Структурнооднотипные 2-нитроэтенилфосфонат, 3-нитроакрилат и их бромпроизводные в реакциях с индолом и его замещенными тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Саркисян, Зара Микаеловна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Санкт-Петербург
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2004
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи УДК 57.414+547.33+547.751
САРКИСЯН Заря Микаеловна
СТРУКТУРНООДНОТИПНЫЕ 2-НИТРОЭТЕНИЛФОСФОНАТ, 3-НИТРОАКРИЛАТ И ИХ БРОМПРОИЗВОДНЫЕ В РЕАКЦИЯХ С ИНДОЛОМ И ЕГО ЗАМЕЩЕННЫМИ
02.00.03 - органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Санкт-Петербург 2004
Работа выполнена на кафедре органической химии Российского государственного педагогического университета имени А.И. Герцена
Научный руководитель: Заслуженный деятель науки Российской Федерации, доктор химических наук, профессор
Научный консультант: кандидат химических наук, старший научный сотрудник
БЕРЕСТОВИЦКАЯ
Валентина Михайловна
ДЕИКО
Любовь Ивановна
Официальные оппоненты: Заслуженный деятель науки Российской Федерации, академик РАЕН,
доктор химических наук, профессор
ИВИН
Борис Александрович
доктор химических наук, профессор
ИОНИН
Борис Иосифович
Ведущая организация - Санкт-Петербургский государственный
технологический университет растительных полимеров
Защита состоится 22 апреля 2004 г в 1500 ч на заседании Диссертационного Совета Д 212.199.22 в Российском государственном педагогическом университете имени А.И. Герцена по адресу: 191186, Санкт-Петербург, наб. р. Мойки, д. 48, факультет химии, корп. 2, ауд. 251.
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Российского государственного педагогического университета имени А.И. Герцена. Отзывы и замечания, заверенные печатью, просим направлять по адресу: 191186, Санкт-Петербург, наб. р. Мойки, д. 48. Российский государственный педагогический университет им. А.И. Герцена, факультет химии, Ученому секретарю Диссертационного Совета Д 212.199.22.
Автореферат разослан 2004 г.
Ученый секретарь Диссертационного
Совета Д 212.199.22,
кандидат химических наук, доцент
Г.В. Некрасова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Химия сопряженных нитро- и галогеннитроалкенов является важным: фундаментальным направлением современной органической химии. Благодаря сильному электроноакцепторному влиянию нитрогруппы и ее способности легко трансформироваться' в другие функции, непредельные нитросоединения широко используются при конструировании • практически. значимых веществ с заданными свойствами.
Введение диалкоксифосфорильной или алкоксикарбонильной функций в молекулы нитро- и гем-галогеннитроалкенов предопределяет значительное расширение диапазона синтетических возможностей этих соединений вследствие увеличения электрофильности кратной связи и позволяет рассматривать их как интересные модели для выявления особенностей реакционной способности функционализированных;нитроэтенов по сравнению с простейшими представителями, а также для изучения проблем регио- и стереонаправленности реакций с нуклеофилами.
Нитро- и галогеннитроэтены с включенными в их молекулы фосфонатной или карбоксилатной-Группировками целесообразно использовать, в частности, для получения индолсодержащих веществ, практическая ценность которых определяется сочетанием в их. молекулах фармакофорного индольного кольца и ряда групп [NO2, P(O)(OR)2, COOR], являющихся синтетическими1 предшественниками амино-, фосфоновой и карбоксильной функций. Достаточно отметить, что к лекарственным средствам индольного ряда относятся такие широко известные препараты как кавинтон, арифон, индопан, диазолин, мексамин, ти-моген; индольное кольцо входит в состав многих биологически активных веществ и алкалоидов, а значимость производных триптамина и богатый спектр применения аминокарбоновых и аминофосфоновых кислот и их эфиров трудно переоценить.
В связи с вышеизложенным:можно констатировать, что необходимость изучения реакций диалкил-2-нитроэтенилфосфоната, алкил-3-нитроакрилата и их бромсодержащих аналогов с нуклеофилами индольного ряда диктуется как теоретическими, так и практическими задачами органической химии, а получение на основе функционализированных нитроэтенов новых производных трип-тамина, в том числе с фосфонатной и карбоксилатной функциями, является перспективным направлением при поиске веществ медицинского назначения. Целью настоящего исследования, является изучение реакций структурно-однотипных 2-нитроэтенилфосфоната, 3-нитроакрилата, а также их бромсодер-жащих аналогов с индолом и его производными, изучение тонкой структуры и некоторых химических превращений полученных веществ. Научная новизна и практическая значимость. Модифицирована методика синтеза этил-3-нитроакрилата и разработан препаративно удобный способ получения, ранее неизвестного этил-3-бром-З-нитроакрилата; его строение охарактеризовано методами ЯМР 'Н, УФ, ИК спектроскопии и масс-спектромет-рии; установлено, что он имеет Z-конфи
Исследуемые диалкил-2-нитроэтенилфосфонаты и этил-3-нитроакрилаты впервые введены в реакции с индолом и его 1- и 2-алкилзамещеннымй. Найдены основные закономерности этих превращений, в частности, показано, что взаимодействие протекает в очень мягких условиях по пути "заместительного присоединения". Процесс идет регионаправленно (с участием в качестве реакционных центровС3 атома индольного кольца и Р-углеродного атома нитрови-нильного фрагмента второй компоненты) и завершается образованием 1-(индол-3-ил)-2-нитроэтилфосфонатов и 2-(индол-3-ил)-3-нитропропаноатов. Установлено, что бромнитроэтенилфосфонаты и бромнитроакрилаты проявляют в этих реакциях большую активность по сравнению с не содержащими галоген аналогами; образующиеся аддукты выделяются, в виде смеси соответствующих эритпро- и юрео-диастереомеров с преимущественным! содержанием эрмтро-формы (особенно для фосфорилированных аддуктов).
Дегидрогалогенированием индолсодержащих бромнитроэтилфосфонатов и бромнитропропаноатов получены индолилнитроэтенилфосфонаты и индо-лилнитроакрилаты - представители нового типа функционализированных нит-роэтенов. Комплексно, физико-химическими методами (спектры ИК, УФ, ЯМР {'Н, 31Р}) с привлечением рентгеноструктурного анализа (РСА) и диэлькомет-рии изучена тонкая структура фосфорилированных нитровинилиндолов. Показано, что независимые молекулы бис(2-хлорэтил)-1-(индол-3-ил)-2-нитроэте-нилфосфоната существуют в виде энантиомерных пар; они имеют в кристалле, как и в растворе, Е-з- цис-строение, при этом нитрогруппа и индольный цикл выведены из плоскости кратной связи.
Осуществлен синтез ранее неизвестных диалкоксифосфорил- и алкокси-карбонилсодержащих триптаминов; способ их получения включает стадию гидрирования на скелетном никелевом катализаторе эфиров индолилнитро-этилфосфоновых и индолилнитропропановых кислот.
Изученные реакции позволили оценить синтетический потенциал нитро-этенилфосфонатов, нитроакрилатов и их бромсодержащих аналогов во взаимодействии с индолом и его 1-й 2-алкилзамещенными, рекомендовать их в качестве нитро- и гем-галогеннитроалкшгарующих агентов для индола и его производных, получить ряд новых диалкоксифосфорил(алкоксикарбонил) нитрови-нилиндолов и новых типов функционализированных триптаминов - потенциально биологически активных веществ. На защиту выносятся следующие основные положения:
• синтез этил-3-бром-З-нитроакрилата осуществляется по схеме, включающей получение этил-3-нитроакрилата, его бромирование и после-"дующее дегидробромирование;
• взаимодействие бис(2-хлорэтил)-2-нитроэтенилфосфоната и этил-3-нитроакрилата с индолом и его 1-й 2-алкилзамещенными протекает в мягких условиях, региоселективно; выходы аддуктов достигают 98%;
• троэтенилфосфонат и этил-3-бром-З-нит-роакрила образуют продукты взаимодействия с индолом и его производными в виде смеси и трео-диастереомеров;
• гидрирование индолсодержащих бис(2-хлорэтил)-2-нитроэтилфос-фонатов и этил-3-нитропропаноатов приводит к дихлорэтоксифосфорил-и этоксикарбонилсодержащим триптаминам;
• дегидрогалогенирование бис(2-хлорэтил)-2-бром-1-индолил-2-нитро-этилфосфонатов и этил-З-бром-2-индолил-З-нитропропаноатов может использоваться как препаративно удобный способ получения функционали-зированных нитровинилиндолов.
Теоретическая значимость _результатов диссертационного исследования. Найденные условия и выявленные закономерности реакций дихлорэтоксифос-форил(этоксикарбонил)нитроэтенов и их бромпроизводных с индолом и его замещенными, а также изученные химические превращения аддуктов в условиях дегидрогалогенирования или гидрирования расширяют представления о реакционной способности исследуемых нитроалкенов и индолов; полученные результаты могут использоваться в качестве теоретической базы при прогнозировании взаимодействия этих гетероциклов с непредельными системами.
Рекомендации по использованию полученнымрезультатов. Реакции диалкок-
сифосфорил(этоксикарбонил)-2-нитроэтенов и их бромзамещенных аналогов с индолами можно рекомендовать в качестве препаративно доступного метода синтеза индолсодержащих нитроэтилфосфонатов и нитропропаноатов - предшественников функционализированных триптаминов и нитровинилиндолов. Полученные замещенные трилтамина с карбоксилатной и фосфонатной функциями предложены для исследования как потенциально биологически активные вещества.
•Анализ спектральных характеристик и приведенные в работе рисунки ЯМР 'Н, 31Р, ИК, УФ спектров синтезированных соединений представляют не только научный интерес, но и могут использоваться как учебный материал при изучении студентами гетероциклов и нитросоединений.
Апробация работы. Результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на Международной научно-технической конференции «Химические реактивы и процессы малотоннажной химии. Реактив-2000» (Уфа-Тула, 2000 г.), 2ой Региональной конференции «Органическая химия на пороге III тысячелетия -итоги и перспективы» (Липецк, 2000 г.), Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2001 г.), 15ой Международной конференции по химии фосфора (Сендай, Япония, 2001 г.), Международной конференции по химии и биологической активности азотистых гетероциклов и алкалоидов (Москва, 2002 г.), Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений «Петербургские встречи» (ISPM-ГV) (С.-Петербург, 2002 г.), Международной научной школе-конференции по органической химии (С.Петербург, 2002 г.), на городском межвузовском семинаре "Теоретические основы органической химии" (С-ПбГУ, 2003 г.), на Х11-ом Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003 г.), а также на ежегодных научных семинарах «Герценовские чтения» (РГПУ им. А.И. Герцена, 2000-2003 гг.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 статей в центральных,Российских реферируемых журналах, а также в журнале "Phosphorus, Sulfur, Silicon and Related Elements" и тезисы 5 докладов, представленных на Международных и Всероссийских конференциях, одна статья находится в печати. Структура и объем работы. Диссертация содержит 1,60 страниц и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, включающего 169 источников.
Работа выполнена в соответствии с заданиями Министерства образования РФ по темам кафедры органической химии и проблемной лаборатории нитро-соединений РГПУ им. А.И. Герцена (номера гос. регистрации: 01.2.00100778, 01.20.03 04244), а также в рамках выполнения Гранта (№ Е 02-5.0-102) и персональных Грантов 2000 г. (№ М.00-2.5Д-456) и 2003 г. (№ М03-2.5К-194) Администрации Санкт-Петербурга, Министерства образования России и Российской Академии Наук.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Первые представители Р-нитроакрилатов и Р-нитроэтенилфосфонатов были получены в 60-е годы прошлого столетия; гем-галогеннитроэтенил-фосфонаты синтезированы в 1995 г. Сведения о гем-галогеннитроакрилатах в литературе отсутствуют. Литературпые данные по химии этих функционализи-рованных нитроэтенов касаются, главным образом, взаимодействия с арилами-нами, алифатическими СН-кислотами, циклическими (J-дикетонами, меркаптанами, 1,3-алкадиенами; их поведение в реакциях с индолом и его 1- и 2-алкилзамещенными ранее не изучалось.
