Структура и динамика ряда P,N-содержащих каркасных соединений и макроциклических производных пиримидиновых оснований в растворах тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

На правах рукописи

КОЗЛОВ АРТЕМ ВЛАДИМИРОВИЧ

СТРУКТУРА И ДИНАМИКА РЯДА Р, М-СОДЕРЖАЩИХ КАРКАСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И МАКРОЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНОВЫХ ОСНОВАНИЙ В РАСТВОРАХ

02.00.04 - Физическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

003454281

Работа выполнена в Институте органической и физической химии им. А Е Арбузова Казанскою научного центра Российской академии наук

Научный руководитель

доктор химических наук Лагыпов Шамиль Камильевич

Официальные оппоненты'

доктор химических наук, доцент Захарова Люция Ярулловна

доктор физико-математических наук Крушельницкий Алексей Германович

Ведущая организация

Научно-исследовательский инсти гут физической и органической химии Южного федерального университета (г Ростов-на-Дону)

Защита диссертации состоится «10» декабря 2008г. в 14 час. 30 мин на заседании диссертационного совета Д 022. 005. 01 при Институте органической и физической химии им. А Е Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук по адресу 420088, г. Казань, ул Арбузова, 8, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Института органической и физической химии им А Е.Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук.

Отзывы на автореферат просим присылать по адресу. 420088, г. Казань, ул. Арбузова, 8, ИОФХим. АЕ Арбузова КазНЦ РАН.

Автореферат разослан «_» ноября 2008г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических наук

Р Г Муратова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Одной из основных задач современной науки (в частности, органической химии, биохимии, молекулярной биологии) является поиск и создание новых веществ и материалов с заданными свойствами (например, эффективных органических катализаторов, новых лекарственных средств и т д).

Одним из способов в разработке таких систем является достижение пространственной предорганизации определенных заведомо активных групп с помощью ковалентных и неко-валентных связей. При использовании «жестких» спенсеров возможно получение каркасных пространственно детерминированных структур Применение «гибких» спенсеров дает возможность получения макроциклов и ациклов с большей конфорчационной лабильностью, и таким образом, возможностью «подстраиваться» под молекулу-мишень В то же время особо интересна предорганизации за счет слабых нековалентных взаимодействий, так как с одной стороны она может проводиться в мягких условиях, и с другой - может существенно зависеть от внешнего стимула, т.е. может быть использована при конструировании различных молекулярных устройств и машин. При этом использование в качестве активных групп мягких донорных центров, таких как атомы трехкоординированного фосфора, интересно с точки зрения создания каталитических и супрамолекулярных систем - рецепторов и сенсоров со специфическими свойствами. Применение таких фармакофорных групп, как нуклеиновые основания, перспективно с точки зрения создания новых биологически активных веществ Поэтому в последние годы интенсивно ведутся разработки новых макроциклических структур на их основе.

Однако для рационального дизайна необходимо знание трехмерной структуры таких соединений, факторов, определяющих их геометрию и энергетические параметры, учет роли внутри-/межмолекулярных слабых взаимодействий и эффектов среды на структуру как макроциклов, так и их ассоциатов Особенно важны такие данные в растворах, так как именно в жидкости происходит абсолютное большинство процессов. В этом отношении спектроскопия ЯМР высокого разрешения является одним из наиболее эффективных методов.

Исследование подобных макроциклических систем различной «жесткости» является достаточно сложной задачей, что обусловлено как влиянием большого числа параметров на наблюдаемые спектральные характеристики ЯМР, так и различных факторов, воздействующих на структуры и поведение таких систем в жидкости. Видимо, поэтому в мировой лите-рат> ре экспериментальных работ, посвященных установлению структуры таких макроциклических систем в растворах, мало Это подчеркивает новизну и актуальность таких исследований

Цель работы. Установление конформационной структуры и динамики новых Р, N -содержащих макроциклических соединений различной «жесткости» в растворах, а также факторов, способных влиять на эти характеристики.

>/

Определение таутомерной, ¡информационной и надмолекулярной структур и динамики ряда макроциклических производных пиримидиновых оснований в жидкости Установление основных факторов, контролирующих эти струюурные особенности.

Научная иовизна и практическая значимость работы. Установлена информационная структура и относительная конфигурация хирапьных (RRRR/SSSS) центров нового «жесткого» Р, N -содержащего криптанда с полиметиленовыми спейсерами, содержащими три атома углерода, в жидкости. Показано, что в отсутствии «якорного» спейсера реализуется конформационно лабильный RSSR/SRRS диастереомер. Показано, что эти изомеры соответствуют наиболее стабильным с точки зрения энергии (HF/6-31G//HF/6-31G) структурам, что, возможно, обусловлено термодинамическим контролем стереоселективности этих реакций.

Впервые предложен и апробирован на двух каркасных Р, N -содержащих парацик-лофанах комбинированный ЯМР подход для установления химической структуры высоко симметричных макроциклических молекул, основанный на совместном использовании спектральных (корреляционных) и диффузионных данных ЯМР. Установлена «спиральность» конформационной структуры данных соединений, степень которой и размер внутримолекулярной полости могут зависеть от объема заместителей Показано, что эффекты влияния НЭП атомов фосфора на химические сдвиги соседних ядер стереоспецифичиы и могут служить дополнительным инструментом в структурных исследованиях Р- содержащих систем

Показано, что в макроциклах, состоящих из трех пиримидиновых оснований, может реализовываться «свернутая» конформация Однако возможность образования такой структуры существенно зависит от' 1) длины полиметиленовых спейсеров (структурный фактор); 2) наличия нековалентных взаимодействий (водородное связывание); 3) среды (кислотность, природа растворителя). Установлено, что «свернутая» конформация стабилизируется за счет внутримолекулярного водородного связывания только при определенной длине спейсеров и дестабилизируется при протонировании за счет конкуренции с межмолекулярными водородными связями, что, в свою очередь, приводит к надмолекулярной агрегации, которую можно разрушить в полярном растворителе.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста и содержит 67 рисунков, 16 таблиц; включает введение, четыре главы, основные результаты и выводы, список литературы из 230 наименований, приложение (35 страниц)

Методология исследования. При проведении экспериментов ЯМР применялись: для наблюдения скалярных взаимодействий - двумерные гомо- и гетерокорреляционные инверсные методики с градиентной рефокусировкой сигналов (2D 'Н-'Н COSY, 'Н-'3С/'Н-HSQC и НМВС), для измерения ядерных эффектов Оверхаузера — ID DPFGNOE NOESY/ROESY, и для измерения коэффициентов самодиффузии - 2D DOSY. Анализ формы линий для определения констант скоростей обмена производился при помощи программы DNMR Line Shape Analysis (Bruker TopSpin) Компьютерное моделирование осуществлялось

при помощи программного обеспечения CambridgeSoft, квантово-химические расчеты (ab initio) при помощи программы Gaussian 98.

Испольюпанпые сокращения. ХС - химический сдвиг, ММ - метод молекулярной механики, ММ2 -силовые константы, МД - метод молекулярной динамики, ВС - водородная связь, ВВС - внутримолекулярная водородная связь, МВС - межмолскулярная водородная связь, ЯЭО - ядерный эффект Оверхаузера, КСД - коэффициент самодиффузии, НЭП -нсподеленная электронная пара, SEV - Объем молекулы, недоступный для растворителя, в модели Коннолли (Connolly Solvent-Excluded Volume), ТФУК - трифторуксусная кислота, ТЭА - трготиламин, Mes - 2,4,6-триметилфенил, Р - пиримидин, U - урацил

Апробация работы. Основные результаты докладывались и обсуждались в рамках докладов на итоговых конференциях ИОФХ 2004, 2006 и 2007г, Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем» (Яльчик, 2004, 2007), Is' International Symposium and Summer School Nuclear Magnetic Resonance in Condensed Materials (Санкт-Петербург, 2004), IV Всероссийской конференции «Новые достижения ЯМР в структурных исследованиях» (Казань, 2005), VII Международном Семинаре по Магнитному Резонансу (Спектроскопия, Томография и Экология) (Ростов-на-Дону, 2004); VII International Scientific School "Actual pioblems of Magnetic Resonance and its Applications. New Aspects of Magnetic Resonance Application" (Kazan, 2004); Юбилейной научной конференции физического факультета (Казань, 2004), Научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2005, 2006, 2007); IX молодежной научной школы «Актуальные проблемы магнитного резонанса и его применений» (Казань, 2005); IVth International Symposium "Design and Synthesis of Supramolecular Architectures" (Kazan, 2006), International Conference on Phosphorus Chemistry (ICPC-17), (Xiamen, China, 2007), XV Международной Конференции по химии соединений фосфора (Санкт-Петербург, 2008); Magnetic Resonance Congress Euiomar-2008 (Saint Petersburg.-2008.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 статей (в том числе 7 статей и журналах из рекомендуемого списка ВАК), из которых 6 в международных журналах, 1 в сборнике статей и 15 тезисов докладов

Диссертационная работа выполнена в лаборатории радиоспектроскопии Института органической и физической химии им. А.Е Арбузова КазНЦ РАН в соответствии с научным направлением 4 1 «Теория химического строения и химической связи, кинетика и механизмы химических реакций, реакционная способность химических соединений, стереохимия, кристаллохимия» в рамках госбюджетной темы Института «Конформация, таутомерия, надмолекулярная структура, избирательное связывание и реакция на внешнее физико-химическое воздействия ароматических гегероциклов и макроциклических каркасных структур на их основе» (№ roc per. 01.2.007 05099) и в соответствии с планами грантов

РФФИ (№ 05-03-32558 и № 06-03-32754-а) на оборудовании отделения ЯМР Федерального коллективного спектро-аналитического центра физико-химических исследований строения, свойств и состава веществ и материалов (ЦКП САЦ) и Федерального ЦКП физико-химических исследований веществ и материалов (ФЦКП ФХИ) (гос. контракты Министерства образования и науки РФ № 02.451.11.7036 и 02.451.11.7019).

Изученные в работе соединения синтезированы в лаборатории Металлоорганических и координационных соединений под руководством академика РАН Синяшина Олега Героль-довича, и в лаборатории Химии нуклеотидных оснований под руководством д.х.н., проф. Резника Владимира Савича (ИОФХ им. А.Е.Арбузова КазНЦ РАН).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Рассмотрены некоторые способы дизайна новых молекулярных систем посредством пространственной предорганизации определенных заведомо активных групп с помощью ко-валентных и нековалентных связей. Различные типы и количество спейсеров позволяют получать системы, обладающие разной степенью жесткости,1 например; криптанды, циклофа-ны, образованные ароматическими спейсерами; макроциклы и аииклы, построенные с помощью гибких полиметиленовых цепочек (Рис. 1). С возрастанием гибкости структур увеличивается вклад в пространственную предорганизацию за счет слабых нековалентных взаимодействий, который в пределе становится основным в молекулярных кластерах.

циклофан ацикл

криггганд а)

Уменьшение степени организации (жесткости) "хозяина" Рис. 1, Молекулярные системы (комплексы) различной жесткости.1

1 В данном случае под степенью «жесткости» («гибкости») структуры условно подразумевается величина энергетического барьера изменения конформации молекулы, которое может быть зарегистрировано в рамках спектроскопии ЯМР в условиях типично доступных температур (до -100°С) («гибкие» при ДС"< 8 ккал/моль и «жесткие» при ДО*> 20 ккал/моль).

Объектами исследования в работе были выбраны Р, N -содержащие макроциклы различной степени жесткости и гибкие макроциклические производные пиримидиновых оснований. Фосфорсодержащие макроциклические соединения интересны с точки зрения создания каталитических систем, в которых они могут выступать в качестве лигандов комплексов переходных металлов. Также они могут использоваться для конструирования супрамолеку-лярных систем - рецепторов и сенсоров со специфическими свойствами. Введение хираль-ных центров в такие системы открывает возможности их применения в процессах, где важно селективное молекулярное распознавание, в частности, в асимметрическом катализе. Макроциклические производные пиримидиновых оснований интересны с точки зрения их ком-плексообразующей способности по отношению к биологически важным веществам, например, таким как аминокислоты и аденозинфосфаты. В дополнение, гибкие спейсеры дают таким структурам высокую степень лабильности, что позволяет им подстраиваться под биомишени. Структура таких систем может определяться в значительной степени слабыми не-ковалентными взаимодействиями.

Анализ литературных данных показал актуальность и практическую значимость описанных систем, а также наличие значительных трудностей в исследовании структуры соединений различной степени жесткости в растворах. Например, проблема неразличимости симметричных фрагментов, равновесие между множеством конформаций с относительно небольшими временами жизни, проблема учета влияния ряда слабых нековалентных взаимодействий и эффектов среды и т.д. Этим обусловлено фактическое отсутствие экспериментальных работ, описывающих установление пространственной структуры и динамики таких соединений в растворах, чему, однако, посвящено значительно число теоретических работ, что показывает актуальность данной работы.

Жесткие Р, ^-содержащие макроциклы

Примером «жесткой» структуры, содержащей в качестве мягких донориых центров трехко-ординированные атомы фосфора, является крип-танд I (Рис. 2). Данные кршпанды обладают «жесткой» структурой благодаря наличию «якорного» спейсера (ксилиленовый фрагмент), связывающего разные концы макроцикпа, в дополнение к мети-леновым спейсерам, образующим остов макроцикла. Наличие в молекуле четырех хиральных атомов фосфора делает возможным реализацию целого ряда стереоизомеров.

Г1о данным ряда 20 корреляционных ЯМР экспериментов установлена структура фрагмента

4 «якорный» спейсер /

2

1

Mes Mes

N N

^РГНГ^7

Mes Mes

1 n=1

Рис. 2. Структура P, N -содержащего криптанда 1

макроцикла (Рис. За). С учетом интегральных интенсивностей линий показано, что в данном соединении присутствует второй такой же фрагмент, который может быть получен либо поворотом найденного фрагмента на 180° вокруг оси, проходящей через HI и Н4 ксилиленовые протоны (операция симметрии С2), либо зеркальным отражением относительно плоскости, разделяющей макроцикл на две части. Наличие только одного типа спейсеров, соединяющих неэквивалентные атомы фосфора, позволяет исключить из рассмотрения последний вариант. Причем структура молекулы криптанда I такова, что ароматическое кольцо ксилиленового фрагмента ориентировано симметрично относительно циклического остова криптанда. Конфигурация все четырех хиральных атомов фосфора RRRR или SSSS (Рис. 3). Таким образом, схематично 3D структуру криптанда можно представить в следующем виде (Рис. 36).

a) ivies >. б)

Рис. 3. Схематическое представление: а) структуры макроцикла 1 с осью симметрии С2 и ключевые 'Н-sN/'H-3IP/'H-13C НМВС корреляции; б) 3D структуры

Структуры возможных конформеров криптанда 1 были получены оптимизацией геометрии в рамках метода MM (ММ2). Последующая оптимизация геометрии в рамках ab initio метода (HF/6-31G) свидетельствует, что структура с симметричной ориентацией ксилиленового фрагмента должна доминировать над структурой с несимметричной ориентацией. Хорошее согласие экспериментальных и рассчитанных 'Н ХС (R2 = 0.980, DFT G1AO B3LYP/6-31G(d)//HF/6-31G) для этой конформации подтверждает правильность вывода. 'Н ДЯМР эксперименты свидетельствует о существенной конформационной предпочтительности и жесткости исследуемой структуры.

