Стереоизомерные нитрилы, амины и амиды ряда норбориена. Методы синтеза, спектральные параметры и реакционная способность тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

VJn

л %

ВППРОПЕТРОНСЫШН ДЕкаЛШПМ ШВПРСТПЕТ

На правах рутпису

КАСЬЯН АндрМ Олсгошп

СТЕРЕОШОНЕГШ НХТРИЛИ,. АЫПШ I АЫ1ДН РЯДУ НОРБОРШВГ. МЕТОД!! СИНТЕЗУ, СШПРАЛЬШ ПАРАМЕТР!! I РЕАКЦИТНА ЗДАТШСТЬ.

02.00.03 - орган!чиа xinin

Автореферат д*тсортац1 ï на здобуття вчоипго ступопл кандидата xi aimais наук

Дн1прогвтровськ - 1993

Дисертгцхею е рукопкс

Робота виконана на кафедр1 х1м1чно! технолог 11 орган1чних речовин УкраТнсысого державного х!м1ко-технолог1чного ун1верситету.

Науковий кер!вник - доктор" х1ы1чних наук професор Марков 3.1.

0ф1ц1йн1 опоненти - доктор х!м1чних наук професор Кремльов М.М.

кандидат х1ы!чнях наук доцент Чм1ленко Т.О.

Пров1дна орган1вац!я - Ки'1вський державний ун!верситет

. Захист в1дбудеться ¡¿_ грудня 1993 р. в годин. на еас1данн1 спец1ал13ова1ю1 ради. К 053.24.01 у Ди1пропетровському державному ун1-верситет! ва адресою : 32С625, м.Дн1пропетровськ-10, пр. Гагар1на, 72, Дн1пропетровський дерхавний уиверситет, х1м1чний фаю/ль тег, ■ гарп. 16.

3 дисертац!ею ыо;гла-ознакомимся у науков1й бЮл1отец1 Дн1пропет-ровського держун!верситету.

Автореферат роз!слано _ жовтпя 1993 р.

Вчений секретар спец1ад1зовано1 ради к.х.н., доцент

3:,

Р.В.Малая

ЗАГШИЛ ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТЫ.

Атуалыиаъь робот. Велика зац1кавлен!сть у х1мП сульфонамШв зумовлюеться поеднанням 1х цшних властивостей 1в своер!дними ф!8ични-ми, х!м1чними 1 бЮлог1чними характеристиками. Ам1ди ал!фатичних 1 ароматичких сульфокислот е синтетичною основой для створення кыькасот високоефективних л^^арсысих препарат!в. Але деяк1 р18Новиди сульфона-м!д!в дос! залишаються практично невивченими. Такими, незвалагачи на те, що на '¡х основ1 створен1 ефективн1 антид!абетичн! эасобч 1 антаго-н1сти тромбсксану, е ам!ди сульфокислот, поххдн1 61- та пол!цикл1чних ам1н!в, а саме, сульфам!ди ряду норборнену. Наявн1сть у склад! \х молекул б1огенного норборненового (або норборнанового) фрагменту, я кий 8устр1чаеться у щл1й :шзц1 терпено1д!в рослиниого поход.г.ення, зумов-люе високу б!олог1чну активн!сть цих речовин. Тому жорстк! зам1щзн1 норборнени з ф!ксованою у простор! ор1ентац!еи вам1сник!в являють собою одн! з на'"зручн1а'их об'ектз'в для вивчення зв'язку мш фармаколо-г1чною активнгстю ! х!м1чною структурою. '

Мета робопи полягала в розробц! метод!в синтезу кориснлх для практики речовин, пох!дних доел¡.дних скнтон1з - стереох!м!чно однор1дних екзо- та ендо-б1вдклоС2.2.1:1гепт~2-ен-5-кзрбон1трил1в ! б.'.цик-ло[2.2.1]гепт-2-ен-5-метилачШв; вивчення рег.го- 1 ртереох!м!чиих особливостей утворення 1 розкриття епоксидного циклу в ряду азотовм1-цуючих зам1щених норборнен1в. Досладження виконуваяось зг!дно з коор-динац1йним планом Й!н1стерства осв1ти УкраЧни за напрямком_ " Нов1. ре-човини 1 матер!алн " (наказ N 78 в!д 21.03.91).

Науята понизпа робот. ■ Розроблен1 метод и синтезу дос! нев!домих пох1дних б1цикло[2.2. Игепт-2-ен- (екзо- та ендо-)5-метилам!н!в • солей карбонових, сульфонових 1 фосфонивих гаюлот, ам1д1з арегматичних, ал!фатичних ! фторвмхщуючих сульфокислот, карбокс- 1 фосфонам!д1в, се-човин 1 тюсечовин, а такоя '1х аналог 1 е- пох1дних адамантану.

Одержан! та обговорен! к1нетичн! характеристики реакц1й '"згадаинх Е!ще ам!н!в з п-толуолсульфохлоридом.

На осное! знайдених параметр!в спектрхв ШР стерео 1вомерних суль-фонам!д!в ряду норбопн'-ну розроблен! критерП для вйэначенчя ор1ета-цП зам!сника у норборненовому фрагмент!.

Показан^, цо напрям реакцП сульфонам!д!в р«ду норборнену ч.моно-пероксифталевою- кислотою залеяить в!д ор1ентацП „ам1сника: екро- ! во-мери перетзорюються в епокспи, а ендо- !зомери утворюить М-брилсуль-фон1 :-2-г1дрокси-4-азатрициклс [4.2.1.03'7]нонш'и.

Знайдене хомоселективне перетворення н1грильно'1 групи э реяюцУ в1днавлень.1 екзо-2,3-епоксиб1ци:ою[2.2.1]гептгл-5-карбон1трил1в илкйо-г!Дридом л1т!ю - у випадку ендо- ор!ентацП эам1сника реакц!эаи^рау-еться гетерпцикл1зац1ею а утворенчям г х1дногс 4-а.э£трицикло-[4.2.1.03- 7Знонану (плин реакц!I увгоджуеться. а результатами кялшово-

х1м!чних досл1джень).

Методом молекулярно1 механ1ки вивчен! геометр!я, конформшЛйн! особливост! та напружен!сть молекул niTpiuiiB. амШв ряду норСорнену i Ix епокси^них пох!дних; розпод!л густщш ^лектрон1в досл!джений -за до-помогою спектр!в ЯМР на ядрах 1Н, 13С, 170. 14N та нап1ве,.ш1ричних KBaiiT0B0xiMi4iii': розрахунк!в (вплив ангулярного напруження на енерге-Tiwiii, геометричн1 i зарлдов! параметри епоксидного циклу вивчений ? використанкям нееыщричного методу у базисп ST0-3G для моделышх опо-лук).

