Стереоселективный синтез и конформационное строение макролидов - компонентов феромонов насекомых семейства мукоедов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН ИНСТИТУТ БПООРГЛ1ШЧЕСК011 ХИМИИ мм АКАДЕМИКА САДЫКОНА Л. С.

Па праках рукописи УДК 547.313-)-623.936.2

ШЛКИРЗЯНОВЛ ГУ.ПЬНЛРЛ СИРЕНРВНЛ

“СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНЫЙ СИНТЕЗ И К0НФ0Р1У1АЦИ0НН0Е СТРОЕНИЕ МАКРО-ЯИДОВ — КОМПОНЕНТОВ ФЕРОШНОВ НАСЕКОМЫХ СЕМЕЙСТВА МУКОЕДОВ ‘

!О •• бторгапичсч-каи химия, химия прпротпых и фтно.тогнческн активных веществ

Л В Т О V Г. <1- ! I1 Л Т

диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Ташкент — 1997

Работа выполнена в Институте биоорганической химии имени академика А. С. Садыкова АН РУ в лаборатории тонкого органического синтеза физиологически активных соединений.

Научные руководители:

— доктор химических наук, академик А. А. Абдувахабов

— кандидат химических наук В. С. Абдукахаров

Официальные оппоненты:— доктор химических наук,

профессор А. И. Саидходжаев

— кандидат химических наук, старший научный сотрудник Ф. Г. Камаев

Ведущая организация: Ташкентский Государственный

Университет

Защита диссертации состоится «Л? 1997 г. в

часов на заседании Специализированного Совета Д 015.21.01 при Институте биоорганической химии имени академика Л. С. Садыкова АН Республики Узбекистан по адресу: 700143, Ташкент, проспект X. Абдуллаева, 83.

С диссертацией межио ознакомится в библиотеке Института биоорганической химии АН РУ.

Автореферат разослан «Д£-» 1997 г.

Ученый секретарь специализированного совета,

доктор химических наук, проф. Н. И. Барам

V.! ллр^л.сл; н:■2Л2”':;".'С'С7и Г-:л::л;: Ул\л?'лс7л^ ~.;с:.,.:лт.'"Г.ї

ТГСбГГЛ!!!'Я' У.~ ГЛПІНТНММ •!ОГГГ,Г:,ЯТ!',ЯМ '’!? СОХС'^НОСТМ- теонспголук--:лп .Ггльл:-. ’'л'ллллллллзл- гхлд/*■_,;;¥■: ■; :' : ~'Л'' ллллл: - ■. :-л.л-

у^иур Г!Г2ВГ0Г2ЄТСЯ СГ1СЧОСТИ ГГСЧ?ПП(ДЄНИЯ ШОГСЧИСЛСННШИ аііогс--л: л ллн грлдлтлл:';.:;!, ^-гил.'Я'глгрслнг.л '-л

Т'}Г*'КО унич-п-г^ют ‘псг.пуиігио, но. и уху псят ее каместзо. Оссссс ‘.'-Х':. кллил '"л.л-іл и -:с~гп:-?-!;-л .глл: .:лулл-і л:;:-',

ссмян различных культур и продукции их переработки а Сделнеи

г.ЗйИ, Г^йобгіТі.^ ІЗ рЛ.’^ЛС,! РЛЛ-ГЛЛР ЛЛ7'Г’"7*'77

условия. В спя^;; ■: игим сьі.і интерес лр,;длг і.л.ілт' мн.л л.^ рСННСС И Углубленное ИГУЧСЧИС 'ЇСрОЯСННОЙ КСі/ІіуМ'ЛК.’ІІІГИ «аССКО’-Ш .зродителей запасов.

Цйль работы. Разработать стсреорегулирускые ме?с,:ы синтеза КОМПОНСНТСС фсромснсв некоторых ВИДОВ мукоедов, іісггсльпуя ЗЦ2-" тиленовые интермедиата, реакции. Виттига и Эиттнга-Хернесз. п лтапсич^скск и ме^флг^оч ?-’ри.-гнто Разоаботать 'мсгсда получения ісж^г^личелких сиктснос длл линтера хнілільнь* л''предллг:гыл язкся:::'кп!мс*'жих гги-тгноо лутлч &®трак';Фсрм;и.і'и А'икггоргаии'.} -

ч .щи и редкий'.!* зосстічогі.'існі'я : зенпмл гричлежи :

/Ісслпдсп.іт'.: коч’ісотичсннос стросміи еснсіл-огс •л.чг,:к'И7л .„"гг -лацпсиногс ^оремент. С г V рс I - '■ -■ ’. л; .■; риз; і л::;.

Н~учн?я непчл.ча РлзпмСлт'^кы н;;г.ио /чіі^.елілм-и» .?.гл синтеза >л)-скс:н-!Она;;і,щс-ннкх к\*/т~т - ссьсг.пых лр':дл1.'Р7ле:-!ян:-ол маквсцикличсских непредельных лактснов, компонентов агрег.щион-лых :^;рс*‘.оноп .чую'.'до^ ''ллимі-єи’сг:::-: гс-:’.::'г: л'^'л'-лл хоскосных кислот иегюпьзоайиия с;гоми,к.~;й<.> ^-^г;ч.р»;г-.-г;і'. -і спирта. Прсдязясны новые пути' синтезов 2-3-додецС!!олнда и £-5-тетрадсцсн-12(а, о) -олкла на оскезо реакции Риттнгп •. .іЦ'.тй-'■■.нлпух интєр-.і:..д;'ітоз Ислл~лз7л л;<о~'.х.л .:■.•■ ’ЛЛ._Л