В принципе, для данной структуры возможны девять различных диастереомеров. Квантово-химические расчеты энергий (для более простой модели, в которой Mes заменены на Me) отдают предпочтение диастереомеру, который был установлен в эксперименте (Таблица 1). Таким образом, возможно, в данном случае имеет место термодинамический контроль стереоселективности синтеза.

Таблица 1. Значения относительных энергий* различных диастереомеров 2.

1 Ориентация Ме при Р симм.** несимм.**

шит 0.0 4.3

8.3 17.8

SR.SK О 17.3 13.8

ядлз О 12.9

Й55Л О НС 7.9

55Я5 (¡(ЯЗЯ) 16.3 не

й«/« (КЬКК) 4.2 НС

пкхк (япшг) о 8.2 НС

Ж/? о 20.8 НС

* - ккал/моль (НР/6-ЗЮ//НР/6-ЗШ); ** изомеры с симметричной/несимметричной ориентацией ароматического кольца «якорного» спейсера; *** не - нестабильная конформация.

В данной молекуле, как и во всех исследованных в работе Р-содержащих системах, наблюдается сильная неэквивалентность геминальных протонов (1.0-1,8 м.д.). Теоретически рассчитанные ХС (01А0 КВЗЬУР/б-31 С(О)) хорошо воспроизводят экспериментально наблюдаемые Установлено, что такая неэквивалентность, в основном, обусловлена анизотропным дезэкранирующим эффектом НЭП атомов фосфора. Согласно расчетам, анизотропный эффект НЭП атома фосфора с зрЗ гибридизацией по абсолютной величине занимает промежуточное положение между тройной углерод-углеродной связью и ароматической системой фенила Данное явление может быть использовано как дополнительный инструмент в структурных исследованиях

Жесткость структуры криптавдов позволяет получать очень стабильные комплексы, но для узкою ряда «гостей». Однако в некоторых случаях более важным является не устой-

чивость комплекса, а способность лиганда подстраиваться под разные мишени Для получения более гибких структур можно уменьшить количество спейсеров. В частности, элиминирование «якорного» фрагмента может кардинально изменить как структуру, так и внутримолекулярную динамику таких макроциклов

Примером такой эволюции по гибкости является Р, N - содержащий 16-членный макроцикл 2 (Рис. 4а), который может быть получен из 1, если убрать ксилиленовый фрагмент.

Рис. 4. а) Структура Р, N -содержащего 16-членного макроцикла 2 б) Схематическое представление структуры макроцикла, состоящей из двух разных частей (N1 и N2), и ключевые 'Н-'5М/'Н-3'Р/!Н-'3С НМВС корреляции

В 'Н, |3С и 31Р спектрах ЯМР этого макроцикла наблюдается два набора сигналов равной интенсивности. Структуры соответствующих им двух фрагментов макроцикла Р*(/г)СН2ЫС*(5)СН2Р'(й) (I) и Р'(5)СН2КС'(6)СН2Р*(5) (II) были установлены на основании комплекса двумерных корреляционных экспериментов (Рис. 46). Такая попарная эквивалентность двух половин по разные стороны от атомов азота в каждом фрагменте является следствием быстрого в шкале ХС ЯМР обмена между конформациями с одновременной инверсией пирамидальной конфигурации атомов азота Таким образом, элиминирование «якорного» спейсера приводит к резкому изменению динамики и конформационной структуры: реализуется уже другая конфигурация атомов фосфора (Я55Я/5ЯЯ5) и наблюдается быстрая в шкале ЯМР инверсия пирамидальной конфигурации атомов азота Согласно расчетам (1ШР/6-ЗШ//1Ш17б-ЗЮ) наиболее предпочтительным по энергии является диастерео-мер, установленный экспериментально.

Р, М-содержащие парациклофаны средней жесткости

Жесткость макроциклов определяется как количеством спейсеров, так и природой последних. В частности, с помощью ароматических спейсеров получаются макроциклы средней жесткости, примером которых являются каркасные Р, N - содержащие парациклофаны 3 и 4 (Рис. 5). Особенностью этих соединений является способность образовывать виутримо-

лекулярную полость. Это важно с точки зрения комплексообразования и разработки наноре-акторов.

К = 1-Рг (3) = Ме (4)

Рис. 5. Химические структуры каркасных парациклофанов с четырьмя атомами трехкоорди-лироваиыого фосфора в боковых циклах (3,4)

С помощью корреляционных экспериментов ЯМР (Рис. 6) было установлено строение элементарных фрагментов макроциклов 3 (Рис 7а) и 4. Далее, принимая во внимание валентности атомов азота и фосфора, был сделан вывод о наличии второго симметричного фрагмента (Рис. 76)

'Н-1Н СОЭУ 1Н-1ЭС НМВС

---1Н-<51Ч, Ч-М'РНМВС

Рис. 6. Ключевые скалярные корреляции для парациклофана 3

= // с> Н О

в)

Рис. 7. Строение фрагмента и гипотетические структуры макроцикла

В принципе, из-за высокой симметрии таких соединений, их спектры ЯМР ('Н, 13С и 3,Р) могут соответствовать различным структурам, полученным репликацией элементарных фрагментов (примеры на Рис. 7в). Таким образом, для установления полной аруктуры таких макроциклов необходима дополнительная информация о молекулярном весе (или объеме).

Для решения этой проблемы был предложен подход, основанный на измерении коэффициентов самодиффузии, которые зависят от I идродинамического радиуса молекулы. Например, в рамках модели Эйнштейна-Стокса (1), КСД выражается как'

(1)

6лт]Кн

где кв - газовая константа Больцмана, Т (К) - абсолютная температура, ц (Па с) - динамическая вязкость раствора, Ян (м) - гидродинамический радиус молекулы.

В реальности, однако, необходимо учитывать, что данное выражение справедливо только для частиц сферической формы. Кроме того, трудно учесть микровязкость. Поэтому для исключения этих параметров из анализа было получено эмпирическое соотношение между КСД и размером, используя модельное соединение - диамин 5 (Рис. 8) - с заведомо известным объемом (Таблица 2)

Далее, сравнение экспериментальных значений объема с теоретически рассчитанными (ЭЕУ) для гипотетических вариантов соединений 3 и 4 с различным числом элементарных

Рис. 8. Модельный диамин 5

фрагментов (Таблица 2) позволило однозначный выбор структуры, состоящий из четырех элементарных фрагментов. Таким образом, в рамках только одного метода ЯМР удалось установить структуры соединений 3 и 4. Оказалось также, что структура макроцикла 3 находится в согласии с данными РСА, что подтверждает работоспособность предложенного подхода.

Таблица 2. КСД (С = 1 ммоль/л) и 5ЕУ для 3, 4 и 5.

О, 10"'", м2/с 5ЕУ*, А3 V А3 уэксп» ^

5 10.25 ±0.05 330

Количество элементарных фрагментов

2 4 6

3 (/-Рг) 5.87 ±0.03 930 1900 2940 1757 ±53

4 (Ме) 6.50 ±0.07 690 1350 2160 1294 ± 61

* для моделей с ММ оптимизированными геометриями.

Согласно расчетам (ММ), в принципе, для данных соединений возможна реализация трех конформаций макроцикла (Рис. 9), причем для 3 «скрученная»2 В форма должна быть доминирующей, и наличие специфичных ЯЭО свидетельствуют в пользу этой гипотезы. При этом стерические взаимодействия объемных /-Рг групп заместителей в боковых циклах 3 с метиленовыми группами макроцикла затрудняют дальнейшее скручивание, дестабилизируя, таким образом, конформер С. Согласно расчету, замена ¡-Рг групп на Ме ослабляет невыгодные стерические контакты и энергетически более выгодной становится самая скрученная конформация С. Однако разность энергий (ММ2) невелика, и очевидно, в растворе должно быть равновесие между формами В и С.

Ж*

Щ .

А

/1 у

А

31.7 22.0

В

0.0 1.1

с

6.2 0.0

ДЕ(5) ЛЕ (6)

Рис. 9. Схематическое представление основных конформеров соединений 3 и 4 с соответствующими торсионными углами между боковыми циклами и ММ2 энергиями (ккал/моль)

" В качестве степени скрученности может быть выбран торсионный угол между двумя боковыми циклами (Рис. 9).

Экспериментальные данные (ЯЭО, анализ ХС) для соединения 4 свидетельствуют в пользу наличия в растворе более скрученной конформации (С), однако утверждать полное ее доминирование над В нельзя.

Согласно расчету, в конформации В должна быть достаточно большая внутримолекулярная полость. Действительно, при переходе от хлороформа к ароматическим растворителям (CíDó, толуол-с!8) в ЯМР экспериментах наблюдается значительный силыюпольный сдвиг линии протонов центральных фениленовых групп макроцикла (на -0.48 м.д. для 3 в СбБб), что является следствием экранирования ароматической молекулой бензола, находящейся внутри полости макромолекулы. Более того, теоретические оценки этого эффекта (DFT GIAO) для конформации В с молекулой бензола в полости (Д§ = -0.70 м.д) находятся в согласии с экспериментом. При переходе к ароматическим растворителям для соединения 4 наблюдается аналогичный эффект инкапсулирования, что может быть обусловлено вкладом в растворе формы В, поскольку в С размер внутримолекулярной полости значительно меньше. Кроме того, выигрыш в энергии при комплексообразовании с «гостем» может существенно стабилизирован, В форму, и соответственно равновесие в растворе может сместиться в ее сторону.

Обнаружено, что скорость вращения (вокруг P-CV2 связи) боковых ароматических заместителей при атомах фосфора существенно зависит от объема заместителей. В то время как для Ri= í-Pr (в 3) оно медленное в шкале ЯМР при Т=303К, для Ri= Me (в 4) - быстрое. Согласно анализу полной формы линии, величины барьера (АН#) составляют 15 4 и 11 8 ккал/моль для 3 и 4, соответственно, и эти величины находятся в хорошем согласии с теоретически рассчитанными профилями энергии вращения вокруг P-Cvj связи (Рис 10).

Рис. 10. Модельные структуры и профили потенциальных энергий для вращения вокруг связи Р-С^г для макроциклов 3 и 4 (профили в зависимости от угла между плоскостью арильного заместителя и плоскостью бокового цикла).

Ri Rj

За i-Pr Me 4а Me Me

-90 -60 -30

о

угол, °

30 60 90

Следует отмстить, что для о/?лга-заместителей наблюдается большая неэквивалентность ХС 'Н и |3С, которая обусловлена стереоспецифичным влиянием НЭП фосфора. Расчет находится в количественном согласии с экспериментом. Это также подтверждается экспериментальными и расчетными данными для модельного соединения 6 (2,4,6-тринзопропилфенилфосфин).

Гибкие макроцнкличсскне производные пиримидиновых оснований

В еще более гибких системах существенный вклад в пространственную предоргани-зацию молекулы начинают вносить внутри- и межмолекулярные нековалентные взаимодействия, которые, с одной стороны, могут бьпь использованы для тонкой подстройки структуры, но с другой - чрезвычай[1о осложняют общую картину. Примером таких соединений являются макроциклы и ацчклы, состоящие из двух тиоцитозиновых и одного урацильного оснований, соединенных полиметнленовыми спенсерами различной длины, а также модельные соединения, являющиеся их структурными элементами (Рис. 11)

^с10н21 С^Нг!^

Рис. 11. Структура макроциклических и ациклических производных пиримидиновых

оснований

Для рационального дизайна таких систем необходима детальная информация об их химической, таутомерной, пространственной структурах в растворах, о комплексообразую-шей способности, а также о факторах, их контролирующих. Ранее методом ИК-спектроскопии было показано, что для таких макроциклов в растворе возможно образование ВВС и что это связь, вероятно, типа ЫП- -М. На основании данных ИК и расчетов был сделан вывод о предпочтительности конформеров, получаемых вращением вокруг С4-1ЧН связи

Однако информации о 30 структуре самого макроцикла ни в растворе, ни в твердой фазе до сих пор нет. Таким образом, с учетом перспективности таких соединений, очевидна важность детального и надежного установления пространственной структуры и динамики данных пиримидинофанов в жидкости.

При комнатной температуре 'Н ЯМР спектры макроциклов 7-9 отличаются незначительно. Для всех макроциклов наблюдается небольшая неэквивалентность Н5(Р) тиопирими-диновых протонов и сильное уширение СНг протонов ближайших (вицинальных) к КН (например, для 7 на Рис. 12а) Попытки обнаружить признаки «свернутой» структуры по данным ЯЭО при Т = 303 К (СОСЬ) оказались безрезультатными' ни в Ш ОРТОЯЕ, ни в 20 МОЕ8У/1ЮЕ8У спектрах этих макроциклов нет заметных «нетривиальных» ЯЭО, которые можно было бы связать с наличием такой геометрии

Рис. 12. 'НЯМР спектры: а-г) 7 в СОСЬ при разных температурах; д) 8 в СОС1з при Т = 213 К; е) 9 в СОС13 при Т = 213 К (С = 30 ммоль/л)

Понижение температуры драматически влияет на 'Н спектры ЯМР. При Т = 273 К большинство сигналов коалесцирует; далее, при понижении температуры наблюдается спектр в условиях медленного обмена (в шкале ЯМР, Рис. 126, в); а при еще более низкой температуре (Т = 223-213 К) появляются признаки второго динамического процесса, которые в основном проявляются в уширении сигналов N14 и Н5 протонов (Рис 12г) В то время как первый процесс (уширение) одинаковым образом проявляется во всех трех макроциклах,

признаки второ;о процесса минимальны для 8 (Рис. 12д) и максимальны для 7, будучи для 9 промежуточными (Рис 12е).

Для выяснения природы процессов, которые таким образом влияют на 'Н спектры ЯМР макроциклов, было исследовано более простое соединение 12, которое моделирует тиопиримидиновый фрагмент Ряд экспериментов ЯМР с соединением 12 ('Н (Рис 13), иС, 'Н-ЬС и 'Н-1'М 20 Л50С/1ШВС, NOESY) при разных температурах позволил установить, что первый процесс - это вращение вокруг С4-КН связи, которое ведет к равновесию двух конформеров, 2 и Е (Рис 14), причем последний доминирует в СРСЬ (ДОгик = 0-26 ккал/моль) Согласие величины барьера активации, полученного из анализа полной формы линии для 12 (ДН" = 15.8 ккал/моль), с рассчитанной (НГ/6-ЗКЗ) величиной барьера вращения вокруг С4-ЫН связи (ДЕ* = 14.4 ккал/моль) служит дополнительным свидетельством правильности вывода о природе процесса

" I ■ ' 1 ' ' 1 ' I 1 ' ' ' I.....,...,. | .,,, ... | с,.,,,-,, . |....... •■---»---"•

7.0 65 60 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 ррт Рис. 13. 'н ЯМР спектры 12 в СОСЬ при разных температурах (С = 30 ммоль/л)

^рЭ^э

.н сн2

N .г ^

НаС

Рис. 14. Основные конформации вокруг С4-КИ связи и 12, ЯЭО при Т = 213 К в СОС1; (пунктиром слабые ЯЭО)

Важно, что для соединения 12 при низких температурах (Т = 223-213 К) также наблюдаются аналошчные признаки второго динамического процесса (Рис. 13). Гипотетически в качестве второго процесса может быть предложено несколько вариантов Во-первых, это замедление вращения (в шкале ЯМР) вокруг С-Б и С-С связей. Однако данную гипотезу можно исключить, так как рассчитанные барьеры вращения вокруг этих связей в 12 ниже 7 ккал/мочь, т.е. они должны быть быстрыми во временной шкале ЯМР при данных температурах. Во-вторых, обмен между таутомернами формами в рамках прототропии мог бы привести к такой же каргине. Однако заметных вкладов других таутомеров обнаружено не было.