'¡¡киимчиа niimlanii [юботи. Запропонован! шляхи утшИзацП цикле-пентид1ену - багатотонажного вхдходу kokcoxímxuiio'í та нафдэпереробно'1 промисловост!. Розрсолен! зручн! способи епоксндування HiTpuniB, суль-фонамШв ряду норборнену ЯК1 потребують використаиня комерцШюго 30%-иого перекису воднга, Синтезована при цьому епоксин!трилч "извились перспективними 1игредхентами при створешц пластнф!катор!в ПВХ 1' моди-ф1коианих еластомерних композшЦй.

Cept-д солей-б1цикта[2.2.13гепт-2-ен-о-метилам1н1в Е..айден1 ефек-тивШ регулятори росту рослин. СульфонаШди норбориенового ряду ппка-зуютг- фармакологхчну актйвн!сть широкого спектру дп (апальгетичну, антид1ур' тичну, лротизапашавальну, протисудомну та транквШзуючу), яка залелштть в!д характеру зам!сника з б1цикл1чному фрагментов! та в!дйого opieitTamíi'i в npocropi.

Апройпцгл робок! 1 публхнаил!. Результата роботи допов!дались на таких конференциях - Всесоюзной 8 xímí'í азтовм!щуючих орган1чних спо-лук 1м. Черноголовка Мооковсько! обл., 1991 р.), VII Республ1канськ1й з високомолекулпрних сполук (м. P/Oíkho ЛуганськоЧ обл., 1991 р.). X Всесоюзн1и нарад1 з гаантово! xl; i'i (м Казань, 1S91 р.), конферешШ "Перспективи розвитку xímí'í i практичного використаиня каркасних сполук" (м. Волгоград, 1992 р.), XVI Укра!нськ1й конференцП з орга-н1чно1 xiMíí См. 1ернсп1ЛЬ, lf«! р.\ Рос1йськ!й науков!й коиференйП ¡ si створешш л!1сарських BacobL, К.осква, 1992 р.), конферекцП "Bi-одог!чно - актишЦ сполуки, синтез i засгосування (м. Пенза, 1992" р.). Основ! лн зм1ст роботи вм1щений в опубл!кованих 2 статях i 7 тезах до-пов1дей. За матер1алами дисертацП одержане позитивне р1шення за заявкою N 5028385 1 приоритет за заявкою N 93050427.

.Структура робот. побота складаеться з1 вступу, о^ляду л!терату-ри, трьох розд!л!в обговорення результат1В, еспериментельно'1 частини, bhchobkíb, перел1ку ; икористаино! л!течатури додатк!в.

Перший розд!л обговорення присвячений експериментальному, теоретичному вивченню ттршйв i амШв ряду норбпрнену, похХдних в!д них епоксид1в, зокрема хемо- i'рег1оселек1Лвност! в реак'Цях в!дновлсння стерео!эомерних епоксин^рил!* алюмог1дридом л1т1ю.

Другий ,озд!л включав результата вивчення пох!дних стереох!м1чно

однор1д1'Их С1цикж>[2.2.1]гепт-2-ен-5-метшш1н1в: амЩв аШГатичних, ароматичних 1 фторвм!щуючих сульфогагслот , карбокс- Г фссфонашд!в, сечовин 1 т!осечовин.

Тре^чй розд1л ьистить дан! про епоксидування гкЛщених И-феп! п-сульфсн!лб!цикло[2.2.13гепт2-ен-6-метилам!н1в д!ею мсноперокснфталево1 кнсоти, про вплив стернчнс.-о фактору на наь^ям ц!е! реакцП для екзо-1 ендо-стерео!вомер!в. Також тут наведен1 результата фармакологгчних випробувань синтезозаних речовин.

Робота викладена на 189 стор!нках, м1стить 45 таблиць, 13 мошонка. В спиасу л1тератури 207 джере.г.

Ексиериментальн! дан! одержан! особисто здобувачем. К1нет!1чн1 досл!дження проведен! з участю д.х.н. В.А.Савеловой. Розрахунки вико-нан! к.х.н. Л.Г.Горбом, к.ч.н. М.М.1льчеиком, С.1.0ковитим. Результат« роботи обговорен! л участю паукового керШшка проф. ВЛ.Мзркова.

оспотшЯ ошст роботн.

1. Сг.орсо1зоисрн1 61 циюю[2.2.11гспш-2-сп-5-пппбо¡п крили, -5-исгглл1иНш та IX спансиди! г.ох1дн1.

1.1. Сгкрсг- 1 рсг1ох1тчи1 аспо-пт при синтез! 1 л псрстореттх (н/(шм1<лшх ш'гаршпд, вм1п!в I спокси- похидиих па Ух основ!.

В ^в'зку з тим, що азо™вм!шуюч! похШп норборнену 1 тч.роко зас- • псовуються в якост! лИсарських засоб!в, а пох1д!П епоксИнорборнану V-у склад! епоксидних композиц!й р!зного призпачення гшж бул>, одержан! ! пивчали^я найдоступнш! з цих сполук - С1цикл1чи1 1атрили 3 а.Ь, ам!ни 4а,б та !х пох!дн! 5-9, 11-20, що пм!ш.ен! на схем! 1-.

Н!трили оули одержан! в результат! конденсацП циклопе11тад1ену (1ДЦ) з акрглонН'рилом ! подалышм вид!леннпм екво- ! ендо-стерео1во-ыер1в &а,б з використанням тонко! фракц!онно! перегонки (2э-30 теоре-тичних тар!лок). Стереокомерн! ам!ни 4 а,о були ~интезован1 в цих н!трил!в д1ею алюмог!дриду л!т!ю. Одержан! ам!ни оули вперше вив"ен1 спектральной метпдами ! охарактеризован! у вигляд! солей г карбонози-ми. сульфоновими ! фоофоь'овими кислотам Ц1ла низка цих солей була випробувана в якост! реп»лятор!в росту рослин (ЮХ АН Укра!ни,м.Ки1в). При цьому ¡.начна р!стрег лююча ак"ивн!сть була виявлена для солей з 2-хторетилфосфоновою кислотою (етрелои). Тут сл!д в1дзначити р1аницю в повед!нц1 стерео'зомер1в. Так, один з них сприяе розвитков! ксреневоу системы, з другий !стогно (на 407) зб!льшуе проростання нас1ння. Для одер«^шня епоксид1в 5 а,б була эапропонована ъручна методика, що Сазу-еться на в1..сористанн! монопероксифталево! кислот.. (МПФК) в момент ут-вореиня з! фталевого аыМдриду ! ЗОХ-нсо перекису воднг в присутнооП осное. билодччи а доступност! сум!ш1 *1тркл1в 3. яка одержустьоя на основ1 Щ1Д I легкост1 И перетворення в епокекд з еиходом 96-Й8Х, су-

епоксид1в.5 була нами эапропонована в якост! перспектиннгсго 1нг-ред!ен1/ пол^ерних композиц!й. Вппробування, як1 Оули проведен! у

^ i ¿b

со

3

? 5 ю

2 »rt

23 S

сэ о о.