1. Синтез бис(2-хлорэтил)-2-нитроэтенилфосфоната, этил-3-нитроакрилата и их бромпроизводных
Анализ приведенных в литературе способов получения диалкил-2-нитроэтенилфосфонатов позволяет отдать предпочтение при синтезе бис(2-хлорэтил)-2-нитроэтенилфосфоната (1) методу, разработанному ранее на кафедре органической химии РГПУ им. А.И. Герцена и включающему три стадии: 1) нитрование винилфосфоната тетраоксидом диазота; 2) ацилирование образующегося нитроспирта; 3) дезацилирование ацильного производного.
Синтез 2-бром-2-нитроэтенилфосфоната (2) осуществлялся в две в стадии: 1) бромирование нитроэтенилфосфоната (1) в ледяной уксусной кислоте; 2) дегидрогалогенирование дибромида (самопроизвольно). Выходы полученных бис(2-хлорэтил)-2-нитро- и -2-бром-2-нитроэтенилфосфонатов (1,2) составляют 75 и 78%, а их спектральные характеристики идентичны описанным в литературе.
Синтез этил-3-нитроакрилата (5) осуществлялся по схеме, аналогичной получению вещества (1) Модификация условий нитрования этилакрилата [проведение реакции в дихлорэтане при -5-г—10° вместо абсолютного эфира при 0°С по Г. Шехтеру] позволила увеличить выход нитроспирта (3) с 27 до 85%.
Выход этил-3-нитроакрилата (5) составил 68%; его спектральные характеристики близки соответствующим данным для 2-нитроэтенилфосфоната (1) и идентичны приведенным в литературе (табл. 1).
Таблица 1. Спектральные характеристики бис(2-хлорэтил)-2-нитроэтенил-фосфоната (1), этил-3-нитроакрилата (5) и их бромпроизводных (2,7)
№ Соединение ИК спектры V, см"1 (СНС13) Спектры ЯМР 'Н, 5, м.д.. (СОС1,) УФ спектры (С2Н3ОН)
(¿V) С=С р=о (С=0) На | Нв Гц Хмакс, нм б
1 о (се2що>2Р НА ■ /С=С\ 1540, 1356 (184) 1635 1260 7.15 | 7.52. ^ав'14.0. 9.5, V 7.5 220 10100
5 О 11 н Нв'^Юг 1540, 1350 (190) 1645 (1740) 6.95 3:АВ 7.63 14.0 230 7200
2. В (ОС^О^Р. ,Вг Нй N02 1570, 1320 (250) 1600 1260 Зт Jвp 7.83 4.3 260 5000
7 О " п, Щ N02 1560, 1310 (250) 1630 (1730) - 7.65 265 4400
Бромирование этил-3-нитроакрилата в уксусной кислоте при 16-18°С приводит к соответствующему дибромиду (6), который в отличие от аналогичных фосфорилированных дигалогенидов, теряющих НВг при непродолжительной выдержке при этой же температуре, является устойчивым соединением и может храниться длительное время. При обработке последнего триэтиламином в абсолютном эфире был получен гем-бромнитроакрилат (7) с выходом 74%.
Слабопольное расположение олефинового протона Нв (цис-ориентация по отношению к нитрогруппе) и близость параметров электронного спектра поглощения гем-бромнитроакрилата (7) к таковым для 2-бромнитроэте-нилфосфоната (2) позволили сделать вывод об идентичности конфигураций этих соединений и существовании бромнитроалкена (7) тоже в виде /-изомера.
Таким образом, полученные по известным (1, 2), модифицированным (5) или впервые разработанным (7) методикам бис(2-хлорэтил)-2-нитроэтенил-фосфонат, этил-3-нитроакрилат и их бромпроизводные являются вполне доступными соединениями. Эти нитроалкены попарно (1 и 5), (2 и 7) имеют не только структурно-, но и конфигурациошюоднотипное строение и поэтому являются удобными объектами для выявления роли атома брома и корректного сопоставления влияния диалкоксифосфорильной и алкоксикарбонильной функций на течение реакций; высокая электрофильность кратной связи изучаемых нитроэтенов предполагает мягкие условия их взаимодействия с соединениями индольного ряда.
2. Взаимодействие бис(2-хлорэтил)-2-нитроэтенилфосфоната, этил 3-нитроакрилата и их бромпроизводных с индолом и его замещенными
Литературные данные о взаимодействии индола и его замещенных с соединениями, содержащими активированную углерод-углеродную кратную связь, относятся, в основном, к тетрацианэтилену, акрилонитрилу, акриламиду и 2-алкил(арил, гетерил)-1-нитроэтенам, причем большинство этих реакций достаточно трудоемки в осуществлении.
2.1. Бис(2-хпорэтил)-2-нигроэте11илфосфонат и этил-3-нитроакрилат в реакциях с индолами
Как показали экспериментальные исследования, в отличие от ранее изученных реакций нитроалкилирования индолов 2-алкил(арил, гетерил)-1-нитроэтенами, изучаемое нами взаимодействие 2-нитроэтенилфосфоната (1) и 3-нитроакрилата (5) с индолом и его алкилзамещенными идет в мягких условиях - путем выдержки эквимольной смеси исходных реагентов при 16-18°С в растворах или без растворителя.
Процессы протекают по пути "заместительного присоединения"* (элек-трофильное замещение по отношению к индолу и нуклеофильное присоединение относительно нигроалкена), регионаправленно - с участием в качестве реакционных центров С3-атома индольного кольца, р-углеродного атома нитро-винильного фрагмента. Установлено, что в случае 2-нитроэтенилфосфоната ад-дукты (8-11) образуются с наибольшими выходами при проведении реакции в бензоле в течение 6-7 ч; в отсутствие растворителя процесс протекает экзотермически в течение 10-20 минут и сопровождается сильным осмолением. В отличие от нитроэтенилфосфоната (1) взаимодействие этил-3-нитроакрилата (5) с выбранным рядом индолов в бензоле протекает несколько медленнее (~24 ч) и аддукты (12-15) образуются с меньшими выходами. Ход реакций контролировался методом тонкослойной хроматографии (ТСХ); ЯГ определяли с использованием силу фола марки СИешаро1 ЦУ-254, элюент- смесь гексан : ацетон (3:2). Соединения (8-15) выделены в индивидуальном виде методом колоночной хроматографии на силикагеле; они представляют собой темно-коричневые масла, большинство из которых при хранении кристаллизуется (табл. 2).
"Такое название для подобных реакций используется в работах Н.С. Зефирова.
Состав и строение индол содержащих нитроэтилфосфонатов (8-11) и нитропро-паноатов (12-15) подтверждены данными элементного анализа и спектральными методами (табл. 2,3).
Таблица 2. Выходы, температуры плавления данные ИК спектров индолилнитроэтилфосфонатов (8-11) и индолилнитропропаноатов (12-15)
№ Я к1 Выход, % Т.пл., °С (Яг) ИК спектры, V, см~'( СНСЬ )
К02 Р=0 (С=0) Р-О-С (С-О-С) Ы-Н
8 н н 85 (0.29) 1570,1370 1260 1090,1040 3450,3280
9 СН3 н 72 98-99 1570, 1380 1265 1095,1040
10 СгН, н 93 (0.17) 1560,1370 1250 1085,1020
И н сн} 67 123-124 1560, 1380 1250 ' 1080,1025 3475, 3280
12 н н 68 (0.33) 1560, 1380 (1740) (1190,1010) 3480
13 сн. н 70 54-55 1560, 1385 (1730) (1195,1015) -
14 СгН} н 56 56-57 1560^1380 (17301 (1190,1020) -
15 н сн. 55 84-85 1560,1380 (1730) (1200,1025) 3470
Примечание: Выходы приведены для реакций в растворе бензола.
Так, в ИК спектрах соединений (8-11) присутствуют интенсивные полосы, поглощения валентных колебаний несопряженной нйтро- (1560-1570, 13701385 см"1), диалкоксифосфорильной [1250-1265, 1020-1095 см*1 - для соединений (8-11)] или алкоксикарбонильной [1730-1740, 1010-1200 см"1 - для соединений (12-15)] групп; в спектрах веществ (8,11,12,15) имеются полосы поглощения валентных колебаний индольного цикла (в области 34503480 см"1). Широкая полоса в области 3280 см*1 в соединениях (8711) указывает на участие КИ-группы в образовании водородных связей. Спектры ЯМР 1Н этих соединений (8-15) содержат сигналы протонов всех структурных фрагментов и полностью соответствуют приписываемой структуре (табл. 3). Наблюдаемая анизохронность проявления протонов может быть связана с наличием асимметрического атома углерода и магнитно-анизотропного индольного цикла в молекулах рассматриваемых соединений.
Таблица 3.
Данные спектров ЯМР 'Н индолилнитроэтилфосфонатов (8-11) и индолилпитропропаноатов (12-15) (5, м.д.; Д, Гц) в СБСЬ
№ . Соединение К К1 Их На Нв СН2С1 (СН3) СН2ОР (СН20) 1п<1
8 о (ослцоър. • СХХ, -1 Н н 4.51 •1ах 5.6,Двх Ю.О ДРХ23.5 5.13 Дах 5.6,ДАВ 13.2 ДАР0 5.03 1ав 13.2, Двх Ю.О Двр 8.1 3.70 3.55 4.23 4.12 3.99 7.05-7.40, 7.70
9 СН3 II 4.48 •1ах 5.4,Двх 10.8 Дрх 24.3 5.11 •7ах 5.4,ДАв 12.6 ДАР0 4.97 Двх 10.8, ДАВ 12.6 Двр 8.1 3.75 3.56 4.22 4.12 4.02 7.05-7.40, 7.72
10 С2Н5 н 4.47 Дах 5.5, Двх 9.7 Дрх 23.7 5.04 Дах 5.5,ДАВ 13.8 Дар 7.4 4.90 Двх9.7,Дав 13.8 Двр 0 3.60 3.32 4.25 4.04 3.80 7.10-7.45, 7.68
11 II СНз 4.44 ДАХ 10.0, Двх 5.0 ДРХ25.0 5.20 ^х Ю.0, ДАВ 13.5 ДАР11.0 5.07 Двх 5.0, ДАВ 13.5 Двр 6.5 3.68 3.55 4.24 4.08 3.90 7.10-7.45, 7.73
12 ~Тз~ о 1г5с2ос- . ОХ " к II II 4.72 ДахЮ.О.ДВ^.О 5.19 Дав 14.5, :АХ ю.о 4.62 Двх 5.0, ДАВ 14.5 (1.23) (4.17-4.25) 7.00-7.70
СН3 н 4.72 Дах9.З,Двх4.7 5.19 1АВ 13.5, 1ах 9.3 4.61 Двх 4.7, ДАВ 13.5 (1.25) (4.17-4.26) 7.0-7.68
14 С2н5 н 4.72 ДАх9.4,Дйх4.7 5.20 Дав 13.8, ДАХ 9.4 4.62 Дпх 4.7, ДАв 13.8 (1.23) (4.19-4.25) 7.10-7.68
15 II СН3 4.70 ■1ах 9.7, Двх 5.4 5.31 ДАВ 13.8, ДАХ 9.7 4.59 Двх 5.4, ДАВ 13.8 (1.20), (4.14-4.22) 7.10-7.55
Сигналы протонов ЫН-групп находятся при 9.65, 8.29 м.д. [для соединений (8,11)] и при 8.55, 8.00 м.д. [для (12,15)]. Сигналы протонов заместителей в индольном кольце лежат в следующих областях: 3.58-3.68 м.д. (ЪГ-СНэ); 1.38-1.46, 4.17-4.23 м.д. (Ы-СН2СН3); 2.40-2.43 м.д. (С2-СН3).