впервие получены хиральпье го.ц длл л — : • Т'л • -л-

реггциониых 'феромонов мукоедов путем -биотрансформации с помощью гриба'Aspergillus niger и доожаёй Sacharoaycco: cercvioiae. исследована реакция • восстановления 'с'асимметрической индукцией с применснис/л (R;R).- винной кислоты. Впервые изучена кенфоргаци-енное состояние основного компонента агрегацкенного .ферешна' Cryptolestes pusillus - цис-3-додсценолида 'с йспользованием'метода молекулярной -механики. • ' .■ . '

Практическая значичость работы. Разработаны новью' метода синтеза цис-3-додеценолида - основного компонента агрегациснио-го феромона Cryptolestes;pusillus. используя ацетиленовые им-, тэриедиаты и реакцию Виттига.. Применяя реакции Виттига й-Виттига- Хорнера в классическом и ыежфазном варианте, получены ы-ок-синенасщенные кислоты с различной конформацией•двойной связи. Проведена оптимизация' реакции зтерифдаации'двухосновных' кислот без использования растворителей-и спирта! , Показана возможность получения хиральных синтонов для' синтеза, феромонов мукоедов ме* тодами' биотехнологии, -применяя грибы Asper/’i.llus niger. и дрежаси.

. Sacnaronyces cerevistae-. • Разработан 'метод’.синтеза.-оптически ак---тивнего метилового'.эфира 4№)-оксивалериановсй-кислоты- - основ.-него синтона для получения Ц(Р.)-(2. Zi-6-:^тстрадекадиенолйда

■ компонента'згрегационного феромона . Crypto’lestes puslllur.. Рал-

• работанные истоды синтеза применима для наработки .феромонов .мукоедов для их -практического использования. Впервые изучены двенадцать .наиболее вероятных. крнформационных состояний ’ 'Z-S-доде-ценолида с использованием истода молекулярной «эханики.' - 'Для наиболее устойчивой '"конформации определены ’ геометрические '• параметры .и локализация электрических зарядов. -

. Апробация работа. .Результаты диссертационной ’работы были представлены на IUPAC International .Symposium on tiie Chcaisttry-of natural .products. New Delhi’- India, 199Q; Всесоюзной конференции по теоретической рсганичес:-":й химии, Волгоград. 1991: II

іучгмь:;; "Уг):т-Э£", Ташкент, ЗЭЭС-: РсспуС-л::-:....................^"Пг-бл'?*':'- р-т-’р-’/сткчі

— І , ч Т • - . ■ , -

’'‘■'•'•'2 ”;:ссч':р?й'.;:'!і слублике^а1:" 2 гт;;тї.і:, 4

7Т-’..Г- г~-:ла^

^; '■■ ''■"‘■іу • .' •-. • '] 'гг:рт;;і;і;гнгі.їЯ ::;,6';73. і::.:: і “л-'і

на страницах ійїіінсписного текста, содержит т гаалнц. £, рисунків Список пи'іируї-и^й лнті-ратурь. глупеет яг:*.»"'н?рзний.

Диссертация состоит иг егсдсния, лг.тср&ту'жго &5:»ра. сб~ сукдснш! собственных. результатов, экспериментальной части, пытала:1 її списка цитируемой литературы.

’ ' ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ; . . '

СИНТЕ? ИАКР0‘ІІ"0В, .ИСПОЛЬЗУЙ МЕТИЛЕНОШЕ ШЕНЖЕКШ

Р настоящей ра‘.ггс были ргг-раОотаны нс?ые пути симтега шжюиснтга ьгрогационмого ф*.-ронока Crypi.olor.tei: ригШиа и бы-ле определено кс.мфор> юцигннсс строение оскозясто коіпснснта -

;~ДО,”С14СНС1Л;<да

Синтез 2-3- додеценалндз основывается на получении ацикпи-чсл-.сти г.ргдлстренникг - и^гидроксикарбоневой кислоты с пос-лсдув^сй о£ циіілизгцне;':.

' • 12-0кси-7.-3~додсцсновая кислота была получена, двумя путя-V;і) псслдовательк»!' кзргки&гиисм 5,8-октакдиолз. с пгассъЕ ацетилена и окиси этилена; <2)- построенном 2-двойной сеязи л: ?егкции ' Впттига, в .результате сочетания фосфониевой соли

I. з-брошэопаноюй кислоты, с 9~сксиконалсм.'

а б,в г,д

/ ч,- \/ч/ч — /\/\/\/\ -~-с. ../\л/\/\_ = —-

ЧС ' ОН Вг ОН- ' тгпо .

/\/\.

/\/\/\/\___/

3, В-Октанднол синтезировали различными истолки:' восста-

наплетшем діетилового эфира пробковой кислоты и реакцией диб-

сутстьием пробковой кислоты в достаточном количестве. Гю ЭТОЙ реакции из днбреибутама синтезировали реактив Гршшяра и при -10°С -добавляли раствор окиси этилена с ТГФ. Выход реакции б

пределах 5С'. . ■ ’ ' ' .

Удлинение ацстилсмидз осуществляли с помощью окиси этилена. Полученный о результате взаимодействия 12-(2-тетрагидропн-ранилокси)-3~тетрзлецон~3-ол окисляли по Джонсу в ненасыщенную окси-кислоту с одновременным снятием пиранильней эациты. '

. С-І2-СННТОН с тройной связью стереоспецнфично васстанавли-вали до іС-окси-2-З-додсцснобой кислоты, • последующая цшглнзация которой даіт нообходткй иакролид.

5 -Тетрагкдрспиракнло.кси-6- бро»гсксл.ч-4‘ - .сиктон предшественник б синтезе 14-метил-(2. 2)-6, 9-тетрадЄїсадионолида, синте-акровзлея следуодим образом: .