ñ

о о &

- е?

N • en

сьЛ

Sí

i

а: о

S4

Ох Ö у Ч* «т4

/

а

а

•щ

X

о

* i,H i „ *

S

ü--- 0

44 ^ ^ О

§

s

•s

X

□r

u

§

з:1

z о

tn

«8 S

о

VI

CO о

•4

о

О»

S

+

г с? " §

Г

s

I

г Ï'

а:

M о^ О о-" «а о^

со to О

Û

• ^

ВНД1Х1МПР0ЕКТ1 (м. Ки'1'в) показали, що пол1хлорв1н1льну компоатЦю за учас-гю епогаиду 5 сл1д рекомендувати для переробки екструзивним методом у пакунков! матер!али, оск!льки введешш епоксиду значно п!двипуе термостаб1льн!сть та динам1чну термостаб1льи1ст^ композищй. Також епоксиди 5 були випробуван! як модиф11суюча добавка до гумових сум1шей (кафедра xiMi4Ho'i технолог!! переробки еластомер!в Ч1ипропетровського xii.fiко-технолог 1чного 1нституту). На в1дм1ну вгд ненасичених н1трил1в 3, як! теж були п1ддан! випробуванням, пох1дн! епоксиди згэтно (65%) впливають на зростаиня витривалост! до втоми i на 15% зб1льшують м!ц-HiCTb еластомер1в на основ! каучуку СКН-26.

Ыдновлення газначених вище епоксид1в алюмог1дридом л1т1ю деноис-труе визначачьну роль GTepeoxiMi4Horo фактору на плин uis'i реакци -для двох стерео!зомерних епоксин1трил1в маемо два р1зних продукти. У випадку екго-1зсмеру 5а хемоселективне перетворення н1трилыю1 групи веде д^ епоксиду 6а, якии дая1 може Оути перетворений в атд 7. Екзо-положення оксирановою фрагменту в сполуках 5а,б, 6а, 7 випливае э не-екв1валентност! сипшпв mictkobhx протсн!в (1,1-1,4 i 0,7-0,9 м.ч.) 1 зм1щення сигналу протону Нуанти в сильне поле, яке викликале ан1зотро-п1ею магн1тно'1 сприинятливост1 трьохчленного циклу. В1днесення счгна-л!в в спектрах ПМР епоксиду 6а було проведене за цопомогою дзовим1рно1 спектроскопии 'методика COSY-експершенту).

1нформац1я, що була одержана при анал1зов! ьперше отриманих спектрЮ ЯМР на ядрах 170, св1дчить про пом1тний вплив стереох1м1! за-м1сник1в на х1м1чн1 змщення кисневих ядер 1 додатково доводить- наиру-женн1сть б!цикл1чного фрагменту. Х1м1ч.ч1 зм1щення ядер 14N валежать в1д характеру зам1сник!в, аде 1ндиферентн1 до ix ор1ентацП, щр пов'я-зане з 1стотною в1ддаленн1стю атом1в азоту в1д 01цикл1чного фрагменту (табл.1)

Таблиця 1,

Параметри спектр1в ЯМР 1H,li,C,14N,170 сполук 2. 5 а,б, 6а, 8?..*

2 5а 56 6а 8а

б1 Н 2,3 2.97 3.07, 3.06 &.43, 3.21 3.04, С.01 3.34, 3.13

б1ЭС 2.3 51.2 49.9, 49.2 50.2. 43.4 51.7, 51.4 69.7, 64.0

5170 -15.0 -13.5 -18.5 ' \4.0 -0.25

б14Н — -129.6 -127.5 •ЗЪ2.5 -343.0

* використовуеться нумерац1й скелету норбориену . Пасивн1сть епоксядного фрагменту в peaKijil в1дновлення сполуки 6а' мсЗжлиьо пов'язана з 1стэтними старинными герепонами атац1 Awvorf дриду л1т1ю, яка спрямована а заи1лля 61цикл1чного каркасу ла еп^ктроф'дгЫ Еуглецев! центри оксиранового фрагменту..

У випадку Бб аналог1чне хемоселективне перетвор:ння веде до спо-луки 60, для яко1 внаходження нуклеоф!льно1 амшогрупи. в 5ап1льн1й (ендо-) облает! епоксинорбор"ану вумовлюе можлив!сть внутр!шньомолеку-лярно! цикл1задП, що веде до ек80-2-1!дрокси-4-азатрицикло-[4.2.1.О3*7]-нонану 8. Його будова доведена за допомогою 14 та ЯМР спектральних метод1в (спектроскоп1я на ядрах 1Н,13С,14Н,170, двовим!р-на спектроскоп1я, пор!внянням '¡х ¿аних з вхдпов1дними параметрами реперу 10, а також анал1зом мас-спектрального розпаду ацетильного пох1д-ного 9). Дом1нування утворення Б-членного азотвм!щуючого гетероциклу 8 над цикл1зац!ею в 6-членну структур" 8а, а такоз* переважне утрорення сполуки 10 у пор1вняшп 8 гетерощ1кл18ац1ею. вр веде до цикл!чно1 сис-теми 10а, пояснен! за допомогою розрахунк1в методом молекулярно! меха-н!км. Останн! супроводжувались оц1нювянням величин в!цинальнмх КССВ 1 пор1внянням 1х з в!дпов!дними значениями, що були одержан! експеримен-тально (табл. 2).

> Таблиця 2.

Розрахован1 та експериментальн! значения в1цинальних констант сп!н-сп1ново! взаемодП сполук 8, 8а, 10, 10а.

|ЗВ'Я80К| 1 ' . 1 Експер. дан1 |Дан1 розрахунку| Експер. дан! |Дан1 розралунку|

1 8 1 8а | | 10 1 Юа |

|2-3| не спост. Г 1.45 | 0.89 | не спост. | 0.83 | 0.94 |

|3-7| 5.1 | 6.41 | 3.77 | 5.9 1 6.95 I 3.82 |

I 6 - 5А| не спост. I 1.27 1 3,77 | не спост. | 1.00' I 2.84 |

| б - 5Б| 5.4 | 7.20 | 1.03 | - 4.6 ! 5.42 | 1.28 |

|6-7| . 6.1 | 6.61 I 9.71 | 6.8 | 6.67 I 9.94 |

|6-9екзо| 9.3 | 9.85 | 7.37 | 10.5 | 9.89. 1 7.24 |

|6-9ендо| 2.1 | 2.46 ! П.<19 | 2.9 ] 2.53 I 0.98 |

|9екзо-1| 4.5 I 4.69 . | 4.8 | 4.83 | 2.36 1

1.2. Вивчешш будони тпрухепи.1 б1ицил1члих иШриМк.

1 Пдпов!д1шх епокевдг'в методами молекулярно! иехшпки 1 квашювоИ х!Ш1.