Таким образом, нами показано, что бис(2-хлорэтил)-2-нитроэтенилфос-фонат (1) и этил-3-нитроакрилат (5) легко вступают в реакцию с индолом и его алкилзамещенными; в результате получена серия индолилнитроэтилфосфона-тов и индолилнитропропаноатов с хорошими (до 93%) выходами. Проведенные реакции могут служить препаративно доступным методом получения указанных веществ и их структурных аналогов, которые целесообразно использовать для получения замещенных триптамина.
2.2. Бис(2-хлорэтил)-2-бром-2-нитроэтенилфосфонат и этил-3-бром-З-нитроакрилат в реакциях с индолами
Реакции гем-бромнитроэтенов (2,7) с индолом и его производными проводились в сопоставимых с нитроалкенами (1,5) условиях — выдержка экви-мольных количеств реагентов при 16-18°С в растворе бензола (или СС14, С2Н5ОН) в отсутствие катализаторов. Контроль за ходом реакции так же осуществляли методом ТСХ.
Таблица 4. Выходы и температуры плавления (И1) индолилбромнитроэтилфосфонатов (16а,б-19б)
№ Я я1 Выход, % а:б т. пл.,вс, (ад
16а,б Н н 97 2:1 (0.20,0.26)
17а, б СН3 н 92 1:0 122-123
1:2 (0.31,0.38)
18а,б с2н5 н 94 10:1 51-56
2:1 (0.32,0.35)
19а,б Н СНз 60 3:1 116-120 (0.26,0.30)
20а,б Н н 84 Ш (0.60,0.75)
21а,б СН3 н 74 2:1 78-84
22а,б с2н5 н 98 3:2 77-81
23а,б II СНз 69 и-л (0.84, 0.96)
Примечания: Указаны данные для реакций, проведенных в бензоле. а:б — соотношение лиастесеомепов.
Оказалось, что в отличие от нитроэтенов (1,5) взаимодействие бромнит-роэтенилфосфоната (2) и -карбоксилата (7) с выбранным рядом индолов протекает более эффективно, но также регионаправленно -с образованием аддуктов бромнитроалкилирования индола по С3 атому.
Например, реакция бромнитроалкена (2) с индолом в бензоле завершается за 23 ч (выход 97%), а для нитроалкена (1) в аналогичных условиях для присоединения индола требуется 6-7 ч (выход 85%). По-видимому, большая активность г&и-бромнитроалкенов (2, 7) связана с увели-чением электрофиль-ности С=С связи под влиянием галогена. Как и в случае нитроалкенов (1, 5), фосфорилированный галогешштроалкен (2) вступает в исследуемые реакции быстрее, чем его аналог (7) с карбоксилатной функцией.
Образующиеся продукты (16а,б-23а,б) выделены с высокими (до 98%) выходами, в большинстве случаев - в виде смеси диастереомеров, за исключением полученного в этаноле стереооднородного соединения (17а).
Строение индолилбромнитроэтилфосфонатов (16а,б-19а,б) и -пропа-ноатов (20а,б-23а,б) принято на основании спектральных ИК и ЯМР 'Н, 31Р данных (табл. 5, 6). ИК спектры веществ (16а,б-19а,б) содержат полосы колебаний всех функциональных групп: N02 (1570-1575, 1350-1375 см"1), Р=О (1250-1280 см"1), Р-О-С (1025-105Б, 1080 см"1), С=О (1710-1740 см*1), С-О-С (1010-1020,1120-1160 см"1).
Спектры ЯМР 31Р бромсодержащих иддолилнитроэтилфосфонатов (16а,б-19а,б), а также спектры ПМР всего ряда соединений (16а,б-23а,б) содержат отличающиеся по интегральной интенсивности два набора сигналов, в которых наиболее четкое отличие изомеров иллюстрирует проявление метановых протонов НА, НВ; при этом они по-разному резонируют в спектрах серии веществ (16а,б-19а,б) и (20а,б-23а,б) (табл. 5, 6). Для фосфорсодержащих соединений характерно их сильнопольное (а) и слабопольное (б), а в спектрах аналогов с карбоксилатной функцией стереоизомеры имеют сближенное (а) или более удаленное (б) положение сигналов НА и Нв. Например, для соединения (16): 6.45, 4.58 м.д. (а) и 6.60, 4.72 м.д. (б); для вещества (20) - 6.63, 4.81 м.д. (а) и 6.79,4.75 м.д. (б).
Анализ величин интегральных интенсивностей неперекрывающихся сигналов этих протонов свидетельствует о существенном преобладании в смеси, особенно в случае соединений с фосфонатной группой, изомеров (а). Большая стереоселективность, наблюдаемая в реакциях фосфорилированных галоген-нитроэтенов, может быть объяснена, по-видимому, более высокими стериче-скими требованиями, предъявляемыми объемной дихлорэтоксифосфориль-ной функцией по сравнению с этоксикарбонильной в условиях реакции.
С целью определения конфигурационной эритро-, трео-принадлежности а-диастереомеров (а) и (б) в диссертации проведен конформационный анализ для молекул соединений (16а,б-23а,б). При выборе преимущественных кон-формаций (а на их основе и соответствующего диастереомера) в качестве аналитических критериев использовались величины химических сдвигов находящихся у асимметрических атомов углерода, а также численные значения вицинальных протон-фосфорных 3.Тдр и протон-протонных 31ав констант, для которых характерна стереоспецифичность. На основании этого анализа изомеры (а) в обеих сериях полученных соединений отнесены к эритро-, а изомеры (б) - к трео-ряду.
о
(ССЛОьР Вт
Таблица 5. /"^У.
Данные спектров ИК и ЯМР'Н,31Р
бис(2-хлорэтил)-2-бром-1-и11долил-2-нитроэтилфосфонатов (1ба,б-19а,б) (СБСЬ) | 1
■я'
№ Я я1 а,б Спектры ЯМР, 6, м.д; ], Гц ИК спектры, v ,см"'(С11С13)
Э1р •н N02 р=о р-о-с N11
На "в СН2С1 СИ2ОР ЯД1
16а,б II и а 20.36 6.45 \в9.5,2;Ар7.5 4.58 ^АВ 9.5, 21.0 3.75 3.18 4.43 3.95 3.35 9.35 1570, 1350 Ду220 1270-1250 1080 1030 3270, 3475
б 19.43 6.60 3;АВ 7.8, ЬАР б.о 4.72 3;АВ 7.8, 2)вр 22.8 3.65 3.70 4.30 4.05 3.40 9.58
17а,б СИ] II а 20.52 6.47 3.>Ав9.6,2;Ар7.1 4.57 3;АВ 9.6, V 22.0 3.73 3.23 4.40 3.95 3.40 3.75 1570, 1350 Ду220 1280-1260 1080 1030 -
б 19.60 6.59 3^ав 8.1, Ъдр 6.4 4.71 .)дв 8.1, ¡¡¡р 22.7 3.65 3.35 4.40 4.28 3.70 3.82
18а,б с2и5 н а 20.48 6.34 ъав 11-5. ъар9.5 4.61 ^лв И.5,20.5 3.75 3.17 4.19 3.92 3.36 из, 4.40 1575, 1355 Ду220 1270-1250 1080 1050 -
б 19.57 6.51 Ъав 9.0, 7.5 '4.76 3.|Ав 9.0, ^вр 22.0 3.66" 3.30 4.09 3.70 3.40 1.41," 4.30
19а,б и С1Ь а 21.00 6.58 4.50 9.7,2;ВР 21.9 3.73 3.45 4.40 3.90 3.20 8.30 2.20 1575, 1360 Ду215 1270-1260 1080 1025 3280, 3470
б 19.50 6.68 11.2, ЪАР 6.3 4.57 ^ав 11.2,2ДВР 22.0 3.55 3.30 4.25 4.10 3.55 7.80 2.38
Примечание: Стереоизомер с сильнопольным набором сигналов протонов обозначен а, а со слабопольным - 6. Вследствие аиизохронности сигналы протонов
Н5С2ОС Вг
1СНВ-СНХ Таблица 6.
Данные спектров ИК и ЯМР 'Н этил-З-бром-1-индолил-З-нитропропаноатов (20-23) у'
я
№ Л я' а, б Спектры ЯМР 'Н, 6, м,д.; 1 Гц (ССЦ) ИК спектры, V см'1 (СНС13)
НА Н3 Л5дв СНз ОСН2 1пс1 Я, Я1 С-О N02 С-О-С N11
20а,б 11 11 а 6.63 4.81 3ДАв Ю.О 1.82 1.15-1.40 4.05-4.30 7.00-7.70 8.04 1730 1570, 1370 Ду200 1120 1010 3480
б 6.79 | 4.75 31ав 8.5 2.04 8.10
21а,б СНз II а 6.48 | 4.85 3/дн 10.0 1.63 1.10-1.40 4.05-4.35 6.87-7.73 3.83 1710 1570, 1370 Ду 200 1160 1015 -
б 6.51 | 4.78 8.8 1.73 3.75
22а,б с2н5 н а 6.45 | 4.82 ^лв Ю.2 1.63 1.18-1.40 4.05-4.38 7.05-7.75 1.48 4.15 1740 1570, 1370 ДУ200 1160 1020 -
б 6.52 | 4.76 31АВ 9.1 1.76 1.51 4.25
23а,б II СНз а 6.60 | 4.75 ^лв Ю.6 1.85 1.15-1.35 4.05-4.40 7.10-7.75 2.48 8.03' 1730 1570, 1370 Ду 200 1160 1020 3440
б 6.70 | 4.75 ^АВ Ю.6 1.95 2.34 8.10
Примечание: Стсрсоизомер со сближенным положением сигналов Нд, Нв обозначен а, с более удаленным — б. Вследствие анизохронпости сигналы протонов сложноэфирной группы проявляются в виде удвоенных мультиплетов.
Итак, найдены препаративно удобные условия взаимодействия 2-бром-2-нитроэтенилфосфоната (2) и З-бром-3-нитроакрилата (7) с индолом и его замещенными. Образующиеся индолсодержащие бромнитроэтилфосфонаты и бромнитропропаноаты выделены с высокими (до 98%) выходами; они существуют, в основном,- в виде смеси эритро- и mpeo-диастереомеров, с преимущественным содержанием эритро-формы, особенно для фосфорилированных ад-дуктов. Наличие в молекулах этих веществ - сильных акцепторов. [N02, Р(0)((Ж)2 или N02, СООЯ] в сочетании с нуклеофугным галогеном, позволяет рассматривать их в качестве перспективных исходных реагентов для получения новых функционализированных индолилнитроэтенов.
Впервые синтезированные индолилнитроэтилфосфонаты (8-11) и индо-лилнитропропаноаты (12-15), в молекулах которых содержатся индольный цикл, нитро-, фосфорильная (этоксикарбонильная) группы, можно рассматривать как синтетические предшественники функционализированных. аналогов триптамина - биогенного амина, являющегося структурным звеном гормонов, многочисленных алкалоидов и синтетических лекарственных препаратов. Все перечисленное определяет практический интерес к разработке удобных путей синтеза замещенных триптамина.
Гидрирование бис(2-хлорэтил)-1-(индол-3-ил)-2-нитроэтилфосфонатов (8,9) и этил-2-(индол-3-ил)-3-нитропропаноатов (12,13,15) осуществлялось при атмосферном давлении электролитическим водородом на скелетном никелевом катализаторе при 16-18°С в метиловом спирте и привело к образованию индо-лиламиноэтилфосфонатов (24,25) и индолиламинопропаноатов (26-28).