рочбутанз с описью эталона. Второй способ выбран в связи с от-

н

/\/~ ТГЛО '

б, с

7ГП0

ОН

---------------- - - ___________________________

Ргагпнты: а. ДТП, Н01/'£г20:- о. ьЬМбБг/7Г$,

л:л:стилм - : -г ■: ; -

группу которого зазиггшш дигидн“'~“р^~«-

пссссзчлн с !;\;ол с; г с т з:: с

с:,:л'лял:: спкуумчлй перег^нкий с сичгхсш 521. 'зр''‘:/,::о"лн;.'; л:_с--

тилсновсгс спирта трсхбрсмнстк:/! Сос^сром ласт ! -тсгллп'лсолир':.-|«ЮгКСИ-3-брОМГСКСИН-4.

В синтезах компонентов ферсионов, кок в случае использования ацетиленовых интермедиатов, тач и з реакциях Еиттига и Еит-тига-Хор.нсоа одним из сснсень;* исходных шяссто является рло-1'л- .

Г?.• кислот. Синтг:" '*сл‘);г;'% '-"л'-г-‘!:,.:тл

•; чахдьгосскиса горячих 2 :^естг. 3 ссячн V гг-.-м -^л< л;лл ::;;е::г:г:‘чятт попытка опт'.т'к.с.сзггь ;'р>л;г''-~ л. \; •- •„ : .< ■

мликол!'Ю,( 7.С.Г.Л пгебноп;.:;; :;<слнты 6гс,,'!":'~’.:м -:г::

клтал:::: :■ гспсл'.’/сг ;;л ■■"' г--- ■

л:::р-г V

Ь'‘.Л.<'Р Г'С- »';-лТСГ'3 ■'МИЛ'». Л'ЛСЛЛГЛ ЛССТЧЧЬ Г'.:.-ЛГ.;"Л"ЛЛ-

цг.и 120-130°С, что позволило испытать температурой ';тк7ср.

'"сл^’лс- егтям'.гляши г:лс^:Л''ли использу? ■лоте;: мл.-" .-V' -л-;,"-"

планирования о;;^г:с.^;:л;нтг. г чг-л':т':. ■ ;-^;:тл^ил иг.'\ еыбран выход диэдра. 'Исслслссплссь злиянис нл VMt.cs . сяадуютх ^чте?••■:’: томггерзтуру грггел“>"'л ро^п; '-зп"",'*7<'а

‘'.тер1'.Г'~ длл г?< ■’ *. :: ’:г:; - у . ■ -

-ел ДгПфиэд з 7е;кгиях мятршгы.

Рззулътата спытсз проанализированы с' использований»' регресс ионного анализа, для атого последовательно определяли коэффициенты линейной регрессии. . -

Уравнение линейной регрессии; - .

1. у = Ь0 + Ь;Х1 + Ьгх2 + Ь3х3 -

С цель», определения наиболее значимых коэффициентов нелинейной регрессии рассматривали несколько уравнений нелинейной регрессии: . • ' .

2., у - Ьо + + Ьгхг + Ь3?с3 + Ь^х-, . .

' 3. у = Ь0 + Ь1х1 + Ьгхг +• Ь3х3 + Ь13х,х3 ,

4. у = Ь0 + Ь;+ Ьгхг +'Ь3х3 + ЬгзХцХз ' -

5. у•- Ь0 + Ь,х, *■ Ьгхг + Ь3х3 + Й1 гх4хг + Ьгзх2х3 ■ .

6. у = Ь0 + Ьгхг + Мг + Ь3х3 + ЬггХ^г + Ьг3хгх3 '+' Ь^х^

Б результате исследования•Выявлено, что наибольший выход

продукта достигается при температуре и времени, соответственна 130° С, 5-часоз и 22-ом содсряаний ■ катализатора. - .

. Диалиловый офур‘Пробковой кислоты, полученный в . условиях иехфазиого катализа, восстанавливали в 1,8-нонандиол с выходом 85Х. Это позволило сделать вывод, что увеличение объёма заместителей в сляшоэфириой группировке, не влияет на выход целевого-продукта - диола. ' ■ . - . • '

СТЕРЕОРЕГУЛИРУЕМЫЙ СЖТЕЗ ОЛЕФИНОЕЫХ ОИТОНОВ ■

ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ-.«ЕРОШНОВ',, ИСПОЛЬЗУЯ РЕАКЦИИ ЕИТТИГА '. . .

' . . И БИТТИГА-ХОРКЕРА. . - • .' ■

Нал:и предлагается более упрощОнный истод синтеза цис-З-до-деценолида (3) с использованием реакция Виттига для сведения 'в ислеяулу двойней связи г-кенфигурации. • ■ . .

■ ' ■ . СООН ' •

■ /\/\ а /\/ б • ’

Е-г ОН — Вг , —- [НООСЛ/РРйз* ]Вг*

- ---- ----в... ___ .... СНЗ г

—- ,'\ /\/\/\/ ——

но он но

ААЛА/^Л — 1 .

НО ГО1"':'

. Реагенты., а. СгО^. К^С4 ! М, МсСОМг; б. Г‘\Р, СН^СЯ ; б.

+ -Ви0Н*Сг03; Г. г-ВиОК/ЕМФА. 5°С. Зч: д. (Ру5)г/РП3Р, П-КСИ-лол, кип. ,2 ч. ' .

Исходными соединениями п данном екктезе служили ДИЗТИЛОЗЫЙ эфир азелаиновой кислоты и 1,З-бромлропалсл. Дизтиловый э£чф азелаиновой кислоты- с помощью Ш1Н4 восстановили до 1,9-нонан-диола. 'последний взаимодействуя С раствором третбутилатхромата-приводит к образованию -9-окс'нноналя. 1,3-Бромпропанол реактивом йюиса окисляли, до ‘, 3- бромпропгновой кислоты. Синтез фосфокио-вой соли 1, 3-броМПрЗП2НСБСЗЯ кислоты осуществлен при взаимодействии РЬ;. Р с I, 3-бронлропановой кислотой в ацетонитрилс с выхода* 83?..