Вплив зм1ни геометрП молекулярных фрагмент!в на розпод1лення електрон!в, а зв1дси 1 на х!м1чн1 вллстивост! - 'одна в фундаменталь-них задач теоретично! х!м!1, яка мае особливе значения для х1м11 нап-ружених норборнену 1 1 епоксинорбориану 2. Зам!щен! ж норборнени та '!х епокснпох1дн! дос! нь*вивчались - тому нашим зачданням було теоретичне. та експериментачьне досл!дження вцливу характеру та стереох!мП за-к!сника на геометричн1, термсдинам1чн! та ор01та ьн1 партметри молекул З-б. Так, методом молекулярно! механ!ки було показано, що вплив

г t -

:тереох!мП зам1сника на величин« ^ 1 Ен не спостер1гаеться, але в!н :тае пс.Лтним для ам1н1в 1 '¡х епоксидних пох1дних (екзо-1аомери вияв-пяються б1лып напруженчми). При цьому основний внесок в стеричну енер-г!ю молекули дае ангулярне н^лруження. Стереох1М1я ж 8ам!сника вплквае [¡а зморшкуват!сть "вани", конформацП, яка лежит* б основ1 структури :полук, п;о вивчаються. Пор!вняння з незамШеними сполуками 1,2 св1д--шть про те, що ендо-ор1ентац1я замЮника веде до сплощення циклу, а згао- до зб!льшешт зморшкуватост1. Але ц1 зм!ни в значн1й м!р1 стосу-оться липе ам!н!в.

Амйш 4а,б, 6а,б м!стять конформацпгао рухлив! угрупування, що знаходяться в зон! впливу об'емного б!цикл!чного каркасу. Для обертан-1Я деяких з них, а саче метилачНюгрупи, навколо зв'язку С5-Сд були эдержан1 крив! залежност! зм!ни сумарно! стерично! енергП в1д величи-га кута 4-5-8-М, як! мають три м1н!муми, що в!дпов1дають виг1дним кон-£юрмац1.ям молекул.

Найб!льш важлив! дан! про розпод!лення густини електрон1в в ряду 1апружених епоксинорборнан1в Сули одержан! за допомогою досл!дження ангулярного напруження модельно! сполуки 21 з використанням неемп!рич-шх метод1в розрахунку, що були проведен! в базис! йТО-ЗО. При цьому

зб!.*ьиення величини енергП ВЗМО ! зменшення енергП НВМО молекули. }днайэв! тенденщх перерозпод!лу густини електрон!ь, яке пов'язане з1 зростанням ангулярного на.руження, дозволяе в деяких випгдках ц1лКом токладатися на результати нап!вемп!ричних досл!джень.

Ривчення розпод!лення густини електронхв для сполук 1-ь оуло про-зедено за допомогою розрахунк1в нал1вемп1ричними методами AMI, MUDO, ЛND0/3, серед яких найб1льш придатним виявився перший. Результати них ^вантовох1м!чних досл1джень (.табл.З) дозволлють в 1нгаого Соку !нтерп-зетувати експериментальн! дан1 по в1дновленню епоксин1трил1р ба,б.

Таблица 3.

P03paxyiiK0Bi параметри эпоксид!в 2, 5а, 56, бь, 66 (АМ1).

2 . 5а 56 6а 6С

Квзмо. КДж/моль -9.6445 10.979U -10.9040 -9.W361

Енрмо * КДж/моль 1.язвз 1.'17.10 1.4'юс 2.АЫ-Л 2.c.3í«

Зйаче»ня порядк1в

зв'язк'в, Со-0 О 9650 0.966Г1 Ü.966b 0.SB51 0.0ÍEU

Сэ-Ü 0.665П 0.9R82 , G.'.,tV0 О.Г/627

Акал!з коеф'ц1ент!в АО Б р1вняннях МО Л((АО св1дчить про те, що НН.'.О в ополуках 2, 6а,б ,пкал!зивана на атомах епоксндного циклу, а в сполуках 5а,б не т1лькн вона, але й друга в1льна МО (ВМО II) - на н!т-рши>н1й груп!. Будова ВМО II епоксин!трил1в 5а,б зумовлюе описане вище хемоселективне перетворення ц1ано-групп в ам1ни п1д д1ею нуклеоф1льно-го реагенту илюмогздриду лтю з! збереженням епоксидного фрагменту.

'¡г1дно розрахунк!в для епоксиамШу 66 характерне 1стотне зменшен-ня пооядку зв'язку С3-0 у пор1вняин1 з! зв'язком С2"0 1 зв'язкши в !зомерному епоксгдов! 6а та в е-;оксидах 2, 5а,б. Нер1вноц!нн1с,ь зв'яек!в зумовлюе рег1оселектнвие розкриття епоксиднсго циклу в епок-сиам1н1 66, а оприятлигр розтаиування нуклеофЬпу - вщ толпньомолеку-лярну цикл!зац!ю, що супровод;;;уе його. *

2. Стереогаоморн! сумфоигш1ди ряду Iюрборнсцу ил Ух аналоги.

2.1. Р<иподи синтезу гл сиетралый пара»спри Н-арилс/льфон¡лйI-цшиюГ2.2.Нгспп-г-сн-й-нсгяишмйип.

Ароматичн! сульфам!ди були одержан! при взазмодП стерео!зомерних ЙШив 4а,б з аренсульфохлоридами в гетерогенному середовииц при бимолекулярному сп!Ев!дношенн! реагент!в I лугу (метод А): АгБОгИ , Лг50гС1 А.

4а........" яЬстхьь 46 ' Ьщыт^

22а-37а 226-376

Аг-СбН5 (22); СНоОДк, (23), СбН4СН3-П (24); СбН2(!-Рг)э-о,о' ,п (25); С6Н4С00ЕЬ-П (26); С6Н4СОСН3-П (27); Се^Вг-П (28); СбЧ4С1-П (29); Сб^-п (30); СеН4Ь'02-П (31); .СбВДЮг-о (32); СбНз1МЭ)2-0,П (33); С6НзШ2-о.С1-П (34); С6Н4КНСОССН3-П (35); СбН4СРз-м (36); СюНа-0(37).

Для вивчення впливу стгт' - - дьфэм1дно1 групп на ф1з1олог!чяу активн!сть^був одержаний тамж гомолог сполуки 31а - сульфам1д 40: '

тл-си. /гг> ______________

СИ} СН> _

38 34 40

■ Другим способ"синтезу ,сульфам!д!в (метод Б) полягае в алк1лувап-н1 бром1доы 41 (90%. ендо-!еомеру) аренсульфамШв в умовах МГК (система тверда фаза/рщша). Удосконалеиня методики .на приклад! сполуки 246 в!дбувалося через вар!ювання природи розчннника. температури, природи 1 к!лькос1 катал!затору.. В1дсу:н1сть эстаннього 1 використання систе-ми р!дина/р1дш1а не мали устху. *

Р=ч СНрСН-Щг £0 Аг$ОгШг

1=7 ! " Ы48г ! * рцП№0гКг

41 24а, 42-44

АГ^С6Нз(СНЗ)2-М,П (42); СбНзСНз-о,М02-м 143); СвН4ТретС4Нд-п (44).