3. Синтез диалкоксифосфорил- и алкоксикарбонил-содержащих триптаминов -
О
Х=Р(ОХОСН2СН2С1)2 (С1С2Н40)2Р>
II
\
снсн2ш2
X
v
24,25
Я
О
Я
И
8,9,12,13,15
Н5С2ОС,
хшсн2ш2
X = Р(0)(0СН2СН2С1)2 (8,9), СООС2Н5 (12,13,15) (
Я' =Н: Я=Н ( 8,12,24,26), СНз (9,13,25,27); Я1 = СН3, Я = Н (15,28) Я
Х=СООС2Н5
Я 26-28
Соединения (24-28) вьщелены в индивидуальном виде методом колоночной хроматографии. Их строение подтверждено данными ЯМР:1Н, 31Р и ИЕ спектроскопии (табл. 7) и полностью соответствует принятым структурам.
Таблица 7.
Выходы, температуры плавления (Кг) и спектральные характеристики индолиламиноэтилфосфонатов (24,25) и индолиламинопропаноатов (26-28)
№ Соединение Я Я1 Выход, % Яг (Т. пл., °С) Спектры ЯМР 'Н, 6, м.д. (СОС13) ИК спектры, V, см"1 (С11СЬ)
СИ С112И СН2ОР (СН20) СН2С1 (СН3) 1п<1 Ш2 ЯД1 р=о (С=0) Р-О-С (С-О-С) N112, N11
24 о (СС2Н,ОЬР^ ^сн—снгыи2 н II 49 0.1 3.95 3.78 4.25 3.53-3.68 3.25 7.00-7.65 6.95 8.50 1230 1030 1080 3000-3400, 3480
25 С1Ь II 68 (94-95) 4.50 4.00 4.85 4.00-4.25 3.65 7.00-7.70 7.20 3.70 1240 1040 1078 3000-3450
26 о Н5С10С. ^ ^СН-СНгИН; 1 II II 63 0.76 4.55 3.65 3.85 (4.18-4.25) (1.20) 7.00-7.65 7.20 9.00 (1725) (1015 1190) 3430, 3480
27 СН3 II 81 0.70 4.40 3.80 (4.18-4.25) (1.25) 7.10-7.70 7.17 3.75 (1725) (1020 1180) 3400
28 II СН3 76 0.65 . 4.20 3.65 (4.10-4.22) (1.15) 7.00-7.60 7.15 8.35 2.35 (1720) (1019 1190) 3400, 3480
(24,25) находятся при 28.10 и 26.40 м.д. соответственно. Вследствие анизохронности сигналы протонов СН2М, СН2ОР, С1Г20 и СН2С1 дают несколько мультиплетов.
Наблюдаемое в ИК спектрах соединений (24,25) смещение в низкочастотную область полосы поглощения \р-о (1230-1240 см"1') по сравнению с таковой в исходных нитросоединениях (8,9) (1250-1260 см ), а также проявление аминогруппы в виде широкой полосы в области 3000-3400 см"1 свидетельствует, по-видимому, об образовании водородных связей при участии кислорода фосфорильной группы и водорода аминогруппы.
Таким образом, на основе реакции восстановления индолсодержащих 2-нитроэтилфосфонатов и 3-нитропропаноатов синтезированы ранее неизвестные замещенные триптамина с фосфонатной и карбоксилатной функциями. Эти соединения могут быть рекомендованы для изучения в качестве потенциально биологически активных веществ.
4. Синтез и строение дихлорэтоксифосфорил- и этоксикарбонилсодержащих нитровинилиндолов
Бромсодержащие индолилнитроэтилфосфонаты и -карбоксилаты (16а,б-23а,б) можно использовать в качестве исходных реагентов для синтеза новых функционализированных нитровинилиндолов. С этой целью нами изучены условия их дегидрогалогенирования.
В случае индолилбромнитроэтилфосфонатов процесс элиминирования галогеноводорода протекает путем обработки их бензольных растворов экви-мольным количеством пиридина при 16-18°С в течение 1 ч и завершается образованием фосфорилированных нитровинилиндолов (29-31) с выходами 45-80%. Для расширения ряда проведено ацилирование незамещенного по атому азота соединения (29), в результате синтезирован ]Ч-ацетилнитровинилиндол (32).
32 33-35
Х = Р(0)(0СН2СН2С1)2(1ба,б-18а,б), СООС2Н5 (20а,б,21а,б,23а,б); ]*'= 11: Я= Н(16а,б, 20а,б, 29,33), СН3(17а,б, 21а,б, 30,34), С2Н5(18а,б, 31); Я'= СН3: Н(23а,б, 35)
Для дегидрогалогенирования бромсодержащих индолилнитропропаноа-тов требуются более жесткие условия, а именно - использование в качестве основания триэтиламипа в эфире и нагревание реакционного раствора в течение
2.5 ч. Синтезированные индолилнитроэтенилфосфонаты (29-32) и индолилнит-роакрилаты (33-35) представляют собой ярко-окрашенные кристаллические вещества с четкими температурами плавления (табл. 8); это легко доступные соединения, получающиеся по простым методикам и с хорошими (45-80%) выходами. Их строение изучено спектральными методами с привлечением методов дипольных моментов и рентгеноструктурного анализа.
Бис (2-х л о р э т и л)-1-(ин д о л-3-ил)-2-нитроэтенилфосфонат
и его производные На основе комплексного изучения строения фосфорилированных нитро-винилиндолов (29-32) методами ИК, УФ, ЯМР !Н, Р спектроскопии и диэль-кометрии установлено их конфигурационное строение (табл. 8-10). Сигналы ядер фосфора в спектрах ЯМР Р нитровинилиндолов (29-32) регистрируются при 14.00-14.50 м.д., что характерно для непредельных систем. Спектры ЯМР 'И (СБСу (табл. 9) содержат сигналы, принадлежащие олефиновому протону (7.70-7.75 м.д.), протонам индольного цикла (7.00-7.85 м.д.), хлорэтоксильной группы (4.30-4.38 и 3.60-3.65 м.д.), а также заместителей в гетероцикле. Общая картина спектров фиксирует геометрическую однородность молекул рассматриваемых соединений.
В качестве аналитического признака для определения их конфигурации была использована величина протон-фосфорной константы; её численные значения 8.0-18.0 Гц характерны для цисоидной ориентации олефинового протона о о и фосфора, а следовательно свиде-
(оанаьР н (дстаюьР К02 тельствуют о /иранс-расположении АА /Х\ '' АУ ' /с=с* ' нитро- и фосфорильной групп. Вы-| | "[Г к°2 | I [Г н водам о конфигурационной принад-а * а > Г лежности рассматриваемых соеди-
нений не противоречат и данные электронных спектров. Так, в УФ
к к
£-5-имс-форма Х-я-цис-йюрма. г , I
У V
1 f f спектрах (табл. 8) фосфорилирован-
ных нитровинилиндолов (29-31) наряду с характерными для простейшего нит-роэтенилфосфоната и алкилнитроэтенов полосами в области 240-260 нм содержатся полосы при 430-440 нм (Б 2000-5600). Отметим, что модельный 2-(индолил)-1-нитроэтен с /яранс-ориентацией индольного кольца и нитрогруппы имеет длинноволновую полосу при Д.ма](е 390 нм (Б 21200). По-видимому, бато-хромное смещение длинноволнового максимума в случае соединений (29-31) вызвано вовлечением в электронную организацию исследуемых молекул фос-форилыюй группы, а его низкая интенсивность обусловлена цис-расположением гетероцикла и нитрогруппы и связана, очевидно, со стериче-ским напряжением молекул.
В то же время близость экспериментально найденных значений диполь-ных моментов соединений (30,31) к рассчитанным для £-изомеров с s-цис-ориентацией связей С=С и Р=О (табл. 10) позволяют не только подтвердить Е-коифигурацию, но и определить их 8-1/мс-конформационную предпочтительность.
Таблица 8.
Выходы, температуры плавления, данные ИК и УФ спектров индолилнитроэтенилфосфонатов (29-32) и индолшшитроакрилатов (33-35)
№ Соединение R R' Выход, % T. пл., °C ИК спектры, v, см"1 УФ спектры (Ç2II5OJI)
Растворитель no2 (noct) р=о (СЮ) Р-О-С (С-О-С) С=С, Ind (C=C,C=N+) ^макс, ИМ *
29 ? И од, - 1 к и H H 54 113-114 СН2С12 1510,1320 1240 1020,1080 1590 240 275 430 4900 7100 4800
30 СНэ H 70 70-71 СНСЬ 1515,1325 1245 1020, 1080 1590 260 280 435 3350 5220 2000
31 с2н5 II 80 82-84 CH2CI2 1510, 1325 1260 1020, 1080 1590 260 280 440 5200 8640 5600
32 СОСНз H 45 85-86 снсь 1565, 1380 1240 (1730) 1020,1125 1590 - -
33 н5с2оосч ,n02 H II 55 168-169 CIIC1, (1315, 1250) (1730) (1025,1110) (1600, 1570) 220 280 410 23500 9400 16200
34 я СНз II 64 120-121 снсь (1300, 1230) (1730) (1090, 1140) (1600, 1570) 220 280 415 20700 7200 17000
35 H CH3 79 164-165 сись (1310, 1250) (1730) (1020, 1155) (1570) 220 280 430 27200 13000 24400
н no2 X InJ II снсь (1310, 1240) (1620) 220 277 390 21700 8900 21200
имечание: Полосы поглощения ЫН-групны в соединениях (29, 33, 35) находятся в области 3245-3480 см'1. УФ спектр модельного
идолилнитроэтена снят в ацетонитриле.
Таблица 9. Данные спектров ЯМР 'Н индолилнитроэтенилфосфонатов (29-32) и индолилнитроакрилатов (33-35)
№ Соединение я Я1 Растворитель Спектры ЯМР 'Н, 6, м.д., I, Гц
НА 1псЗ Л, Я1
29 ? н а-х,, - я н н СОС1з 7.70 18.0 7.15-7.48 7.80 10.10
(СБз^О 7.85 V 15.0 7.10-7.50 7.85 11.90
30 СН3 н СБС1з 7.70 V 1б.о 7.00-7.40 7.79 3.65
31 С2Н, н СБС1з 7.75 %А 15.0 7.06-7.43 7.85 1.53 (СНз) 4.22 (СН*)
(С03)280 7.78 31ра 14.5 7.00-7.63 7.84 1.40 (СН3) 4.25 (СН7)
32 СОСНз н СОС13 7.71 %а 8.0 7.19-7.40 7.76 2.61
33 Н5С2ООС ^ ;с=с ах, - 1 я н н СБС1з 7.70 7.25-7.45 7.55 9.00 (Ш)
34 СНз н СОС13 7.82 7.20-7.48 7.75 3.85
35 Н СНз СОС13 7.42 7.20-7.50 7.65 2.45 (СНз) 8.70 (КН)
Нв. N02 ос а/ й 7.80 1ав 14.0 (Нв 8-30) 7.22 7.55 11.20 (КН)
Примечание: В спектрах ЯМР У'Р соединений Г29-321 сигналы ядра фосфора расположены в области 14.00-14.50 м.д. В спектрах ЯМР 'Н соединений (29-32) сигналы протонов СН2С1-группы распложены при 3.60-3.65 м.д., СН2ОР при 4.30-4.38 мд.; а для соединений (33-35) характерно проявление С2Н5 при 1.40-1.42 м.д. (СН3), 4.50 м д. (СН2).