5 инертно;; среде к фэсфониа-сА соли в ДМФА прибавляли трстбу тилаткалкя. К полученному или.-;.)' при 5Г С прибавили 9-скси-нональ. Общий г-к'хед гидроксикислоты составил 45т*.

Циклизацию ■ окси-'кислотм ’проводили ' с использованием Г'-2‘-д>:лчр;.,д)!лд;!:;>,л;.^!Д л. Реакционная с;^ссь - с-к-'и-киолото, 2-2' -дипиридилднеульфид и трн^снилфссйин в мольном сестно^ни-'

0,5:1; 1 в ксилоле. . ■ ■ •

Выхед целевого макролидз составил 247-. 'Все конечные и про-уоя-у-^очнт грсдуктн были схарлктеригоЕЗИй £'~икг-?т*.тч?скк>!’< к:.'нст:“п,с:;.,:1 и спектральными. дгннь.'М!;. -

Уч’ктыг?ня наличие непредельного фрагмента с г-кокфигурадюй

Луккой c::.;r:ui г. 1- Ь-тстрздоцеи-! 3 (£-; -слидс. го г-тором г-оггдансн-то агрогачкскпого tcfowob-a Cryptctertes' puci I luc. нами предложен К';ЕГЙ Г’/ГЬ , синтеза ОСНООНОГО CirHTCKa этого костонента -^хлар-^-ундецемаьон кислоты г,о реакции Еиттигг. .

. . ОН г С! б '0 -

/\/\/\/ -- /\/\/\/ — АЛЛУ/ 1

НО НО С! .

- О -

D // - Г -

— А АЛ ' — [}!00C/\/\/PhjF4 ]С!" 2

С1 ОН '

II .

uU-*2) 0. -0. ■ ' .

----- AAA^lAA.'/

С1 \ ■ . , '

. . СИ

.Реагенты: а. НС1, толуол,. 782; -б: хлорхрпматлиркдин; в. HCI', 54?-; г. PhaP; CHiCN; с. BuLi, ТГФ, -50°С

Нами исследовалось получение альдегидов с условиях фазового переноса по общей схеме: . . -

' Сг03 (иежфазный катализатор) • , 0

НСКСН^СН --------:——----------------------------------:-—-- HCKCHiVjC^

СНС1з Н

Окисление дкола ПРОИСХОДИТ ТОЛЬКО ПЭ ОДНОЙ ГИДр0КС;!ли:0!' группе слагодаря току. что. ре-1ч:;ия протекает с меж'.ззми-х условиях. Но следует отметят1-., что сишеуказанная- cxntu работао' только дчя п > 6. 9.-0кснмональ был получен с походок 75-807. i педтгеркдек спсктроиетркчса'л. .- .

1 -Хчорпзктачогая' шелэтй гизолена при раскрытии цтелз -лен-

тачска. - последутаясй обработкой. хлгрлстым есдс^с:.' с выходом -54«.-Лля получения соотзетсп'/аасй фос&зниовой-сали -5 -улоргс.чта--і^т-'я кислоту ограбатупг^и т'ріїїп^кгфе'': і'.інсм з .^отс-игси."^.

Сочетание фосгсниессй соли с 1. •з-хдаргексанагам проголили :с ?Г акиии 2итг,*га. Для ••гсго к '.успежг-м їос;оні*овсй ”~га г ТГч? прибавили 1,5 М раствор оугиллиткя в лентзне при -зО'С п •г:": .1307а го калгг'л ’. -.■'лер^ксачдль. Г'Лг г:1::;:-!-ч;

смссь вылгрхизали 5 часов при -50'С, разбавили гексаном, про-

яит^ппіті ЦЛПЛЧ гЗ’',-гмИК?\Г,0.пи V пмпГіг?*«г»^< С ~7 гг,|РГг>л »»тло

2 рс-ам:.:;* 3;;7т;та- ~',:;::ссс. ,,сп.:ль.:у:;т .^сісмату. со^рлалс позегод при углеродном атоме, являющимся источником кзрбайие-нсв. легко реагирующими с различными карбонильными соединениями. Реакция Еиттига-Хорнера была использована для г.рчготоз.’.сния ненасыщенных кислот с переменной селективностью, а гыделение кристаллических интермедиатез позволяет очистить Е- я 2-с5раз-цы. 7. е. з результате нагих исследований показана гсзіетяссть :с.7/''йния макрсливов с различней конфигурацией десї'іясч '."Я"!-., что лоодстагляст большей интпеес для структурно-функциональных

• сслі-дсоаний

■’ і::льо практического непельзозания разработанных нами <*:— ■'ОДСВ 'Г,|НТС~а ЬСПРГЗОЛЬНЫХ ГЗОДИНСНЧЙ 7 точне - КПЧЬГУСТЦЯОЛ л^сйгі'-.езлаи били проегдечк -р.-гле-д-^с-ния ге :;.н7':ау г:г/,сгог-; •ухом «,• клопа-.«ирида Іу!?:с І:г-:-сіаг:;. гелепгй (еремон г-Х’Ггл Іусис Ііпеоіагіп прсдстазллет собой дву.хкемпснектнус систему, .х':гся;:у« ;<а '.•екемлег.ого масляной -ислстм с-.~ г'-ку-мл-

:у7:.рага. :іхг:а мири*.! J -іастдліу::; зрои 'тагизяться. г.з літ? -ратурным дачным, однини кз основных ^родителей сельскохсзяйс-77см^:^ і-ультур , гобс.чкс, /."епчатняча. .