Досл1дження 14 спектр!в синтевозаних сполук'не дають мгушрост1 виэначити конФ1гурац1ю стерео!зомор!в, для .ого Сула використпна спектроскопия ПНР. Останне дозволило знайти .'ритерП д. ч вынесения CTepeolcoMepiB до одного з дрох отерол1м1чш1.\ ряд1в. Вони являють сс бою оц1 üiíy неекв1палентност! сшнал1в олеФ1нопих проточ1в Нг.Нэ: редм1сткових протон1в Hi.Hv. сип- та янти -протон'ц м1стка Н7; оц1ню-вання положения i ¡teeraíRanf. riioc -l сигиал1в прот">н1в при атомов 1 Evr-лецга Сб, один з якнх знач.ю екранов-'чшй за рахунок ;.агн1тно'1 ан1зотро-ni'í позацикл!чного зв'язку С5-СН2. .'.апропонован1 крнтсрП були алробо-вал! при визначенн! струк'.лри р1з!шх пох1дних ам1и1в 1а,б.

2.2. M-nrntt*- i lhnep<fropnJ3tlJicy.''bifc)iiiJi6ii<utV!or2.2.1]-гсгт-2-сп-5-мая1л-иг1 iiu.

Р метою розширення меж знань при <!чз1олог.1.чну д!ю сульфам1д1в i подальшого вивчення xiMi4imx властигостей ам1н1в «ja,б па допомогою сс-танн!х по модиф1кован!й методиц1 А оули одержан) стереох1м!^но одно-р1дн1 сульфгм!ди 45-48:

А - - ^

laijMISOtfiVt CHiNIIS^Aik ■

4§3-4Па 456-430

Alk-C3H7-H (4Ь); С4Н3-Н '46); оЧНд-ino (47); ОеНц-ЦИКЛо (48).' Анаюг1чно оули 0"-риман1 екзо-(49а-№а) та ендо-(Лбб-ГЧб) гульфа-м1ди, що м!стять пер^торалк1льн1 Фрагмента. Взагмод1си чатр1еу.о1 сол1 сульфам!ду 50а j хлорвуг1льним еф1ром в ацетоноьиму розчии1 оув синте-зований уретан R2: ■

А ' ^ ¿¿>

/CQ-chiWHSOJC • ai¡msoiR , снг~м-ШгР,

4Эа-51а 496-516 52 0 = 0-C.V/

K-CF3 (49); C4F9-h (50); C2K4OC2F5 (31). Сульфе"ам1ди Диа та 506 Сульфам1ди 49а 1 506 покаяялч гШотензивку, а першии з .114 тако;.с протизапажпальну актив!г1сть.

2.3. АШди Kipöouomix 1 фос^иогчх /шают па i'x ana ноги. В1домо, що перетворення эм1н1в в адильн! ти 1нш1 пох1дн! ктотно зм1нюе спектр 1х ф1з1о.'оП<"кЯ д11. Нами па ochobI гмШп 4а,б були синтезован1 ам*1ди оцтово! (33а,6; та ундеценовс. (54). кислот (останчя в] дома як синтон при створенн! протипу;;лиж.их препарат1в), &эм1щен1 фосЛонам1ди 55, 56, як1 вмШують, зокрема, Фрагмент краул-еф1ру (57).

a gb еЬ

¿СО-щтсощ шысощ аужо{щ)га^си}

■ 53а \ 536 54

55а-Ьба 1?-ЕЬ(65); 1?-Р11(55) 556-560

57а • 576

-

Введения перспективного фрагылиу на основ! п-н1трофен1локсирану було проведеьо при Гюго взаемод!'. в &м!нами в Чвопропанол!.

4а , 58а

40 ^й^. ' ' 580

Структура сполук Оула п!дтворддена за допоиогою 14 спектр1г, а для ам1д!в 53. 54, викорлстовувалась спектроскопия ПМР.

2.4. Ссчатт 1 Мосеиошии на осиов1 скорео1 аонер/их 61ццкл1чш.л амШв 4а, 46.

Сечовики на основ! 61- 1 П0л1цикл1ч1Пх амШв е високоефектиЕними г1погл1кем1чними засоОами. 3 метою вивчення вплчву характеру 1 стерео-х1м11 с<ам1сника на 61олог1чну активнЮть нами був проведений синтез нових стеоео!зомерних сечовин 1 тЮсечовин ряду норборнену. структура яких увгоджуеться з параметрами '!х 14 спектр!в:

■ ¿Ьсъынти > ^игын1т

59а-62а 590-620

Я~СбН,4С1-м (59);С6Н2(СНз)з-о,о',п (60);СН2С6Н5 (61) ;СбНц-ЦИКЛО (621.

• ¿ЬщнНСОШ ^ п- ^ ГИ, ^

аушннсм

64а

¿¿^¿сщннсат ^штн^н, * ^

^Ьс^шиош^ ¿К

ЪгЫНСЫНСсН,

63а1 630 . 640

¿^^¿ыЛт • £^сн,ынш(р1!,)сычсынщ ^рЬ

. 69

;;-и.1?-СбН4С1-м '55); СбНц-Г.ИКЛГ» (Ь6);-Х-З.К-СбНз (67); СюН3-<Х (68).

л

у2.б. Сульфопт1л пялу адаиатпапу.

Для оц1нювання рол1 стеричного фактору в реакц1ях одержання по-л11икл1чних сульфамШв i пор1вняння б1олог1чно1 д11 1нших сгэр1днеиих каркасних структур нами бу;.и вивчен1 ам1ни ряду адамаптану 70-73, час-тина ягам вже використовувалась в якост! ефективних против1русних sa-со01в (аманта»Цн - 70, реман?ад1н - 73).

jQ-m jQ-um JjQawtm ¿Q-b ¡-m

70 71 72 73

МодиМкац1я ам1логрупи цих с:юлуК д1ею сульфохлорид!в веде до сульфамШв ряду эдаманталу 74-77, один ч яких, а саме ам!д 74а,- вже в1домнй як б1олог1чно-активйа сполука 1 Дис! одержувався менш эручним методом на основ! 1-адамантанолу. Будова pcix цих сул*фам1д!в була п1дтвер^жена за допомогою 14- та ПМР .спектр1в, . iKi були отр-ман! для сполук 74а - 77а 1 75в.

