Сублимационные свойства молекулярных кристаллов и сольватационные характеристики некоторых представителей группы нестероидных противовоспалительных средств тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

На правах рукописи

Курков Сергей Владимирович

СУБЛИМАЦИОННЫЕ СВОЙСТВА МОЛЕКУЛЯРНЫХ КРИСТАЛЛОВ И СОЛЬВАТАЦИОННЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ НЕКОТОРЫХ ПРЕДСТАВИТЕЛЕЙ ГРУППЫ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ

02.00.04 — Физическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Иваново - 2006

Работа выполнена в Институте химии растворов РАН

Научный руководитель

доктор химических наук

Перлович Герман Леонидович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Максимов Александр Иванович доктор химических наук, профессор Клюев Михаил Васильевич

Ведущая организация

Институт физиологически активных веществ РАН

Защита состоится «12» октября 2006 г. в 13 ч. на заседании диссертационного совета Д. 002.106.01, Институт химии растворов РАН, 153045, г. Иваново, ул. Академическая, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института химии растворов

РАН.

Автореферат разослан «И» ССР2Т. 2006 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

Ломова Т.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В последнее время в процессе поиска и подбора потенциальных лекарственных соединений (ЛС) особое внимание уделяется методикам, обеспечивающим быстрое обнаружение необходимого для этого спектра физико-химических свойств. Их определение предшествует биохимическим и фармакологическим исследованиям, что существенно экономит и время, и капиталовложения. При этом большую роль для оценки проникающей способности лекарственных веществ сквозь мембраны играют липофильно-гидрофильные свойства, обусловленные их молекулярной структурой и составом, а также способностью к образованию водородных связей. Как правило, для изучения физико-химической природы их взаимодействий с липидными и водными средами организма применяют водно-октаноловые системы, характеризуя распределение между ними с помощью коэффициентов распределения.

В процессе транспорта и доставки, молекулы лекарств вынуждены преодолевать энергетические барьеры, обусловленные их специфическими и неспецифическими взаимодействиями с молекулами мембран, а также балансом между ними. Другими словами, изучение сольватационных свойств в растворителях, моделирующих свойства различных сред организма, способствует пониманию 'механизма пассивного транспорта лекарственных соединений.

Цели работы.

• Исследование термодинамических характеристик процессов сублимации и плавления молекулярных кристаллов некоторых нестероидных противовоспалительных средств (НСПВС);

• изучение кристаллической структуры выбранных соединений, анализ специфических и неспецифических упаковочных термов и связь их с термодинамическими функциями процесса сублимации; анализ топологии сеток водородных связей и влияния водородных связей на энергетические характеристики кристаллических решеток;

• исследование термодинамических параметров растворения и сольватации изучаемых лекарственных соединений в наборе растворителей, представляющих интерес с точки зрения фармацевтики (вода, буферные растворы, н-октанол и н-гексан); анализ специфических и неспецифических сольватационных термов; выявление основных термодинамических вкладов в энергию Гиббса сольватации;

• изучение термодинамических характеристик процессов переноса ионных и нейтральных форм НСПВС из водной фазы в октаноловую;

• поиск корреляций между термодинамическими параметрами сольватации с одной стороны и фармакологическими и фармакокинетическими показателями - с другой стороны.

Научная новизна. Методом переноса впервые получены термодинамические параметры сублимации для изучаемых веществ, что открыло возможность исследовать их сольватационные свойства в ряде растворителей. Методом дифракции рентгеновских лучей впервые произведена полная расшифровка структуры, включая легкие атомы, (+)-ибупрофена, что позволило получить представление о геометрических особенностях водородных связей в кристалле. На основании рентгеноструктурных данных и с учетом результатов сублимационных экспериментов осуществлен расчет упаковочных термов молекул НСПВС в кристаллических решетках с использованием различных типов силовых полей. Проанализированы различия упаковочных термов молекулярных кристаллов (+)- и (±)-ибупрофенов, полученных экспериментальными и расчетными методами. Проведен анализ топологического строения сеток водородных связей исследуемых молекулярных кристаллов и влияния водородных связей

на энергетику кристаллических решеток. Получены значения растворимости выбранных объектов в ряде растворителей в широком интервале температур, вычислены термодинамические параметры растворения. Рассчитаны термодинамические функции сольватации НСПВС в и-гексане, буферных растворах с рН 2.0 и 7.4, а также в н-октаноле и проанализированы вклады специфических и неспецифических взаимодействий в данном процессе. Получены и проанализированы энтальпийные и энтропийные составляющие процесса распределения молекулярных и ионных форм исследуемых соединений между водной и октаноловой фазами, что позволило выявить принципиальное различие в движущих силах изучаемых процессов.

Практическая значимость. С помощью набора экспериментальных и расчетных методик получен ряд физико-химических величин, включающий термодинамические параметры сублимации, растворения и сольватации некоторых НСПВС, а также найдены взаимосвязи между ними, что в целом способствует пониманию процессов взаимодействия лекарств с различными средами организма и может быть использовано при оптимизации транспортных характеристик, а также в процессе дизайна потенциальных Л С. Выявлены корреляционные зависимости между термофизическими характеристиками процесса плавления и параметрами кристаллических структур, которые дают возможность прогнозировать температуры плавления данного класса веществ, основываясь лишь на кристаллографических данных. Полученные сведения особенно ценны для соединений, подвергающихся разложению в предплавильных областях. Обнаружены корреляционные соотношения между сольватационными характеристиками и фармакокинетическими параметрами, что позволяет прогнозировать эти параметры без проведения дорогостоящих in vivo экспериментов.

Рентгеноструктурные данные внесены в Cambridge Crystallographic Data Center. Копии этих данных могут быть получены в качестве свободного обмена при обращении в CCDC, 12 Union Road, Cambridge СВ2 1EZ, UK (Fax: +44-1223/336 - 033, E-mail: deposit@ccdc.cam.ac.uk).

Диссертационная работа выполнена в рамках приоритетных направлений фундаментальных исследований по химическим наукам и наукам о материалах РАН (разделы 3.1 и 3.2) в соответствии с планами НИР Института химии растворов РАН по теме «Дизайн фармацевтических систем на основе их термодинамических характеристик: сольватация, сублимация, кристаллическая структура, процессы распределения, супрамолекулярные комплексы нестероидных противовоспалительных средств»(№ Госрегистрации 0120.0 404319).

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены и обсуждены на международной конференции «Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах» (Плес, Россия, 2004); 4й международной конференции по фармацевтике, биофармацевтике и фармацевтической технологии (Нюрнберг, Германия, 2004); европейской конференции «Транспорт и доставка лекарств» (Тромсе, Норвегия, 2004); европейской конференции по калориметрии и термическому анализу окружающей среды (Закопане, Польша, 2005); 5й международной конференции по фармацевтике, биофармацевтике и фармацевтической технологии (Женева, Швейцария, 2006); международной конференции европейской федерации фармацевтических наук (EUFEPS) по проблемам растворимости лекарственных веществ (Верона, Италия, 2006).

Публикации. Основные результаты диссертации опубликованы в 15 работах (7 статей в рецензируемых журналах, тезисы 8 докладов).

Структура н объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части и обсуждения результатов, основных выводов и результатов, списка цитируемой литературы (136 наименований) и приложения. Материал

диссертации изложен на 160 страницах машинописного текста и включает 19 таблиц и 60 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Введение содержит обоснование актуальности работы, в нем определена общая цель, отмечена научная новизна и практическая значимость исследования.

Обзор литературы состоит из трех глав.

Глава I. Характеристика кристаллического состояния изучаемых соединений

Дано описание механизма действия изучаемых лекарственных объектов.

Особое внимание уделено свойству стереоселективности изучаемых объектов как имеющему непосредственную связь с лечащим эффектом. Подробно изложена суть проблемы стереоселективного синтеза и разделения энантиомеров хиральных лекарственных соединений. Охарактеризованы кристаллические структуры исследуемых соединений: приведены параметры элементарной ячейки, описана геометрия водородных связей, проиллюстрирована упаковка молекул и их конформационное состояние в кристаллах.

Приведены классификация и краткое описание основных методов определения значений давления насыщенного пара, позволяющих рассчитывать термодинамические параметры сублимации; описаны имеющиеся в литературе данные по термодинамике сублимации изучаемых объектов.

СООН р

-О-С-СНз

Н

?

Нз

ацетилсалициловая кислота

СНз-<р~СН2-С —Н

СНз СООН

ибупрофен

НзО

СООН

напроксен

кетопрофен

Т3

СООН

флюрбипрофен

СООН

дифлюнисал

О-С Н2~ —0 н2 — СООН

[4-(бензилокси)фенил]уксусная кислота

Рис. 1 Структурные формулы НСПВС

Осуществлен анализ и обозначены основные достоинства и недостатки способов вычисления как энергий кристаллических решеток, так и основных термов энергии кристаллической решетки; показана связь между расчетными значениями энергий кристаллических решеток и экспериментальными данными (значениями энтальпий сублимации).

Глава II. Фармацевтически значимые среды и растворители

Описана история вопроса о структуре жидкой воды, приведена классификация моделей воды с характеристикой наиболее известных из них. Обоснована роль н-октанола в исследовании липофильно-гидрофильных свойств лекарственных соединений. Дана

характеристика строения жидкого м-октанола и системы «м-октанол - вода» на молекулярном уровне согласно современным представлениям, основанным на экспериментальных и расчетных данных. Рассмотрена тройная система «вода - н-октанол - лекарственное соединение», показана ее взаимосвязь с биологической средой организма (строением клеточных мембран). Перечислены основные физические свойства н-гексана, дана его характеристика в рамках классификации растворителей, обозначена ценность применения н-гексана в качестве инертного растворителя.

Глава III. Экспериментальные методы

Описан способ расчета термов энергий кристаллических решеток, применяемый в работе (с помощью силовых полей Майо и Гавезотти).

Сформулирована суть используемых методов исследования (переноса вещества инертным газом-носителем, изотермического насыщения, дифференциально-сканирующей калориметрии, термогравиметрии, рентгеноструктурного анализа, эффузионного метода). Дано подробное описание устройства соответствующих установок и приборов с указанием калибровочных данных и сведений об экспериментальных погрешностях. Приведены уравнения и алгоритмы расчета конечных величин.

Дана характеристика изучаемых веществ (название, молекулярная формула, молярная масса, производитель и др.).

Обсуждение результатов представлено в главах IV и V.

Глава IV. Исследование кристаллов изучаемых НСПВС

IV.1 Термодинамика сублимации изучаемых НСПВС

Полученные термодинамические параметры процессов сублимации, плавления и парообразования приведены в Табл. 1.