’У,'м::-.;іе моьс^-'-'гт 7 інтоил 7 77а--*с .чен-^гусоцясй .аг-

: /ГТ7С -л 7Рг.г;-.:д;:л;.сь 2 уагзиях ч«'тг>лдчого кітали’а ге : гу.

ции Витгига-Хорнера. ' 5!

ЕЮ ЕЮ 0

' \ С1 СООЕЬ а, \ 7/ б

Р - ОН + \/ — ' Р СООЕг. —

' / / \/

ЕЮ • ЕЮ -

Рг Н . Рг Н Рг Н

\ / * в \ / . г \ /

С^гС . " —- ■ С=С ОН — С—С ОСОРг .

/ \ / ч/ У- \/

Н СООЕЬ Н Н

о

ОН д ■ ./ .

/\/\/ у\/\/\ •

'• ОРг

Реагента: а. ?1а(мет. )/^20; б. РгСНО. МаОН; Н20/СН2С1г. ТБАБ; в. 1ШН4 /Е^О; г. РгСООН, С^Н*,. '.ОХ-II,ВС^; д.- РгСООН

Диэтилфосфит, полученный- при воздействии трёххлористого

фосфора на этиловый спирт, взаимодействуя с этилойым эфиром

хлоруксусной кислота дайт тризтиловый зфир фосфонс/ксусиай кис-

- ■ :» лоты с выходом 56-60%. ■ ' . • •

фосфониезьй агент с альдегидом вступает з реакиис ВиттиГа-Хсрнсра ч условиях МФК'. . В качестве иехфазного катализатора использовали тстрабутилау-мснийбромид. 3 результате реакции образовался алкен с транс-конфигурацией двойней связи. ■

3 мягких условиях этилсвий ~-фир ■ Е-2-гексенозсй - кислоты восстанавливали до состветствукцега свиста. Обычной этсрифика-

цией Е-2-гексен-1-ол2 и масляной кислоты получали ■ E-2-гексенил бутират. .

■■■ — Таким образом, применение реакции-Виттига и-Виттига-Хор--нг.ра позволяет стсрогспсукзйчмс прогости заданной хкпкчсскиГ: синтез и получить необходимые компоненты феромонов.

ПОЛУЧЕНИЕ ХИРАЛЬНЫХ СИНТОНОВ ДЛЯ СИНТЕЗА МАКРОЛШЮВ.

ССДЕГлАВ1Х ЛСИММЕТРИЧЕСКИЙ ЦЕНТР.

При планировании путей синтеза компонентов феромонов мукоедов .неабхедииз у'птаагть калкчке хира'тьнсго центра в молекуле. Использование биокатализаторов позволяет стересслс.сгивнс про вести подобное химическое превращение.

В наших исследованиях мы проводили биотрансформацип с заранее выращенными мицеллиями грибов Aspergillus niger и дрожжами SacharomyCes cerevisiae. ■ .

Клетки микроорганизмов выращивались в условиях, оптимальных для их роста' и ' использовались непосредственно в реакции восстановления кето-группы в спиртовую.

Перед использованием, клетки микроорганизма суспензировали в соответствующем растворе, добавляли субстрат и смесь выдерживали, пока не будет достигнут максимальный выход продукта. Креме субстрата добавляли глюкозу, чтобы активность клеток сохранялась дольше. На этой стадии в отличии от фазы роста клеток в культуральной среде необходимо обеспечить стерильность, чтобы избежать загрязнения другими.микроорганизмами.

Заранее приготовленную среду Чапека (2г - NaNOj: 1г -

К(Н2Р04); 0.01 г - FeSC4; 0,5г г- MgS04; 0.5г - RC1;. ЗОг - саха-

роза) стерилизовали в азтоклаве при 1 атмосфере. В стерильную среду вносили инокулят Aspergillus niger в количестве 10-20% от объёма. Культивирование осуществляли на качалке при T*2S°C. 1Р0 сбЧмин в течение времени, необходимого для наработки Биомассы г.

!г>гд.г/гатьнэй жидкости. Центрифугированием (5-С тыс. сбЧмкк; ьюиассу грибов отделяли от культуральной агсгзсости и далее использовали для эксперимента.

Для наработки дрозие-к БасЬагоп.уссс ссгс'лмае использовали сусло. Сусло стерилизовали при 0, 5 атмосфере. Б охлалдбинэе, стерильное сусло внэс::ли инокулпт Басг.ативуссв ссге\'1с1ге. Условия скрггяваиия доеггевеи массы идентична условиям взращивания Гр'!б0В.

К-энантиоиер бил приготовлен при взаимодействии 6-ие-ткл-гепт-5-ен-2-она с влажными иицеллиями Аврегсй 11иа глвег, Б-энантиоцср с дрожжами БасЬагошусев сегеччгйае!

а . б б

/\/\ — /\/\ — /ЧА —

Вг ' ОН Вг 0-ТГП ТГП-С КсЕг-

О . г ОН /1/Ч/Ч/Ч — /Ч/Ч/Ч/Ч

. 0-ТГП 0-ТГП

Реагенты, а. ДТП, НС!, Е1г0; 6. Еи'рВг/ТГФ; е. Ь-с1о-

ге-2- реп!алопо: г. АарсгсШив п1р,сг, 27°С, 50 суток, степень превращения 60%, 9с 7. - К-изомора.

Биокониерсиэ проводили'с 5,61 г влажных мицеллкй АврегрП-1иг п:£ег у. 500 кг тетрагидропиранилъного эфира окта-1-ол-7-она при Г?5 С при, периодично!.; перскеюшаши в течение 30 сутск.