1-Ad-NHS02R R-CeH^Hj-n (a); С6Л4К02-п (б);'

74 а-г СбН2Л-Рг)з-0,0',п (п); r;6H4C0CEt-n (г) 1-Ad-CH2NHR . "-sr^CeHiCHs-n (a); S02C6H4N0--ir (б);

75 а-г ' БОг'ЧГэ н (в); P(0)(0Ph)2 ir) l-Ad-CH2CH2ras02R R-C6H4CH3-T7 Га); СбН^'Эг-п

76 а,б

1-Ad-CH(СН3)NHS02R R-^H4CH3-n (a); C6H4N02-n (б); C6H4NO2-0 (в);

77 а-1 СНгСсНб (г); СбН2(1-Рг)з-о,о',п-(д);

'СбН/jF-n (е); CtAOl-n 'ж); СеНдВг-п (а);

СЫЦТООЕЬ-п (1)

2.6. Kiuemwti &осл1дясппя угш^рстт сулъфопач1д1в, mil мicrwb Kapmaii фрагнспт.

В загальному вигляд1 проблема впливу структури на рзакц1йну эдат-н1сть не розв'язана. Також в л1тератур! в1дсутн1 дан1 про реакЩйну здатн1сть каркасних -ам1н1в. Bona повинна визнлчатися Знлукц1йним. 1 стеричним ефектами, внесок яких в останню врахований в р1внянн1:

Iff К - Iff Ко + р"£б* + 5Ем (А), де En являв собою стеричну константу, яка чисельно дор1внюв стеричним сталим Es, що Сули введен1 Тяф-том для 1зостеричних алк<льних зам1снчк1в; Еб" -.сума сталих Тафта для зам!снитв у атому азоту; р" i 5 - стял1 чутливост1 конкретно'! oepi'i до 1ндуктивного 1 стеричного ефект1в.

К1нетикз реакцП ам1нол!зу була дослужена кондуктиме.ричним ме тодом в ро8Чин1 ацетон1трилу у псевдомономолекулярному режимов1 ( гзк-центрац!я амМу в 10-100 pasiB переб1льшувала концечтраиДю арилсуль-фохлориду.) Вираз для константн швидкост1 при цьому мае ригляд :

dx/dt -' K2b(a-x) - Кс(а-х); де Кс - псевдочономслекулярна коне-

такта ШРИДК0СТ1. ЗалежнЮть величини Кс г'д концентрацП /1м1ну мае л1-п 1 йний характер ("абл.4), 1 кг .чстанта ывидкосп К л-гко розрчховуеться за методом найменшнх квадрат!в. Значения величин КРОэр були одержа-н1 на основ 1 констант Бб* 1 ¿м для модельних ал1фатичних амппв.

Таблиц»; 4

К1нетичн1 параметр« рм1нол]'зу п-толуолсульфохлорпду в ацетоь.трил! при 25°С. ■

. Ам1н л-105 МОЛЬ'Л-1 Кц'Ю^о"1 К, Л'моль-1-с"1 1г к експ 1С к рсзр Л!г К-1д Кексп" Кроэр

4а . 2.44 4.84 22.4 1.15040.002 2.24±0.01 10.6±0.4 47.4Ю.2 1.67 2.01 -0.34

46 о. 12 6.17 12.1 28.6 2,2940.01 4.60±0.04 8.9110.07 20.110.25 69.5И.О 1.84 2.01 -0.17

6а 2.59 6.5? 10.С .23.8 0.679±0.003 1.35±0.01 2.81±0.03 5.97+0.02 24.8И.1 1.о9 2.01 -0.62

. 8 2.99 5.91 27.4 .6.5110.02 16.7Ю.4 35.1Ю.1 77.2±0.3 281 ±8 2.45 3.59 -1.14

71 Б.4Г) •10.6 . 25.0 1,.!1Л0.01 4.47±0.03 ю.:±о.2 40.011.0 1.60 2.17 -0.57

72 2.53 5.Ы 9.83 1.63Ю.02 3.23±0.02 6.4И0.05 65.6±0.4 1.81 1.95 -0.14

73 ЕГЗ 5.71 26.6 1.26±0.04 ■ 2.55±С.06 И.оЮ.2 43.310.3 1.64 1.45 +0.19

Воли 1стот<10 в1др1эняютьсь ь1д експериментальмих. ■ Це'пов'яьано ь

тим, що запропонована модель не враховуе кратких *в'язк1в 1 електпон-но-негативних фрагмент!в, а також не в1дбивап значний вплив стеричних перепон, як! створшться каркасними фрагментами.

Звертас на себе увагу значка В1дм1нн1сть в реакц1йн<й здатност! стерео1зомерних ам1н1в 4а,0 для яких в той же час довжина зв'я8к1в 1 величини кут!в б1ля атому азоту (ц1 дв1 геомстричы характеристики одержан1 за допомогога нал1вемп1ричних розрахунк1в; не. ■п1дразнчютЬ'"я. Це, можливо, пов'язане з додатковою стаб1л1э«лц1ею перех1дного стану у випадку *ндо-1зомеру за рахунок лодв1йного 8В'язку, ва аналог1ею и в1-домими «-ефектами, лк! спостер1гаютъся у вмкдках, коли поряд 8 реак-ц1йним центром знахмиться кратний зв'ябок або зам1сник з непод1леног електрочо» парою.

3 Епоксидувазтя сульфа.ч1д1в ряду порбористг. Б1оло "!чпа ¿ттвтсяь сульфгш1д1в У продутая 1я епонсидуюлпя.

3.1. Ситж 1 е.1окшдгшх позчдних Н-арилсулъфоп1лб{цукло [2.2.1]гепт-2-еи-екю-5-нст1лата1в. .

Епоксидування сульфам1д1в 22а-32а, 34а, 35а б^ло пров^чене з* допомогою монопероксифталево! кислоти як в кристальному стан1 (метод А), так 1 в момент утворення 81 палевого анг1лриду1 перекису водню (метод Б). Пор1вряння цих метод1в було 8д1йснене ¿.л приклад1 синтев, епоксиду 79: в кожному випадку ;диним продуктом цих р»акг,1й е епиксид, ' що св!дчить про стаб1лы!1сть епоксинорборнанового фраг енту ю ДП нуклеофШв в слабкокислому соедовищ1. Але, сл1д эаакачит.., шо з1 зменшенням концентрат 1 перлксиду водню в 60 до йОХ ьих1д епоксиду з: зншуеться. В1н ся» ае 95% при використанн1 методу А.

Я&щтог/г —^-- уХ1снгтио^

22а-32а, 34а, ЗГа . 76-89

Р-СбН5 (78); СН2СбН5 (79); СбН4СНЭ-П (80); С9Н2(1-Рг)з-0.0',П; (81); С6Н4С00ЕЬ-П (82); СбН4Вг п (83); СвН4С1-п (Я4); С6Н4Р-П. (85); СбН4М02-П(86); С6Н4Н02-о (87); С6Н3М02-0.Сх-П (88); СбН.1ННС00Г|13-п(89)

Для синтезу епоксид1в 80, 82 та 87 було залропоно^тйо 1нший шлях, на основ1 оксирану 6а, який враховував ч1м1чну 1кертн1сть сполук цьс.'о ряду (метод В).