Причиной подобных эффектов может быть также протонирование следовыми количествами кислоты, которые могли остаться в веществе в ходе проведения реакции Тогда в системе будет наблюдаться равновесие между доминирующей нейтральной и небольшим количеством протопированкой формы 'Н ЯМР эксперименты для соединения 12 с добавлением кислоты (ТФУК) (Рис. 15б-д) и основания (ТЭА) (Рис 15е) позволили показать, что именно наличие протонированной формы ведет к такой эволюции формы линии при низких температурах

е) 12+ТЭА (1.0 2)

Т"-5 5

— I 11 11 I 1.5 ррт

7.0

Рис. 15. Зависимость 'Н ЯМР спектров 12 в СОСЬ (Т = 233 К, С = 30 ммоль/л) от добавления ТФУК(б-д)/ТЭА(е). В спектре 12+ТФУК(1:1) (д) протон Ш(?.) резонирует при 9 м.д и +1ЧН -при 14 м.д. (фрашент не приведен)

С точки зрения рационального дизайна таких систем, а также изучения природы взаимодействии контролирующих как конформационную, так и надмолекулярную структуры, важно знать место протонирования и таутомерную форму. Поэтому было проведено изучение прспонирования и метилирования' модельного соединения 12 и ряда его аналогов (Рис. 16).

Н,СГ

инс3н6-

X Яз

л N БЯз 11,11а, 116 СН3

12,12а, 126 Н С10Н21 СН3

-1 2 13,13а Н н СНз

1 14, 14а н н СН2Р(1

15, 15а, 156 сн3 СНз СНз

. А

М аЛ5 - лротонированная/метилированная форма

Рис. 16. Структуры исследованных тиопиримидинов

Структура протонированной формы (12а) была установлена непосредственно на основании 20 'Н-1^ Н8()С (на прямые КССВ) и НМВС (на дальние КССВ) экспериментов. Сначала но наличию 'Н-|5К НМВС корреляций от Ы-СН2-СН2- и Н5, Ме(С6), ИН протонов были идентифицированы сигналы всех трех атомов азота в молекуле (Рис. 17). Далее из данных НБОС спектра было однозначно установлено наличие ковалснтной связи между протоном с ХС 14 м д. и атомом азота N1 (Рис. 17)

С8Н17

Рне. 17. Суперпозиция 20 'Н-|!М НБрС (квадраты) и НМВС (окружности) спектровЯМР и ключевые корреляции для 12а в Ъ конформации (Т = 233 К, С = 30 ммоль/л)

' Исследование метилирования проводилось с целью получения заряженных структур, но без образования вакансии для ВС (ЬГСНз вместо Г^Н).

Таким образом, однозначно показано, что данное соединение протонируется по атому N1. Кроме того, были измерены |5Ы ЯМР ХС. Аналогичным образом были проанализированы соединения 11, 13-15 и их протонированные производные Однозначно установлено, что во всех случаях протонирование происходит по атому N1. Анализ экспериментальных и теоретических ХС согласуется с данным выводом Теоретически рассчитанные сродства к протону для различных таутомерных форм и позиций протонирования также свидетельствуют в пользу установленных структур.

Кроме того, было обнаружено, что протонирование сильно влияет на конформацион-ные и супрамолекулярные свойства этой молекулы. Оказалось, что протонирование приводит к замедлению вращения вокруг С4-МН связи (ДЕ* = 25.8 ккал/моль), смещению конфор-мационного равновесия в сторону Ъ формы (2/Е - 93/7) и к самоассоциации (увеличение объема частицы в 16 раз) за счет МВС с участием ТЧН протона4. При этом согласно 20 008У данным и ИАО расчетам ХС, противоион участвует как нековалентный спейсер между про-тонированными мономерами. Важный результат, полученный на этой модели - это спектральные «отпечатки пальцев» для Ъ и Е конформаций в нейтральной и протонированной формах 12, которые были использованы далее для анализа более сложных макроциклов 7-9.

Имея спектральные признаки для Z и Е форм, можно сделать определенные выводы и о конформационной структуре макроциклов, по крайней мере, некоторых фрагментов Во-первых, первый коллапс сигналов 'Н при ~ 253К соответствует замедлению вращения вокруг С4-ЫН связей в двух тиопиримидиновых фрагментах. Это, в принципе, может приводить к

Рис. 18. Схематичное представление конформаций макроциклов, образованных за счет вращения вокруг С4-ЫН связей

4 Установлено с помощью исследования метилирования, при котором самоассоциация проявлялась в значительно меньшей степени (увеличение объема в 3 раза)

Как и в случае модели 12, для макроциклов, особенно для 7, в СЦСЬ проявляется заметный вклад про тонированной формы Депротонирование (ТЭА) элиминирует этот процесс, и в результате при низких температурах в спектрах наблюдаются узкие хорошо разрешенные сигналы N1-1 и Н5 протонов И наоборот, протонирование (ТФУК) ведет к сильному уширснию и слабопольным сдвигам линий этих протонов

В целом, для всех макроциклов каких-то сильных структурно-специфичных эффектов на ХС в СОС1з не наблюдается. Это говорит о том, что нет сильных эффектов экранирова-ния/дезэкранирования, которые можно было бы связать с определенными взаимными ориен-тациями нуклеиновых оснований. Только для 8 один из КН протонов резонирует в достаточно слабых полях 6.7 м.д.), что можно интерпретировать в рамках образования водородной связи, в то время как сигналы других N11 групп лежат в районе 5 05-5 35 м д (Рис 19а). В этой же области проявляются сигналы N11 протонов в 7 и 9 (Рис. 12а, е), что в принципе близко к значению ХС N11 протона 12 (СЭСЬ, Т = 213 К), в котором ВС нет (Рис. 13) Таким образом, согласно 'Н ЯМР данным (Т = 213 К) только для соединения 8 и только один N14 протон, возможно, участвует в образовании ВВС

В то же время, для этих макроциклов попытка обнаружить ЯЭО (СОС1з, Т = 213 К) оказалась также мало результативной. Единственный «нетривиальный» ЯЭО наблюдается между водородно-связанной ИН(Е)5 группой и Н7 протонами при урациле (Рис. 196).

6)8 ЮМОЕ8У(213К)

•I.....I I ' ' ' 1 I ' ' 1 ' | ■ 1 ■ ■ I ■ ' 1 ■ | ■ ' 1 1 1 ' ■ ' ■ | ■ ■ ■ ■ ■ г • • ■ ' I ' ■ 1 ■ I ■ • ■ 1 I

7 0 6 5 6.0 5.5 5.0 4 5 4.0 3.5 3.0 2.5 2 0 1.5 ррга

Рис. 19. Ю ШЕБУ макроцикла 8 в СОСЬ при Т = 213 К (С = 30 ммоль/л)

Следует отметить, что при низкой температуре в 'Н ЯМР спектре 8 в СОСЬ для Н5(1!) протона наблюдается несколько линий, причем протон в доминирующией структуре резонирует в более слабых полях, чем остальные, и соответствует конформации, в которой №1(Е) протон участвует в водородной связи. Таким образом, с учетом отсутствия таких ВВС и Н5(и) сигналов для 7 и 9 и наличия ЯЭО между №Н(Е) и Н7 протонами, можно предположить, что это влияние ВВС Ъ!Н протон а с С=0 группой урацила ведет к такому смещению сигнала протона Ы5(11)

' В Е-конформации вокруг С4-МН связи

Для проверки данной гипотезы мы провели поиск возможных конформсров для макроцикла 8 методом МД (Т = 303 К). Выявленные стабильные конформеры были минимизированы по энергии методом ММ (ММ2), и далее, геометрии, обладающие относительными энергиями не выше 7 ккал/моль, были оптимизированы в рамках №/6-3 Ш метода. Расчет для наиболее стабильной конформации (Рис. 20) показал следующее: во-первых, N14 протон находиться в Е ориентации относительно экдоциклического N3 тиопиримидина (Рис. 20), что согласуется с экспериментом; во-вторых, в этой структуре возможно образование ВВС между N1-1 и 0=С урацила (Ы-- 0 и Н-О расстояния 3.1 и 2.11А соответственно), что также коррелирует с экспериментально наблюдаемым слабопольным сдвигом линии этого N>1 протона. Более того, согласно расчету 'Н ХС (С1АО ВЗЬУР/6-ЗЮМ)//НР/6-3 Ю), для этой конформации ожидается некоторый слабопольный сдвиг Н5(1!) протона, что и наблюдается в эксперименте.

Энергию этой ВВС можно оценить из сравнения ХС этого ЫН протона в 8 с соответствующими значениями для 12 в СЭСЬ и в ацетоне, как модельной протоно-акцепторной системе. Согласно концентрационным экспериментам в СОСЬ для 12 образование ВС не наблюдается. В то же время, согласно низкотемпературным измерениям, егоКН протон водо-родно-связан с ацетоном. Таким образом, имеются реперы по ХС для КН протона при отсутствии и наличии ВС. Остается только оценить энергию ВС N14 протона 12 в комплексе с ацетоном. Для ряда комплексов нуклеиновых оснований в литературе показано, что корректную оценку величины энергии ВС можно получить, используя квантово-химические расчеты на уровне ВЗЬУР/6-31С(с1,р)//ВЗЬУР/6-ЗЮ(с1,р). Наши расчеты для водородно-связанного ком-

плекса 12'+ацстон (N1!—0=С, 12' - упрощенный аналог 12 с более коротким алифатическим радикалом) дали величину энергии ВС 6.7 ккал/моль. Таким образом, с учетом того, чго XС N1-1 протонов для 12 и 8 в ацетоне близки (6.9 м.д. и 7.05 м.д.) и что ХС водородно-связанного N11 протона в 8 в СРС1з 6.7 м.д., энергию этой ВВС можно оценить как 6-7 ккал/моль.

В то же время, как для молекулярной, так и для супрамолекулярной структуры этих макроциклов очень важна кислотность среды. При проюнировании, во-первых, стабилизируется Ъ конформация, которая «не подходит» для ВВС Во-вторых, возникает дополнительный сильный прогоно-донорный центр (^Ш). В-третьих, появляется гораздо более сильная протоно-аккепторная группа в виде противоиона кислоты, которая начинает конкурировать с С~0 группой урацила. Все это в целом ведет к разрушению ВВС и образованию МВС, в которых противоион выполняет роль «моста», что ведет к сильной ассоциации в кислой среде как для модельного соединения 12 (согласно измерениям коэффициентов самодиффузии (КСД) происходи! увеличение объема в 16 раз), так и в гораздо большей степени для самих макроциклов (увеличение объема в 2* 106 раз) В полярной среде, согласно данным диффузионных измерений, эти межмолекулярные комплексы разрушаются.

Таким образом, установлено, что конформационная структура исследованных макроциклов определяется рядом факторов: химической структурой, наличием ВС, кислотностью среды и природой растворителя. В неполярном растворителе ВС может внесIи заметный вклад в стабилизацию определенной конформации, но для се образования, видимо, изначально необходимо наличие подходящей пространственной предорганизации. При увеличении длины (гибкости) спейсеров отрицательные энтропийные вклады в энергию начинают доминировать, что приводит к исчезновению конформационной предпочтительности. В то же время протежирование (даже небольшое) эффективно разрушает ВВС, дестабилизирует «свернутую» конформацию, и приводит к сильной агрегации при участии противоиона.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ:

1 Методами спектроскопии ЯМР в растворе установлены конформационные структуры Р, N - содержащих макроциклов (1,9-диаза-3,7,11,15-терафосфа-1,9-мета-ксилилен-бициклогенэйкозан и 1,9-диаза-3,7,11,15-терафосфациклогсксадекан) Показано, что для криптанда, стабилизированного «якорным» спейсером, в растворе реализуется конфор-мационно жесткая симметричная форма с ДЙЙЛЖХУ конфигурацией атомов грехкоорди-нированного фосфора. В отсутствие этого «якорного» спейсера реализуется конформаци-онно лабильная симметричная форма с конфигурацией атомов фосфора. Со-

гласно данным квантово-химических расчетов, эти структуры соответствуют наиболее стабильным изомерам, что, по-видимому, обусловлено термодинамическим контролем стереоселективиости реакции.

2 Установлена структура новых симметричных каркасных макроциклов (1,7(1,5)-ди(1,5-диаза-3,7-днфосфациклооктана)-2,4,6,8,10.12(1,4)-гексабензенациклододекафанов), обладающих глубокой гидрофобной полостью. Предложен ЯМР подход, позволяющий оценить количество симметричных неразличимых в ЯМР спектроскопии фрагментов в мак-роциклических структурах. Установлено, что в растворе реализуется «скрученная» кон-формация. Показано, что стереоспецифичные эффекты НЭП атомов являются дополнительным инструментом в структурных исследованиях Р- содержащих систем.

3. Установлено, что конформационная структура гибких макроциклических производных пиримидиновых оснований с п=4, 5, б углеродными метиленовыми спенсерами, соединяющими урациловый фрагмент с двумя тиониримидиновыми, (п=4 [5](1 3)[7](2.4)[5](4,2)пиримидинофан) определяется рядом факторов: длина спейсеров, наличие слабых нековалентных взаимодействий, кислотность среды, полярность растворителя В неполярном растворителе, а) ВВС вносит вклад в стабилизацию «свернутой» конформации, но при условии подходящей пространственной предорганизации; б) про-тонирование приводит к разрушении ВВС, к дестабилизации «свернутой» конформации и к сильной самоассоциации с участием противоиона кислоты за счет МВС.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

Статьи:

1. Козлов, А В. Структура протонироватшого и метилированного производного тиоцитозина по данным ЯМР спектроскопии [Текст] / A.B. Козлов, В Э. Семенов, A.C. Михайлов, А В. Аганов, В С Резник, Ш.К. Латыпов // Сборник статей XIV Всероссийской конференции «Структура и Динамика Молекулярных Систем». -Яльчик. -2007. -С 440-443.