Вывод о принадлежности нитровинилиндолов к £-5-1/мс-форме справедлив и для твердой фазы, что подтверждают данные рентгеноструктурного анализа простейшего представителя ряда - бис(2-хлорэтил)-1-(индол-3-ил)-2-нитроэтенилфосфоната (29). Установлено, что его молекулы существуют в кристалле в виде энантиомерных пар, в которых соответствующие торсионные углы близки по абсолютной величине и имеют противоположные знаки, а валентные углы в пределах экспериментальных погрешностей одинаковы.
№ я и.ы„о Ц 5кс0> О
£-изомер 2-изомер
¡-цис ¡-транс ¡•цис ¡-транс
30 СНз 5.39 2.66 8.17 3.67 4.70
31 с2н5 5.43 . 2.61 8.23 3.70 5.06
Двойная связь в этих молекулах скручена незначительно, а индольный заместитель и иитрогруппа находятся в заслоненной конформации. Длина связи С1=С2 (1.356 и 1.333 А) соответствует обычно наблюдаемым значениям. Нитро-группа при С2 и индольное кольцо при атоме С1 значительно развернуты относительно плоскости двойной связи. В лбаиу .молекулах наблюдается заслоненная конформация относительно связи С'-Р1, причем в заслонении находятся двойные связи С1=С2 и Р=0.
Рис.1. Геометрия независимых молекул А и В бис(2-хлорэтил)-1-(индол-3-ил)-2-нитроэтснилфосфоната (29) в кристалле •
Кристаллическая структура индолилнитроэтенилфосфоната (29) определяется межмолекулярными водородными связями за счет водорода при атоме азота индольного цикла и кислорода фосфорильной группы.
Этил-2-(индол-3-ил)-3-нитроакрилат и его производные
Строение индолилнитроакрилатов (33-35) охарактеризовано методами ИК, УФ и ЯМР 'Н спектроскопии (табл. 8, 9). Спектры ЯМР 'Н рассматриваемых индолилнитроакрилатов (33-35) [табл. 9] характеризуют эти непредельные нитросоединения как конфигурационнооднородные и
обнаруживают присутствие сигналов, принадлежащих олефиновому протону, протонам индольного цикла и этоксикарбонильных групп.
Следует отметить, что общая картина и характер проявления отдельных полос поглощения функциональных групп в ИК спектрах индолилнитроакрила-тов (33-35) отличаются от таковых в фосфорилированных нитровинилиндолах (29-32) и близки спектрам 2-(индол-3-ил)-1-нитроэтенов, для которых установлено транс-расположение нитрогруппы и индольного цикла и отмечена высокая поляризация молекул (табл. 8). В спектрах соединений (33-35), как и в указанных модельных индолилнитроэтенах, присутствуют очень интенсивные полосы при 1315-1300 см"1, 1250-1230 см"1., которые можно отнести к колебаниям ионизированной (N00") нитрогруппы, а также полосы при 1600 и 1570 см*1, принадлежащие колебаниям индольного цикла и всей системы сопряженных кратных связей с=>г и с превалирующим вкладом связи Такой ха-
рактер спектров свидетельствует об эффективной проводимости и сопряжения с участием неподеленной электронной пары атома азота, Я-электронов индольного цикла, кратной С=С связи и нитрогруппы. На наш взгляд,: это дает основание приписать изучаемым индолилнитроакрилатам (3335) Z-конфигурацию, т.е. трансоидную ориентацию нитрогруппы и индольного кольца.
Выводам о конфигурационной принадлежности рассматриваемых соединений к Z-ряду не противоречат и данные их электронных спектров (табл. 8), в которых присутствуют высокоинтенсивные полосы поглощения с длинноволновым максимумом при 410430 нм (е 16200-24400). Батохромный сдвиг этих полос в индолилнитроакрила-тах (33-35) по сравнению с модельным индолилнитроэтеном может быть связан с определенным вкладом в электронную организацию молекул алкоксикарбо-нилыгых групп.
Таким образом, нами показано, что индолсодержащие гем-галоген-нитроэтилфосфонаты и гем-галогеннитропропаноаты являются удобными исходными соединениями для синтеза функционализированных индолилнитро-этенов, а именно - индолилнитроэтенилфосфонатов и индолилнитроакрилатов; разработанные методики могут служить препаративным методом их получения. Результаты анализа спектральных характеристик, полученных независимыми методами (ИК, УФ, ЯМР), а также данные дипольных моментов и РСА позволяют сделать заключение о том, что полученные индолилнитроэтенилфосфона-ты существуют в виде Е-5-цис-изомеров, а индолилнитроакрилаты имеют Z-конфигурацию.
1. Впервые проведено систематическое изучение взаимодействия структурно-однотипных 2-нитроэтенилфосфоната и этил-3-нитроакрилата, а также их бромпроизводных с индолом и его 1- и 2-алкилзамещеиными. Найдены оптимальные условия осуществления этих реакций и выявлены основные закономерности:
• реакции идут при эквимольном соотношении реагентов в среде органических растворителей при комнатной температуре в отсутствие катализаторов;
• все процессы протекают регионалравленно с участием атома С3 индоль-ного кольца и р-углеродного атома нитровинильного фрагмента изучаемых нитроалкенов;
• наибольшую активность в ряду исследуемых нитроэтенилфосфонатов и нитроакрилатов проявляют их бромсодержащие представители;
• продукты взаимодействия 2-бром-2-нитроэтенилфосфонатов и З-бром-3-нитроакрилатов с индолами образуются, как правило, в виде смеси эритро-и трео-диастереомеров с преимущественным (особенно для фосфорилиро-ванных аддуктов) содержанием эритро-формы.
2. Разработан препаративно удобный метод синтеза этил-З-бром-З-нитро-акрилата и установлена его /-конфигурация; усовершенствован способ получения этил-3-нитроакрилата.
3. Впервые синтезированы оригинальные представители нитроэтенов индоль-ного ряда с фосфонатной и карбоксилатной функциями, которые могут быть рекомендованы в качестве перспективных электронодефицитных синтонов для конструирования разнообразных потенциально биологически активных структур с целью создания препаратов медицинского назначения.
4. Комплексно методами ИК, УФ, ЯМР { 'Н,3|Р} спектроскопии и диэлькомет-рии установлено, что бис(2-хлорэтил)-1-(индол-3-ил)-2-нитроэтенил-фосфонаты имеют в растворе £-конфигурацию и существуют преимущественно в виде £-.т-г/ис-конформации; этил-2-(индол-3-ил)-3-нитроакрилатам приписана /-форма.
5. Методом рентгеноструктурного анализа показано, что молекулы бис(2-хлорэтил)-1-(индол-3-ил)-2-нитроэтенилфосфоната существуют в кристалле в виде энантиомерных пар, в них двойная связь скручена незначительно, а ин-дольное кольцо и нитрогруппа ^ис-ориентированы и находятся в заслоненной конформации.
6. Получены новые замещенные триптамина, содержащие при атоме углерода, связанном с индольным циклом, фосфонатную или карбоксилатную функции.
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
1. Саркисян З.М., Берестовицкая В.М., Дейко Л.И. Фосфорилированные нит-ропредшественники триптамина: синтез и строение // В кн. "Азотистые ге-
тероциклы и алкалоиды". Под ред. В.Г. Карцева и Г.А. Толстикова. М.: Иридиум-Пресс, 2001. Т. 2. С. 266. (0.06 п.л.) (авторский вклад Саркисян З.М. 0.02 п.л.).
2. Берестовицкая В.М., Дейко Л.И., Саркисян З.М., Беркова Г.А. Индолсодер-жащие бромнитроэтилфосфонаты // ЖОХ. 2001. Т. 71. Вып. 5. С. 864-865. (0.125 пл.) (авторский вклад Саркисян З.М. 0.03 п.л.).
3. Berestovitskaya V.M., Vereshchagina Ya.A., Deiko L.I., Sarkissian Z.M. Nitro-ethenylphosphonates in reactions with indole and its derivatives //Phosphorus, Sulfur and Silicon. 2002. Vol. 177. N 8-9. P. 2211-2212. (0.125 п.л.) (авторский вклад Саркисян З.М. 0.02 п.л.).
4. Deiko L.I., Berestovitskaya V.M., Sarkissian Z.M. Bis-(2-chloroethyl)-l-(l-methylindole-3-yl)-2-bromo-2-nitroethylphosphonate // Selected methods for synthesis and modification of heterocycles. Moscow. IBS Press. 2002. Vol. 1. P. 487. (0.06 п.л.) (авторский вклад Саркисян З.М. 0.02 п.л.).
5. Берестовицкая В.М., Саркисян З.М., Литвинов И.А., Ишмаева Э.А., Дейко Л.И., Верещагина Я.А., Беркова ГА, Фаттахова Г.Р. Фосфорилированиые нитровинилиндолы: синтез и строение // Сборник научных трудов 4-ого Международного симпозиума по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений "Петербургские встречи". Санкт-Петербург. 2002. С. 134. (0.06 п.л.) (авторский вклад Саркисян З.М. 0.01 п.л.).
6. Саркисян З.М., Макаренко СВ., Дейко Л.И., Берестовицкая В.М. Синтез фосфорилированных нитровинилиндолов // ЖОХ. 2003. Т. 73. Вып. 5. С. 869-870. (0.125 пл.) (авторский вклад Саркисян З.М. 0.03 пл.).
7. Саркисян З.М., Макаренко СВ., Берестовицкая В.М, Дейко Л.И., Беркова Г.А. Синтез индолсодержащих нитроэтилфосфонатов и нитропропаноатов // ЖОХ. 2003. Т. 73. Вып. 8. С. 1404-1406. (0.19 п.л.) (авторский вклад Саркисян З.М. 0.038 пл.).
8. Берестовицкая В.М., Литвинов И.А., Ишмаева Э.А., Дейко Л.И., Верещагина Я.А., Саркисян З.М., Губайдуллин А.Г., Фаттахова Г.Р., Макаренко СВ. Ин-долсодержащие 2-нитроэтенилфосфонаты: синтез и строение // ЖОХ. 2004. Т. 74. Вып. 1. С. 119-129 (0.69 п.л.) (авторский вклад Саркисян З.М. 0.08 пл.).
9. Саркисян З.М., Васильева Н.Н, Дейко Л.И. Индолсодержащие предшественники 2-аминоэтилфосфоновой кислоты: синтез, строение и химические превращения // Материалы третьей молодежной школы-конференции по органическому синтезу "Органический синтез в новом столетии". С-Петербург. 2002. С. 163. (пл. 0.06) (авторский вклад Саркисян З.М. 0.02 пл.).
10. Berestovitskaya V.M., Vereshchagina Ya.A.; Deiko L.I., Sarkissian Z.M. Nitro-ethenylphosphonates in reactions with indole and its derivatives // XVth International Conference on Phosphorus Chemistry. Japan. 2001. P. 246. (0.06 пл.) (авторский вклад Саркисян З.М. 0.02 п.л.).
11. Саркисян З.М., Садиков К.Д., Смирнов А.С, Макаренко СВ., Анисимова Н.А., Дейко Л.И., Кужаева А.А., Берестовицкая В.М. Способ получения 3-бром-3-нитроакрилатов // ЖОрХ. 2004. Т. 40. (в печати).
Отпечатано в ООО "Издательство ТАС" С.-Петербург, ул. Харченко, Д. 27. Тел. 245-23-1 1 Подписано в печать 24.02.2004 г. Тираж 100 экз.
№- 78 5 6
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
Синтез, строение и химические превращения диалкил
2-н итроэтен и л фосфонатов.
1.1. Методы синтеза диалкил-2-нитроэтенилфосфонатов.
1.1.1. Дегидратация диалкил-1-гидрокси-2-нитроэтилфосфонатов и дезацилирование их ацильных производных.
1.1.2. Денитрация фосфорорганических нитронитратов.