^ХХс»^ - щзснто, -(С?

6а 80 . 82,. 87

Для одержання е1 жсид1в 90, 91 було використане хемсселегги-нэ перетворення' ам!ногрупи: '

ch,nhp(d)( qph.)i

90 91

Структура цах сполук була Шдтверджет sa допомогою 14 та I1MP cneKipiD, як1. були отриман1 «ля сполук 80, Р6, 90, 91. Для першого з них був також ?а методикою COSY одержашш дЕохвылрний спектр ПМР, а для enoKciiAÍB ТО, 90 були вим!рян1 спектри ЯМР на ядрах 13С.

3.2. Bír/apiipuijouojicisyjinpua цшШвщ1я в реакцП апо/о-адуиагшя ll-:ipu.4cyjibtmi .n(ií-',u¡ao [2.2. l]ecntj-2-c¡[-c¡[jio-0-ncmJt¿u:iii' в. .Епоксидуваьня ендо-сульфонам1д1в 226-356 було проведене за допомогою МПФК з вастосувш'чям методик, що б"/ли отворен! для ек80-стерео1-еомер1в. На приклад! сполуки 246 було показано, що для повноти проход-ж^ння реакцП hOTpi6en значний напишок пероксцкислоти (навИь, крк"-TPilmrai). Зншкешш ж концентрацП пероксиду г.одню в!д 60 до 20% не -BMiinoo напрамку процес/, але веде до з6!льшення його тривалост! 1 зни-ження виход:1 продукту 92. Сл!д додати, що напрям таких перотворень для сульфа»Лд!в, що вивчались, не вадежить в!д к!лькост1 1 характеру ва-MicmiKiB в бенильному к1льцсв!, ягдй Б.,(!нюбтьоя ыд електроноакцептгр-ност! штрогрупи'до ел'ектронодонорност! метилгно! або трьох isonpo-п1лы.их гпуп. . н^с-^ч-созн \\0 а

ь ф

СП^ИШ . . СНг NHS0j.fi

■226-356 2 94-103

R-CsI!5 (92) ; GH2C6I.5 (9с0; СбН4СН3-П (94); СбН^Д-РгЬ-о.О' ,п (95); С^ЧС00Е*-п (0Р>;. ' СаН^Вг-п (97); (98): CeJ^F-n (99);

CeK^NO^-n (100); C6H4U02-o (101); • С6НзМ02-о,С1-П '402); UqH4NHC ЮСНз-П (10o)

Бу«ова лрслукт)в ц1 c'í реакцП була встановлена за допомогою комплект! спектральних досл!джень. Правильне в1днесення смуги поглинань в област1 3300-3400 сч-1 !Ч cneiupl-B сполуки 95 було зд1йснене при вико-piiciaiiHi .11 розчин'1в pisHoí концена.)аиП в тетрахлсрвд! ьуглещо (при цьому ь'явлдеться смуг j. в обл">сЛ коливань ь1льного г!дрвксилу - 3620 см"1).' Спектри ПНР сполук 93, 94, 9Р. 100, 103 i спектри ЯМР на ядрах 1ЭС сполук 93, 100 переконливо св^дч .ть про в1дсутн!сть епоксидного , (ррагм-н'; у i про певну тотожн!сть стоуктуг що вивчаються, i трицшШч-ного ах''ну,8. Останн!й та.ха. був перетг-орений в сульфам!д ¿7 д1ею п-6ром5енеолсульфохлориду, . шо. було остаточним дока30м утворення зам1-щених 4-а8атр»здикдс"4.г\1.0э- '1-нонан1п \ реакцП, що вивчаетъся. Тут с»11д оэт^зчитм, yol 1дом1 дос1 реакцП епокси^ування вамЩених нор-Оорнен1р е ?ндо-ор1ентац!ею вам!сника (г1дроксиметилыю1 або 1нших труп) вели до 4-окса-аналогIf Нами ж було показано, що ниэька основ-

Н1сть атому азоту но перешкоджав ллину таких реакц!й, а сприяз йс»:у, мабуть, напружен!оть гидвШгаго зв'Язку в ряду пох1дних норбориену.

3.3. Иологх'вда вхттПагъ сульфопт1л!В / продут!в 1х епоисирутитп.

Метою ц1е! роботи иуло також вивчення впливу ор!снтац1! зам!сника в 61цикл!ч'юму фрагментов!, вплыву кисеныМщупчо! чаптичи молекули, а також пркроди, положения ! Шлькост! чам!сник!в ч .бензольному к!льцев! на хэракт-р ! силу 61слог1чно1 актшзност! сполук, що4вивчагаться.

До^л1Дженнк1 п1длягали стерео!зоме, н! Н-п-н1трофон!лсульФон1лб<-цикло[2.2.Пгепт-;г-ен-5'метила.!!ни 31а,б, продукт!» \х епошщуваннл (оксиран 86 1 трицикл!чний пульфо:гам!д 100), а та"эт Шла низка сулъ-фам!д^, що мЮтять групп НОг, и1, Р, ИКСООСНз тоцо (^б, Ьаб, 34«).

Вивчення \'х активност! полягало в попередньому скрш1!нгов1 з по-дальшим б1."ып глибоккм вивченням аганденчх п,ляв!в Фармгдалог!чио! ак-тив1гост1 ПОХ АЛ Укра'нш, кафедра фармакологП ДШпрогтетроЕського ме-д1нституту). Для цьх сполук (Р^льи н1я £0) на цсй час Сула знайдена значив фармаколог!чка актнвн1сть, з сз>г, ш.ачьгетична протисапата-ва.:ьна, гШотенвивна, антид1уретична то!цо.

Таюж иули ^лайдлг! !с^отн1 в1дь'1ьност1 в яктчвност! стерео!зсме-р!в 31а,б, як! св:дчать про р!зн1 мехаи1зм!<| 1х взасмодП з р-цог горами ливих кя!тин. Та}?, ам!д 316 при низьк1й то"сичногг! (Ш5о-1225 мг/кг) показуе оилыП анальгетичн! властийост1 типу мор(1>1ну 1 на; пптасудом- ' ну 1 транкв1л!..уючу дш (гр1орлтет за заявюя N 9305942? ;<1д 1 ??.С1.93). Додаш, що б!олог!чна активШсть спол"к 86 згтгжпть ид лика в!д природи зам1с!шч1в в бензольному к: льцен!, ало ь в1д' ктявпос'Л в чоле!сул1 оксираноього фрагменту.

Е ::шшн.