Для установления связи между термодинамическими параметрами сублимации и структурой молекул веществ был проведен корреляционный анализ рядов органических соединений, обладающих сходными молекулярно-структурными свойствами с некоторыми из изучаемых соединений, а именно напроксеном, NAP, кетопрофеном, КЕТО, и [4-(бензилокси)фенил]уксусной кислотой, 4-BoPh (ряды производных нафталина, бензофенона и толуола, соответственно). Во всех трех случаях наблюдается компенсационный эффект

термодинамических функций AG™ и АН™. Природа и расположение заместителей в молекулах представителей одного ряда оказывают ключевое влияние на архитектуру и энергетику кристаллической решетки. Как правило, большая ван-дер-ваальсовская молекулярная поверхность соответствует большей энергии кристаллической решетки. Образование водородных связей играет важную роль в усилении межмолекулярного взаимодействия в кристаллах.

Давление насыщенного пара в аналогичном температурном интервале для (+)-1ВР выше, чем для (±)-1ВР, тогда как энтальпия сублимации АН™ для рацемата на 8.4 кДж/моль больше по сравнению с (+)-энантиомером. Разница в энтальпиях плавления Д//£„ двух исследуемых соединений (7.7 кДж/моль) в пределах ошибок эксперимента совпадает с разницей в значениях А//™ (8.4 кДж/моль) (см. Табл. 1). Значения энтальпии парообразования АНттр для энантиомера, (+)-1ВР, и рацемата, (±)-1ВР, совпадают в пределах ошибок измерений и равны 92 кДж/моль. Аналогичное поведение наблюдается и для энтропии парообразования AST > которая для обоих рассматриваемых соединений равна 173 Дж/(мольК). Разница в

Табл. 1 Термодинамические параметры процессов сублимации, плавления и испарения изучаемых НСПВС

Р1Р_£ВР_ЫАР_КЕТО (±)-1ВР (+)-1ВР А5А_4-ВоРЬ

Ав™ [кДжмоль'1] 57.6 53.3 58.5 57.0 44.2 41.6 43.6 57.8

А//1 [кДжмоль'1] 119.3 ±0.6 108.4 ±0.5 128.3 ±0.5 110.1 ±0.5 115.8 ±0.6 107.4 ±0.5 109.7 ±0.5 107 ±3

С„298 ГДжмоль-'-К'1] 99 ± 1 270 ±3 277 ±1 280 ±1 325 ±1 325 ± 1 - 218 340.4 ±2.9

АН™ [кДж моль-'Г 120.1 ±0.6 110.2 ±0.5 130.1 ±0.5 111.9 ±0.5 116.1 ±0.6 107.7 ±0.5 110.2 ±0.5 111 ±3

ТАБ™ [кДжмоль-1] 62.5 56.9 71.6 54.9 71.9 66.1 66.6 53.2

АЕ™ [Джмоль-' К-1] ?н[%]Ь ?т8[%]ь Тх [°С] АН*Ш [кДжмоль'1] 210 ±2 65.8 34.2 212.8 ±0.2 35.9 ±0.2 191 ±2 65.9 34.1 113.5 ±0.2 26.4 ± 0.5 240 ±2 64.5 35.5 154.4± 0.5 31.5 ± 2.1 184 ± 2 67.1 32.9 93.9 ±1.3 21.0 ±0.8 241 ±2 61.8 38.2 74.0 ±0.4 23.1 ±0.4 222 ±2 62.0 38.0 50.3 ±0.4 15.4 ±0.4 223 ±2 62.3 37.7 141.0 ±0.5 30.2 ±0.2 178 ±10 67.6 32.4 123.0 ±0.7 29.3 ± 0.8

АН™ [кДжмоль'']с Иж моль-' К-'] 22.0 74 20.4 68 21.9 74 17.1 57 19.8 67 14.2 48 21.7 73 22.0 74

[кДжмоль"1] : 83.4 82.0 96.8 89.1 92.7 92.0 79.5 77.1

АН™ [кДжмоль-'] 98.1 89.8 108.2 94.8 96.3 93.5 88.5 89.0

СДж моль-'-К-1] 133 117 160 121 173 173 149 104

' АН™ = Ш]ик + (0.75 + 0.15 (Г-298.15) [77]

= -(Г'-298.15) .

стандартных значениях энтропии сублимации АУ^" для обоих веществ аналогична разнице в значениях энтропий плавления А^„ и составляет 19 Дж/(моль-К).

В ходе анализа термодинамических параметров процессов с участием кристаллической фазы и параметров кристаллических структур, были обнаружены корреляции между: а)энтропией плавления и свободным объемом, приходящимся на молекулу в

кристаллической решетке V*™; б) температурой плавления ¥ и ; в) стандартной энтальпией сублимации АЯ^8 и стандартной энтальпией парообразования АН™; г) энтропией А^, и энтальпией плавления АН

75

70

'.в 65

о

60

з

55

3 50

45

ог

• АЭА

Д-ВоРИ

РВР

ЫАР (±НВР КЕТО

480440-

400

(+НВР

360-

320

ИР

АвА

• МАР

4-ВоРЬ

РВР •

КЕТО

(±)-1ВР .

(+)-1ВР

50 60

70 80

у/""

то!

90 100 110

50

[А1]

60 70 80

то/

90 100 110

VI7 [А']

а)

б)

Рнс. 2 Корреляционные зависимости между термохимическими и кристаллографическими параметрами изучаемых веществ

При увеличении свободного объема, приходящегося на молекулу в кристаллической решетке, энтропия плавления уменьшается (Рис. 2 а)). Если принять во внимание, что энтропия плавления является разницей энтропий молекулы в расплаве и в кристалле, то избыточный свободный молекулярный объем в кристалле существенно увеличивает степени свободы молекулы и тем самым снижает абсолютное значение . При увеличении значения

наблюдается тенденция к уменьшению температуры плавления (Рис. 2 б)). Такого рода зависимости позволяют предсказывать термохимические параметры данного класса веществ (в особенности, нестабильных), основываясь лишь на кристаллографических данных.

1У.2 Рентгеноструктурный аналнз монокристалла (+)-1ВР

Поскольку структура (+)-энантиомера ибупрофена описана в литературе лишь относительно тяжелых атомов, нами была предпринята попытка повторного изучения его кристаллической структуры. Для этого из насыщенного раствора в н-гептаноле был выращен монокристалл и проведено его исследование с помощью метода рентгеновской дифракции. Результатом исследования стала полная расшифровка структуры, включая легкие атомы, что позволило получить представление о геометрических особенностях водородных связей в кристалле.

1У.З Расчет энергий упаковок кристаллических решеток некоторых НСПВС

Для расчетов применялось две модели: Майо (экспоненциального типа) и Гавезотги (типа Бэкингема). Выяснилось, что кулоновский терм в энергии кристаллической решетки

пренебрежимо мал для всех изучаемых соединений, поэтому принимались во внимание только термы ван-дер-ваальсовского взаимодействия и водородного связывания. Значения энергии решетки, полученные с использованием двух моделей, удовлетворительно согласуются между собой и с экспериментальными значениями энтальпии сублимации для подавляющего большинства изучаемых веществ. Преобладающим вкладом в упаковочную энергию является ван-дер-ваальсовский терм.

Для анализа вклада различных структурных фрагментов молекулы ибупрофена в упаковочную энергию, молекула была разбита на четыре фрагмента (карбоксильный, этильный, бензольный и изобутильный). Самый большой вклад вносит бензольное кольцо как у энантиомера, так и у рацемата. Лишь различие в локализации метальных фрагментов в конформерах существенно влияет на перераспределение ван-дер-ваальсовского терма между ними. Также был проведен сравнительный анализ энергетических термов различных типов несвязанного ван-дер-ваальсовского взаимодействия для рассматриваемых кристаллических решеток. Как оказалось, доминирующие вклады у (+)-1ВР и (±)-1ВР вносят следующие взаимодействия (в порядке уменьшения значимости): С- С > С—H > С—О.

Глава V. Термодинамика сольватации изучаемых НСПВС

Термодинамические параметры растворения и сольватации изучаемых веществ в используемых растворителях суммированы в Табл. 2, где AG",,,. = AG",, - AG~™ ; Д//"л, = А//",, - АН:': ; TASlv = ДЯ.1 - AG",,,..

V.1 Термодинамика растворения и сольватации изучаемых веществ в н-гексане

Изучаемые вещества можно расположить в ряд в порядке убывания абсолютных значений термодинамических параметров сольватации в н-гексане следующим образом: AG" ,„ : (+)-IBP > (±)-IBP > FBP > 4-BoPh > NAP > КЕТО > DIF > ASA; AHÍ л. : DIF > NAP > (±)-IBP > (+)-IBP > ASA > 4-BoPh > FBP > KETO; TASlh : DIF > NAP > ASA > (±)-IBP > (+)-1ВР » 4-BoPh > FBP > KETO.

Наиболее сильное взаимодействие с молекулами м-гексана наблюдается у дифлюнисала и напроксена, тогда как у кетопрофена оно примерно в два раза слабее. Разница между энтальпиями сольватации в м-гексане (±)-1ВР и (+)-1ВР немного превышает погрешность определения Д//",л, и составляет 3.1 кДж/моль.

На Рис. 3 представлена корреляция между энтропийным термом сольватации в н-гексане, TAS'lly, и ван-дер-ваальсовским объемом, приходящимся на молекулу в кристалле, V. Как

видно, с уменьшением ван-дер-ваальсовского объема упорядоченность сольватной оболочки возрастает. Аномальную разупорядоченность по сравнению с другими изучаемыми веществами демонстрирует сольватная оболочка аспирина. Это может быть связано с тем, что молекулы ASA в насыщенном растворе м-гексана могут образовывать димеры и/или сольватироваться по иному механизму.