2. Naumov, R.N Synthesis of novel chiral macrocyclic tetraphosphme - l,9-di-/?,.fi(and S,S)-ot-methy lbenzy 1-3,7,11,15-tetramesityl-1,9-diaza-3,7,11,15-(7?SSR)-tetraphosphacy clohexadecane [Text] / R.N Naumov, A.A. Karasik, K.B. Kanunnikov, A.V. Kozlov, Sh.K. Latypov, K.V. Domasevitch, E Hey-Hawkins, О G. Sinyashin. // Mend Commun -2008. -N2 -P 80-81.

3. Kozlov, A.V. Preferential Protonation and Methylation Site of the Thiopynnudine Derivatives in Solution NMR Data [Text] / A.V. Kozlov, V.E. Semenov, A S. Mikhailov, A V. Aganov, M.B. Smith, VS Reznik, Sh.K. Latypov//J. Phys. Chem B.-2008.-N10 -P.3259-3267.

4. Naumov, R.N. Stereoselective Synthesis and Interconversions of 1,9-Diaza-3,7,I1,15-Tetraphosphacyclohexadecanes [Text] / R.N. Naumov, A.A. Karasik, A V. Kozlov, Sh К Latypov, D.B. Krivolapov, A B. Dobrynin, I.A. Litvinov, O.N. Kataeva, P. Lönnecke, E. Hey-Hawkins, O.G. Sinyashm // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements -2008. -N 2. -P .456-459.

5. Kulikov, D.V. Novel 36- and 38-Membered P.N-Containing Cyclophanes with Large Hydrophobic Cavities [Text] / D V. Kulikov, A S. Balueva, A.A Karasik, A.V. Kozlov, Sh.K. Latypov, O.N. Kataeva, P Lönnecke, E. fIcy-Hawkins, OG Sinyashin // Phosphoius, Sulfur, and Silicon and the Related Elements -2008. -N2. -P 667-668

6 Козлов, A.B. 2D ЯМР 'H-i5N HSQC/HMBC в исследовании позиции протонирова-ния/метилирования и таутомерной структуры производных тиопиримидинов Эксперимент и теоретическое моделирование [Текст] / A.B. Козлов, В Э Семенов, A.C. Михайлов, AB. Ильясов, ВС Резник, ШК. Латыпов // Изв.АН, сер хим. -2008. -№10 -рег.№0024

7 Kozlov, A.V Stiucture and Dynamics of Pyrimidinc Based Macrocycles in Solution [Text] / A.V. Kozlov, V E. Semcnov, A S. Mikhailov, V S. Reznik, Sh.K.. Latypov // Tetrahedron Lett. -2008 -N 47 -P 6674-6678.

8 Kaiasik, A A P,N-Containing Cyclophanes with Large Helical Hydrophobic Cavities Piospective Piecursors for the Design of a Molecular Reactor [Text] / A.A Karasik, D.V. Ku-likov, A.S. Balueva, S N Ignat'eva, O.N Kataeva, P. Lonnecke, A V. Kozlov, Sh K. Latypov, E Hey-Hawkms, O.G. Smyashin И Dalton Transactions -2008. -принята к печати -refN B812508В.

Тезисы докладов:

1 Козлов, А В. Исследование структуры и динамики сложных биологически активных соединений на базе пиримидиновых оснований методами ЯМР спектроскопии / A.B. Козлов, UJ.K. Латыпов, А А Нафикова, А.В Аганов, А С. Михайлов, B.C. Резник // Тезисы докладов XI Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем» -Яльчик -2004 -С 138.

2 Ko¿!ov, А V Investigation of 3D structure of bioactive compounds based on Pyrimidine den-vates using Dynamic NMR spectroscopy / AV. Kozlov, Sh K. Latypov, A.A. Nafikova, A.V Aganov, A.S Mihajlov, V S. Reznik // Book of Abstracts of the 1st Meeting "NMR in Heterogeneous Systems" -Saint Petersburg -2004, -P 53.

3 Kozlov, A.V Investigation of 3D structure of bioactive compounds based on Pyrimidine derivates using Dynamic NMR spectroscopy / A.V. Kozlov, Sh.K. Latypov, A.A. Nafikova, A V. Aganov, A.S, Mihajlov, V.S. Reznik // Book of Abstracts of the VII International Scientific School "Actual problems of Magnetic Resonance and its Applications New Aspects of Magnetic Resonance Application". -Kazan. -2004. -P.57-58

4. Козлов, А В. Исследование структуры и динамики сложных биологически активных соединений, построенных на базе пиримидиновых оснований, методами ЯМР спектроскопии / А В Козлов, Ш К. Латыпов, A.A. Нафикова, А В. Аганов, A.C. Михайлов, В С Резник // Сборник тезисов Юбилейной научной конференции физического факультета -Казань -2004 -С 73

5 Козлов, А В. Исследование пространственной структуры и динамики ряда макроциклов, содержащих пиримидиновые основания, методами ДЯМР спектроскопии / A.B. Козлов, А В Аганов, А С. Михайлов, B.C. Резник, Ш.К. Латыпов // Сборник тезисов IV Всероссийской конференции «Новые достижения ЯМР в структурных исследованиях». -Казань. -2005 -С.71.

6 Козлов, А В Исследование пространственной структуры и динамики ряда макроциклов, содержащих пиримидиновые основания, методами ДЯМР спектроскопии / A.B. Козлов, А В. Аганов, A.C. Михайлов, B.C. Резник, Ш.К. Латыпов И Сборник тезисов V Научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века». -Казань -2005. -С.54

7. Козлов, А В Исследование пространственной структуры и динамики ряда макроциклов, содержащих пиримидиновые основания, методами ДЯМР спектроскопии / А В. Козлов, А В. AianoB, АС. Михайлов, В.С Резник, Ш.К Латыпов // Сборник трудов Девятой молодежной научной школы «Актуальные проблемы магнитного резонанса и его применений».-Казань -2005 -С. 116-117

8. Козлов, А В. Применение методов ДЯМР спектроскопии и квантовохимических расчетов в исследовании структуры и динамики производных пиримидиновых оснований / A.B. Козлов, А.В Аганов, А С Михайлов, В С Резник, ШК Латыпов // Сборник тезисов VI Научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века». -Казань -2006. -С 60.

9. Naumov, RN The First Chiral Representative of the l,9-diaza-3,7,l 1,15-tetraphosphacycioliexadecanes / R.N. Naumov, A A. Karasik, К.Б Kanunnikov, A V. Kozlov, Sh K. Latypov, P. Lonnecke, E. Hey-Hawkins, O G. Sinyashin // Book of Abstracts of IVth International Symposium «Design and Synthesis of Supramolecular Architectures». -Kazan -2006. -P.125.

10. Naumov, R.N. Stereoselective Synthesus and Interconversions of l,9-diaza-3,7,l 1,15-tetraphosphacyclohexadecanes / RN Naumov, A.A. Karasik, AV. Kozlov, ShK. Latypov, D.B. Krivolapov, A.B. Dobrynin, I.A Litvmov, ON Kataeva, P Lonnecke, E. Hey-Hawkins, O.O. Sinyashin //Abstract Book of 17th International Conference on Phosphorus Chemistry -Xiamen, China -2007. -P.243.

11. Kulikov, D.V. Novel 36- and 38-membered P,N-contaming cyclophanes with laige hydiophobic cavities / D.V. Kulikov, A.S. Balueva, A.A. Karasik, A.V.Kozlov, Sh. K. Latypov, ON. Kataeva, P. Lonnecke, E. Hey-Hawkins, O.G. Sinyashin // Book of abstracts of 17th International Conference on Phosphorus Chemistry. -Xiamen, China. -2007. -P.146.

12. Латыпов, ШК. Структуры лротонированных и метилированных производных тиоцито-зина по данным ЯМР спектроскопии / Ш К. Латыпов, А.В. Козлов. В О. Семенов, А С. Михайлов, В.С Резник, А В Агапов // Сборник тезисов VII Научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы итехнолоши XXI века».-Казань. -2007. -С 63

13. Латыпов, UIK. Структуры прогонированных и метилированных производных тиоцию-зина по данным ЯМР спектроскопии / Ш.К. Латыпов, А.В. Козлов, В.Э Семенов, А С Михайлов, В.С Резиик, А В. Агапов // Сборник тезисов XIV Всероссийской конференции «Структура и Динамика Молекулярных Систем». -Яльчик -2007. -С.132.

14. Naumov, R.N. Reaction of Bis(Arylphosphino)Alkanes, Formaldehyde and Benzylamines - a Novel Stereoselective Method for Synthesis of Phosphorus-Containing Macrocycles and Ctyptands with Specific Properties / RN. Naumov, A A. Karasik, KB. Kanunnikov, A.B. Kozlov, S.K Latypov, D.B Krivolapov, I.A. Litvinov, S. Gómez-Rui?, P. Lonnecke, E Hey-Hawkins, O.G. Sinyashin // Сборник тезисов XV Международной Конференции по химии соединений фосфора -Санкт-Петербург. -2008 -С.63.

15 Kozlov, A.V. Spatial structure of novel P, N-containing cryptands in liquid by NMR spectroscopy / A.V Kozlov, Sh K. Latypov, R.N. Naumov, A A. Karasik, S Gómez-Ruiz, E Hey-Hawkins, O G. Sinyashin // Abstract Book of EUROMAR Magnetic Resonance Conference -Saint Petersburg. -2008 -P 106

Отпечатано в ООО «Печатный двор», г. Казань, ул. Журналистов, 1/16, оф.207

Тел: 272-74-59, 541-76-41, 541-76-51. Лицензия ПДМ7-0215 от 01.11.2001 г. Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 01.11.2008г. Усл. п.л 1,6 Заказ Ле К-6595. Тираж 130 ш. Формат 60x841/16. Бумага офсетная. Печать -ризография.

ОСНОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Литературный обзор

1.1. Ведение — концепция «жесткие-гибкие»

1.2. Р, N содержащие криптанды

1.3. Р, N содержащие парациклофаны

1.4. Пиримидинофаны

Глава 2. Экспериментальная часть

2.1. Соединения

2.2. Методология эксперимента

2.3. Обработка экспериментальных данных

2.4. Расчеты

Глава 3. Р, N - содержащие макроциклы

3.1. Криптанды

3.2. Р, N содержащий 16-членный макроцикл (аналог криптанда без «якорного» спейсера)

3.3. Парациклофаны

Глава 4. Структура и динамика макроциклических соединений, содержащих три пиримидиновых фрагмента

4.1. Предварительный анализ ЯМР данных. Комнатная температура

4.2. ЯМР эксперименты с вариацией температуры

4.3. Второй процесс, обмен с протонированной формой

4.4. ЗИ структура макроциклов

4.5. Нековалентные взаимодействия в макроциклах

Актуальность темы исследования.

Одной из основных задач современной науки (в частности, органической химии, биохимии, молекулярной биологии) является поиск и создание новых веществ и материалов с заданными свойствами (например, эффективных органических катализаторов, новых лекарственных средств и т.д.).

Одним из способов в разработке таких систем является достижение пространственной предорганизации определенных заведомо активных групп с помощью ковалентных и нековалентных связей. При использовании «жестких» спейсеров возможно получение каркасных пространственно детерминированных структур. Применение «гибких» спейсеров дает возможность получения макроциклов и ациклов с большей конформационной лабильностью, и таким образом, возможностью «подстраиваться» под молекулу-мишень. В то же время особо интересна предорганизация за счет слабых нековалентных взаимодействий, так как с одной стороны она может проводиться в мягких условиях, и с другой — может существенно зависеть от внешнего стимула, т.е. может быть использована при конструировании различных молекулярных устройств и машин. При этом использование в качестве активных групп мягких донорных центров, таких как атомы трехкоординированного фосфора, интересно с точки зрения создания каталитических и супрамолекулярных систем - рецепторов и сенсоров со специфическими свойствами. Применение таких фармакофорных групп, как нуклеиновые основания, перспективно с точки зрения создания новых биологически активных веществ. Поэтому в последние годы интенсивно ведутся разработки новых макроциклических структур на их основе.

Однако для рационального дизайна необходимо знание трехмерной структуры таких соединений, факторов, определяющих их геометрию и энергетические параметры, учет роли в нутр и-/м еж м о л е ку лярных слабых взаимодействий и эффектов среды на структуру как макроциклов, так и их ассоциа-тов. Особенно важны такие данные в растворах, так как именно в жидкости происходит абсолютное большинство процессов. В этом отношении спектроскопия ЯМР высокого разрешения является одним из наиболее эффективных методов.

Исследование подобных макроциклических систем различной «жесткости» является достаточно сложной задачей, что обусловлено как влиянием больщого числа параметров на наблюдаемые спектральные характеристики ЯМР, так и различных факторов, воздействующих на структуры и поведение таких систем в жидкости. Видимо, поэтому в мировой литературе экспериментальных работ, посвященных установлению структуры таких макроциклических систем в растворах, мало. Это подчеркивает новизну и актуальность таких исследований.

Цель работы.

Установление конформационной структуры и динамики новых Р, N — содержащих макроциклических структур различной «жесткости» в растворах, а также факторов, способных влиять на эти характеристики.

Определение таутомерной, конформационной и надмолекулярной структур и динамики ряда макроциклических производных пиримидиновых оснований в жидкости. Установление основных факторов, контролирующих эти структурные особенности.

Научная новизна и практическая значимость работы.

Установлена конформационная структура и относительная конфигурация хиральных центров нового «жесткого» Р, N -содержащего криптанда с полиметиленовыми спейсерами, содержащими три атома углерода, в жидкости. Показано, что в отсутствии «якорного» спейсера реализуется конформационно лабильный ДОбТг/Ж/й!? диастереомер. Показано, что эти изомеры соответствуют наиболее стабильным с точки зрения энергии (НР/6-ЗЮ//Ш76-ЗЮ) структурам, что, возможно, обусловлено термодинамическим контролем стереоселективности этих реакций.

Впервые предложен и апробирован на двух каркасных Р, N — содержащих парациклофанах комбинированный ЯМР подход для установления химической структуры высоко симметричных макроциклических молекул, основанный на совместном использовании спектральных (корреляционных) и диффузионных данных ЯМР. Установлена «спиральность» конформа-ционной структуры данных соединений, степень которой и размер внутримолекулярной полости могут зависеть от объема заместителей. Показано, что эффекты влияния НЭП атомов фосфора на химические сдвиги соседних ядер стереоспецифичны и могут служить дополнительным инструментом в структурных исследованиях Р- содержащих систем.

Показано, что в макроциклах, состоящих из трех пиримидиновых оснований, может реализовываться «свернутая» конформация. Однако возможность образования такой структуры существенно зависит от: 1) длины полиметил еновых спейсеров (структурный фактор); 2) наличия нековалентных взаимодействий (водородное связывание); 3) среды (кислотность, природа растворителя). Установлено, что «свернутая» конформация стабилизируется за счет внутримолекулярного водородного связывания только при определенной длине спейсеров и дестабилизируется при протонировании за счет конкуренции с межмолекулярными водородными связями, что, в свою очередь, приводит к надмолекулярной агрегации, которую можно разрушить в полярном растворителе.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста и содержит 67 рисунков, 16 таблиц; включает введение, четыре главы, основные результаты и выводы, список литературы из 230 наименований, приложение (35 страниц).