Продукт реащин анализировали с помощьв ГГ/, на ксло:~е САНВОкЛХ, температура 56Э°Г, скорость газа носителя гелия 30 ил/кин, арсиг._удсратан»!я. продукта реакции 0. 5 мин, время удор-£1', гния исходного кетана 2. 8 1«ин. Степень превращение 60".

Е структуре третьего компонента агрегационкого феромона Сгур:о]гпег риг.Ши:; - 3-'-и:еткл-!2.2)-с, Г/-тетрадекади«!зл)!да

тзгаге наестся хиральной уомтр.

Мы исследовал»! рсаадис восстановления кстона г спирт с ас-

симметрической лндукшей. используя «иральный СИНТОЗ И к:жрсс? г^;нггл:. С рт:'Л "гльп бьл!; с^чтс^^рсг:^-:^ ггх'пчче с;^:го:!и.

______----- ___________С________________________ 0__________

______а Г ;; Ь : ./ :.:

| /0 — \\ЛЛ —- —-

\\ 'М- '

О ' ‘ ’ .....

. Ьо 21

о о - НО с

, -ч- ;\;\1' ,

\ р \

С!,'.С ОМе

Реагента: а. МеОН; б. РС1Ь: в. Мс^/£!.., О; г. СЗ(Мо)г,

СЬН(,; д. КаЗН4, К.К-винная к-та, ~5Г'С, 24ч; с. Яас^ггсяусс:;. сс-гсУ1гЛге, 35° С, 7 суток.

Кгрбоистоксилрсписновая кислота получена с 70Х выходом при дейстсн:: истияовсго спирта на янтарный ангидрид. Послсдусцсй :-0г~'Ст.:.сг. карС”->!::'тскгипрэпиокогсй кислоты гштихлористы!-: сссфо-ре;.1, го-туч::;: хлгргн.гч'.дт'к;: кгрСгмс’гонси:;рс.::ис:,.г:::"!'. чисггти :

.< ^Т .

Кст:1 ■ 0ч.Г: получен г результате езоичг"Сйгт'ч;: клд:.:;:й-

слгачичегчггс: сос;:>'нг;г::;ч с хлорачоидрило:: ••л.рбг.^г:онг::г;

:-:о:.ой !:;тлгт:-. 7г.чч!: с;л"~:л'. мони;; отмстить , что ггст:.:'- че-

ничосксо сасди.нснко, так и через кздикйорганкчеекзг соединение.

*--г — - Л. - -■'* - - .......:

пивании при 35°С. Окои-о*.ир исслодо~аг;и с поморье ПО!. Время удержеагпя продукта 1,1 г:;:, стспгнъ греггг.^очи3. ?•?', ептнчос-

Мг ;■ :т.;'л;. гелат- г гггл.-: рагрссотча’: Г414\;;а' гл'л-л^лечл.л:'-

с ассиметрической индукцией. •

Выход метилового эфира 4-окси-валериановой кислоти составил ЗЭХ при восстановлении ксто^-эфира с помощь» суспензии NaBfy с !2, к) -винной кислотой. Продукт реакции анализировали с помощью ГЖХ, время удерживания 1.1 шн,: степень превращения 302. оптическая чистота 60% - R-изомера. ■

ИССЛЕДОВАНИЕ К0НФ0РМАЦИ0НН0Г0 СОСТОЯНИЯ 3-2-Л0ДЕЦЕН0ЛІША.

В настоящей работе изучены 52 наиболее вероятных состояний 2-2-додецеколида с использованием метода молекулярной механики (ALCHEMY 2 TRIPOS ASSOCIATES)'. ■. ■ .

Ь качестве исходных структур для конформационного анализа был взят набор наиболее выгодных структур циклотетрадекана.

Для перехода к 13-членноку циклу, четыре одинарные связи в транс-транс сочленении заменяли цис-олефиновым фрагментом с тремя свЛзями: атомы 33t 3,2.3, Для перехода к лактону делаются

соответствующие замещения в р и Ї положениях к двойной связи. Для симметричных структур 3 и 6 получается один конформер, а дли несимметричных конформаций возможны по две структуры с различным расположением лактонного фрагмента. В соединении 5 (таблица) возложен дополнительным.'вариант расположения олефинового фрагмента, так как в соответствующем И-членном цикле плоский фрагмент бил образован пятью одинарными связями. Таким образом, получено 32 наиболее вероятных конформаций З-Е-додсценолнда. а В таблице представлены относительная энергия (ксаІЧщоЦ, трСхмсрная структура, полярные карты этих состояний 3-2-додецс-нолі'да. Энергия наиболее устойчивого состояния За принята за ноль. -Полярные -карты, наилучани ..образом позволяют сравнивать конформации между собой. По лучам полярных карт откладываются значения двугранных углов в диапазоне -я и +я, • номера секторов соответствуют нумерации атомос циісла. В результате получается

Таблица 1. Энергия и конформационные состояния 3 - цксдодеценолида.

о Энергия Номер стерического Трехмерная

структуры " напряжения структура

1кса1/то1) , 3 о-

Ь I 9.0

а I 6.7

. *

2 I

Ы 10.1

//

! У=*£>,

Полисные ---- карты --

3 а | 7.3

1 ^‘! ! 1#^'!

Г Л

' /

а! ИЛ

13.з

13.1

в .1 13.6 |

плоский графический сбраз, однознач:#) связанный с трбхыерний структурой молекулы. Такие графические образы (графы) позволяют выявлять схсг.'.с по пространственному строению структуры, выявлять элементы симметрии в строении цикла и близкие по конформации-структуры. Из таблицы также видно, что разброс энергий достигает 13,5 ксз1\го1. Если ограничится диапазоном б 10 ксаі'гої, то в него попадают только шесть конформаций 1а, 15,

2а, За, 4а. 56.