1.1.3. Дегидрогалогенирование диалкил-1-галоген
2-нитроэтил фосфонатов.
1.1.4. Конденсация триалкилфосфитов с 1-бром-1-нитроэтенами.
1.2. Синтез 2-галоген- и 1-ариламино(аминоарил)-2-нитроэтенилфосфонатов.
1.3. Строение диалкил-2-нитроэтенилфосфонатов и их замещенных.
1.3.1. Диалкил-2-нитро- и 2-галоген-2-нитроэтенилфосфонаты.
1.3.2. Диалкил-1-ариламино-2-нитроэтенилфосфонаты.
1.4. Химические превращения диалкил-2-нитроэтенилфосфонатов.
1.4.1. Галогенирование.
1.4.2. Реакции с аминами и меркаптанами.
1.4.3. Реакции с СН-кислотами.
1.4.4. Взаимодействие с сопряженными 1,3-алкадиенами в условиях реакции Дильса-Альдера.*.
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Химия алкил-3-нитроакрилатов (краткая литературная справка).
2.2. Сопряженные нитроалкены в реакциях с индолом и его замещенными (краткая литературная справка).
2.3. Синтез и строение бис(2-хлорэтил)-2-нитроэтенилфосфоната, этил-З-нитроакрилата и их бромпроизводных.
2.4. Взаимодействие бис(2-хлорэтил)-2-нитроэтенилфосфоната и этил-3-нитроакрилата с индолом и его замещенными.
2.5. Реакции бис(2-хлорэтил)-2-бром-2-нитроэтенилфосфоната и этил-З-бром-З-нитроакрилата с индолом и его замещенными.
2.6. Синтез дихлорэтоксифосфорил- и этоксикарбонилсодержащих триптаминов.
2.7. Синтез и строение дихлорэтоксифосфорил- и этоксикарбонилсодержащих нитровинилиндолов.
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1. Условия физико-химических исследований.
3.2. Получение и очистка реагентов и растворителей.
3.3. Синтез бис(2-хлорэтил)-2-нитроэтенилфосфоната, этил-3-нитроакрилата и их бромпроизводных.
3.3.1. Получение бис(2-хлорэтил)-2-нитро- и 2-бром-2-нитроэтенилфосфонатов.
3.3.2. Получение этил-3-нитро- и З-бром-З-нитроакрилатов.
3.4. Реакции бис(2-хлорэтил)-2-нитроэтенилфосфоната и этил-3-нитроакрилата с индолом и его замещенными.
3.5. Взаимодействие бис(2-хлорэтил)-2-бром-2-нитроэтенилфосфоната и этил-З-бром-З-нитроакрилата с индолом и его замещенными.
3.6. Гидрирование индолилнитроэтилфосфонатов и индолилнитро-пропаноатов.
3.7. Дегидрогалогенирование бромсодержащих индолилнитроэтилфосфонатов и индолилнитроакрилатов.
3.7.1. Синтез дихлорэтоксифосфорилнитровинилиндолов.
3.7.2. Синтез этоксикарбонилнитровинилиндолов.
ВЫВОДЫ.
Химия сопряженных нитро- и галогеннитроалкенов является важным фундаментальным направлением современной органической химии. Благодаря сильному электроноакцепторному влиянию нитрогруппы и ее способности легко трансформироваться в другие функции, непредельные нитросоединения широко используются при конструировании практически значимых веществ с заданными свойствами [1-4].
Введение диалкоксифосфорильной или алкоксиксикарбонильной функций в молекулы нитро- и гел*-галогеннитроалкенов предопределяет значительное расширение диапазона синтетических возможностей этих соединений вследствие увеличения электрофильности кратной связи и позволяет рассматривать их как интересные модели для выявления особенностей реакционной способности функционализированных нитроэтенов по сравнению с простейшими представителями, а также для изучения проблем регио- и стереонаправ-ленности реакций с нуклеофилами.
Нитро- и галогеннитроэтены с включенными в их молекулы фосфонатной или карбоксилатной группировками целесообразно использовать, в частности, для получения индолсодержащих веществ, практическая ценность которых определяется сочетанием в их молекулах фармакофорного индольного кольца и ряда групп [NO2, P(0)(0R)2, COOR], являющихся синтетическими предшественниками амино-, фосфоновой и карбоксильной функций. Достаточно отметить, что к лекарственным средствам индольного ряда относятся такие широко известные препараты как кавинтон, арифон, индопан, диазолин, мексамин, ти-моген; индольное кольцо входит в состав многих биологически активных веществ и алкалоидов, а значимость производных триптамина и богатый спектр применения аминокарбоновых и аминофосфоновых кислот и их эфиров трудно переоценить [5,6]. у
137 ВЫВОДЫ
1. Впервые проведено систематическое изучение взаимодействия структурно-однотипных бис(2-хлорэтил)2-нитроэтенилфосфоната и этил-3-нитро-акрилата, а также их бромпроизводных с индолом и его 1- и 2-алкилзамещенными. Найдены оптимальные условия осуществления этих реакций и выявлены основные закономерности:
• реакции идут при эквимольном соотношении реагентов в среде органических растворителей при комнатной температуре в отсутствие катализаторов;
• все процессы протекают регионаправленно с участием атома С3 индоль-ного кольца и p-углеродного атома нитровинильного фрагмента изучаемых нитроалкенов;
• наибольшую активность в ряду исследуемых нитроэтенилфосфонатов и нитроакрилатов проявляют их бромсодержащие представители;
• продукты взаимодействия 2-бром-2-нитроэтенилфосфонатов и З-бром-З-нитроакрилатов с индолами образуются, как правило, в виде смеси эритро-и /юрео-диастереомеров с преимущественным (особенно для фосфорилированных аддуктов) содержанием эритро-формы.
2. Разработан препаративно удобный метод синтеза этил-З-бром-З-нитро-акрилата и установлена его Z-конфигурация; усовершенствован способ получения этил-3-нитроакрилата.
3. Впервые синтезированы оригинальные представители нитроэтенов индоль-ного ряда с фосфонатной и карбоксилатной функциями, которые могут быть рекомендованы в качестве перспективных электронодефицитных синтонов для конструирования разнообразных потенциально биологически активных структур с целью создания препаратов медицинского назначения.
1 41
4. Комплексно методами ИК, УФ, ЯМР { Н, Р} спектроскопии и диэлькомет-рии установлено, что бис(2-хлорэтил)-1-(индол-3-ил)-2-нитроэтенил-фосфонаты имеют в растворе ^-конфигурацию и существуют преимущественно в виде iws-tyttc-конформации; этил-2-(индол-3-ил)-3-нитроакрилатам приписана Z-форма.
5. Методом рентгеноструктурного анализа показано, что молекулы бис(2-хлорэтил)-1-(индол-3-ил)-2-нитроэтенилфосфоната существуют в кристалле в виде энантиомерных пар, в них двойная связь скручена незначительно, а индольное кольцо и нитрогруппа z/ноориентированы и находятся в заслоненной конформации.
6. Получены новые замещенные триптамина, содержащие при атоме углерода, связанном с индольным циклом, фосфонатную или карбоксилатную функции.
139
1. Perekalin V.V, Lipina E.S., Berestovitskaya V.M., Efremov D.A. Nitroalkenes. Conjugated nitrocompounds. London: J. Wiley and sons, 1994. 256 p.
2. Химия нитро- и нитрозогрупп / Под. ред. Г. Фойера. Т. 1. М.: Мир, 1972. 526 е.; Т. 2. М.: Мир, 1973. 299 с.
3. Опо N. The Nitro Group in organic synthesis. Organic Nitro Chem. Ser. VCH. New-York, 2001.373 p.
4. Кан Р., Дермер О. Введение в химическую номенклатуру / М.: Химия, 1983. 223 с.
5. Губницкая Е.С., Пересыпкина Л.П., Самарай Л.И. р-Аминофосфонаты и (3аминофосфинаты, синтез и свойства // Успехи химии. 1990. Т. 59. Вып. 8. С. 1386-1404.
6. Golic L., Sinur A., Tisler М. Structures of ethyl (Z)-2-amino-3-(2-py-razinyl)propenoate and ethyl (Z)-2-amino-3-(4-pyrimidinyl)propenoate // Acta. Chim. Slov. 1993. Vol. 40. N 4. P. 281-288.
7. Сенченя Н.Г., Магер К.А., Гусева Т.Н., Гололобов Ю.Г. Синтез 2-цианакрилатов через хлорангидрид 2-цианакриловой кислоты // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1994. № 7. С. 1339-1340.
8. Бахмутов В.И., Кочетков К.А., Бурмистров В.А., Бабиевский К.К., Беликов
9. B.М. Цис-транс-изомерш 3-(Р-нитровинил)индолов // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1977. № 7. С. 1650-1652.
10. Мастрюкова Т.А., Баранов Г.М., Перекалин В.В., Кабачник М.И. А.С. 186462. 1965 // Б.И. 1966. № 19.30.
11. Мастрюкова Т.А., Баранов Г.М., Перекалин В.В., Кабачник М.И. Фосфор-органические нитроспирты. 0,0-Диалкил-1 -метил-1 -окси-2-нитроалкил-фосфонаты и их производные // ДАН СССР. 1966. Т. 171. № 6. С. 1341-1344.
12. Баранов Г.М., Перекалин В.В. Фосфорсодержащие нитроалкены // ЖОХ. 1987. Т. 57. Вып. 4. С. 793-798.
13. Ивин С.З., Промоненков В.М. Реакции соединений с подвижным галоидом. VI. Взаимодействие хлористого нитрила с алкенилфосфинатами // Химия органических соединений фосфора. Л.: Наука, 1967. С. 142-145.
14. Гареев Р.Д., Логинова Г.М., Пудовик А.И. Синтез и некоторые свойства 2,2,2-триметокси-3-изопропил-4-бром-5-оксо-1,5,2-оксазафосфол-4-ена // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1978. Вып. 2. С. 462-465.
15. Гареев Р.Д., Логинова Г.М., Зыков И.Н., Пудовик А.И. О реакциях полных фосфитов с сопряженными бромнитроалкенами // ЖОХ. 1979. Т. 49. Вып. 1.1. C. 25-36.
16. Перекалин В.В., Сопова А.С., Липина Э.С. Непредельные нитросоединения. Л.: Химия, 1982. С. 293-312.
17. Баранов Г.М., Перекалин В.В. Алифатические фосфорорганические нитро-соединения // Успехи химии. 1992. Т. 61. Вып. 12. С. 2215-2246.
18. Ботата Ж. Э. /ем-галогеннитроэтенфсфонаты: синтез, строение и реакции с ариламинами. Дисс. канд. хим. наук. С-Пб, 1998. 129 с.
19. Ботата Ж.Э., Дейко Л.И., Костина Т.К., Баранов Г.М., Берестовицкая В.М. Синтез 0,0-ди(2-хлорэтил)-2-бром-2-нитроэтенфосфоната // ЖОХ. 1995. Т. 65. Вып. 1. С. 160.
20. Пацановский И.И., Ишмаева Э.А., Берестовицкая В.М., Дейко Л.И., Гуляева Ж.Р., Беркова Г.А., Тельцова Н.Ю. Пространственное строение галогеннит-роэтенфосфонатов // ЖОХ. 1998. Т. 68. Вып. 3. С. 414-419.
21. Ботата Ж.Э., Дейко Л.И., Беркова Г.А., Костина Т.К., Баранов Г.М., Берестовицкая В.М. Образование связи С-С в реакциях 2-нитро- и 2-бром-2-нитроэтенфосфонатов с Ы,Ы-диалкиланилинами // ЖОХ. 1995. Т. 65. Вып. 6. С. 1050-1051.