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ:

1. Методами спектроскопии ЯМР в растворе установлены конформацион-ные структуры Р, N - содержащих макроциклов (1,9-диаза-3,7Д 1,15-терафосфа-1,9-мета-ксилилен-бициклогенэйкозан и 1,9-диаза-3,7,11,15-терафосфациклогексадекан). Показано, что для криптанда, стабилизированного «якорным» спейсером, в растворе реализуется конформационно жесткая симметричная форма с конфигурацией атомов трехкоординиро-ванного фосфора. В отсутствие этого «якорного» спейсера реализуется конформационно лабильная симметричная форма с ТЙ'ЛТ^ЛТ?/^ конфигурацией атомов фосфора. Согласно данным квантово-химических расчетов, эти структуры соответствуют наиболее стабильным изомерам, что, по-видимому, обусловлено термодинамическим контролем стереоселективности реакции.

2. Установлена структура новых симметричных каркасных макроциклов (1,7(1,5)-ди(1,5-диаза-3,7-дифосфациклооктана)-2,4,6,8,10,12(1,4)-гексабензенациклододекафанов), обладающих глубокой гидрофобной полостью. Предложен ЯМР подход, позволяющий оценить количество симметричных неразличимых в ЯМР спектроскопии фрагментов в макроциклических структурах. Установлено, что в растворе реализуется «скрученная» конформа-ция. Показано, что стереоспецифичные эффекты НЭП атомов являются дополнительным инструментом в структурных исследованиях Р- содержащих систем.

3. Установлено, что конформационная структура гибких макроциклических производных пиримидиновых оснований с п=4, 5, 6 углеродными метилено-выми спейсерами, соединяющими урациловый фрагмент с двумя тиопирими-диновыми, (п==4 [5](1.3)[7](2.4)[5](4,2)пиримидинофан) определяется рядом факторов: длина спейсеров, наличие слабых нековалентных взаимодействий, кислотность среды, полярность растворителя. В неполярном растворителе: а) ВВС вносит вклад в стабилизацию «свернутой» конформации, но при условии подходящей пространственной предорганизации; б) протонирование приводит к разрушении ВВС, к дестабилизации «свернутой» конформации и к сильной самоассоциации с участием противоиона кислоты за счет МВС.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Козлов, A.B. Структура протонированного и метилированного производного тиоцитозина по данным ЯМР спектроскопии [Текст] / A.B. Козлов, В.Э. Семенов, A.C. Михайлов, A.B. Аганов, B.C. Резник, Ш.К. Латыпов // Сборник статей XIV Всероссийской конференции «Структура и Динамика Молекулярных Систем». -Яльчик. -2007. -С.440-443.

2. Naumov, R.N. Synthesis of novel chiral macrocyclic tetraphosphine - l,9-di-i?,i?(and Sf5)-a-methylbenzyl-3,7,l l,15-tetramesityl-l,9-diaza-3,7,l 1,15-(7tö£7?Metraphosphacyclohexadecane [Text] / R.N. Naumov, A.A. Karasik, K.B. Kanunnikov, A.V. Kozlov, Sh.K. Latypov, K.V. Domasevitch, E. Hey-Hawkins, O.G. Sinyashin. //Mend. Commun. -2008. -N2. -P.80-81.

3. Kozlov, A.V. Preferential Protonation and Methylation Site of the Thiopyrimidine Derivatives in Solution. NMR Data [Text] / A.V. Kozlov, V.E. Semenov, A.S. Mikhailov, A.V. Aganov, M.B. Smith, V.S. Reznik, Sh.K. Latypov //J. Phys. Chem. B. -2008. -N10. -P.3259-3267.

4. Naumov, R.N. Stereoselective Synthesis and Interconversions of 1,9-Diaza-3,7,11,15-Tetraphosphacyclohexadecanes [Text] / R.N. Naumov, A.A. Karasik, A.V. Kozlov, Sh.K. Latypov, D.B. Krivolapov, A.B. Dobiynin, I.A. Litvinov, O.N. Kataeva, P. Lönnecke, E. Hey-Hawkins, O.G. Sinyashin // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements -2008. -N 2. -P.456-459.

5. Kulikov, D.V. Novel 36- and 38-Membered P,N-Containing Cyclophanes with Large Hydrophobic Cavities [Text] / D.V. Kulikov, A.S. Balueva, A.A. Karasik, A.V. Kozlov, Sh.K. Latypov, O.N. Kataeva, P. Lönnecke, E. Hey-Hawkins, O.G. Sinyashin // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements -2008. -N2. -P.667-668.

6. Козлов, A.B. 2D ЯМР 'H-15N HSQC/HMBC в исследовании позиции про-тонирования/метилирования и таутомерной структуры производных тио-пиримидинов. Эксперимент и теоретическое моделирование [Текст] / A.B. Козлов, В.Э. Семенов, A.C. Михайлов, A.B. Ильясов, B.C. Резник, Ш.К. Латыпов // Изв.АН, сер.хим. -2008. -№10. -рег.№0024.

7. Kozlov, A.Y. Structure and Dynamics of Pyrimidine Based Macrocycles in Solution [Text] / A.Y. Kozlov, Y.E. Semenov, A.S. Mikhailov, V.S. Reznik, Sh.K. Latypov // Tetrahedron Lett. -2008. -N.47. -P.6674-6678.

8. Karasik, A.A. P,N-Containing Cyclophanes with Large Helical Hydrophobic Cavities: Prospective Precursors for the Design of a Molecular Reactor [Text] / A.A. Karasik, D.Y. Kulikov, A.S. Balueva, S.N. Ignat'eva, O.N. Kataeva, P. Lönnecke, A.V. Kozlov, Sh.K. Latypov, E. Hey-Hawkins, O.G. Sinyashin // Dalton Transactions -2008. -принята к печати. -ref.N.B812508В.

Тезисы докладов:

1. Козлов, A.B. Исследование структуры и динамики сложных биологически активных соединений на базе пиримидиновых оснований методами ЯМР спектроскопии / A.B. Козлов, Ш.К. Латыпов, A.A. Нафикова, A.B. Аганов, A.C. Михайлов, B.C. Резник // Тезисы докладов XI Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем». -Яльчик. -2004. -С.138.

2. Kozlov, A.V. Investigation of 3D structure of bioactive compounds based on Pyrimidine derivates using Dynamic NMR spectroscopy / A.Y. Kozlov, Sh.K. Latypov, A.A. Nafikova, A.V. Aganov, A.S. Mihajlov, Y.S. Reznik // Book of Abstracts of the 1st Meeting "NMR in Heterogeneous Systems". -Saint Petersburg. -2004, -P.53.

3. Kozlov, A.Y. Investigation of 3D structure of bioactive compounds based on Pyrimidine derivates using Dynamic NMR spectroscopy / A.V. Kozlov, Sh.K. Latypov, A.A. Nafikova, A.V. Aganov, A.S. Mihajlov, V.S. Reznik // Book of Abstracts of the VII International Scientific School "Actual problems of Magnetic Resonance and its Applications. New Aspects of Magnetic Resonance Application". -Kazan. -2004. -P.57-58.

4. Козлов, A.B. Исследование структуры и динамики сложных биологически активных соединений, построенных на базе пиримидиновых оснований, методами ЯМР спектроскопии / A.B. Козлов, Ш.К. Латыпов, A.A. Нафинова, A.B. Аганов, A.C. Михайлов, B.C. Резник // Сборник тезисов Юбилейной научной конференции физического факультета. -Казань. -2004. -С.73.

5. Козлов, A.B. Исследование пространственной структуры и динамики ряда макроциклов, содержащих пиримидиновые основания, методами ДЯМР спектроскопии / A.B. Козлов, A.B. Аганов, A.C. Михайлов, B.C. Резник, Ш.К. Латыпов // Сборник тезисов IV Всероссийской конференции «Новые достижения ЯМР в структурных исследованиях». -Казань. -2005. -С.71.

6. Козлов, A.B. Исследование пространственной структуры и динамики ряда макроциклов, содержащих пиримидиновые основания, методами ДЯМР спектроскопии / A.B. Козлов, A.B. Аганов, A.C. Михайлов, B.C. Резник, Ш.К. Латыпов // Сборник тезисов V Научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века». — Казань. -2005. -С.54.

7. Козлов, A.B. Исследование пространственной структуры и динамики ряда макроциклов, содержащих пиримидиновые основания, методами ДЯМР спектроскопии / A.B. Козлов, A.B. Аганов, A.C. Михайлов, B.C. Резник, Ш.К. Латыпов // Сборник трудов Девятой молодежной научной школы «Актуальные проблемы магнитного резонанса и его применений». — Казань. -2005.-С. 116-117.

8. Козлов, A.B. Применение методов ДЯМР спектроскопии и квантовохими-ческих расчетов в исследовании структуры и динамики производных пи-римидиновых оснований / A.B. Козлов, A.B. Аганов, A.C. Михайлов, B.C. Резник, Ш.К. Латыпов // Сборник тезисов VI Научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века». -Казань. -2006. -С.60.

9. Naumov, R.N. The First Chiral Representative of the l,9-diaza-3,7,ll,15-tetraphosphacyclohexadecanes / R.N. Naumov, A.A. Karasik, K.B.

Kanunnikov, A.V. Kozlov, Sh.K. Latypov, P. Lonnecke, E. Hey-Hawkins, O.G. Sinyashin I I Book of Abstracts of IVth International Symposium «Design and Synthesis of Supramolecular Architectures». -Kazan. -2006. -P. 125.

10.Naumov, R.N. Stereoselective Synthesus and Interconversions of 1,9-diaza-3,7,11,15-tetraphosphacyclohexadecanes / R.N. Naumov, A.A. Karasik, A.V. Kozlov, Sh.K. Latypov, D.B. Krivolapov, A.B. Dobrynin, I.A. Litvinov, O.N. Kataeva, P. Lonnecke, E. Hey-Hawkins, O.G. Sinyashin //Abstract Book of 17th International Conference on Phosphorus Chemistry. -Xiamen, China. -2007. -P.243.

11.Kulikov, D.V. Novel 36- and 38-membered P,N-containing cyclophanes with large hydrophobic cavities / D.V. Kulikov, A.S. Balueva, A.A. Karasik, A.V.Kozlov, Sh. K. Latypov, O.N. Kataeva, P. Lonnecke, E. Hey-Hawkins, O.G. Sinyashin // Book of abstracts of 17th International Conference on Phosphorus Chemistry. -Xiamen, China. -2007. -P. 146.

12.Латыпов, Ш.К. Структуры протонированных и метилированных производных тиоцитозина по данным ЯМР спектроскопии / Ш.К. Латыпов, А.В. Козлов, В.Э. Семенов, А.С. Михайлов, B.C. Резник, А.В. Аганов // Сборник тезисов VII Научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века». -Казань. -2007. -С.63.

13.Латыпов, Ш.К. Структуры протонированных и метилированных производных тиоцитозина по данным ЯМР спектроскопии / Ш.К. Латыпов, А.В. Козлов, В.Э. Семенов, А.С. Михайлов, B.C. Резник, А.В. Аганов // Сборник тезисов XIV Всероссийской конференции «Структура и Динамика Молекулярных Систем». —Яльчик. -2007. -С. 132.

14.Naumov, R.N. Reaction of Bis(Aiylphosphino)Alkanes, Formaldehyde and Benzylamines - a Novel Stereoselective Method for Synthesis of Phosphorus-Containing Macrocycles and Cryptands with Specific Properties / R.N. Naumov, A.A. Karasik, K.B. Kanunnikov, A.B. Kozlov, S.K. Latypov, D.B. Krivolapov, I.A. Litvinov, S. Gomez-Ruiz, P. Lonnecke, E. Hey-Hawkins, O.G.

Sinyashin I ! Сборник тезисов XV Международной Конференции по химии соединений фосфора. -Санкт-Петербург. -2008. -С.63. 15.Kozlov, A.V. Spatial structure of novel P, N-containing cryptands in liquid by NMR spectroscopy / A.V. Kozlov, Sh.K. Latypov, R.N. Naumov, A.A. Karasik, S. Gômez-Ruiz, E. Hey-Hawkins, O.G. Sinyashin // Abstract Book of EUROMAR Magnetic Resonance Conference. -Saint Petersburg. -2008. -P. 106.

4.6. Заключение и выводы.

1. При комнатной температуре признаков «свернутой» конформации для макроциклов 7-9 (п=4-6) не обнаружено;

2. При Т = 213 К для 8 (п=5) есть индикация (40%) «свернутой» структуры с одним NH(E) протоном принимающие участие в ВВС с С=0 группой урацилового фрагмента. Энергия ВВС порядка 6-7 ккал/моль;

3. В 7 (п=4) и 9 (п=6) вращение воьфуг связи С4-ЫН замедляется (в шкале ХС ЯМР), но «свернутых» конформаций не обнаружено. Явных индикаций ВВС также нет;

4. Стабильность «свернутой» конформации сильно зависит от наличия протонированной формы. В неполярном растворителе протонирование дестабилизирует внутримолекулярные эффекты и ведет к образованию межмолекулярных ВС, что приводит к образованию межмолекулярных комплексов, в которых важна роль противоиона кислоты, в полярной среде ассоциаты разрушаются;

5. Кислотность - эффективный инструмент для изменения конформации данных систем.

1. Gloe, К. Macrocyclic chemistry. Current trends and future perspectives Text. / K. Gloe // -Netherlands: Springer. -2005.

2. Widhalm, M. Macrocyclic diphosphine ligands in asymmetric carbon-carbon bond-forming reactions Text. / M. Widhalm, P. Wimmer, G. Klintschar // J. Organomel. Chem. -1996. -N.523. -P.167-178.

3. Pamies, O. Rhodium cationic complexes using macrocyclic diphosphines as chiral ligands:: Application in asymmetric hydroformylation Text. / O. Pamies, G. Net, M. Widhalm, A. Ruiz, C. Clawer // J. Organomet. Chem. -1999. -N.587.-P. 136-143.

4. Lehn, J.M. Comprehensive Supramolecular Chemistry. Molecular Recognition: Receptors for Molecular Guests Text. / J.M. Lehn, J.L. Atwood, J.E.D. Davies, D.D. MacNicol, F. Vogtle // -Oxford: Pergamon Press. -1996.

5. Lehn, J.M. Supramolecular Chemistry. Concepts and Perspectives Text. / J.M. Lehn // -Weinheim: VCH. -1995.

6. Murakami, Y. Artificial Enzymes Text. / Y. Murakami, J-I. Kikuchi, Y. Hisaeda, O. Hayashida// Chem. Rev. -1996. -N.96. -P.721-758.

7. Стид, Дж. В. Супрамолекулярная химия (пер. с англ) Текст. / Дж. В. Стид // -Москва: Академкнига. 2007. -Т. 1.

8. Яцимирский, К.Б. Синтез макроциклических соединений Текст. / К.Б. Яцимирский, А.Г. Кольчинский., В.В. Павлнщук, Г.Г. Таланова // Киев: Наука-думка. -1987.