Казалось бы, что построение цикла лактона из более стсрически выгодней конформацич циклотетрадекана должно привести к белее энергетически выгодному лактону. При переходе от 14-членного цикла к 13-членному олефиновому циклу это та^и было, наиболее выгодной оставалась симметричная алмазоподебная структура. Однако введение лгктскового фрагмента повлекло за собой перераспределение рассматриваемых структур по величине стерическо-го напряжения. Наиболее выгодная до этого симметричная алмазоподобная структура.-перешла на третье место по энергии напряжения (таблица, структура За).

На рис. представлено трёхмерное строение наиболее выгодной структуры молекулы 1а. Взаимное экранирование протонов друг другом, характерные для 14-членного углеродного цикла,з данном случае не наблюдается. Электрические заряды атомов локализуются в основном на карбониле: кислород - 0.40, углерод +0.41 единиц электрона. Я'Злектронная система олефяновой связи хороню гам»

пенсирует перераспределение электронной плотности вблизи неё; заряды на 02 - С2 не более 0.04 электрона.

Заг-яды на 04 и единственно заряженном углероде С5 составляет соответственно - 0.17 и + 0.13 единиц. В соответствии с этим наиссль^ус активность для химических взаимодействии следует ожидать на углероде С5.

По анализу диполь-диполького взаимодействия выделяется

Таблица 2. Геонетрнческие параметри основной конформации

3-г-додеценолида.

- . ..длина . . . валентный _ двугранный двугранн-

атомы ~ БЯГІИ угол угол “"углы "гс

ЕБЄДСг..*Л.

1 j К і 1“0 (А) і-3"к(град.} ... , І-Д-і.-І (град ■ ; лак:ска ...

"7 з 4 : .51 из ; і с2 СО

■ 2 з 4 ъ. І.52 но -174 -1 50

< г, п 1.34 119 -> г / со

4 ъ 7 ■ 3 .41 пі 34 С>0

5 6 7 3 1-Ь4 . 115 59 6 0

6 7 В 9 1 .54 114 -173 . . -1В0

У 6 У 10 1.£4 '■ ' 114 54 • со

о 10 11 1 . 54 не 55 60

9 30 11 12 1 .54 114 -169 -180

.10 11 12 13 1 .54 . г*3 54 60

11 12 13 1 1 .54 . 112 76 60

12 13 3. 2 1 .51 127 1 0

13 1 2. 3 1 .34 127 . -113 -60

Рис. Трёхмерная структура наивыгоднейшей конформации 3-цисдодеценолида.

О -углерод

0 -ЬОДОРОД

только электростатическое взаимодействие карбонильной группы с двумя связями: отталкивание от связи С2-С2 - С".?2 }.са1*!ЗС и

приткгонио к связи 01-05 - -3.66 кса1.*ПС. Остальные электростатические пзаинадсйствия несущественны. Очевидно устилсновке протоны цепочки Сб-С'1 образуют нейтральную г-идрофобнув поверхность лактона, пассивную к химическому проявлению этого соединения. .

Анализ компонент стерического напряжения показал, что приблизительно 60Т шагала с энергию--молоку ле следует' отнести Вач-дер-Ваальсовому взаимодействию,- . приблизительно 30? энергетического вклада. соответствует напряжению, визітаст*.:)’ за счет искажения -валентных углов. Сачшй большой из вкладов взаимодействия'через пространство.проявляют' олефиновые -.протоны- Н1-Н13; карбонильный кислород с метиленовым. углеродом С5; карбонильный углерод СЗ-.с экваториалькь!»-водородом Н5: ’водорода'экваториальный Н7- и аксиальный Н50; •• водороды аксиальный .Н8 и экоаториаль-. ный Н*2. ' . .

Длины связей иисют'величины, близкие ненапряжённым значениям. Величины валентних углов.в нашем случае несколько завезены. 'Двугранные углы '■■ существенно'отклоняются от .незатенбнной конформации, хотя качественно .остаются • близкими к исходной структуре лактона, построенной-на алиазной решбтко до процедури оптимизации геоиетрии (последняя . колонка таблицы). особенно больше изменения произошли .в углах СІ-С2--СЗ-С4 и С13-С!-С2-С3. Тем не менее 'конформация 2-2-додеценолид'а после оптимизации сохранила свои основные черта. ' . -

Таким образом било показано,- что конформации лактона должна быть более однообргзн.ч чек конформации циклотетрадскана. Для і4-членних • циклических -структур' .-энергетический интервал К02ДУ наипыгеднейшей КОНфОрмаЦИСЙ и следующей зз ней составил 1.2 кса1/г.еі, а в рассматриваемых лактонах- 6.7 • ксаі. -То

есть 'заселённость оптимальной структуры для 3-£-дадсценолида зь:^е, чем з 1-членных масыкснных циклах. для наиболее устсзй*-г:*-зой конформации..3-2-додсцснолида- определеныгеометрические па-... ?а*»стры и лскализ.щия электрических зарядос.

5ЫБСЛЫ

1. Разработан новый метод синтеза компонента агрсгацисшю-гс феромоьа Сгур1с’.гд^ег риг 1 Пип 3-3-зсдгцснслидэ. используя ацетиленовые ин гермеднаты. ....

2. Оптимизирована реакция- зтоонфикации двухоснопных кислот

з услопигх мсзфаснего ".зтзлнза без использования р-зстзсрителсч и спирта. Процесс оптимизации проводили используя метод математического планирования эксперимента.

2. Разработаны новые методы синтеза компонентов агрегаци-онных феромонов мукоедов - 2-3-додеценолида и' 2-5-тетрэдс-цен-!3(5)-олида на основе реакции Виттиг-а. : Исследована реакция Биттига-Хорнера. а тем числе- межфазный вариант, для получения основных синтезов з синтезе макролидоз - '«-окснненасьяцпннкх кислот с цис - и транс -конфигурацией двойной езязи, необходимых зля структурно-■г/нгцнонадьных исследований.

