой идентификации последних. Исследовано эпокснднрование трупп сте-реоизоыерных карбоксамидов, алкилсульфонамидов и новых мочевин ряда норборнена. На основании данных спектральных методов (ИК- и ЯМР 'Н и 1}С спектроскопия) установлено, что для соединений первой группы независимо от ориентации заместителя и типа эпо;:сндирующего агента единственными продуктами реакции являются соответствующие эпоксидные производные. Для эн-до-стереонзомеров двух последних групп определена в подавляющем большинстве случаев структура продуктов внутримолекулярной циклизации - замещенных экзо-2-гидрокси-4-азатрицнкло[4.2.1.05,7)нонанов (азабренданов). Экзостереоизомеры трансформируются в тривиальные эпоксиды. С помощью данных .теоретических расчетов оценены возможные причины гетероциклизации или ее отсутствия в ряду изученных соединений. На основе эпоксидных производных И-(ацил)-эндо-5-аминометнлбицикло[2.2.1]гепт-2-енов разработан метод синтеза новой группы алкнл-(аралк1ш)замещенных азабренданов. Осуществлен сштез 5-аминобицикло[2.2.1]гепт-2-ена, 5-(2'-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гепг-2-ена и разработан метод синтеза 5-(3'-амннопропил)бицнкло[2.2.1]геггг-2-ена, на их основе в реакциях с электрофильными реагентами различной природы (арилсульфоннлхлорндами, арилкарбонилхлоридами, изоцианатами, изотио-цианатами и др.) получена обширная группа новых производных (амидов, сульфонамидов, мочевин и др.), изучено спектральное поведение последних. С целью получения новых данных о протекании процессов окисления в ряду различных производных ряда норборнена проведено эпокснднрование группы полученных сульфонамидов и карбоксамидов с различным удалением заместителя от норборненового каркаса. Для всех случаев с помощью спектральных данных доказано образование только эпоксидных производных. Обнаружена и обсуждена необычная перегруппировка в реакции 5-аминобицикло[2.2.1]гепт-2-ена с п-нитрофенилсуяьфонилхлорндом, приводящая к образованию гетероциклической системы ряда 3-азабицикло[3.2.1]окт-6-ена. Определены экспериментальные условия, влияющие на степень протекания данного процесса. Исследована пес-тицндная (фунгицидная, фунгистатическая, рострегулирующая, бактерицидная) активность группы солей стереоизомерных 5-аминомепшбицикло{2.2.1]гепт-2-енов, получены важные выводы о влиянии структурных особенностей молекул, в частности, стереохимии заместителя у бнциклического каркаса, на силу и характер активности. При изучении фармакологической (анальгетической, протн-восудорожной, транквилизирующей, противовоспалительной, антигипоксиче-ской) активности ряда соединений (амидов, сульфонамидов, мочевин) обнаружено влияние различных факторов (тип заместителя, его ориентация, удаленность от бнциклического каркаса и др.) на характер нейротропного действия препаратов.

Ключевые слова: амины ряда норборнена, амиды, сульфонамиды, мочевины, эпоксидирование, азабренданы, гетероциклизация, биологическая активность.

-пи.* п. (ТЬГУ ¿ас. <И?И-1СС>