9. Suchentrunk, C. Ge52 Zintl anions: synthesis and crystal structures of K([2.2.2.-crypt)]2Ge5-4NH3 and [Rb([2.2.2]-crypt)]2Ge5-4NH3 [Text] / C. Suchentrunk, N. Korber//New J. Chem. -2006. -N.30. -P.1737-1739.

10. Takemura, H. C-F.Rb+ interaction in a fluorinated cage compound complex Text. / H. Takemura, T. Iwanaga, T. Shinmyozu // Tetr. Lett. -2006. -V.47. -N.50. -P.8989-8991.

11. Bond, A.D. Squeezing the Cu-0H-H20-Cu.3+ Bridge by Cryptate Encapsulation [Text] / A.D. Bond, S. Derossi, F. Jensen, F.B. Larsen, C.J. McKenzie, J. Nelson // Inorg. Chem. -2005. -V.44. -N.17. -P.5987-5989.

12. Brooker, S. Redox-Adaptable Copper Hosts. Pyridazine-Linked Cryptands Accommodate Copper in a Range of Redox States Text. / S. Brooker, J.D. Ewing, T.K. Ronson, C.J. Harding, J. Nelson, D.J. Speed // Inorg. Chem. -2003. -V.42. -N.8. -P.2764-2773.

13. Coyle, J. Electrochemistry of a labile average-valence dicopper system Text. / J. Coyle, A.J. Downard, J. Nelson, V. McKee, C.J. Harding, R. Herbst-Irmer // Dalton Trans. -2004. -P.2357-2363.

14. Brooker, S. Heterobinuclear cryptates; cooperative binding generates two different coordination sites within a symmetrical cryptand Text. / S. Brooker, J.D. Ewing, J. Nelson, J.C. Jeffery // Inorg. Chem. Acta. -2002. -N.337. -P.463-466.

15. Dussart, Y. Cascade chemistry in azacryptand cages: bridging carbonates and methylcarbonates Text. / Y. Dussart, C. Harding, P. Dalgaard, C. McKenzie, R. Kadirvelraj, V. McKee, J. Nelson // Dalton Trans. -2002. -P.1704-1713.

16. McKee, V. Conformational and coordination plasticity in silver(I) cryptâtes Text. / V. McKee, J. Nelson, D.J. Speed, R.M. Town // Dalton Trans. -2001. -P.3641-3646.

17. Drew, M.G.B, d10 Cations within triple-helical ciyptand hosts; a structural and modelling study Text. / M.G.B. Drew, D. Farrell, G.G. Morgan, V. McKee, J. Nelson//Dalton Trans. -2000. -P. 1513-1519.

18. Ma, Z. An Ng06 cryptand: the host for Ag+guests and H20 molecules Text. / Z. Ma,R. Cao,//J. Mol. Struct. -2005. -N.738. -P.137-142.

19. Sabbatini, N. Luminescent lanthanide complexes as photochemical supramolecular devices Text. / N. Sabbatini, M. Guardigli, J.-M. Lehn // Coord. Chem. Rev. -1993. -N.123. -P.201-228.

20. Balzani, V. Photochemistry and photophysics of coordination compounds: An extended view Text. / V. Balzani, A. Credi, M. Venturi // Coord. Chem. Rev. -1998.-N.171.-P.3-16.

21. Brunei, E. Direct synthesis of new cryptâtes based on the N,C-pyrazolylpyridine motif Text. / E. Brunet, O. Juanes, M.A. Rodríguez-Blasco, S.P. Vila-Nueva, D. Garayalde, J.C. Rodríguez-Ubis // Tetrahedron Lett. -2005. -N.46. -P.7801-7805.

22. Lehn, J.-M. Cryptâtes. XVI. 2.-Cryptates. Stability and selectivity of alkali and alkaline-earth macrobicyclic complexes [Text] / J.-M. Lehn, J.P. Sauvage //J. Am. Chem. Soc. -1975. -N.97. -P.6700-6707.

23. Dietrich, B. Oxathia-macrobicycic diamines and their "cryptâtes" Text. / B. Dietrich, J.-M. Lehn, J.P. Sauvage // Chem. Commun. -1970. -P. 1055-1056.

24. Dietrich, B. Cryptates-X : Syntheses et propriétés physiques de systemes diaza-polyoxa-macrobicycliques Text. / B. Dietrich, J.-M. Lehn, J.P. Sauvage, J. Blanzat//Tetrahedron. -1973. -N.29. -P.1629-1645.

25. Izatt, N.E. Contributions of Professor Reed M. Izatt to Molecular Recognition Technology: From Laboratory to Commercial Application Text. / N.E. Izatt, R.L. Bruening, K.E. Krakowiak, S.R. Izatt // Ind. Eng. Chem. Res. -2000. -N.39. -P.3405-3411.

26. Woodruff, A. Environmental applications of a cryptand adjustable-capacity anion-exchange separator Text. / A. Woodruff, C.A. Pohl, A. Bordunov, N. Avdalovic // J. Chromatogr. -2003. -N.997. -P.33-39.

27. Kuo, C.-W. Ciyptand/metal ion coated piezoelectric quartz crystal sensors with artificial back propagation neural network analysis for nitrogen dioxide and carbon monoxide Text. / C.-W. Kuo, J.-S. Shih // Sens. & Actuat. (B). -2005.-N. 106. -P.468-476.

28. Hsu, H.-P. Surface acoustic wave olefm/alkyne sensor based on Ag(I)/ciyptand-22 Text. / H.-P. Hsu, J.-S. Shih // Sens. & Actuat. (B). -2006. -N.114. -P.720-727.

29. Muthukumar, C. Conductometric mercury II. sensor based on polyaniline-ciyptand-222 hybrid [Text] / C. Muthukumar, S.D. Kesarkar, D.N. Srivastava //J. Electroanal. Chem. -2007. -N.602. -P.172-180.

30. Lindoy, L.F. The Chemistry of Macrocyclic Ligand Complexes Text. / L.F. Lindoy // -Cambridge: Cambridge University Press. -1989.

31. Dietrich, B. Macrocyclic Chemistry Text. / B. Dietrich, P. Viout, J.-M. Lehn // Weinheim: VCH. -1993.

32. Zolotov, Yu.A. Macrocyclic Compounds in Analytical Chemistry Text. / Yu.A. Zolotov//-New York: Wiley. -1997.

33. Huang, R.H. Structure of K+(cryptand2.2.2J) electride and evidence for trapped electron pairs [Text. / R.H. Huang, M.K. Faber, K.J. Moeggenborg, D.L. Ward, J.L. Dye //Nature. -1988. -N.331. -P.599-601.

34. Ichimura, A.S. Anisotropic Charge Transport and Spin-Spin Interactions in K+(Cryptand 2.2.2.) Electride [Text] / A.S. Ichimura, M.J. Wagner, J.L. Dye //J. Phys. Chem. B. -2002. -N.106. -P. 11196-11202.

35. Redko, M.Y. Design and Synthesis of a Thermally Stable Organic Electride Text. / M.Y. Redko, J.E. Jackson, R.H. Huang, J.L. Dye // J. Am. Chem. Soc. -2005. -N.127. -P.12416-12422.

36. Moeggenborg, K.J. Powder conductivities of three electrides Text. / K.J. Moeggenborg, J. Papaioannou, J.L. Dye // Chem. Mater. -1991. -N.3. -P.514-520.

37. Cauliez, P.M. An unusual reduction of ethylene occurring during the thermal decomposition of alkalides and electrides Text. / P.M. Cauliez, J.E. Jackson, J.L. Dye // Tetrahedron Lett. -1991. -N.32. -P.5039-5042.

38. Bag, B. Attachment of an Electron-Withdrawing Fluorophore to a Cryptand for Modulation of Fluorescence Signaling Text. / B. Bag, P.K. Bharadwaj // Inorg. Chem. -2004. -V.43. -N.15. -P.4626-4630.

39. Banthia, S. Photophysical and Transition-Metal Ion Signaling Behavior of a Three-Component System Comprising a Cryptand Moiety as the Receptor Text. / S. Banthia, A. Samanta // J. Phys. Chem. B. -2002. -N.106. -P.5572-5577.

40. He, H. A Fluorescent Sensor with High Selectivity and Sensitivity for Potassium in Water Text. / H. He, M.A. Mortellaro, M.J.P. Leiner, R.J. Fraatz, J.K. Tusa//J. Am. Chem. Soc. -2003. -N.125. -P. 1468-1469.

41. Bag, B. Cryptand-based fluorescent signaling systems: high enhancement with transition, inner-transition as well as heavy main-group metal ions Text. / B. Bag, P.K. Bharadwaj // J. Lumin. -2004. -N.l 10. -P.85-94.

42. Samanta, S. Simultaneous emissions from T2 and Ti states of naphthalene moiety in a specially designed naphthalene cryptand Text. / S. Samanta, M.B. Roy, M. Chattete, S. Ghosh//J. Lumin. -2007. -N.126. -P.230-238.

43. Zhang, X.X. Enantiomeric Recognition of Amine Compounds by Chiral Macrocyclic Receptors Text. / X.X. Zhang, J.S. Bradshaw, R.M. Izatt // Chem. Rev. -1997. -N.97. -P.3313-3362.

44. Caminade, A. Synthesis of Phosphorus-Containing Macrocycles and Ciyptands Text. / A. Caminade, J.P. Majorai // Chem. Rev. -1994. -N.94. -P.1183-1213.

45. Mitjaville, J. New and efficient syntheses of symmetrical phosphorus-containing cryptands Text. / J. Mitjaville, A.-M. Caminade, J.-P. Majorai // J. Chem. Soc., Chem. Commun. -1994. -P.2161-2162.

46. Errachid, A. Perchlorate-selective MEMFETs and ISEs based on a new phosphadithiamacrocycle Text. / A. Errachid, C. Perez-Jimenez, J. Casabo, L. Escriche, J. A. Munoz, A. Bratov, J. Bausells // Sens. & Actuat. (B). -1997. -N.43. -P.206-210.

47. Marques de Oliveira, I.A. New membrane for copper-selective electrode incorporating a new thiophosphoril-containing macrocycle as neutral carrier Text. / I.A. Marques de Oliveira, M.Pla-Roca, L. Escriche, J. Casabo,

48. N.Zine, J.Bausells, J.Samitier, A. Errachid // Mater. Seien. Engin. (C). -2006. -N.26. -P.394-398.

49. Lehn, J.-M. Supramolecular Chemistry Text. / J.-M. Lehn // -New York: VCH Publishers. -1995.

50. Gokel, G.W. Comprehensive Supramolecular Chemistry. Molecular Recognition: Receptors for Cationic Guests Text. / G.W. Gokel // -Oxford: Ed., Pergamon., UK. -1996.

51. Cram, D.J. The design of molecular hosts, guests, and their complexes Text. / D.J. Cram//Science. -1988. -N.240. -P.760-767.

52. Byriel, K.A. Host-guest assembly of ligand systems for metal ion complexation; synergistic solvent extraction of copper(II) ions by N302-donor macrocycles and carboxylic or phosphinic acids // Dalton Trans. -2003. -N.15. -P.3034-3040.

53. Botta, B. Enantioselective Guest Exchange in a Chiral Resorcin4.arene Cavity [Text] / B. Botta, M. Botta, A. Filippi, A. Tafi, G.D. Monache, M. Speranza//J. Am. Chem. Soc. -2002. -N.124. -P.7658-7659.

54. Wong, W.-L. A novel chiral terpyridine macrocycle as a fluorescent sensor for enantioselective recognition of amino acid derivatives Text. / W.-L. Wong, K.-H. Huang, P.-F. Teng, C.-S. Lee, H.-L. Kwong // Chem. Commun. -2004. -P.384-385.

55. Filippi, A. Exceptional Gas-Phase Enantioselectivity of Chiral Tetramide Macrocycles Text. / A. Filippi, F. Gasparrini, M. Pierini, M. Speranza, C. Villani // J. Am. Chem. Soc. -2005. -N.127. -P.l 1912-11913.

56. Li, Z.-B. Synthesis of a new bisbinaphthyl macrocycle for enantioselective fluorescent recognition Text. / Z.-B. Li, L. Pu // J. Mater. Chem. -2005. -N.15. -P.2860-2864.

57. Yamamoto, K. Asymmetrie hydride reduction using a chiral aluminium reagent modified by a crowned 2,2'-dihydroxy-l,l'-binaphthyl Text. / K. Yamamoto, K. Ueno, К. Naemura // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -1991. -P.2607-2608.

58. Li, Z. Synthesis and characterization of "calixsalens": a new class of macrocyclic chiral ligands Text. / Z. Li, C. Jablonski // Chem. Commun.1999. -P.1531-1532.

59. Kim, G.J. Synthesis and catalytic activity of new macrocyclic chiral salen complexes Text. / G.J. Kim, D.W. Park, Y.S. Так // Catal. Lett.2000. -N.65. -P. 127-133.

60. Gao, J. Direct Observation of Enantioselective Synergism at Trimetallic Centers Text. / J. Gao, R.A. Zingaro, J.H. Reibenspies, A.E. Martell // Org. Lett. -2004. -N.6.-P.2453-2455.

61. Gross, Z. Asymmetric Catalysis by a Chiral Ruthenium Porphyrin: Epoxidation, Hydroxylation, and Partial Kinetic Resolution of Hydrocarbons Text. / Z. Gross, S. Ini // Org. Lett. -1999. -N.l. -P.2077-2080.

62. Collman, J.P. An Efficient Catalyst for Asymmetric Epoxidation of Terminal Olefins Text. / J.P. Collman, Z. Yang, A. Strausmanis, M. Quelquejeu // J. Am. Chem. Soc. -1999. -N.121. -P.460-461.

63. Zeng, X. A Novel Receptor Based on a C3y-Symmetrical PN3-Calix6.cryptand [Text] / X. Zeng, N. Hucher, O. Reinaud, I. Jabin // J. Org. Chem. -2004. -N.69. -P.6886-6889.

64. Mathey, F. Phosphorus-Carbon Heterocyclic Chemistry. The rise of a new domain in Ed.(S) Text. / F. Mathey // -Amsterdam: Pergamon. -2001.

65. Химическая энциклопедия Текст. // изд-во "Советская энциклопедия". -1988. -Т.5. -С.375.

66. Morohashi, T.N. Thiacalixarenes Text. / T.N. Morohashi, F. Narumi, N. Iki, T. Hattorf, S. Miyano // Chem. Rev. -2006. -V.106. -N.12. -P.5291-5316.

67. Ikeda, A. Novel Cavity Design Using Calixn.arene Skeletons: Toward Molecular Recognition and Metal Binding [Text] / A. Ikeda, S. Shinkai // Chem. Rev. -1997. -N.97. -P. 1713-1734.

68. Sliwa, W. Cavitands. (Review). Text. / W. Sliwa, M. Deska // Chem. Heterocycl. Comp. -2002. -V.38. -N.6. -P.631-762.

69. Wieser, C. Calixarene and resorcinarene ligands in transition metal chemistry Text. / C. Wieser, C.B. Dieleman, D. Matt // Coordination Chemistry Reviews. -1997. -P.93-161.