1. При вив.енн! рекШйно? здатно'.-.т1 доступних н!1'рил1" 1

ряду норбориену розробленяи зруздий метод епоксидув-ишл ттрил1й, встгновлена хемоселектигча трансформация и!трчльно1 групп в реатгц!3 в1дновле'ння епоксидних сполук алмогидрчдом л!т'га: реакцхя у пинад!су ендо- 1зо!.,¿ру заверыуеться гетероцк|<л!з',ц!ею а утвореннпм екао-2-"1д-рр|уси-4-азатрицикло14.2,1.03'7]нон'чнул в^Чувалнй яко'1 ц!люм узгоджу-етьсй э результатами'кваитовох1м1чних досл1джень, Па "основ1 б1цик-ло[2.2.13гепт-2-ен-екзо-3- та ь-1ио-5-ме"илам1н1в з участю яч!фатичиих, ал1цикл1чних 1 ароматиччих кчрбоноьих, сульфоновда' 1 фосфонових киглот одержан! оол!. серед яких значен! активн1 рэгулятопи. ре оту росли».

2. Для- стерео1зомерних ь1трил1в, ."4н;в ряду иорбрнену I Чл еггак-сипох1дних э вмкоригтапням методу молекулярнс.1 мехаи1ки роэрсхоЕ^н1 гсометрччн! параметри, теплота утгороння, внески р! ?них гулд1в иапру-кення в загалЪну стеричну енерг!» чолосул; за доппмогою нан1^емп!рич-иих розрахунк1 (А),11, МШО, МШ^О/З)-, а також анал18у 'спсктр!п № 1\\, -3С. '170 досл!дженс розпод!лен',.я: густини еледтрон1п. З ьинорис-

танням нееып1ричних чодельних т:осл1цжень (ST0-3G) одержан 1 нов! дан1 про вплив ачгулярного напружешш на геометричн1, зарядов! та енерге-тичн! параметри епоксидного циклу.

3. Розроблен1 методи синтезу великого ряду стереох!м1чно однор1д-них Н-орил, N-anKi.i-, Н-перфторалк!л-сульфон!лб1цнкло Г 2.2.1 ! - гепт-2-ен-б-карбон!тр!лу ! 5-бромметилб1цикло[2.2.11т1Т-2-ену. Розроблен! методи 1 8д1йснен! CHHfesn ф!з!олог!Чно-активних стереох1м!чно одно-р1дних пох!дних б1цикло[2.2.1]гепт-2-ен-5-метшш1н1в (ам1д!в карбоно-вих, фосфоноэт« кислот, сечовин i тЮсечовин), а також аналогхв. що вкл^чають каркас адамантану.

4. Запропонован! ! апробован! "ритерП для визначення зам!сника в ряду сульфонамШв ряду норборнену на ocuobi параметров спектр!в ЯМР

'н.

6. На основ! к!не-ичних параметр!в обговорено вплив каркасу, структури i CTe'peoxiMiï вм1щую''ого ам!ногрупу фрагменту на плин рзак-l'iï а п-толуолсульфохлоридом.

6. Иявлено вплив стереох!м1! сульфонам!д!в на напрям плину реак-цИ,а пероксифталевою кислотою: трансформац!ю в епоксиди для екзо- iso-мер!в ! внутрш)ьомолекулярну цикл!зац!ю у випадку ендо-форм в утво-ренням заы1щених екзо-2-г1дрокси-4-азатрицикло[4.2.1.03,7]нонан1в.

7. Встановлено вплив стереох!ы!'' сульфонам1дно! групп, -характеру зам!сник!в в корборненовому (норборнановоыу) I фешльному к1льцев1. на фармакочоПчну активность в ряду N-арилсульфон 1лб1цикло[2.2.1]геит-2-ен-5-метtmaj.iiн1 в i ïx пох1дних. •

ПуОл1 liant ï по геы1 дг¡серпацИ.

1. В.И.Марков, Л.В.Дмитрикова, А.О.Касьян. Условия образования и трансформации некоторых азотистых гетероциклических систем // Тез. докл. V Всесоюзн.конф. по химии азотсодержащих гетероциклических

. соединений.-Черноголовка, 1991.-Часть II.-С. 193.

2. В.Г.Дрюк,А.0.Казарин,А.О.Казьян,Р.Г.Галонова,Л.В.Порублева. Композиции на основе циклических эпоксидных мономеров // Тез.докл.VII Респу'бл.конф. по высокомодекул. соединениям. - Рубеж1;ое,1991.-С.22.

3. Л.Г.Горб, Н.Н.Ильченко, А.О.Касьян, В .И.Марков. Незшшрическое исследование влияния углового напряжения в молекулах циклических эпоксидов // Тез.докл. X Всесоюзн. совещания по квантовой химии.-

. Казань, 1991.-С.230.

4. В.И.Марков, А.О.Касьян. Физиологическая активность и методы синтеза аыинопроизводных норборнана // Деп. в УкрНИИНТИ N 5?0-Ук92.-Днепропетровск. -Дк. химико-технологический институт, 1992.-18 с'.

б. Л.^Матущ^ h В.И.Залесский, М.Г.'Толоменко, А.А.Рссицкий; В.И.Мар-' ков. А.О.Касьян, М.В.Чеботарев, Н.П.Кибальник.'Ю.И.Давиденко. Псли-винил>.л'т)иднйя композиция // Пол, решение по заявке N Ь028385 от 0S.0Q.9?.. • . •

6. К И. Марков, А.О.Касьян, С.ЛЛудв&сева, С.И.Оковитый.. Сульфсчачиды ряда норборнена и их эпоксипроизЕодные // Тез.докл.кенф."Перспективы развития химии и практического применения ¡^ркасных соединений"-Волгоград, 1992.-С.40-41.

7. Е. Т.Згенко, А.1\, Ярой, А.О.Касьян, .Е.М.Демченко, Л.Д.Троненко. Роль химической структуры в реализации аналь^етического эффекта производных сульфаниловой кислоты //' Тер.доюг. Российской ;.онф. по созданию лекарственных средств.-Москва, 1992.-С.89-90.

8. Е.Т.Зленко, В.И.Марков, Е.М.Демченко, А.О.Касьян, Л.Д.'фоненко. Пейрптропные средства в ряду сульфамидных производных // Тез.докл.

• кЬнф. "Биологически активные соединения, синте^ и использование".-Пенза, 1092.-С.93.

9. В.Ч.Марков, А.О.Касьян, С.И.Оковитый. Стереоизомертше сульфонамиды '•орборленового ряда и их эпоксипроивводьые // Тез.дога. XVI Украинской конф. по оргапг-'есг.пй химии.-Терноиоль, 1992.-С. 218.

Ю.В.И.Маркоь, А.О.Касьян, С.П. Гудвас'ева,- С.И.Оковитый. Синтез-, структура и спестры ПМР ароматических сульфонилпроизводных бицтсг.о-[2.2.1]гепт-2-ен-зндо~5-метиламина // Укр.Х1!м.г*урн: - 1993.-Т. 59, N 6.-С.650-654.

Ротапринт ДГЛ Г-пч. 417. Тир.г* 100. Объем I п.л