22. Дейко Л.И., Ботата Ж.Э., Паперно Т.Я., Берестовицкая В.М. Синтез С-фосфорилированных нитроенаминов // ЖОХ. 1995. Т. 65. Вып. 6. С. 10521053.
23. Берестовицкая В.М., Дейко Л.И., Ботата Ж.Э., Беркова Г.А. Образование связей С-С и C-N в реакциях ди(2-хлорэтил)-2-бром-2-нитроэтенил-фосфоната со вторичными жирноароматическими аминами // ЖОХ. 1998. Т. 68. Вып. 1.С. 160-161.
24. Жидкова А.А., Баранов Г.М., Мастрюкова Т.А., Перекалин В.В. Нитрование алкенилфосфонатов тетраокисью азота // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1977. № 12. С. 2787-2788.
25. Баранов Г.М., Перекалин В.В., Жучкова Л.Д., Жидкова Л.А., Сердюкова А.В., Иванова М.Г. Строение, свойства и получение фосфорорганических нитро-соединений / Химия и практическое применение кремний- и фосфорорганических соединений. Л., 1977. С. 23-28.
26. Губайдулин А.Е., Литвинов И.А., Берестовицкая В.М., Дейко Л.И., Баженова И. А. Исследование строения ди(2-хлорэтил)-1-гидрокси-2-нитроэтилфосфоната методом рентгеноструктурного анализа // ЖОХ. 1998. Т. 68. Вып. 9. С. 1546-1549.
27. Васильева М.В., Баранов Г.М., Перекалин В.В. Реакция диэтилового эфира нитрометилфосфоновой кислоты с ароматическими альдегидами // ЖОХ. 1979. Т. 49. Вып. 8. С.1904-1909.
28. Баранов Г. М. Синтез и свойства некоторых фосфорорганических нитро-спир-тов. Дисс. . канд. хим. наук. Л., 1969. 124 с.
29. Сердюкова А.В. Синтез и свойства некоторых оксиаминоалкилфосфоно-вых кислот и их производных. Дисс. канд. хим. наук. Л., 1975.122 с.
30. Сердюкова А.В., Баранов Г.Ы., Залмовер З.М. Синтез некоторых 0,0-диал-килацил(арил)фосфонатов / XXIV Герценовские чтения. Химия. Научные доклады. 1973. Вып. 2. С. 3-5.
31. Жидкова JI.А., Баранов Г.М., Перекалин В.В. Некоторые химические превращения 0,0-диалкил-1-окси-2-нитроэтилфосфонатов // XXVII Герценовс-кие чтения. Химия. Научные доклады. JI. 1975. С. 35-37.
32. Larking J.M., KrouzK.L. U.S. 1970. 3.510.531.
33. Drake C.A., U.S. 1970. 3.658.922; C.A. 1972. 77. 19166V.
34. Жидкова JT.A., Иванова М.Г., Баранов Г.M., Перекалин В.В. Синтез и свойства фосфорсодержащих нитронитратов // ЖОХ. 1978. Т. 48. Вып. 6. С. 12901293.
35. Ионин Б.И. О теории химических сдвигов 3,Р в спектрах ЯМР // ЖОХ. 1968. Т. 38. С. 1659-1662.
36. Ионин Б.И., Ершов Б.А., Кольцов А.И. ЯМР спектроскопия в органической химии. JL: Химия, 1983. 269 с.
37. Kenyon G.L., Westheimer F.H. The stereochemistry of unsaturated phosphonic acids // J. Am. Chem. Soc. 1966. Vol. 88. N 15. P. 3557-3561.
38. Трухин Е.В., Макаренко С.В., Берестовицкая В.М. Взаимодействие 1-бром-1 -нитро-2-(и-хлорфенил)этена с СН-кислотами // ЖОрХ. 1998. Т. 34. Вып. 1. С. 72-80.
39. Дорохова В.В., Ратовский Г.В., Колбина В.Е., Гречкин Е.Ф., Калабина А.В. Спектральные проявления внутримолекулярных взаимодействий в хлоран-гидридах ненасыщенных кислот фосфора // ЖОХ. 1973. Т. 43. Вып. 10. С. 2172-2178.
40. Паперно Т.Я., Перекалин В.В., Сопова А.С. ИК и УФ спектры некоторых замещенных нитроалкенов // Ж. прикл. спектр. 1973. Т. 19. Вып. 4. С. 649-653.
41. Паперно Т.Я., Перекалин В.В. Инфракрасные спектры нитросоединений. Л.: ЛГПИ им. А.И. Герцена, 1974.185 с.
42. Саркисян З.М. Синтез гем-галогеннитроэтенилфосфонатов и их взаимодействие с галогенами // Вестник студенческого научного общества РГПУ им.
43. A.И. Герцена. Сборник лучших научных работ 1999-2000 гг. Вып. 2. СПб: Изд-во РГПУ им. А.И. Герцена, 2001. С. 171 -176.
44. Костина Т.К. 0,0-ди(Р-хлорэтил)-2-нитровинилфосфонат в реакциях присоединения. Дисс. . канд. хим. наук. Л., 1982. 133 с.
45. Баранов Г.М., Костина Т.К. 0,0-ди(2-хлорэтил)-1-алкил(арилалкил)тио-2-нитроэтилфосфонаты // Синтез и исследование нитросоединений и аминокислот. Межвузовский сборник научных трудов. Л.: ЛГПИ, 1986. С. 39-43.
46. Анисимова Н.А., Кужаева А.А., Дейко Л.И., Беркова Г.А., Берестовицкая
47. B.М. Метод синтеза 2-амино-4,5-диметилциклогексанфосфоновой кислоты //ЖОХ. 2003. Вып. 9. С. 1575-1576.
48. Анисгшова Н.А., Кужаева А.А., Дейко JI.K, Берестовицкая В.М. Фосфори-лированные нитрооксанорборнены // Сборник трудов конференции "Кислород- и серусодержащие гетероциклы". Под ред. В.Г. Карцева М.: IBS PRESS, 2003. Т. 2. С. 20-21.
49. Shechter #., Conrad F., Daulton A.L., Kaplan R.B. Orientation in reactions of ni-tryl chloride and acrylic systems // J. Am. Chem. Soc. 1952. Vol. 74. N 12. P. 3052-3056.
50. Новиков C.C., Швехгеймер Г.А., Потоков Н.Ф. Присоединение хлористого нитрила к акриловой и метакриловой кислотам и их производным // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1961. № 5. С. 914-915.
51. Оглоблин К.А., Семенов В.П. Взаимодействие хлористого нитрозила с ненасыщенными соединениями. XXIV. Реакция с метиловым эфиром и нитрилом акриловой кислоты // ЖОрХ. 1965. Т. 1. Вып. 8. С. 1361-1364.
52. Stevens Т.Е., Emmons W.D. The reaction of dinitrogen tetroxide and iodine with olefins and acetylenes // J. Am. Chem. Soc. 1958. Vol. 20. N 2. P. 338-340.
53. McMurry J. E., Musser J. H. Ethyl (E)-3-Nitroacrylate // Org. Synthesis. 1977. Vol. 56. P. 65-68.
54. Hassner A., Kropp J.E., Kent G.J. Addition of nitryl Iodide to Olefins // J. Org. Soc. 1969. Vol. 34. N 9. P. 2628-2632.
55. Shechter H., Conrad F. Orientation in reactions of Dinitrogen Tetroxide and Methyl Acrylate // J. Am. Chem. Soc. 1953. Vol. 75. N 22. P. 5610-5613.
56. Shin C., Yonezawa Y., Narukawa H., Nanjo K, Yoshimura J. Studies on nitro car-boxylic acids. II. Synthesis of a,|3-unsaturated J3-nitro carboxylic esters // Bull. Chem. Soc. Japan. 1972. Vol. 45. N 12. P. 3595-3598.
57. Danishefsky S., Prisbulla M.P., Hiner S. On the. use of trans-methyl (3-nitro-acrylate in Diels-Alder reactions // J. Am. Chem. Soc. 1978. Vol. 100. N 9. P. 2918-2920.
58. Danishefsky S., Hershenson F.M. Regiospesific synthesis of isogabaculine // J. Org. Chem. 1979. Vol.44.N7.P. 1180-1181.
59. Дудинская А.А., Швехгеймер Г.А., Новиков C. С. Конденсация пиперилена с л нитроолефинами // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1961. № 3. С. 522-523.
60. Дудинская А.А., Швехгеймер Г.А., Новиков С. С. Конденсация бутадиена с нитроолефинами // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1961. № 1. С. 524-525.
61. Clive D.L.J., Во Y., Tao Y., Daigneault S., Wu Y.-J., Meignan G. Synthesis of (±>-calicheamicinone by two metods // J. Am. Chem. Soc. 1998. Vol. 120. N 40. P. 10332-10349.
62. Tanis S.P., Abdallah Y.M. A study of the Diels-Alder regioselectivity of substituted vinyl cyclohexenes // Synth. Commun. 1986. Vol. 16. N 3. P. 251-259.
63. Corey E.J., Estreicher H. 3-Nitroacycloalkenones, synthesis and use as reverseaffinity cycloalkenone eguivalents // Tetr. Lett. 1981. Vol. 22. N 7. P. 603-606.
64. Kraus G.A., Thurston J., Thomas P.J. 2-Benzoyloxynitroethylene as a cis-2-aminoethenol equivalent // Tetr. Lett. 1988. Vol. 29. N 16. P. 1879-1882.
65. Новиков C.C., Швехгеймер Г.А., Дудинская А.А. Конденсация цикло-пентадиена с моно- и дизамещенными нироолефинами // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1961. № 4. С. 690-695.
66. Дудинская А.А., Швехгеймер Г.А., Новиков С.С., Словецкий В.И. Влияние 0, конфигурации нитрофилодиенов R-CH=CH-N02 на их конденсацию с циклопентадиеном // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1961. № 1. С. 182-184.
67. Blom N.F., Edwards D., Field J., Michael J. The nitro group as an infromolecular nucleophile // J. Amer. Soc. Chem. Commun. 1980. N 22. P. 1240-1241.
68. Michael J.P., Blom N.F. Exo to endo isomerisation of the nitrile group in 3-nitrobicyclo2.2.1.hept-5-ene-2-carbonitrile // J. Chem. Soc. Per. Trans. I. 1989. N 3. P. 623-626.
69. Just G., Martel A., Grozinger K., Ramjeesingh M. C-Nucleosides and related compounds. IV. The synthesis and chemistry of D,L-2,5-anhydroallose derivatives // Can. J. Chem. 1975. Vol. 53. N 1. P. 131-137.
70. Grieco P. A., Zelle R.E., Lis R., Finn J. Total synthesis of the hypocholesterolemic agent (+)-compactin // J. Am. Chem. Soc. 1983. Vol. 105. N 5. P. 1403-1404.
71. Shin C., Kosuge Y, Yamamura M, Yoshimura J. a,(3-Unsaturated carboxilyc acid derivatives. The synthesis and reduction of Diels-Alder adducts from ethyl 3-nitro-2-alkenoates and cyclopentadiene // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1978. Vol. 51. N 4. P. 1137-1141.
72. Северина Т.А., Иванова JI.K, Кучеров В.Ф. Гидриндандионы-1,3 в реакции Михаэля // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1967. № 5. С. 1111-1115.
73. Patterson J., McMurry J.E. New synthesis of a-methylenebutyrolactones // Chem. Commun. 1971. N 10. P. 488-489.
74. Общая органическая химия. Под ред. Н.К. Кочеткова М.: Химия, 1985. Т. 8. С. 556-565.
75. Джоуль Дж., Смит Г. Основы химии гетероциклических соединений. М.: Мир, 1975. С. 286.
76. Джилкрист Л. Химия гетероциклических соединений. М.: Мир, 1996. С. 267-268.