70. Gellman, S.H. Introduction: Molecular Recognition Text. / S.H. Gellman // Chem. Rev. -1997. -N.97. -P. 1231-1232.

71. Sivakova S. Nucleobases as supramolecular motifs Text. / S. Sivakova, S. J. Rowan // Chem. Soc. Rev. -2005. -N.34. -P.9-21.

72. Bencini, A. Macrocyclic Polyamines Containing Phenanthroline Moieties -Fluorescent Chemosensors for H+ and Zn2+ Ions Text. / A. Bencini, M. A. Bernardo, A. Bianchi, V. Fusi, C. Giorgi, F. Pina, B. Valtancoli // Eur. J. Inorg. Chem. -1999. -P.1911-1918.

73. Mizutani, T. Porphyrin Receptors for Amines, Amino Acids, and Oligopeptides in Wate Text. / T. Mizutani, K. Wada, S. Kitagawa // J. Amer. Chem. Soc. -1999. -N.121. -P.11425-11431.

74. Stephan, H. DNA-Binding Ligands from Peptide Libraries Containing Unnatural Amino Acids Text. / H. Stephan, T. Kruger-Rambuscn, K. Gloe, W. Hasse, B. Ahlers, K. Cammann, K. Rissanen, G. Brodesser, F. Vogtle // Eur. Chem. J. -1998. -N.4. -P.434-440.

75. Shi Y. Interactions between aminocalixarenes and nucleotides or nucleic acids Text. / Y. Shi, H.-J. Schneider // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. -1999. -P.1797-1804.

76. Kool, E.T. Preorganization of DNA: Design Principles for Improving Nucleic Acid Recognition by Synthetic Oligonucleotides Text. / E.T. Kool // Chem. Rev. -1997. -N.97. -P. 1473-1488.

77. Martin, R.P. Studies of odd bases in yeast mitochondrial tRNA: II. Characterization of rare nucleosides Text. / R.P. Martin, J.M. Scheller, A.J. Stahl, G. Dirheimer // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1976. -N.70. -P.997-1002.

78. Les, A. Tautomerism of 2- and 4-thiouracil. Ab initio theoretical study Text. /A. Les, L. Adamowicz//J. Am. Chem. Soc. -1990. -N.112. -P.1504-1509.

79. Williams, R.H. Thiouracil in the treatment of thyrotoxicosis Text. / R.H. Williams, G.W. Bissel // Science. -1968. -N.98. -P. 156-158.

80. Beck, C.F. The nature of the miscoding caused by growth in the presence of 2-thiouracil Text. / C.F. Beck, G.J. Howlett // J. Mol. Biol. -1977. -N.lll. -P.l-17.

81. Foye, W.O. Synthesis of N-glycosylthioureas, N-glycosylrhodanines, and N-glycosyl-2-aminothiazoles and their antimicrobial activity Text. / W.O. Foye, Y.L. Lai-Chen, B.R. Patel // J. Pharm. Sei. -1981. -N.70. -P.49-51.

82. Wang, Z. RNA Conformation in the Tat-TAR Complex Determined by Site-Specific Photo-Cross-Linking Text. / Z. Wang, T. Rana // Biochemistiy. -1996. -N.36. -P.6491-6499.

83. Kaur, H. Perspectives on Chemistry and Therapeutic Applications of Locked Nucleic Acid (LNA) Text. / H. Kaur, B.R. Babu, S. Maiti // Chem Rev. -2007. -N.107. -P.4672-4697.

84. Dafali, A. Substituted uracils as corrosion inhibitors for copper in 3% NaCl solution Text. / A. Dafali, B. Hammouti, R. Mokhlisse, S. Kertit // Corrosion Sei. -2003. -N.45. -P.1619-1630.

85. Aspuru, E.O. Protein dilution effect on thiouracil-seroalbumin interactions Text. / E.O. Aspuru, M.A. Marqui'nez, A.M.L. Zaton // Biophys. Chem. -1997. -N.69. -P.233-237.

86. Peter, B. Rapid and high-performance analysis of thyreostatic drug residues in urine using gas chromatography-mass spectrometry Text. / B. Peter, H.F. Brabander, K.J. Wasch//Chromatogr. (A). -1996. -N.750. -P. 127-132.

87. Goux, C. Palladium(0)-catalysed allylation of uracils and thiouracils. Influence of the solvent on the regioselectivity of the allylation Text. / C.

88. Goux, S. Sigismondi, D. Sinou, M. Perez, M. Moreno-Maoas, R. Pleixats, M. Villairoya//Tetrahedron. -1996. -N.52. -P.9521-9534.

89. Ulf, T. Effects of sulfur substituents on base stacking and hydrogen bonding. Crystal structure of 6-thioguanosine monohydrate Text. / T. Ulf, E.B. Charles//J. Am. Chem. Soc. -1972. -N.94. -P.8892-8898.

90. Shefter, E. The Crystal and Molecular Structure of 2,4-Dithiouracil Text. / E. Shefter, H.G. Mautner// J. Am. Chem. Soc. -1967. -N.89. -P.1249-1253.

91. Aspuru, E.O. Interaction of some thiouracil derivatives with horseradish peroxidase by difference spectroscopy Text. / E.O. Aspuru, A.M.L. Zaton // Spectrochim. Acta (A). -1997. -N.53. -P.1033-1038.

92. Lloyd, R.S. Investigations of pyrimidine dimer glycosylases — a paradigm for DNA base excision repair enzymology Text. / R.S. Lloyd, // Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis -2005. -N.l-2. -P.77-91.

93. Youssif, S. A Facile One-pot Synthesis of Fused 2-Thiouracils: Dipyrimidinopyridine, Pyrazolopyrimidine and Pyridazinopyrimidines Text. / S. Youssif, S. El-Bahaie, E. Nabih // Bull. Kor. Chem. Soc. -2003. -N.24. -P. 1429-1432.

94. Les, A. Tautomerism of uracil, cytosine, isocytosine, and some of their thio-derivatives Text. / A. Les, I. Ortega-Blake // Int. J. Quantum Chem. -1986. -N.30. -P.225-237.

95. Hu, X. Systematic Study of the Tautomerism of Uracil Induced by Proton Transfer. Exploration of Water Stabilization and Mutagenicity Text. / X. Hu, H. Li, W. Liang, S. Han //J. Am. Chem. Soc. -1990. -N.12. -P.5935 -5944.

96. Kryachko, E.S. Density functional calculations on protonated and deprotonated thiouracils and their complexes with water Text. / E.S. Kryachko, M.T. Nguyen, T. Zeegers-Huyskens // Chem. Phys. -2001. -N.264. -P.21-35.

97. Kryachko, E.S. Thiouracils: Acidity, Basicity, and Interaction with Water Text. / E.S. Kryachko, M.T. Nguyen, T. Zeegers-Huyskens // J. Phys. Chem. (A). -2001. -N.105. -P.3379-3387.

98. Civcir, P.U. AMI and PM3 studies of some thio analogues of pyrimidine bases in the gas and aqueous phases Text. / P.U. Civcir // J. Phys. Org. Chem. -2001. -N.14. -P.171-179.

99. Leszczynski, J. 2,4-Dithiouracil tautomers: structures and energies Text. / J. Leszczynski, K. Lammertsma // J. Phys. Chem. -1991. -N.95. -P.3128-3132.

100. Sponer, J. Thioguanine and Thiouracil: Hydrogen-Bonding and Stacking Properties Text. / J. Sponer, J. Leszczynski, P. Hobza // J. Phys. Chem. (A). -1997.-N.101. -P.9489-9495.

101. Rubin, Y.V. Prototropic Equilibria in 4-Thiouracil: A Combined Spectroscopic and ab Initio SCF-MO Investigation Text. / Y.V. Rubin, Y. Morozov, D. Venkateswarlu, J. Leszczyn'ski // J. Phys. Chem. (A). -1998. -N.102. -P.2194-2200.

102. Gorb, L. A theoretical investigation of tautomeric equilibria and proton transfer in isolated and monohydrated cytosine and isocytosine molecules Text. / L. Gorb, Y. Podolyan, J. Leszczyn'ski // J. Mol. Struct. (THEOCHEM). -1999. -N.487. -P.47-55

103. Podolyan, Y. A theoretical investigation of tautomeric equilibria and proton transfer in isolated and hydrated thiocytosine Text. / Y. Podolyan, L. Gorb, A. Blue, J. Leszczyn'ski // J. Mol. Struct. (THEOCHEM). -2001. -N.549. -P.101-109.

104. Eriksson, L.A. Theoretical study of hydrogenation of thiouracils and then-base pairs with adenine Text. / L.A. Eriksson, E.S. Kryachko, M.T. Nguyen // Int. J. Quantum Chem. -2004. -N.99. -P.841-853.

105. Zhang, H. Theoretical study on tautomerism and proton transfer of 2,4-dithiothymine Text. / H. Zhang, Y. Xue, K.L. Xu, D.Q. Xie, G.S. Yan // Acta Chim. Sinica. -2003. -N.61. -P.1926-1929.

106. Ten, G.N. Investigation of the tautomeric equilibrium of nucleic acid bases in aqueous solution Text. / G.N. Ten, V.l. Baranov // Journal of Structural Chemistry. -2007. -N.5. -P. 882-888.

107. Itahara, T. Preparation of pyrimidinophanes from pyrimidine bases Text. / T. Itahara//Bull. Chem. Soc. Japan. -1996. -N.69. -P.3239-3246.

108. Galiullina, L. Structure of pyrimidinocyclophanes in solution by NMR Text. / L. Galiullina, A. Nikolaev, V. Semenov, V. Reznik, S. Latypov // Tetrahedron. -2006. -N.62. -P.7021-7033.

109. Muller-Dethlefs, K. Noncovalent Interactions: A Challenge for Experiment and Theory Text. / K. Muller-Dethlefs, P. Hobza // Chem. Rev. -2000. -N.100. -P. 143-167.

110. Thomas, J.R. Targeting RNA with Small Molecules Text. / J.R. Thomas, P.J. Hergenrother // Chem. Rev. -2008. -V.108. -N.4. -P. 1171-1224.

111. Hobza, P. Structure, Energetics, and Dynamics of the Nucleic Acid Base Pairs: Nonempirical Ab Initio Calculations Text. / P. Hobza, J. Sponer // Chem. Rev. -1999. -N.99. -P.3247-3276.

112. Maury, P.A. Assembly of nanoparticles on patterned surfaces by noncovalent interactions Text. / P.A. Maury, D.N. Reinhoudt, J. Huskens // Current Opinion in Colloid and Interface Science -2008. -N.l-2. -P. 74-80.

113. Sharif, S. NMR Localization of Protons in Critical Enzyme Hydrogen Bonds Text. / S. Sharif, E. Fogle, M.D. Toney, G.S. Denisov, I.G. Shenderovich, G. Buntkowsky, P.M. Tolstoy, M.C. Huot, H.H. Limbach // J. Am. Chem. Soc. -2007. -N.129. -P.9558-9559.

114. Del Bene, J.E. Probing P-H -P hydrogen bonds: structures, binding energies, and spin-spin coupling constants Text. / J.E. Del Bene, J. Elguero, I. Alkorta //J. Phys. Chem. (A). -2007. -N.lll. -P.3416-3422.

115. Roy, A. Structure, Stability and Dynamics of Canonical and Noncanonical Base Pairs: Quantum Chemical Studies Text. / A. Roy, S. Panigrahi, M. Bhattacharyya, D. Bhattacharyya // J. Phys. Chem. (B). -2008. -V.112. -P.3786-3796.

116. Rejnek, J. Hydrogen-Bonded Nucleic Acid Base Pairs Containing Unusual Base Tautomers: Complete Basis Set Calculations at the MP2 and CCSD(T) Levels Text. / J. Rejnek, P. Hobza // J. Phys. Chem. (B). -2007. -V.lll. -P.641-645.

117. Kumar, N. Role of Locked Nucleic Acid Modified Complementary Strand in Quadruplex/Watson-Crick Duplex Equilibrium Text. / N. Kumar, S. Maiti // J. Phys. Chem. (B). -2007. -V.lll. -N.42. -P. 12328-12337.

118. Djurdjevic, S. Extremely Strong and Readily Accessible AAA-DDD Triple Hydrogen Bond Complexes Text. / S. Djurdjevic, D.A. Leigh, H. McNab, S. Parsons, G. Teobaldi, F. Zerbetto // J. Am. Chem. Soc. -2007. -V.129. -P.476-477.

119. Chen, D. Formation and Stability of a Janus-Wedge Type of DNA Triplex Text. / D. Chen, Meena, S.K. Sharma, L.W. McLaughlin // J. Am. Chem. Soc. -2004. -N.126. -P.70-71.

120. Hutter, M.C. Stability of the guanine-cytosine radical cation in DNA base pairs triplets Text. / M.C. Hutter // Chemical Physics -2006. -N.l. -P.240-245.

121. Rezac, J. On the nature of DNA-duplex stability Text. / J. Rezac, P. Hobza // Chem. A Eur. J. -2007.-N.13. -P.2983-2989.

122. Marushkevich, K. Hydrogen Bonding between Formic Acid and Water: Complete Stabilization of the Intrinsically Unstable Conformer Text. / K. Marushkevich, L. Khriachtchev, M. Rasanen // J Phys. Chem A. -2007. -V.lll.-N.11.-P.2040-2042.

123. Schlucker, S. Hydrogen-Bonding between Pyrimidine and Water: A Vibrational Spectroscopic Analysis Text. / S. Schlucker, J. Koster, R.K. Singh, B.P. Asthana // J Phys. Chem A. -2007. -V.l 11. -N.24. -P.5185-5191.

124. Kim, H.-S. Tautomerization of Adenine Facilitated by Water: Computational Study of Microsolvation Text. / H.-S. Kim, D.-S. Ahn, S.-Y. Chung, S. K. Kim, S. Lee//J Phys. Chem. (A). -2007. -N.l 11. -P.8007-8012.

125. Thonhauser, T. Stacking Interactions and the Twist of DNA Cooper Text. / T. Thonhauser, A. Puzder, E. Schroder, B.I. Lundqvist, D.C. Langreth // J. Am. Chem. Soc. -2008. -V.130. -N.4. -P. 1304-1308.

126. Fronczek, F.R. A Double Concave Hydrocarbon Buckycatcher Text. / F.R. Fronczek, R. Sygula, P.W. Rabideau, M.M. Olmstead // J. Am. Chem. Soc. -2007. -V.129. -N.13. -P.3842-3843.

127. Petitjean. Dynamic Devices. Shape Switching and Substrate Binding in Ion-Controlled Nanomechanical Molecular Tweezers Text. / Petitjean, R.G. Khoury, N. Kyritsakas, J.M. Lehn // J. Am. Chem. Soc. -2004. -V.126. -N.21. -P.6637-6647.

128. Jeffrey, G.A. An Introduction to Hydrogen Bonding Text. / G.A. Jeffrey // -New York: Oxford University Press. -1997.