V.2 Термодинамика гидратации изучаемых вешеств в ионной и молекулярной формах

Для изучения гидратационных свойств НСПВС в ионной и молекулярной формах были использованы: солянокислый буферный раствор с рН 2.0 (/ = 0.076 моль/л) и фосфатный буферный раствор с рН 7.4 (/ = 0.039 моль/л). Растворение изучаемых веществ в обоих

Табл. 2 Стандартные термодинамические функции процессов растворения и сольватации изучаемых НСПВС

Вещество Растворитель д^ ДЯ«( ДД^, -ДС1. -ДН1, -7М1 ^ь'

[кДжмоль"1] [Джмоль'К"'] [кДжмоль1] [%] [%] "

РГИ н-гексан 28.3 - 32.2 ±0.8 3.9 13 ±3 рН 2.0 36.3 - 21.5 ±1.0 -14.8 -50.0 ±3 рН 7.4 29.2 - 7.9 ±0.5 -21.3 -72 ±2 н-октанол 8.3 10.7±0.3 10.2 ± 0.3 1.9 6±1 29.3 87.9 58.6 60.0 40.0 21.3 98.6 77.3 56.1 43.9 28.4 112.2 83.8 57.2 42.8 49.3 109.9 60.6 64.5 35.5

ГВР н-гексан 19.1 27.7±0.2 56.9 ±2.7 37.8 127 ±9 рН 2.0 36.0 - 43.2 ±0.5 7.2 24 ±2 рН 7.4 28.7 - 6.7 ±0.5 -22.0 -74 ±2 н-ою-анол 6.3(13.7)'' 21.9 ±0.3 27.9 ±0.8 14.2 48 ±2 34.2 53.3 19.1 73.6 26.4 17.3 67.0 49.7 57.4 42.6 24.6 103.5 78.9 56.7 43.3 39.6 82.3 42.7 65.8 34.2

КАР н-гексан 25.6 48.1±0.5 49.2 ±0.7 23.6 79 ±3 рН 2.0 33.8 - 28.0 ±0.1 -5.8 -19.5 ±0.4 рН 7.4 27.7 - 5.2 ±0.1 -22.5 -75.5 ±0.4 н-октанол 10.5 21.2 ±0.2 23.8 ±0.7 13.3 45 ±2 32.9 80.9 48.0 62.8 37.2 24.7 102.1 77.4 56.9 43.1 30.8 124.9 94.1 56.7 43.3 48.0 106.3 58.3 64.6 35.4

КЕТО н-гексан 24.9 - 71.7± 1.4 46.8 157±5 рН 2.0 • 29.8 - 34.3 ±0.4 4.5 15 ±1 рН 7.4 27.0 - 16.0 ±0.3 -11.0 -37 ±1 н-октанол 6.6 27.6 ± 0.2 45.5 ± 1.3 38.9 130 ± 5 32.1 40.2 8.1 83.2 16.8 27.2 77.6 50.4 60.6 39.4 30.0 95.9 65.9 59.3 40.7 50.4 66.4 16.0 80.6 19.4

(±)-1ВР н-гексан 7.9 - 45.1 ±0.6 37.2 125 ±2 рН 2.0 31.7 - 29.3 ±0.8 -2.4 -8±3 рН 7.4 29.8 - 19.5 ±0.4 -10.3 -35 ±2 н-октанол 3.2(12.9)" 24.9 ±0.2 26.5 ± 1.1 13.6 46 ±4 36.3 71.0 34.7 67.2 32.8 . 12.5 86.8 74.3 53.9 46.1 14.4 96.6 82.2 54.0 46.0 31.3 89.3 58.0 60.6 39.4

(+)-1ВР н-гексан 2.9 - 39.8 ± 1.4 36.9 124 ±5 рН 2.0 29.7 - 23.9 ±0.6 -5.8 -20.0 ±2 рН 7.4 28.8 - 13.9 ±0.5 -14.9 -50 ±1 н-октанол- 1.6(7.1)" 20.0 ± 0.2 20.3 ± 1.2 13.2 44±4 38.7 67.9 29.2 69.9 30.1 11.9 83.8 71.9 53.8 46.2 12.8 93.8 81.0 53.7 46.3 34.5 87.4 52.9 62.3 37.7

А5А н-гсксан 25.0 40.0 ±0.2 44.7 ±0.8 19.7 66 ±3 рН 2.0 19.3 - 32.7 ±0.8 13.4 45 ±3 рН 7.4 14.8 - 61.4 ±0.9 46.6 156 ±3 н-октанол 8.4 25.5 ±0.2 22.5 ±1.4 14.1 47 ±5 18.6 65.5 46.9 58.3 41.7 24.3 77.5 53.2 59.3 40.7 28.8 48.8 20.0 70.1 29.9 35.2 87.7 52.5 62.6 37.4

4-ВоРЬ н-гексан 24.5 - 48.5 ±0.8 24.0 80 ±3 рН 2.0 29.5 - . 44.4 ± 1.6 14.9 50 ±5 рН 7.4 18.0 - 22.6 ±0.9 4.6 15 ±3 н-октанол 9.9 - 33.6 ±0.7 23.7 79 ±3 33.3 62.5 29.2 68.2 31.8 28.3 66.6 38.3 63.5 36.5 39.8 88.4 48.6 64.5 35.5 47.9 77.4 29.5 72.4 27.6

•?н = (I ДЯ°д. I /(I ДН\ I +1 ГД5:, I ))• 100%; = (I т^ I /(I ДЯ^ I +1 I ))• 100%;

ЬДС",„, = -ЛГВД-у), где у=0.051 (ГВР); 0.020 ((±)-1ВР); 0.108 ((+)-1ВР);

Рис. 3 Зависимость ТД5л„л, в »-гексане от ван-дер-ваальсовского объема молекулы y*,w изучаемых НСПВС

буферных растворах является эндотермическим процессом, т.е. энтальпия сольватации не компенсирует энергию кристаллической решетки для каждого из рассматриваемых соединений. Что касается энтропийного терма растворения, то он для многих веществ отрицателен; таким образом проявляется гидрофобный эффект. Ионные формы изучаемых веществ гидратируются в большей степени, чем молекулярные. Это объясняется существенным ростом доли кулоновского взаимодействия в процессе гидратации иона по сравнению с молекулой.

Анализируются рассчитанные нами и литературные значения термодинамических функций растворения; расхождения связываются с различной ионной силой используемых буферных растворов.

Абсолютные значения термодинамических функций гидратации как ионной, так и молекулярной форм энантиомера ибупрофена с учетом экспериментальных погрешностей меньше по сравнению с рацематом. Это говорит о том, что рацемат гидратирован немного сильнее, что можно объяснить разной степенью ассоциации молекул в изучаемых растворах. Различия в термодинамических параметрах гидратации ионной и молекулярной форм более значительны, чем различия между рацематом и энантиомером ибупрофена при одинаковых значениях рН раствора. Энергетические параметры гидратации разных форм (±)-1ВР и (+)-1ВР перекрываются: |ДУ^((+)-ШР)| < |AKK(±)-1BP)| < |ДУ1((+)-1ВР-)| < |ДСД(±)-1ВГ)| (где AY"ilv = ДЯ",Л, или ДС1. или AS"jA, ). Особенно чувствительна к форме вещества в растворе (молекулярной или ионной) энтропийная составляющая. Таким образом, взаимодействие сольватированных молекул ибупрофена с мембранами и рецепторами в организме человека сильно зависит от рН окружающей среды, ее ионной силы и состава.

V3 Термодинамика растворения и сольватации изучаемых веществ в н-октаноле

Энтальпия растворения была определена для разбавленных и насыщенных растворов (калориметрическим методом, ДЯ",, и методом изотермического насыщения, А Я™,, соответственно). Практически для всех изучаемых соединений энтальпия растворения не является функцией концентрации Х2, (где X? - мольная доля растворенного вещества).

V.4 Стандартные избыточные парциальные молярные величины (+)- и (±)-ибупрофена в и-октаноле

Изучаемые вещества можно расположить в ряд в порядке убывания растворимости в н-октаноле следующим образом:

(+)-IBP > (±)-IBP > FBP > КЕТО > DIF > ASA > 4-BoPh > NAP

о 2

Н I

50403020100140

ASA

160

180

DIF

ÜAP

(±НВР Т+НВР * 4-BoPh

ÉBP .КЕТО

200

220

240

[А5]

Поскольку растворимость изучаемых НСПВС в н-октаноле сравнительно велика (Табл. 2), существует вероятность интенсивного протекания в растворах ассоциативных процессов между частицами растворенного вещества с одной стороны и молекулами растворителя - с другой, что должно проявляться в отклонении свойств этих растворов от идеальных. В этой связи была предпринята попытка расчета коэффициентов активности, у2, изучаемых веществ. Для октаноловых растворов флюрбипрофена, РВР, рацемата, (±)-1ВР, и энантиомера ибупрофена,

Табл. 3 Концентрационные зависимости давления пара и-октанола над растворами флюрбипрофена, (±)- и (+)-ибупрофена при 25°С

Р [Па] У: X; РЩа] 72 ЯГПа! У2

РВР (±)-1ВР (+)-1ВР

0.05285 12.91 0.990 0.112 10.1 0.930 0.144 10.3 0.870

0.05509 12.44 0.541 0.143 9.2 0.578 0.168 10.1 0.923

0.05548 11.68 0.196 0.145 8.4 0.341 0.181 9.7 0.824

0.05587 11.10 0.087 0.164 7.2 0.165 0.226 9.0 0.767

0.05638- 10.89 0.065 0.177 6.4 0.101 0.242 8.5 0.680

0.05708 10.66 0.046 0.188 5.3 0.0455 0.259 7.6 0.521

0.05785 10.56 0.040 0.190 5.2 0.0427 0.278 6.8 0.414

- - - 0.201 4.5 0.0247 0.284 5.9 0.294

- - - 0.219 3.4 0.0095 0.302 6.0 0.324

- - - 0.232 2.6 0.0039 0.316 5.8 0.316

- - - 0.240 2.0 0.0017 0.332 5.5 0.297

- - - - - . - 0.351 4.3 0.195

- - - - - - 0.367 4.2 0.195

- - - - - - 0.375 3.7 0.161

- - - - - - 0.385 3.4 0.144

- - - - - - 0.395 3.0 0.122

- - - - - - 0.407 3.0 0.125

- - - - - - 0.433 2.8 0.121

- - - - - 0.451 1.8 0.0718

у2 (насыщ/ = 0.051 у2 (насыщ.)= 0.020 уг (насыщ.) = 0.108

А = 1.000 ± 0.004 А = 0.99 ± 0.02 А = 0.98 ± 0.04

В = 0.051 ± 0.004 В = 0.02 ± 0.02 5 = 0.11 ±0.03

х0 = 0.05511 ±0.00001 *0 = 0.142 ±0.002 *„= 0.258 ±0.006

¿х = 0.00022 ±0.00001 ¿х-= 0.012 ±0.002 Л = 0.041 ±0.006

Л = 0.9998 Л = 0.9920 Л = 0.9803

у = В + -

А-В

1 + ех]

(+)-1ВР, уг демонстрирует зависимость от концентрации (Табл. 3). Энергия Гиббса растворения АС/",, для этих соединений была рассчитана с учетом полученных значений коэффициентов активности (Табл. 2). Для остальных соединений используемый метод не выявил отклонений давления пара н-октанола над раствором от давления пара над чистым растворителем, что позволяет принять уг равным единице.