4. Иестедорама биотрзнсформаиия аскккотричсских еимтоноз для синтеза хиргльных макрелндоз мицеллиями грузов А^рсгяШед гп^ег и древами ЗасЬагопусес •;г.гоу15;:зс.

5 Синтезирован оонопной сянтсн - метиловый зФир •1'^; -ск-сквалерияновой кислота для получения компонента агрегацисннсго ■•орсмсна Сгуз"а1г:-з рио! ]'.иг. ■ 1 ^: р) -1 2.)-6, ‘З-тетр-одгкадмо-

.чедидз методом асимметричеокой имяукцчи. с применением суспензии натрийборгйдрнда и-' (Р.. Я)--в'ияной кислотой с оптической, чистотой

есх. '

•?. Изучено двенадцать наиболее всрсятчи/ ксчзсгмлцискны/ состояний З-г-дсдоценолида с мсгол’-зсваннем коттл мелску/игно;'

механики. Показано, что энергетический интервал меаду наисыгод-'-нейшей конформацией и следующей за ней составил в рассматриваемых лактснах 6, 7 ккал/мол. Таким образом заселенность оптимальной структуры для Z-3-додецснолида выше, чем в 1'4-члои.чых насыщенных циклах. Для наиболее устойчизой-конформации Z-3-додеце-нолида определены геометрические параметры и локализация электрических зарядов.

ОснозныО р cj з у л ь т <ат ы диссертации спуоликсваны в следу/лцих работах:

1. Абдукахаров В. С., Касы?.«гнова М. М., Шакирзянова Г.. С., Абдувахабов А.А: Синтез компонента атрегационнсгс феромона Cryptolestes pusillus. - Хим. природа, сосд. - 1990.-N 4.-С. 553-569:

2. Абдукахаров В.С,, .Шакирзянова Г. С., Левкович М. Г.. Абдувахабов А. А. Исследование конформационных состояний S-Z-доде-ценолида.-Хим. природ, соед., N 1, 1997.-С. 118-122.

3. Abdukaharov V. S., Kasimganova М. М.;, S'nakyrzyanova G. S., Abduyahabov A. A. Synthesis of Cryptolestes. ousiilus aggregation pheromone.- JliPAC INiernational Symposium orv the CMemistry of. natural products. Hew Delhi.- 1950.-Feb.4 - Feb.9.-P.35. ■

4. Абдукахаров В. С., Левкович М. Г., Шакирзянова Г. С., КА-сымжанова М.М., Абдувахабсз А; А. ■ [{информационное строение цис-3-додеценолида, компонента ггрегациоьного феромона малого рыжего мукоеда. Тезисы докл. Всесоюзной. конференции по теоретической органической химии. - Волгоград.-19Э1, -С.318.

5. .Шакирзянова-Г.-С. Синтез феромона клепа-мирида. Тезисы

докл. II конференции - молодых учёных "Угит-35".-1955.- 16-17 янв. -Тшпкент. "ФАН". -С. 75. . ’

в. Шакирзянова Г. С., Абдукахароз В. С. Синтез компонентой агрегациеэнного Ферсмана. Cryptolestes- pusillus. Тезисы докл. Республиканской Научно-технической конференции.-Ташкент. -

' 995. -С. 335.

Ун га"л; ^унаиді"..; v, сил іс:іга хкрувчи г.згаротлар фсрг:!знлг:::!

••' т?.рк:!'бі'б:'йкип'лари■--!*зїфслидл?.р- стереоселсктип -г;:что:-і! sa v^-ппнй ту:":л;~;:

Г.С ШАКИРЗЯНОВА КИСКАЧА МАІМУНИ Молекула таркиби гник конфнгурацияга эга булган кушбсг кит.-; м';--;- у::;;!''гтал yzy-'zv- ^ ^:::гла::г ам хс.-да, осбсрхеііада:’!:

зараркунандалар, ферсмснларининг ■ нккита какролид ксилонентлари с;;нтсь,!і;;; c".cplj [&2£СїХ nzzc^zт у г/л:::::: ;s.*n5 ч::’"’лл;' .

Зн^ккатик р/і^ия ёрд^гидз ксто-гурухикк сл(:;іт-гур>хі:;'а сторсогпгци^ж кайторіїй, кслгусида «акролид- і'елекуласи таркиби-га хирал млрказ ккритиа гарти билан урганилди.

Crypto і cstcs pusiiius агрегг^нс.ч Ферокони-айосга компоненти 3-2-додсцснслидніінг (кокфорг.ацион) фазовий тузікгаїни урга-ннлиб ALCHEMY TRIPOS ASS. график компьютер програнмаси хамда мслоууляр механика усулчари ёрламида лактпннинг энергетик аи-.хатдам :;нг і.-.а.:0ул Ciat-cviu": ту-їнл;:::і:чі! хи.'^Олаб чикклди.

•.'•’ercoc»l:ctivc cyn'.hesis and ccnfcraatjor.al rtruciurc cf the macro1 ider. ■ cr~pcncr.’.c cf phrroisoncs Сої oop*. fra, Cucuj і бас G S. SH/yirrjVA'-iOVA The rtcrpncontrc-lyc jynt! esir. of two ~acrclidic component: of chcremones pest insect by the inclusion the double bond of sc‘ crr^ iteration have Іч'ст. developed.

The condi tiones of real і nation thc.ensisatic reactions to restore the V;cto group .-into the alcohol-group for further inclusion of chiral ccntcr into-the structure cf Eacrolide have ^c:-. с г t iratod.

The. ccnicriationai structure o: the basic crapcner.t cf