77. Жунгиету Г.И., Будылин В.А., Кост А.Н. Препаративная химия индола. Кишинев: Штиинца, 1975. С. 75.
78. Терентьева А.П., Кост А.Н., Смит В.А. Синтезы с помощью нитрила акриловой кислоты. XXI. Синтез и свойства N-индолил-(3-пропионовой кислот // ЖОХ. 1955. Т. 25. Вып. 10. С. 1959-1966.
79. Терентьева А.П., Кост А.Н., Смит В.А. Синтезы с помощью нитрила акриловой кислоты. XXV. О цианэтилировании индола // ЖОХ. 1956. Т. 26. Вып. 2. С. 557-559.
80. Szmuszkovicz J. The reacion of substituted indoles with methyl vinile ketone. New synthesis of 2-methylcarbazole I I J. Am. Chem. Soc. 1957. Vol. 79. N 11. P. 2819-2821.
81. Hart G., Potts K.T. Reaction of some indole ketones with iodine and pyridine I I J. Org. Chem. 1962. Vol. 27. P. 2940-2942.
82. Noland W.E., Venkiteswaran M.R., Richards C.G. Cyclizative condensations. I. 2-Methylindole with acetone and methyl ethyl ketone // J. Org. Chem. 1961. Vol. 26. N11. P. 4241-4262.
83. Noland W.E, Kuryla W.C., Lange R.F. The synthesis of carbazoles from 3-vinylindoles with tetracyanoethylene and dimethyl acetylene-dicarboxylate II J. Am. Chem. Soc. 1959. Vol. 81. N 2. P. 6010-6017.
84. Sausen G.N., Engelhardt V.A., Middleton W.J. Cyanocarbon chemistry. VII. Tri-cyanoethylenes // J. Am. Chem. Soc. 1958. N 80. P. 2815-2822.
85. Noland W.E., Hartman P.J. The nitroethylation of indole. A new synthesis of tryptamine // J. Am. Chem. Soc. 1954. Vol. 76. N 12. P. 3227-3228.
86. Acheson R.M., Hands A.R. Nitroethylene and some indolylmagnesium iodides // J. Chem. Soc. 1961. N 2. P. 744-745.
87. Noland W.E, Christensen G.M., Sauer G.L., Dutton G.G.S. The reaction of ni-troolefins with indole II J. Am. Chem. Soc. 1955. Vol. 77. N 2. P. 456-457.
88. Стынгач Е.П., Ручкова К.И., Ефремова Т.М., Семенов А.А. Карболены. IV. Исследование путей синтеза 4-гетерил-р-карболенов // ХГС. 1973. Т. 11. С. 1523-1527.
89. Ranganathan D., Rao В., Ranganathan S., Mehrotra A.K., Iyengar R. Nitroeth-ylene: a stable, clean and reactive agent for organic synthesis // J. Org. Chem. 1980. Vol. 45. P. 1185-1189.
90. Noland W.E, Lange R.F. The nitrethylation of indole. III. A synthetic route to substituted tryptamines // J. Am. Chem. Soc. 1959. Vol. 81. N 5. P. 1203-1209.
91. Берестовицкая B.M., Трухин E.B., Корнеева B.C. Р,р-Динитростирол в реакциях с индолом и его замещенными // ЖОрХ. 1999. Т. 35. Вып. 9. С. 14321433.
92. Трухин Е.В., Фельгендлер А.В., Абоскалова Н.И., Берестовицкая В.М. Индол в реакциях с геи-замещенными нитроэтенами // В кн. "Азотистые гете-роциклы и алкалоиды". М.: Иридиум-Пресс, 2001. Т. 2. С. 310.
93. Biichi G., Ching-Pong Мак. Nitroolefination of indoles and some substituted benzenes with l-dimethylamino-2-nitroethylene // J. Org. Chem. Vol. 42. N 10. P. 1784-1786.
94. Dore I.C., Viel C. Determination of the configurations of Di- and Trisubstituted styrene and stilbene derivatives by NMR // Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1975. Vol. 94. N 11. P. 225-232.
95. Descotes G., Bahure Y., Bourillot M., Pingeon G., Rostraing R. Nitroolefins. I. Etude spectrale des configurations et conformations // Bull. Soc. Chim. France. 1970. N 1. P. 282-289.
96. Ono N., Kamimura A,. Kaji A. Preparations of a new type of electron-dificient olefins and (3-sulfonyl nitro olefins // J. Org. Chem. 1986. Vol. 51. N 11. P. 2139-2142.
97. Цветков E.H., Лобанов Д.И., Малеванная Р.А. Электронное влияние фосфорсодержащих заместителей // Сборник "Химия и применение фосфорор-ганических соединений". М. Наука. 1972. С. 85-91.
98. Shipchandler М.Т. The utility of nitroacetic acid and its esters in organic synthesis // Synthesis. 1979. Vol. 9. P. 666-686.
99. Uziel /., Genet I.P. Синтез рацемических и оптически активных а-аминофосфоновых кислот // ЖОрХ. 1997. Т. 33. Вып. 11. С. 1605-1627.
100. Иишаева Э.А., Тимошева А.П., Тимошева Н.В., Верещагина Я.А. Справочник по дипольным моментам фосфорорганических соединений. Казань. Изд. Казан, унив-та, 1998.120 с.
101. Rappoport Z., Horowitz A. Nucleophilic attacks on carbon-carbon double bonds. VIII. Reaction of N-methylamine with tetracyanoethylene in chlorophorm // J. Chem. Soc. 1964. N 4. P. 1348-1359.
102. Вокин A.M., Собенина JI.H., Трофимов Б.А. Спектральный мониторинг три-цианвинилирования 2-фенилпиррола и 4,5,6,7-тетрагидроиндола. Самоассоциация конечных продуктов // ЖОрХ. 2000. Т. 36. Вып. 10. С. 1539-1540
103. Наканиси К Инфракрасные спектры и строение органических соединений. М.: Мир, 1965.210 с.
104. Беллами JI. Новые данные по ИК спектрам сложных молекул. М.: Мир,1971. С. 218.
105. Ионин Б.И., Тимофеева Т.Н. Применение протонного магнитного резонанса для исследования фосфорорганических соединений // Усп. химии.1972. Т. 41. Вып. 4. С. 758-782.
106. Evelyn L., Hall L.D., Steiner P.R., Stokes D.H. Specifically substituted organo-phosphorus derivatives. IV. Angular dependence of the vicinal phosphorus-31-proton coupling constants of phosphonate and of hydroxyphosphonate derivatives
107. Org. Magn. Res. 1973. N 5 (3). P. 141-145.11 1
108. Benezra C. Derivation of vicinal P-C-C- H couplings with dihedrol angle in phosphonates // J. Am. Chem. Soc. 1973. Vol. 95. N 21. P. 6890-6902.
109. Конрой Г. Применение ЯМР для установления строения органических соединений. Успехи органической химии. Т. 2. М.: Мир, 1964. С. 255-327.
110. Синилина И.П., Беркова Г.А., Васильева О.С., Паперно Т.Я. Особенности строения 3,3-дизамещенных 4-нитробутаноатов // ЖОрХ. 1994. Т. 30. Вып. 9. С. 1307-1313.
111. Сомитов Ю.Ю. Атлас спектров ядерного магнитного резонанса пространственных изомеров. Казань. Изд-во Казанского гос. унив-та, 1983. Т. 2. С. 12.
112. Мастрюкова Т.А. Анализ применения фосфорорганических корреляционных констант / Химия и применение фосфорорганических соединений. Труды четвертой конференции. М.: Наука, 1972. С. 76-85.
113. Safdy M.E., Kurchaeva E., Schut R.N., Vidrio H., Hong E. Tryptophan analogues. 1. Synthesis and antihypertensive activity of positional isomers // J. Med. Chem. 1982. N 25. P. 723-730.
114. Пимментел Дж., Мак-Клеллан О. Водородная связь. М.: Мир, 1964. С. 462.
115. Рожков B.C., Смушкевич Ю.И., Суворов Н.Н. Синтез изомера триптофана а-(индол-3-ил)-Р-аминопропионовой кислоты // ЖОрХ. 1976. Т. 12. Вып. 5. С. 1076-1079.
116. Heinzelman R.V., Anthony W.C., Lyttle D.A., Szmuszkovicz J. The synthesis of a-methyltryptophans and a-alkiltryptamines // J. Org. Chem. 1960. Vol. 25. N 9. P. 1548-1558.
117. Бранд Дж., Эглинтон Г. Применение спектроскопии в органической химии. М.: Мир, 1967. С. 150.
118. Минкин В.И., Осипов О.А., Жданов Ю.А. Дипольные моменты в органической химии. Л.: Химия, 1968. С. 203-205,246.
119. Hess H.D., Bauder A., Gunthard Н.Н. Microwave spectrum, quadrupole coupling constants, and dipole moment of nitroethylene // J. Mol. Spectr. 1967. Vol. 22. N2. P. 208-220.
120. Верещагин А.Н., Грозина Л.А. Электрооптические константы некоторых производных норборнена и анизотропия поляризуемости связи С=С // ТЭХ. 1968. Т. 4. № 3. С. 361-366.
121. Ишмаева ЭЛ., Пацановский И.И., Стец В., Узнанский Б., Пудовик А.Н. Полярность, поляризуемость и конформации цианидов трехвалентного фосфора// Докл. АН СССР. 1978. Т. 240. Вып. 6. С. 1361-1363.
122. Ишмаева ЭЛ., Верещагин А.Н., Бондаренко Н.А., Ястребова Г.Е., Пудовик А.Н. Дипольные моменты фосфорорганических соединений // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1970. № 12. С. 2695-2700.
123. Осипов О Л., Минкин В.И., Гарновский А.Д. Справочник по дипольным моментам. М.: Высшая Школа, 1971. 414 с.
124. Грибов JI.A., Попов Е.М. Валентно-оптическая схема и теоретические исследования интенсивностей и поляризаций в спектрах поглощения основных колебаний многоатомных молекул // Докл. АН СССР. 1962. Т. 145. № 4. С. 761-763.
125. Ишмаева ЭЛ. Полярность и структура ненасыщенных производных четы-рехкоординированного фосфора // Усп. химии. 1978. Т. 47. Вып. 9. С. 16781695.
126. Steitz Т.А., Lipscomb W.N. Molecular structure of methyl ethylene phosphate // J. Am. Chem. Soc. 1965. Vol. 87. N 11. P. 2488-2489.
127. Altomare A., Cascarano G., Giacovazzo C., Viterbo D. E-MAP Improvement in direct procedures // Acta Cryst. A. 1991. Vol.47. N 6. P. 744-748.
128. Straver L.H., Schierbeek A.J. MOLEN. Structure Determination System. Program Description. Nonius B. 1994. Vol. 1. P. 180. .
129. SpekA.L. PLATON, an integrated tool for the analysis of the results of a single crystal structuredetermination // Acta Crystal. (A). 1990. Vol. 46. (Supplement). C. 34.
130. Heaney H., Ley S. V. N-Alkylation of indole and pyrroles in dimethyl sulphoxide // J. Chem. Soc. Perkin I. 1973. N 5. P. 499.
131. Свойства органических соединений. Справочник. Под ред. А.А. Потехина Л.: Химия, 1984. С. 330.
132. ГефтерЕ.А. Фосфорорганические мономеры и полимеры. М. 1960. С. 48.
133. Органикум. Практикум по органической химии. Под ред. А.Н. Коста. В 2-х т. М.: Мир, 1979. Т. 2. 392 с.
134. Гордон А. Спутник химика. М.: Мир, 1976. С. 96-101.
135. Препаративная органическая химия. Под ред. Н.С. Вульфсона. М.: Химия,1964. С. 375-376.
136. Общий практикум по органической химии. Под ред. А.Н. Коста. М.: Мир,1965. 678 с.