Были рассчитаны избыточные парциальные молярные (и.п.м.) термодинамические функции изучаемых НСПВС в н-октаноле (в качестве стандартного состояния выбран бесконечно разбавленный раствор). На Рис. 4 приведены и.п.м. величины для (+)- и (±)-ибупрофена при 25°С в н-октаноле. Концентрационные зависимости и.п.м. величин (+)- и (±)-1ВР в н-октаноле по виду аналогичны. Отклонение от идеальности октаноловых

(+)-IBP

(±)-IBP

л с; о Z к

О gj ЛАЛЛЛЛДДЛйЛЛ &&

о 2

0.0 0.1

0,5 0,6

-12

л 6 Í» Л й & && «

0.1 0,2 лумольн. доли]

02 0.3 0.4 А%[мольн. доли]

Рис. 4 Зависимость избыточных парциальных молярных величин, (+)-1ВР, (±)-1ВР в н-октаноле при 25° С (■ -

G,£, д- //í75Í')

растворов (+)- и (±)-ибупрофена предположительно проявляется лишь в изменении их структуры, что обусловлено сольватационными процессами.

V.5 Термодинамические параметры процессов переноса в растворах изучаемых соединении

Процесс переноса [н-гексан—»растворитель] характеризует специфическое взаимодействие «растворитель - растворенное вещество» в процессе сольватации. Преобладающим термом специфического взаимодействия между молекулами НСПВС и их сольватной оболочкой в н-октаноле является энтальпийный для большинства изучаемых соединений. Исключение составляют (+)- и (±)-1ВР, для которых примерно одинаковое значение имеют оба терма с небольшим преобладанием энтропийного фактора.

Были рассчитаны относительные доли е» специфических и неспецифических взаимодействий «ЛС - растворитель» в энтальпийной составляющей процесса сольватации (Табл. 4). При растворении в н-октаноле всех изучаемых НСПВС, кроме ASA, неспецифические взаимодействия оказывают решающее влияние на энтальпийный терм энергии Гиббса сольватации и составляют более 65%.

Что касается специфического взаимодействия изучаемых веществ с молекулами воды при рН 2.0 и 7.4, то для большинства соединений в обоих буферных растворах преобладающим является энтропийный терм. Следует отметить, что его значение убывает при переходе к ионной форме, причем в случае с [4-(бензилокси)фенил]уксусной кислотой это приводит к принципиальному изменению соотношения термов. Как и в н-октаноле, при растворении большинства изучаемых соединений в обоих буферных растворах наблюдается преобладание неспецифического взаимодействия в энтальпийной составляющей. Доля его при рН 7.4 меньше, чем при рН 2.0, что объясняется существенным ростом кулоновского взаимодействия в результате ионизации веществ в щелочной среде.

Процесс переноса [буферный раствор —» и-октанол] характеризует процесс распределения растворенного вещества между гидрофильной и липофильной средами, что представляет особый интерес для фармацевтики. Знание гидратационных и сольватационных параметров лекарственных молекул позволяет изучить данный процесс в абсолютной энергетической шкале, что исключает влияние побочных процессов и явлений (таких, как

Табл. 4 Термодинамические параметры переноса изучаемых НСПВС

ОШ РВР ЫАР КЕТО (±)-1ВР (+)-1ВР А8А 4-ВоРЬ

Нех—ОсЮН Д [кДж-моль"1] -20.0 -5.4 -15.1 -18.3 5.0 4.2 -16.6 -14.6

Д#° [кДж-моль"1] -22.0 -29.0 -25.4 -26.2 -18.3 -19.5 -22.2 -14.9

ТАЯ?,. [кДж-моль"1] -2.0 -23.6 -10.3 -7.9 -23.3 -23.7 -5.6 -0.3

9ы</» [%]" 91.6 8.4 55.1 44.9 71.1 28.9 76.8 23.2 44.0 56.0 45.1 54.9 79.9 20.1 98.0 2.0

Нех—рН 2.0 [кДж-моль"1] 8.0 16.9 8.2 4.9 23.8 26.8 -5.7 5.0

А//". [кДж-моль'1] -10.7 -13.7 -21.2 -37.4 -15.8 -15.9 -12.0 -4.1

[кДж-моль"1] -18.7 -30.6 -29.4 -42.3 -39.6 -42.7 -6.3 -9.1

?ШоЛ. [%]* 36.4 63.6 30.9 69.1 41.9 58.1 46.9 53.1 28.5 71.5 27.1 72.9 65.6 34.4 31.1 68.9

Нех—рН 7.4 А С7," [кДж-моль"1] А//," [кДж-моль"'] ТА [кДж-моль'1]

г*г_

0.9 9.6 2.1 2.1 21.9 25.9 -10.2 -6.5

-24.3 -50.2 -44.0 -55.7 -25.6 -25.9 16.7 -25.9

-25.2 -59.8 -46.1 -57.8 -47.5 -51.8 26.9 -19.4

49.1 45.6 48.8 49.1 35.0 33.3 38.3 57.2

50.9 54.4 51.2 50.9 65.0 66.7 61.7 42.8

рН 2.0—ОсЮН Д С7,г [кДж-моль"1] -28.0 -22.3 -23.3 -23.2 -18.8 -22.6 -10.9 -19.6

АН1 [кДж-моль'1] -11.3 -15.3 -4.2 11.2 -2.5 -3.6 -10.2 -10.8

ТДЗ1^ [кДж-моль'1] 16.7 7.0 19.1 34.4 16.3 19.0 0.7 8.8

СгЯнЛ [%] 40.4 59.6 68.6 31.4 18.0 82.0 24.6 75.4 13.3 86.7 15.9 84.1 89.0 11.0 55.1 44.9

рН 7.4—ОсЮН ДС,Г [кДж-моль"'] -20.9 -15.0 -17.2 -20.4 -16.9 -21.7 -6.4 -8.1

Д//° [кДж-моль"1] 2.3 21.2 18.6 29.5 7.3 6.4 -38.9 11.0

ТД5° [кДж-моль'1] 23.2 36.2 35.8 49.9 24.2 28.1 -32.5 19.1

?Шо/у [%]* ?Т&«Л> [%1 9.0 91.0 36.9 63.1 34.2 65.8 37.2 62.8 23.2 76.8 18.6 81.4 54.5 45.5 36.2 63.8

е„ (Нех—ОсЮН), [%1ь е„ (Нех—рН 2.0), [%Г е„ (Нех—рН 7.4), [%1ь 25.0 12.2 12.9 54.4 25.7 94.1 31.3 26.2 54.4 65.2 93.0 138.6 26.2 26.6 36.1 28.7 23.4 38.1 33.9 18.3 25.5 23.8 6.6 41.4

Чн = (I АЯ.° I /(I ЛЯ.1 I + I I ))■ 100%; = (I ГА5.1 I /(I АН^, I +1 I ))• 100%;

>е„ = |Д^,/Л;7с, 1-100%, где: АЯЛ/ИХ= АЯ^,- ААЯт„1лрсс=ДЯ.ДЯ.™

взаимная растворимость воды и н-октанола или гальванические потенциалы на поверхности раздела фаз) на результаты анализа. Значения термодинамических функций, характеризующих процесс распределения изучаемых ЛС, представлены на Рис. 5 в виде энтальпийного и энтропийного термов процесса переноса [буферный раствор —» н-октанол]. Диаграмма

разделена на четыре сектора:

(ГД5>>ДЯ°>0) (ДЯ°<0; ГД5>0; (АЯ,°г<0; ГД5>0; (АЯ:<0;ГД5:<0;

сектор I сектор II сектор III сектор IV

ТАБЦ АН: |: Д//.Ч:

•1АЯ;:1) ТАЭЦ |) табЦ I)

энтропийно определяемый процесс

энтальпийно определяемый процесс

В правой части рисунка представлены схемы, описывающие соотношение между термодинамическими функциями переноса в каждом секторе.

Следует отметить, что только для кетопрофена, КЕТО, анализируемые функции обоих процессов переноса располагаются в I секторе; этот факт позволяет предположить, что природа распределения между водной и октаноловой средами аналогична как для ионной, так и для молекулярной формы.

-25 -20 -15

рКСТО ...

с: о

А

Ч о

X ее

£ о

г

т

«

ч

<УЭ ¿2

дв,

буфер |

дн,;

ТАБ.,

Дв,

буфер ||

ТДБ,,

АН,.

н-октанол

буфер Ц|

дс,г

н-октанол

буфер IV

ДН„

ДС,Г

ТДБ,,

н-октанол

АН1Г

н-октанол

ДН,Г (вода—»//-октанол), [кДж-моль"'1 Г^и

Рис. 5 Диаграмма, иллюстрирующая движущие силы процесса переноса [вода—»»-октанол] изучаемых НСПВС в молекулярной (■) и ионной (о) формах

У.6 Взаимосвязь термодинамических функций изучаемых процессов с некоторыми характеристиками пассивного транспорта и фармакокинетнческими параметрами

Важнейшим прикладным значением полученных нами результатов является их взаимосвязь с фармакологическими данными. К сожалению, экспериментальное определение фармакологических параметров очень трудоемко и дорогостояще, в связи с чем их значения

известны лишь для самых широко используемых (в некотором роде эталонных) лекарственных веществ.

-1,0-

-1.2

S -1,4

£

ьо

■1,6

-1,8-

-2,0

АЭА

DIF

МАР

КЕТО " Diclofenac

-5 0 5 10 1 5 20 2 5 30 35 40 ТДБ,, (рН 2.0—»н-октанол), [кДж-моль-1] Рис. 6 Зависимость между показателем кожной проницаемости ЛС и энтропийным термом процесса переноса [рН 2.0—»н-октанол]

14-| 1210864 2

0-I

DIF

МАР .

Flufenamic acid

Phenacetin

SA

КЕТО

FBP

AcAN ■

BA

(+>-IBP ■ "IBP

■

Diclofenac

60 70 80 90 100 110 Д1 !„,(„ (н-октанол), [кДжмоль"1]

Рис. 7 Зависимость между средними значениями плазменного полупериода РНЬт некоторых НСПВС и энтальпией их сольватации в н-октаноле

В результате широкого поиска корреляций были найдены следующие закономерности (Рис. 6 и 7).

Подобного вида закономерности дают возможность прогнозировать фармакологические и фармакокинетические свойства, основываясь только на анализе термодинамических характеристик лекарственных соединений в водно-октаноловых системах.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ

1. Методом переноса измерены температурные зависимости давлений насыщенных паров некоторых НСПВС; с использованием ДСК получены температурные зависимости теплоемкостей в кристаллическом состоянии; рассчитаны стандартные термодинамические функции процесса сублимации. Основной вклад в АС.^8 вносит энтальпийная составляющая.

2. Сформулированы основные сходства и различия в термодинамике сублимации, плавления и парообразования рацемата и энантиомера ибупрофена, обусловленные особенностями их кристаллической структуры.

3. Описаны зависимости между энтропиями и температурами плавления изучаемых веществ и их свободными молекулярными объемами в кристаллической решетке ( У^).