129. Pauling, L. The nature of the chemical bond application of results obtained from the quantum mechanics and from a theory of paramagnetic susceptibility to the structure of molecules Text. / L. Pauling // J. Am. Chem. Soc. -1931. -N.53.-P.1367-1400.

130. Desiraju, G.R. The Weak Hydrogen Bond Text. / G.R. Desiraju, T. Steiner // -Oxford: Oxford University Press. -1999.

131. Scheiner, S. Hydrogen Bonding Text. / S. Scheiner // -New York: Oxford University Press. -1997.

132. Hobza, P. Blue-Shifting Hydrogen Bonds Text. / P. Hobza, Z. Havlas // Chem. Rev. -2000. -N.100. -P.4253-4264.

133. Pribble, R.N. Resonant ion-dip infrared spectroscopy of benzene-H20 and benzene-HOD Text. / R.N. Pribble, A.W. Garret, K. Haber, T.S. Zwier // J. Chem. Phys. -1995. -N.103. -P.531-544.

134. Djafari, S. Infrared-depletion spectroscopy study on hydrogen-bonded fluorobenzene-methanol clusters Text. / S. Djafari, H.-D. Barth, K. Buchhold, B. Brutschy//J. Chem. Phys. -1997. -N.107. -P.10573-10581.

135. Custelcean, R. Dihydrogen Bonding: Structures, Energetics and Dynamics Text. / R. Custelcean, J.E. Jackson // Chem. Rev. -2001. -N.101. -P. 19631980.

136. Perrin, C.L. "Strong" hydrogen bonds in chemistry and biology Text. / C.L. Perrin, J.B. Nielson//Ann. Rev. Phys. Chem. -1997. -N.48. -P.511-544.

137. Budesinsky, M. Triformylmethane: An Efficient Preparation, Some Derivatives, and Spectra Text. / M. Budesinsky, P. Fiedler, Z. Arnold // Synthesis. -1989. -P.858-860.

138. Keshavarz, K.M. An Improved Isolation of Triformylmethane (TFM): Properties and Preparation of Some Derivatives Text. / K.M. Keshavarz, S.D. Cox, R.O. Angus, F. Wudl // Synthesis. -1988. -P.641-644.

139. Baker, E.N. Hydrogen bonding in globular proteins Text. / E.N. Baker, R.E. Hubbard //Prog Biophys Molec Biol. -1984. -N.44. -P.97-179.

140. Dingley, A.J. An introduction to hydrogen bond scalar couplings Text. / A.J. Dingley, F. Cordier, S. Grzesiek // Cone. Magn. Reson. -2001. -N.13. -P. 103127.

141. Grzesiek, S. Insights into biomolecular hydrogen bonds from hydrogen bond scalar couplings Text. / S. Grzesiek, F. Cordier, V. Jaravine, M. Barfield // Progress in Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy. -2004. -N.45. -P.275-300.

142. Viragh, C. NMR evidence for a short, strong hydrogen bond at the active site of a Cholinesterase Text. / C. Viragh, T.K. Harris, P.M. Reddy, M.A. Massiah, A.S. Mildvan, I.M. Kovach //Biochemistry. -2000. -N.39. -P. 1620016205.

143. Bagno, A. NMR properties (chemical shift and relaxation rate) of acceptor and hydrogen bridge nuclei in hydrogen-bonded complexes Text. / A. Bagno, E. Menna, G. Scorrano, S. Zerbinati // Magn. Reson. Chem. -2001. -N.39. -P.S59-S66.

144. Leitner, D. Influence of sequence-dependent cytosine protonation and methylation on DNA triplex stability Text. / D. Leitner, W. Schroder, K. Weisz//Biochemistry. -2000. -N.39. -P.5886-5892.

145. Legault, P. In situ Probing of Adenine Protonation in RNA by 13C NMR Text. / P. Legault, A. Pardi // J. Am. Chem. Soc. -1994. -N.116. -P.8390-8391.

146. Scheiner, S. Comparison of Various Types of Hydrogen Bonds Involving Aromatic Amino Acids Text. / S. Scheiner, T. Kar, J. Pattanayak // J. Am. Chem. Soc. -2002. -N.124. -P.13257-13264.

147. Waas, W.F. Evidence That tRNA synthetase-directed proton transfer stops mistranslation Text. / W.F. Waas, P. Schimmel // Biochemistry. -2007. -N.46. -P. 12062-12070.

148. Madej, M.G. Evidence for transmembrane proton transfer in a dihaem-containing membrane protein complex Text. / M.G. Madej, H.R. Nasiri, N.S. Hilgendorff, H. Schwalbe, C.R.D. Lancaster // EMBO Journal. -2006. -N.25. -P.4963-4970.

149. Mallajosyula, S.S. Effect of Protonation on the Electronic Properties of DNA Base Pairs: Applications for Molecular Electronics Text. / S.S. Mallajosyula, S.K. Pati// J. Phys. Chem. (B). -2007. -V.lll. -N.40. -P.11614-11618.

150. Claramunt, R.M. The use of NMR spectroscopy to study tautomerism Text. / R.M. Claramunt, C. Lopez, M.D. Santa Maria, D. Sanz, J. Elguero // Prog. Nucl. Magn. Reson. Spectr. -2006. -N.49. -P. 169-206.

151. Dubonosov, A.D. Tautomeric crown-containing chemosensors for alkali-earth metal cations Text. / A.D. Dubonosov, V.l. Minkin, V.A. Bren, E.N.

152. Shepelenko, A.V. Tsukanov, A.G. Starikov, G.S. Borodkin // 2008 Tetrahedron-2008. -№14. -P.3160-3167.

153. Chernyshev, A.V. Photo- and thermochromic cation sensitive spiroindoline-pyridobenzopyrans. [Text] / A.V. Chernyshev, A.V. Metelitsa, E.B. Gaeva, N.A. Voloshin, G.S. Borodkin, V.l. Minkin // J. Phys. Org. Chem. -2007. -№11. -P.908-916.

154. Minkin, V.l. Molecular Design of Tautomeric Compounds Text. / V.l. Minkin, L.P. Olekhnovich, Yu.A. Zhdanov // -Kluwer Publ: Dordrecht-Boston-Tokyo. -1988.

155. Hynes, J.T. Hydrogen Transfer Reactions Text. / J.T. Hynes, J. Klinman, H.H. Limbach, R.L. Schowen// -Weinheim: Wiley-VCH. -2007.

156. Nguyen, V.Q. Protonation Sites in Pyrimidine and Pyrimidinamines in the Gas Phase Text. / V.Q. Nguyen, F. Turecek // J. Am. Chem. Soc. -1997. -N.119. -P.2280-2290.

157. Bagno, A. Acyl group vs nitrogen protonation of carboxylic and non-carboxylic amides in the gas phase and water Text. / A. Bagno // J. Phys. Org. Chem. -2000. -N.13. -P.574-578.

158. Духович, Ф.М. Молекулярное узнавание: фармакологические аспекты Текст. / Ф.М. Духович, М.Б. Дарховский, E.H. Горбатова, В.К. Курочкин // ОАО «Издательство «Медицина». -2004. -С.224.

159. Jerschow, A. Suppression of Convection Artifacts in Stimulated-Echo Diffusion Experiments. Double-Stimulated-Echo Experiments Text. / A. Jerschow, N. Muller// J. Magn. Reson. -1997. -V.125. -P.372-375.

160. Sandström, J. Dynamic NMR spectroscopy Text. / J. Sandström //-London: Acad. Press. -1982.

161. Jensen, F. Introduction to computational chemistry Text. / F. Jensen // -Chichester: Wiley. -1999.

162. Leach, A.R. Molecular modeling. Principles and applications. 2ed Text. /

163. A.R. Leach // -Edinburgh: Pearson Education Ltd. -2001.

164. Allinger, N.L.J. Conformational analysis. MM2. A hydrocarbon force field utilizing VI and V2 torsional terms Text. / N.L.J. Allinger // J. Am. Chem. Soc. -1977. -N.99. -P.8127-8134.

165. Allinger, N.L. Hydrogen bonding in MM2 Text. / N.L. Allinger, R.A. Kok, M.R. Imam//J. Comp. Chem. -1988. -N.9. -P.591-595.

166. B.; Liu, G.; Liashenko, A.; Piskorz, P.; Komaromi, I.; Gomperts, R.; Martin, R. L.; Fox, D. J.; Keith, T.; Al-Laham, M. A.; Peng, C. Y.; Nanayakkara, A.; Gonzalez, C.; Challacombe, M.; Gill, P. M. W.; Johnson, B.; Chen, W.;

167. Wong, M. W.; Andres, J. L.; Gonzalez, C.; Head-Gordon, M.; Replogle, E. S.; Pople J. A. Gaussian 98, Revision A.3; Gaussian, Inc.: Pittsburgh, PA, 1998.

168. Peng, C. Using redundant internal coordinates to optimize equilibrium geometries and transition states Text. / C. Peng, P.Y. Ayala, H.B. Schlegel, M.J. Frisch//J. Comp. Chem. -1996. -N.17. -P.49-56.

169. Wong, M.W. Solvent effects. 1. The mediation of electrostatic effects by solvents Text. / M.W. Wong, M.J. Frisch, K.B. Wiberg // J. Am. Chem. Soc. -1991. -N.113. -P.4776-4782.

170. Miertus, S. Electrostatic interaction of a solute with a continuum. A direct utilizaion of ab initio molecular potentials for the prevision of solvent effects Text. / S. Miertus, E. Scrocco, J. Tomasi // Chem. Phys. Lett. -1981. -N.55. -P. 117-129.

171. McWeeny, R. Perturbation theoiy for the fock-dirac density matrix Text. / R. McWeeny//Phys. Rev. -1962. -N.126. -P. 1028-1034.

172. Szulejko, J. E. Progress toward an absolute gas-phase proton affinity scale Text. / J. E. Szulejko, T. B. McMahon // J. Am. Chem. Soc. -1993. -N. 115. — P.7839-7848.

173. McQuarrie, D. A. Statistical Thermodynamics Text. / D. A. McQuarrie // -New York: Harper and Row. -1973.

174. Croasmun, W.R. Two-Dimensional NMR Spectroscopy Text. / W.R. Croasmun, R.M.K. Carlson // -Weinheim: VCH. -1987.

175. Derome, A.E. Modern NMR Techniques for Chemistry Research Text. / A.E. Derome // -Cambridge: Pergamon. -1988.

176. Atta-ur-Rahman. One and Two Dimensional NMR Spectroscopy Text. / Atta-ur-Rahman // -Amsterdam: Elsevier. -1989.

177. Bifulco, G. Determination of Relative Configuration in Organic Compounds by NMR Spectroscopy and Computational Methods Text. / G. Bifulco, P. Dambraoso, L. Gomez-Paloma, R. Riccio // Chem. Rev. -2007. -N.107. -P.3744-3779.

178. De Dios, A. Ab initio calculations of the NMR chemical shift Text. / A. De Dios // Progr. Nucl. Magn. Res. Spectr. -1996. -N.29. -P.229-278.

179. Alkorta, I. A GIAO/DFT study of 1H, 13C and 15N shieldings in amines and its relevance in conformational analysis Text. / I. Alkorta, J. Elguero // Magn. Reson. Chem. -2004. -N.42. -P.955-961.

180. Balandina, A.A. Structure-NMR chemical shifts relationships for novel functionalized derivatives of quinoxalines Text. / A.A. Balandina, A.A. Kalinin, V.A. Mamedov, B. Figadere, Sh.K. Latypov // Magn. Res. Chem. -2005. -N.43.-P.816-828.

181. Balandina, A. Application of theoretically computed chemical shifts to structure determination of novel heterocyclic compounds Text. / A. Balandina, D. Saifina, V. Mamedov, Sh. Latypov // J. Mol. Struct. -2006. -N.791. -P.77-81.

182. Аминова, P.M. Диаграммы линий изоэкранирования связи C-N и неподеленных электронных пар азота и фосфора Текст. / P.M. Аминова, Ю.Ю. Самитов // Теоретическая и экспериментальная химия. -1985. -№4. -С.460-465.

183. Cram, D.J. Chiral crown complexes catalyse Michael addition reactions to give adducts in high optical yields Текст. / D.J. Cram, G.D. Sogah // J. Chem. Soc., Chem. Commun. -1981. -P.625-628.

184. Gao, J. Novel chiral N4S2- and N6S3-donor macrocyclic ligands: synthesis, protonation constants, metal-ion binding and asymmetric catalysis in the

185. Henry reaction Text. / J. Gao, A.E. Martell // Org. Biomol. Chem. -2003. -N.15. -P.2801-2806.

186. Groves, J.T. Asymmetric hydroxylation, epoxidation, and sulfoxidation catalyzed by vaulted binaphthyl metalloporphyrins Text. / J.T. Groves, P. Viski, // J. Org. Chem. -1990. -N.55. -P.3628-3634.

187. Yan, Y.-Y. Synthesis and application of macrocyclic binaphthyl ligands with extended chiral bias Text. / Y.-Y. Yan, M. Widhalm // Tetr. Asymm. -1998. -N.9. -P.3607-3610.

188. Johnson, C.S. Jr. Diffusion ordered nuclear magnetic resonance spectroscopy: principles, applications Text. / Johnson C.S. // Progr. Nucl. Magn. Res. Spectr. 1999. -N.34. - P.203-256.

189. Connolly, M. L. The Molecular Surface Package Text. / M.L. Connolly // J. Mol. Graph. -1993. -N.ll. -P. 139-141.

190. Crutchfield, C.A. Molecular mass estimation of derivatized compounds: A PFG NMR study Text. / C.A. Crutchfield, D.J. Harris // Magn. Reson. Chem. -2007. -N.45. -P.463-468.

191. Cameron, K.S. NMR diffusion coefficient study of steroid-cyclodextrin inclusion complexes Text. /K.S. Cameron, L. Fielding // Magn. Reson. Chem. -2002. -N.40. -P.S106-S109.

192. Price, W.S. NMR gradient methods in the study of proteins Text. / W.S. Price // Annu. Rep. Prog. Chem., Sect. C. -2000. -N.96. -P.3-53.

193. Nemeth, B. Carbon Protonation of 2,4,6-Triaminopyrimidines: Synthesis, NMR Studies, and Theoretical Calculations Text. / B. Nemeth, C. Weber, T. Veszpremi, T. Gati, A. Demeter // J. Org. Chem. -2006. -N.71. -P.4910-4918.

194. Perez, A. Are the Hydrogen Bonds of RNA (A-U) Stronger Than those of DNA (A T)? A Quantum Mechanics Study Text. / A. Perez, J. Sponer, P. Jurecka, P. Hobza, F. J. Luque, M. Orozco // Chem. Eur. J. -2005. -N.ll. -P. 5062 5066.

195. Kozlov, A.V. Structure and Dynamics of Pyrimidine Based Macrocycles in Solution Text. / A.V. Kozlov, V.E. Semenov, A.S. Mikhailov, V.S. Reznik, Sh.K. Latypov // Tetrahedron Lett. -2008. -N.47. -P.6674-6678.