4. Разработана методика выращивания совершенных монокристаллов (+)-ибупрофена. Впервые полностью расшифрована его кристаллическая структура. Проведен сравнительный анализ конформационных состояний и геометрии водородных связей (+)- и (±)-ибупрофенов.

5. С применением силового поля Гавезотти рассчитаны адекватные экспериментальным данным значения энергий кристаллических решеток. Количественно проанализирована доля упаковочных термов и вкладов от несвязных взаимодействий различных типов атомов.

6. Исследованы процессы растворения и сольватации веществ в ряде растворителей, рассчитаны стандартные термодинамические функции упомянутых процессов.

a) Обнаружено, что для всех соединений решающий вклад в процесс сольватации в н-гексане вносит энтальпийная составляющая. Наблюдается корреляция между энтропийным термом сольватации в н-гексане и ван-дер-ваальсовским объемом молекул ЛС.

b) Изучены гидратационные свойства изучаемых НСПВС в молекулярной и ионной формах. Для большинства соединений в обеих буферных средах имеет место гидрофобный эффект.

7. Эффузионным методом получены концентрационные зависимости давлений паров н-октанола над растворами FBP, (±)- и (+)-1ВР; рассчитаны коэффициенты активности (у2) этих ЛС при 25°С, произведен пересчет термодинамических характеристик растворения с учетом значений 728. Проведен анализ специфических и неспецифических взаимодействий «растворитель -растворенное вещество»:

a) При сольватации в н-октаноле для всех изучаемых веществ неспецпфические взаимодействия вносят определяющий вклад в энтальпийный терм энергии Гиббса (более 65%);

b) Для большинства соединений в обоих буферных растворах (pH 2.0 и 7.4) доминантный вклад в специфическое взаимодействие вносит энтропийный терм, причем его значение убывает при переходе к ионной форме. Доля неспецифического взаимодействия в энтальпийной составляющей энергии Гиббса гидратации при pH 7.4 меньше, чем при pH 2.0, что объясняется существенным ростом кулоновского взаимодействия в результате ионизации веществ.

9. Исследован и термодинамически охарактеризован процесс распределения НСПВС между водной и октаноловой фазами. Полученные результаты подтвердили правомочность использования водно-октаноловых систем для предсказания закономерностей прохождения ЛС через биологические мембраны.

10. Осуществлен поиск корреляций между термодинамическими параметрами распределения и фармакокинетическими параметрами для исследуемых соединений.

a) Найдена корреляция между энтропийным термом процесса переноса [pH 2.0 —» н-октанол] и показателем кожной проницаемости для некоторых НСПВС.

b) Показана связь между энтальпийным термом процесса сольватации в н-октаноле и длительностью плазменного полупериода некоторых представителей класса изучаемых соединений, что позволило обосновать сходство в природе процессов взаимодействия «ЛС - н-октанол» и «ЛС - плазменные белки».

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Perlovich G.L.; Kurkov S.V.; Bauer-Brandl A. - "Thermodynamics of Solutions II: Flurbiprofen and Diflunisal as Models for Studying Solvation of Drug Substances " - Eur. J. Pharm. Sei. (2003) 19(5), 423-432.

2. Perlovich G.L.; Kurkov S.V.; Kinchin A.N.; Bauer-Brandl A. - "Thermodynamics of Solutions IV: Solvation of Ketoprofen in Comparison to Other NSAIDs" - J. Pharm. Sei. (2003) 92(12), 25112520.

3. Perlovich G.L., Kurkov S.V., Kinchin A.N., Bauer-Brandl A. - "Thermodynamics of Solutions III: Comparison of the Solvation of (+)-Naproxen with Other NSAIDs" - Eur. J. Pharm, and Biopharm. (2004) 57(2), 411-420.

4. Perlovich G.L., Kurkov S.V., Kinchin A.N., Bauer-Brandl A. - "Solvation and Hydration Characteristics of Ibuprofen and Acetylsalicylic Acid" - AAPS Pharm. Sei. (2004) 6(1) article 3 (httpWwww.aapsphanrisci.org).

5. Perlovich G.L., Kurkov S.V., Hansen L.Kr., Bauer-Brandl A: - "Thermodynamics of Sublimation and Crystal Lattice Energies of Racemates and Enantiomers: (+)- and (±)-lbuprofen" - J. Pharm. Sei. (2004) 93(3), 654-666.

6. Perlovich G.L., Kurkov S.V., Hansen L.Kr., Bauer-Brandl A. - "Differences between Racemates and Enantiomers: Thermodynamics of Sublimation, Crystal Lattice Energies and Crystal Structures of (+) and (±) Ibuprofen" - Int. Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology - Nuremberg, Germany, 15th-18th March (2004), 661-662.

7. Kurkov S.V., Perlovich G.L., Bauer-Brandl A. - "Comparative Characteristics of (+)- and (±)-Ibuprofen: Sublimation, Crystal Structure, Hydration Studies in Buffer Solutions" - abstracts of IX Int. Conf. "The Problems of Solvation and Complex Formation in Solutions" - Plyos, Russia, June-July (2004), 110.

8. Kurkov S.V., Perlovich G.L., Bauer-Brandl A. - "Solvation Processes Studying of Some Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs" - abstracts of IX Int. Conf. 'The Problems of Solvation and Complex Formation in Solutions" - Plyos, Russia, June-July (2004), 111.

9. Perlovich G.L.', Kurkov S.V., Hansen L.Kr„ Bauer-Brandl A. - "Differences Between Racemates and Enantiomers: Sublimation, Crystal Lattice Energies, Crystal Structures and Hydration of (+)-and (±)-lbuprofen" - The Midnight Sun Meeting on Drug Transport and Drug Delivery - Tromso, Norway, 1 -3 July (2004), 17-18.

10. Kurkov S.V., Perlovich G.L., Zielenkiewicz W. - „Thermodynamics of Sublimation and Solvation of 4-[benzyloxyphenyl]acetic Acid" - European Conference on Calorimetry and Thermal Analysis for Environment, Zakopane, Poland, 6-11 September (2005), 57.

11. Kurkov S.V., Perlovich G.L., Bauer-Brandl A. - „Solvation Thermodynamics of Ionic and Unionic Molecular Forms of Some Nonsteroidals in Buffers and n-Octanol" - European Conference on Calorimetry and Thermal Analysis for Environment, Zakopane, Poland, 6-11 September (2005), 58.

12. Perlovich G.L., Kurkov S.V., Bauer-Brandl A. - „The Difference between Partitioning and Distribution from a Thermodynamic Point of View: NSAlDs as an Example" - Eur. J. Pharm. Sei. (2006)27,150-157.

13. Kurkov S.V., Perlovich G.L., Zielenkiewicz W. - "Thermodynamic Investigations of Sublimation, Solubility and Solvation of [4-(benzyloxy)phenyl]acetic acid" - J. Thenn. Anal. Cal., (2006), 83(3), 549-556.

14. Bauer-Brandl A., Kurkov S.V., Perlovich G.L. - "The Difference Between Partitioning and Distribution on the Molecular Level: a Thermodynamic Description" - 5th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, Geneva, Switzerland 27-30 March (2006), 150.

15. Perlovich G.L., Kurkov S.V., Bauer-Brandl A. - 'The Difference between Partitioning and Distribution of Poorly Soluble Drugs: a Thermodynamic Approach." - EUFEPS Conference. When Poor Solubility Becomes an Issue: From Early Stage to Proof of Principles. Verona. Italy. 26-27 April, (2006), 61.

Принято к исполнению 6.09.2006 Исполнено 8.09.2006

Заказ № 884 Тираж: 80 экз.

Типография Государственного образовательного учреждения среднего профессионального образования Ивановского энергетического колледжа ИНН 3729010186 Иваново, ул. Ермака, д.41, тел: (4932) 32-50-89

Список обозначений.

Введение.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА I. ХАРАКТЕРИСТИКА КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ

ИЗУЧАЕМЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

1.1 Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств.

1.2 Вопросы хиральности соединений.

1.2.1 Химия кристаллического состояния хиральных молекулярных кристаллов.

1.3 Кристаллические структуры исследуемых соединений.

1.4 Термодинамика сублимации.

1.4.1 Основные методы определения давления насыщенного пара.

1.4.2 Литературный обзор по термодинамике сублимации изучаемых веществ.

I.5. Некоторые подходы к вычислению энергий кристаллических решеток.

1.5.1 Ван-дер-ваальсовские взаимодействия. k 1.5.2 Кулоновские (электростатические) взаимодействия.

1.5.3 Энергия водородных связей.

1.5.4 Связь между расчетными значениями энергий кристаллических решеток и экспериментальными данными.

ГЛАВА II. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕ СРЕДЫ И РАСТВОРИТЕЛИ.

II. 1 Вода.

11.2 н-Октанол.

11.3 Система «н-октанол - вода».

II.4 Система «вода - н-октанол - лекарственное соединение».

II.5 н-Гексан.

ГЛАВА III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ.

III. 1 Методы расчета энергий кристаллических решеток.

111.2 Метод переноса вещества инертным газом-носителем.

111.2.1 Установка для измерения давления насыщенного пара молекулярных кристаллов.

111.2.2 Расчет давления насыщенного пара и термодинамических параметров сублимации.

111.3 Определение растворимости методом изотермического насыщения.

111.4 Дифференциальная сканирующая калориметрия.

111.5 Термогравиметрический анализ.

111.6 Процедура пересчета экспериментальных значений энтальпий сублимации.

111.7 Рентгеноструктурный анализ.

111.8 Калориметрия растворения.

111.9 Определение коэффициентов активности растворенных веществ методом Кнудсена.

III.9.1 Установка по определению давления пара растворителя над растворами различных концентраций.

II 1.9.2 Расчет коэффициента активности растворенного вещества по давлению пара растворителя.

ШЛО Характеристика изучаемых веществ.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

ГЛАВА IV. ИССЛЕДОВАНИЕ КРИСТАЛЛОВ ИЗУЧАЕМЫХ НСПВС.

IV. 1 Термодинамика сублимации изучаемых НСПВС.

IV. 1.1 Сравнительный анализ термодинамики сублимации, парообразования и плавления рацемата и энантиомера ибупрофена.

IV. 1.2 Корреляции термодинамических характеристик молекулярных кристаллов

НСПВС с параметрами их кристаллических структур.

IV.2 Рентгеноструктурный анализ монокристалла (+)-1ВР.

IV.3 Расчет энергий упаковок кристаллических решеток некоторых НСПВС.

IV.3.1 Сравнительный анализ упаковочных энергий кристаллических решеток энантиомера (+)-1ВР и рацемата (±)-1ВР.

ГЛАВА V. ТЕРМОДИНАМИКА СОЛЬВАТАЦИИ ИЗУЧАЕМЫХ НСПВС.

V.1 Термодинамика растворения и сольватации изучаемых веществ в н-гексане.

V.2 Термодинамика гидратации изучаемых веществ в ионной и молекулярной формах

V.2.1 Сравнительный анализ процесса гидратации ионной и молекулярной форм (±)-1ВР и (+)-1ВР.

V.3 Термодинамика растворения и сольватации изучаемых веществ в н-октаноле.

V.4 Стандартные избыточные парциальные молярные величины (+)- и (±)ибупрофена в н-октаноле.

V.5 Термодинамические параметры процессов переноса в растворах изучаемых соединений.

V.5.1 Анализ специфического и неспецифического взаимодействия НСПВС с растворителями в процессе их сольватации.

V.5.2 Исследование процесса переноса молекулярной и ионной форм НСПВС из буфера в н-октанол.

V.6 Взаимосвязь термодинамических функций изучаемых процессов с некоторыми ь характеристиками пассивного транспорта и фармакокинетическими параметрами.

Выводы и основные результаты работы.

В последнее время фармацевтическая промышленность находится под постоянным давлением со стороны рынка, который диктует необходимость сокращения сроков открытия и разработки новых лекарственных соединений (JIC). Следует отметить, что основное внимание исследователей направлено не только на поиск лекарственных соединений с наилучшими характеристиками «узнавания» биологических ловушек (мишеней), но и на мониторинг благоприятных свойств ADME (абсорбция, распределение, метаболизм и выделение). Достижение этих двух целей осуществляется не последовательными, а параллельными путями. Следует подчеркнуть, что основной акцент отбора подходящих соединений-кандидатов делается на принципе «failing fast», т.е. на быстром обнаружении неприемлемых физико-химических свойств препаратов до стадии начала их биохимической и фармакологической апробации. Применение этого принципа существенно экономит и время, и капиталовложения. К примеру, анализ затрат на новые лекарственные препараты в США показал, что период, необходимый на разработку одного JIC (охватывающий стадию дизайна, серьезные научные исследования и заканчивающийся широкой продажей), составляет в среднем от 10 до 15 лет и обходится примерно в $300 миллионов [1]. В связи с этим в последнее десятилетие изучением доставки и транспорта JIC занимаются не только отдельные научные лаборатории. Эти вопросы учитываются и при разработках стратегических научных направлений крупнейших фармацевтических фирм. Это, в свою очередь, привлекает к решению данной проблемы широкий круг высококлассных специалистов, что дает возможность изучить и проанализировать задачу всесторонне.

Прием лекарств может осуществляться разными способами, обычно предпочтительнее оральный по причине его легкости и удобства для пациентов. При таком способе приема будет происходить абсорбция через различные типы мембран, образующих барьер для проникновения. Надо сказать, что молекулярный размер и липофильность являются двумя важными свойствами для оценки проникающей способности JIC сквозь мембраны. Слабая абсорбция и плохие фармакокинетические характеристики являются главными трудностями процесса разработки лекарственных соединений. Сейчас общепризнано, что приемлемые физико-химические, фармакокинетические и би о фармацевтические свойства должны закладываться на ранних стадиях дизайна.

Замечено, что ЛС обладают особыми свойствами, отличающими их от других химических веществ. Так, большая часть соединений с молекулярной массой (Mr) > 500, коэффициентом распределения «//-октанол - вода» > 5, числом доноров водородной связи > 5 и числом акцепторов водородной связи >10 имеют плохую абсорбцию. Оценка этих свойств возможна в виде анализа ADME-параметров. Поскольку аналогичные характеристики уже изученных JIC занесены в базы данных, рассматриваемый подход является эффективным и простым подспорьем к пониманию «лекарственности» соединений-кандидатов в «нулевом приближении». Все вышесказанное позволяет взглянуть на проблему оптимального отбора соединений как с точки зрения их транспортных свойств (которые длительное время игнорировались большинством химиков, синтезирующих лекарственные продукты), так и с точки зрения параметров их рецепторного связывания.

В настоящее время дизайн лекарственных соединений находится на таком уровне, что интегрированный подход к их разработке становится основной концепцией фармацевтической промышленности. Одним из проявлений этого является то, что во многих компаниях подразделения лекарственного метаболизма и фармакокинетики отделены от структурных подразделений развития разработок. Другим признаком служит тот факт, что большинство компаний сейчас располагает возможностями и критериями для выявления множества свойств JIC, определяемых как «источники отсева». Ключевыми среди этих свойств являются растворимость, проникающая способность, абсорбция, химическая и метаболическая устойчивость, а также токсичность. В недавние годы пришло понимание того, что многие из этих свойств в некотором роде связаны с молекулярной структурой соединений и их способностью к водородному связыванию. Липофильность, часто представленная коэффициентами распределения " в системе «w-октанол -вода», является комбинацией этих двух фундаментальных физико-химических свойств. Были предприняты различные попытки применить другие показатели липофильности, но пока эти шаги находятся в стадии активного поиска.

Многие фармакокинетические свойства лекарственных соединений сильно зависят от их способности проникать через мембраны клеток. Как правило, различают два основных вида транспорта: пассивный (диффузия молекул через мембраны за счет разницы химических потенциалов между началом и концом траектории) и активный (в транспортировке молекулы участвуют структурные единицы, намного превосходящие размер рассматриваемого соединения). Одним из часто применяемых термодинамических параметров для описания различных физико-химических, фармакокинетических и фармакодинамических свойств JIC является коэффициент распределения их в водно-октаноловых системах, Р. Эта величина также является относительной мерой липофильно-гидрофильных свойств соединения и характеристикой движущей силы обсуждаемого процесса.

С точки зрения термодинамики, разница химических потенциалов лекарственных соединений в разных фазах служит движущей силой переноса их из одной фазы в другую. Тем не менее, большинство процессов доставки и транспортировки происходит в совершенно неравновесных условиях и негомогенных средах (с точки зрения состава среды транспортных маршрутов: транс- и параклеточные пути). Однако даже в этих случаях в специальных приближениях работает диффузионная модель. Скорость диффузии сильно зависит как от градиента концентрации, так и от коэффициента диффузии, а, следовательно, и от энергетических параметров взаимодействия «ЛС - мембрана». В свою очередь, диффузионный процесс можно охарактеризовать как совокупность элементарных активационных актов, каждый из которых имеет определенный энергетический барьер. Эти энергетические барьеры условно можно разделить на две основные группы: а) барьеры, которые в целом определяются неспецифическими взаимодействиями «JIC - мембрана» (ван-дер-ваальсовские) и б) специфическими (водородное связывание, донорно-акцепторные и электростатические взаимодействия). Все характеристики диффузии являются функциями относительных изменений упомянутых взаимодействий и баланса между ними. Другими словами, сольватационные свойства JIC (т.е. природа взаимодействий и оценка их относительных и абсолютных вкладов) являются ключом к пониманию механизма не только пассивного транспорта, но и взаимодействия лекарственного соединения с биологическими ловушками.

Данная работа посвящена изучению фундаментальных характеристик лекарственных соединений, принадлежащих к группе нестероидных противовоспалительных средств, определяющих их липофильно-гидрофильные свойства. Основное внимание было сосредоточено на изучении и анализе: а) архитектуры кристаллических решеток и расчетах энергетических термов упаковочных энергий; б) термодинамических функций процессов сублимации; в) термодинамических характеристик процессов растворения и сольватации в фармацевтически важных средах. Затронутые вопросы являются весьма актуальными и играют ключевую роль в понимании эффективных путей создания лекарственных соединений с заданными транспортными свойствами. Работа представляет собой попытку взглянуть на проблему транспорта и доставки JTC с точки зрения их сольватационных характеристик. Причем следует отметить, что все используемые методы и подходы являются классическими (опробованными на ряде других объектов): сублимация, калориметрия растворения, растворимость и др. Это обстоятельство существенно облегчает интерпретацию экспериментальных данных (поскольку нет необходимости анализировать артефакты методов). В качестве объектов для исследования были выбраны вещества, позволяющие изначально выстроить логическую нить сопоставлений с уже известными из литературы экспериментальными данными, в том числе полученными другими методиками, что также существенно облегчает понимание и интерпретацию результатов. С другой стороны, мы попытались подобрать объекты, представляющие один класс препаратов (НСПВС), но имеющие совершенно различное химическое строение: фенильные (аспирин, ASA, (+)- и (±)-ибупрофен, IBP, [4-(бензилокси)фенил]уксусная кислота, 4-BoPh), бифенильные (дифлюнисал, DIF, и флюрбипрофен, FBP), нафталиновое ((+)-напроксен, NAP), бензофеноновое (кетопрофен, КЕТО) производные. Все это позволяет сравнить сольватационные характеристики широкого спектра соединений с использованием количественных параметров, полученных из экспериментальных данных. к

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ГЛАВА I. ХАРАКТЕРИСТИКА КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ

Выводы и основные результаты работы

1. Методом переноса были измерены температурные зависимости давлений насыщенных паров дифлюнисала, DIF, флюрбипрофена, FBP, (+)-напроксена, NAP, кетопрофена, КЕТО, (+)- и (+)-ибупрофена, IBP, ацетилсалициловой кислоты, ASA и [4-(бензилокси)фенил]уксусной кислоты, 4-BoPh. С использованием дифференциальной сканирующей калориметрии получены температурные зависимости теплоемкостей изучаемых JIC в кристаллическом состоянии. На основе полученных экспериментальных данных рассчитаны стандартные термодинамические функции процесса сублимации. Проведен сравнительный анализ как в пределах группы НСПВС, так и с другими молекулярными кристаллами с похожей структурой. Показано, что для всех изучаемых ЛС основной вклад в энергию Гиббса сублимации вносит энтальпийная составляющая.

2. Методом термогравиметрии получена температурная зависимость давления насыщенного пара над расплавом [4-(бензилокси)фенил]уксусной кислоты, рассчитаны термодинамические функции процесса парообразования.

3. В ходе сравнительного анализа термодинамики сублимации, плавления и парообразования рацемата и энантиомера ибупрофена сформулированы основные сходства и различия данных соединений, обусловленные особенностями их кристаллической структуры.

4. Найдены и интерпретированы корреляции между термодинамическими параметрами кристаллических НСПВС (стандартными величинами энтальпий и энтропий сублимации, плавления и парообразования). Описаны зависимости между энтропиями и температурами плавления НСПВС с одной стороны и их свободными молекулярными объемами, С.-с Другой.

5. В результате использования методики медленного испарения растворителя (н-гептанола) из насыщенного раствора выращен монокристалл (+)-ибупрофена; методом рентгеноструктурного анализа впервые полностью расшифрованы как тяжелые, так и легкие атомы (водорода) данного соединения. Проведен сравнительный анализ конформационных параметров и геометрии водородных связей (+)- и (±)-ибупрофена.

6. При расчете термов энергии упаковок кристаллических решеток изучаемых НСПВС и сравнительном анализе энергий упаковок рацемата и энантиомера ибупрофена, был использован метод решеточных сумм с применением моделей (силовых полей) Майо (М) и Гавезотти (G). Для подавляющего большинства изучаемых соединений получены адекватные экспериментальным данным значения энергии кристаллических решеток. Относительная доля ван-дер-ваальсовского вклада является доминирующей для всех изучаемых соединений. Вклад кулоновской составляющей в общую энергию упаковки кристаллов JIC пренебрежимо мал по сравнению с другими вкладами. В ходе сравнения двух разновидностей ибупрофена проанализированы энергетические вклады как от различных структурных фрагментов молекулы IBP, так и от различных типов несвязанных ван-дер-ваальсовских взаимодействий в общую энергию упаковки. Как для (+)-1ВР, так и для (±)-1ВР доминирующими вкладами (по степени уменьшения) являются: С--С > С--Н > С—О. Изучено перераспределение этих вкладов при переходе от (+)-1ВР к (+)-1ВР. Исследовано влияние длины С-Н связей на ван-дер-ваальсовский вклад энергии кристаллической решетки. Ван-дер-ваальсовская энергия энантиомера почти в два раза менее чувствительна к нормировке С-Н связей, чем аналогичное значение для рацемата.

7. Исследованы процессы растворения и сольватации дифлюнисала, флюрбипрофена, (+)-напроксеиа, кетопрофена, (+)- и (+)-ибупрофена, ацетилсалициловой кислоты и [4-(Бензилокси)фенил]уксусной кислоты в ряде растворителей: н-гексане, буферных растворах с рН 2.0 (/ = 0.076 моль/л) и 7.4 (/ = 0.039 моль/л) и н-октаноле. Рассчитаны стандартные термодинамические функции упомянутых процессов. a) Обнаружено, что для всех соединений решающий вклад в процесс сольватации в н-гексане вносит энтальпийная составляющая. Наблюдается корреляция между энтропийным термом сольватации в н-гексане и ван-дер-ваальсовским объемом молекул JIC. b) Изучены гидратационные свойства изучаемых НСПВС в молекулярной и ионной формах. Для большинства соединений в обеих буферных средах имеет место гидрофобный эффект. Движущей силой гидратации является энтальпийный вклад. Произведена оценка энтальпий протонирования анионов ЛС путем рассмотрения процесса мнимого переноса [рН 7.4 —» рН 2.0]; высказано предположение о существенном влиянии гидратационных эффектов на процесс протонирования в насыщенных растворах; найдена зависимость между кислотностью изучаемых соединений и значениями энергии Гиббса протонирования. c) Проведен сравнительный анализ процесса гидратации ионной и молекулярной форм (±)-1ВР и (+)-1ВР. Замечено, что различия в термодинамических параметрах гидратации ионной и молекулярной форм более значительны, чем различия между рацематом и энантиомером ибупрофеиа при одинаковых значениях рН раствора, а взаимодействие сольватированных молекул ибупрофена с мембранами и рецепторами в организме человека, вероятно, сильно зависит от рН окружающей среды, ее ионной силы и состава. d) Рассчитаны значения энтальпии растворения изучаемых соединений при бесконечном разбавлении и насыщении на основании калориметрического метода и метода изотермического насыщения, соответственно. Для большинства НСПВС (кроме кетопрофена) АН°ю1 и АЯ™, согласуются между собой.

8. Эффузионным методом определены значения давлений паров н-октанола над растворами FBP, (±)-1ВР и (+)-1ВР различных концентраций; на основании полученных данных рассчитаны коэффициенты активности, у2, этих JIC при 25°С, произведен пересчет термодинамики растворения с учетом значений у2. Для (±)-1ВР и (+)-1ВР рассчитаны избыточные парциальные молярные величины (Of, Н'{ и &f), построены их концентрационные зависимости. Предпринята попытка сравнения механизмов ассоциации двух разновидностей ибупрофена и процессов реструктурирования н-октанола в ходе их растворения на молекулярном уровне.

9. Осуществлен анализ специфического и неспецифического взаимодействия «растворитель - растворенное вещество» путем рассмотрения термодинамических параметров переноса [н-гексаи—^растворитель] изучаемых НСПВС: a) Для большинства изучаемых соединений преобладающим термом специфического взаимодействия между молекулами НСПВС и их сольватной оболочкой в н-октаноле является энтальпийный терм. Рассмотрен баланс между специфическими и неспецифическими взаимодействиями «ЛС - растворитель» с помощью относительной доли этих взаимодействий в энтальпийной составляющей процесса сольватации. При растворении в н-октаноле всех изучаемых веществ, кроме ASA, неспецифические взаимодействия оказывают решающее влияние на энтальпийный терм энергии Гиббса сольватации и составляют более 65%. b) Для большинства соединений в обоих буферных растворах (рН 2.0 и 7.4) основным термом специфического взаимодействия является энтропийный, причем его значение убывает при переходе к ионной форме. Доля неспецифического взаимодействия в энтальпийной составляющей энергии Гиббса гидратации при рН 7.4 меньше, чем при рН 2.0, что объясняется существенным ростом кулоновского взаимодействия в результате ионизации веществ.

10.Исследован процесс распределения НСПВС между гидрофильной и липофильной средами в абсолютной энергетической шкале путем рассмотрения термодинамики переноса [буферный раствор —»• н-октанол]. Для KETO, NAP, DIF, (+)- и (±)-1ВР процесс [рН 2.0 -»• н-октанол] является энтропийно контролируемым, тогда как для ASA, FBP и 4-BoPh - энтальпийно контролируемым. Процесс распределения [рН 7.4 —> н-октанол] для всех НСПВС, кроме ASA, определяется энтропийно. Полученные результаты подтвердили правомочность использования водно-октаноловых систем для предсказания транспортных свойств ЛС через биологические мембраны.

11. Осуществлен поиск закономерностей между полученными нами термодинамическими параметрами распределения и фармакокинетическими параметрами для исследуемых соединений. a) Обнаружено симбатное поведение энергии Гиббса переноса [рН 2.0 —> н-октанол] и внутренней проницаемости ЛС (Pq [см/с]) для двух разновидностей искусственных модельных мембран. b) Найдена корреляция между энтропийным термом процесса переноса [рН 2.0 —»■ н-октанол] и показателем кожной проницаемости для некоторых НСПВС. c) Показана связь между интенсивностью процесса сольватации в н-октаноле и длительностью плазменного полупериода некоторых представителей класса изучаемых соединений, что позволило обосновать принципиальное сходство в природе процессов взаимодействия «ЛС - н-октанол» и «ЛС - плазменные белки».

1. H.L. Jiunn, Y.H.L. Anthony Role of pharmacokinetics and metabolism in drug discovery and development. Pharmacological Reviews, 1997, 49(4), 403-449

2. Противовоспалительные нестероидные средства. Химическая энциклопедия, под ред. Н.С. Зефирова, 1995, t.IV с. 114

3. Простагландииы. Химическая энциклопедия, под ред. Н.С. Зефирова, 1995, t.IV с.109-111

4. P. Gund and T.Y. Shen Model for the prostaglandin synthetase cyclooxygenation site and its inhibition by arylacetic acid. J. Med. Chem., 1977, 20(9), 1146

5. R.A. Appleton and K. Brown Conformational requirements at the prostaglandin synthetase cyclooxygenation receptor site: A template for designing non-steroidal anti-inflammatory drugs. Prostaglandins, 1979,18(1), 29

6. S.S. Adams, P. Bresloff, C.G. Mason, J. Pharm. Pharmacol., 1976, 28, 256

7. A. Bye, Round Table Series, 1990,18, 9

8. F. Jamali Drug Stereochemistry: Stereochemical pure drugs: an overview. 2nd ed.; I. W. Wainer, Ed.; Marcel Dekker: New York, 1993, 275-284

9. I. W. Wainer Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. 2nd ed.; Marcel Dekker: New York, 1993

10. C. P. Brock, W. B. Schweizer, and J. D. Dunitz On the validity ofWallach's rule: On the density and stability of racemic crystals compared with their chiral counterparts. J. Am. Chem. Soc., 1991,113, 9811-9820

11. Z. Jane Li, W. H. Ojala, D. J. W. Grant Molecular modeling study of chiral drug crystals: Lattice energy calculations. J. Pharm. Sci., 2001, 90, 1523-1539

12. N. Shankland, A.J. Florence, P.J. Cox, D.B. Sheen, S.W. Love, N.S. Steward and C.C. Wilson Crystal morphology ofibuprofen predicted from single-crystal pulsed neutron diffraction data. Chem. Commun., 1996, 855-856

13. H. Kimoto, K. Saigo and M. Hasegawa The potential energy calculation for conglomerate crystals. Chem. Lett., 1990, 711-714

14. J. Jacques, A. Collet, S.H. Wilen Enantiomers, Racemates, and Resolutions. New York: John Wiley and Sons, Reprint edition 1991; reissued with corrections, Krieger Publishing Co., Malabar, FL, 1994

15. Lord Kelvin (W. Thomson) Baltimore lectures on molecular dynamics and wave theory of light C.J. Clay & Sons: London, 1904, p.619

16. O. Wallach Ueber gebromte derivate der carvonreihe. Liebigs Ann. Chem., 1895, 286, 90143

17. L. Leiserowitz Molecular packing modes. Carboxylic Acids. ActaCryst., 1976, B32, 775-802

18. P.J. Wheatley, J. Chem. Soc. Suppl., 1964, 6, 6036

19. Y. B. Kim, K. Machida, T. Taga, K. Osaki Structure Redetermination and Packing Analysis of Aspirin Crystal. Chem. Pharm. Bull., 1985, 33(8), 2651

20. J.L. Flippen, R.D. Gilardi, Acta Crist., 1975, B31, 926-928

21. Y.B. Kim and I.Y. Park Disordered crystal structure of diflunisal. J. Kor. Pharm. Sci., 1996, 26, 55-59

22. R. Rein Intermolecular interactions: From diatomic to biopolymers. Edited by B. Pullman; Wiley: Chichester, 1978, 307-362

23. G.L. Perlovich, L.K. Hansen, A. Bauer-Brandl Interrelation between thermochemical and structural data of polymorphs exemplified by diflunisal. J. Pharm. Sci., 2002, 91, 1036-1045

24. P. Hobza; H.L. Seize; E. W. Schlag New structure for the most stable isomer of the benzene dimer: A quantum chemical study. J. Phys. Chem., 1993, 97, 3937

25. P. Hobza, H.L. Seize, E.W. Schlag Potential energy surface of the benzene dimer: ab initio theoretical study. J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 3500

26. J. F. McConnell, Cryst. Struct. Comm., 1974, 3, 73-75

27. N. Shankland, С.С. Wilson, A.J. Florence, P.J. Cox Refinement oflbuprofen at 100 К single-crystal pulsed neutron diffraction. Acta Cryst, 1997, C53, 951-954

28. A: A. Freer, J. M. Bunyan, N. Shankland, D. B. Sheen Structure of (S)-(+)-Jbuprofen. Acta Cryst., 1993, C49,1378-1380

29. N. Shankland, A J. Florence, P.J. Cox, C.C. Wilson, K. Shankland Conformational Analysis oflbuprofen by Crystallografic Database Searching and Potential Energy Calculation. Int. J. Pharm., 1998,165, 107-116.

30. P. Briard, J. C. Rossi Ketoprofene. Acta Cryst., 1990, C46, 1036-1038

31. Y. B. Kim, H. J. Song, I. Y. Park Refinement of the structure of Naproxen, (+)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthaleneacetic acid. Arch. Pharm. Res., 1987, 10(4), 232-238

32. J. W. Bats, R. Canenbley, Acta Cryst. C: Cryst. Struct. Commun., 1984, 40, 993.

33. G. L. Perlovich, O. A. Golubchikov, M. E. Kljueva Thermodynamics of porphyrin sublimation. J. Porph. Phthal., 2000, 4, 699-706

34. G. L. Perlovich, Т. V. Volkova, A. Bauer-Brandl Polimorphism of Paracetamol: relative stabilities of the monoclinic and orthorombic phases revisited by sublimation and solution calorimetry experiments. J. Pharm. Sci., in press

35. J.C.Osborn, P. York Л comparison of sublimation enthalpies with lattice energies calculated using force fields. J. Mol. Struct., 1999, 474, 43-47

36. Perlovich G.L., Kurkov S.V., Hansen L.Kr., Bauer-Brandl A. Thermodynamics of sublimation and crystal lattice energies of racemates and enantiomers: (+)- and (+)-Ibuprofen. J. Pharm. Sci., 2004, 93(3), 654-666

37. А.Н.Несмеянов Давление пара химических элементов. М., 1961, 395с

38. А.В. Суворов Термодинамическая химия парообразного состояния. Л:Химия, 1970

39. K.D. Ertel, R.A. Heasley, С. Koegel, A. Chakrabarti, J.T. Carstensen Determination of Ibuprofen vapor pressure at temperatures of pharmaceutical interest. J. Parm. Sci., 1990, 79(6), 552

40. A. I. Kitaigorodsky The molecular crystals. M: Nauka, 1971

41. D.P. Craig, R. Mason, P. Pauling, D.P. Santry, Proc. Royal Soc. London, 1965, A286, 98

42. S. Ramdas, N.W. Thomas In Organic Solid State Chemistry. G.R. Desiraju Ed.; Elsevier: Amsterdam, The Netherlands, 1987, 438

43. C.P. Tang, H.C. Chang, R. Popovitz-Biro, F. Frolow, M. Lahav, L. Lieserowitz, R.K. MacMullan, J. Am. Chem. Soc., 1985,107, 4058.

44. S. Lifson, A.T. Hagler, P. Dauber, J. Am. Chem. Soc., 1979,101, 5131

45. A. Gavezzotti and M. Simonetta, Acta Crystallogr., 1976, A32, 997.

46. A. Gavezzotti, Acta Crystallogr., 1987, B43, 559

47. E. Giglio, Nature 1969, v.222, 339-341

48. K.V. Mirskaya, Acta Crystallogr., 1976, A32, 199-207

49. K.V. Mirskaya Computing in Crystallography. Proceedings of an International School on Crystallographic Computing. Delft University Press: Twente, The Netherlands, 1978, 169182

50. K.V. Mirskaya, I.E. Kozlova, V.F. Bereznitskaya, Phys. Stat. Sol (b), 1974, vol.62, 291-294

51. D.E. Williams, J. Chem. Phys., 1967, 47, 4680-4684

52. D.E. Williams, Acta Crystallogr., 1974, A30, 71-77

53. S. L. Mayo, B. D. Olafson and W. A. Goddard III Dreiding: A generic force field for molecular simulations. J. Phys. Chem, 1990, 94, 8897-8909

54. N.L. A1 linger, J. Am. Chem. Soc., 1977, 99(25), 8127-8134

55. Ю.М. Кесслер, A.J7. Зайцев Сольвофобные эффекты. Ленинград: Химия, 1989, 312с

56. А.К. Лященко, B.C. Дуняшев Пространственная структура воды, в кн. под ред. Кутепова A.M. Вода: структура, строение, сольватация. Достижения последних лет. М.: Наука, 2003,404с

57. О.Я. Самойлов Структура водных растворов электролитов и гидратация ионов. М.: АН СССР, 1957,182с

58. H.S. Frank, Proc. Roy. Soc, 1958, V.247, pp.481-492

59. M.J. Blandamer, J. Burgess, A. Hakin, J.M.W. Scott Water and Aqueous Solutions. Bd. J.W. Neilson, J.E. Enderby, Colston: Pergamon, 1986, 137-142

60. A. Leo, C. Hansch, M.M. Ames, J. Pharm. Sci., 1975, 64, 599

61. R.P. Mason, D.G. Rhodes, L.G. Herbette, J. Med. Chem, 1991, 34, 867-877

62. S. E. DeBolt and P. A. Collman Investigation of Structure, Dynamics, and Solvation in 1-Octanol and Its Water-Saturated Solution: Molecular Dynamics and Free-Energy Perturbation Studies. J. Am. Chem. Soc., 117, 1995, 5316-5340

63. P. Sassi, A. Moressi, M. Paolantoni, R.S. Cataliotti Structural and Dynamical Investigations of I-Octanol: a Spectroscopic Study. J. Mol. Liq., 2002, 96-97, 363-377

64. G. Oster, J.G. Kirkwood, J.Chem.Phys., 1943,11, 175

65. K.S. Vahvaselka, R. Serimaa, M. Torkkeli Determination of Liquid Structures of the Primary Alcohols Methanol, Ethanol, 1-Propanol, I-Butanol and 1-Octanol by X-ray Scattering. J. Appl. Crist., 1995,28, 189-195

66. J.L. MacCallum and D.P. Tieleman Structures of Neat and Hydrated 1-Octanol from Computer Simulations. J. Am. Chem. Soc., 2002,124, 15085-15093

67. E. Grunwald, K.-C. Pan, A. Effio Hydrogen Bonding in Polar Liquid Solutions. 4. Effect of Hydrogen-Bonding Solutes on Dielectric Constant and Solvent Structure in 1-Octanol. 1976, 80(27), 2937-2940

68. M.A.Czarnecki, Y.Ozaki, PCCP, 1999,1, 797

69. H. van de Waterbeemd, D.A. Smith, K. Beaumont, D.K. Walker Property Based Design: Optimization of Drug Absorption and Pharmacokinetics. J. Med. Chem., 2001, 44(9), 1-21

70. H.A. Измайлов Электрохимия растворов. M: Химия, 1976, 488с

71. G. Perlovich, W. Zielenkiewicz and М. Wszelaka-Rylik The vapour pressure and the enthalpy of sublimation. Determination by inert gas flow method. J. Therm. Anal. Cal., 1999, 57, 225-234

72. S. M. Sarge, E. Gmelin, G. W. H. Hohne, H. K. Cammenga, W. Hemminger, W. Eysel The Caloric Calibration of Scanning Calorimeters. Therm. Acta, 1994, 247, 129-168

73. S. F. Wright, P. Phang, D. Dollimore, K. S. Alexander Ля Overview of Calibration Materials Used in Thermal Analysis Benzoic Acid. Thermochimica Acta, 2002, 392-393, 251 -257

74. K. Chatterjee, D. Dollimore, K. S. Alexander Calculation of vapor pressure curves for hydroxy benzoic cicicl derivatives using thermogravimetry. Therm. Acta, 2002, 392-393, 107117

75. K. Chatterjee, A. Hazra, D. Dollimore, K. S. Alexander Estimating vapor pressure curves by thermogravimetry: a rapid and convenient method for characterization of pharmaceuticals. Eur. J. Pharm. Biopharm., 2002, 54, 171-180

76. E.S. Domalski, E.D, Hearing, J. Phys. Chem. Ref. Data, 1996, 25, 1-548

77. J. S. Chickos and W. E. Acree Jr. Enthalpies of Sublimation of Organic and Organometallic Compounds. 1910-2001. J. Phys. Chem. Ref. Data, 2002, 2, 537-698

78. Enraf-Nonius CAD-4 Software. Version 5.0. Enraf-Nonius, Delft, The Netherlands, 1989P.

79. G. M. Sheldrick SHELXL97 andSHELXS97. University of Gottingen, Germany, 1997

80. McArdle, J. Appl. Cryst., 1993, 26, 752

81. A.M. Kinchin, A.M. Kolker, G.A. Krestov Calorimeter without liquid thermostatical shell for determination of heat effects at 1ом> temperatures. Rus. J. Phys. Chem., 1986, 60, 782-783

82. J.D. Cox and G. Pilcher Thermochemistry of organic and organometallic compounds. London, Academic Press, 1970

83. JI.H. Сидоров, M.B. Коробов, Л.В. Журавлева Масс-спектральные термодинамические исследования. М.: Изд-во Моск. унив., 1985, 208 с

84. J. Chao and F.D. Rossini, J. Chem. Eng. Data. 1965,10, 374

85. A.G. Zakharov, O.V. Pelipets, M.I. Voronova, J. Mol. Liq., 2003,103-104, 161

86. Ю.А. Лебедев, E.A. Мирошниченко Термохимия парообразования органических веществ. Теплоты испарения, сублимации и давление насыщенного пара. М.: Наука, 1981.216с

87. М. Cotton and R. Них Analytical Profiles of Drug Substances., London, K. Florey, Academic Press Inc.,1985,14, 491-526

88. J.H. Fried, I.T. Harrison 5-Substituted 2-naphthaleneacetic acid derivatives. ZA 6804378 19681127, 1968

89. S.H. Neau, S.V. Bhandarkar, E.W. Hellmuth Differential molar heal capacities to test ideal solubility estimation. Pharm. Res., 1997, 14, 601-605

90. G.L. Perlovich, S.V. Kurkov, A.N. Kinchin, A. Bauer-Brandl Thermodynamics of solutions III: Comparison of the solvation of (+)-Naproxen with other NSAIDs. Eur. J. Pharm. and Biopharm., 2004, 57,411-420

91. L.G. Radchenko, A.I. Kitaigorodsky, Rus. J. Phys. Chem., 1974, 48, 2702-2704

92. M. Colomina, M.V. Roux, C. Turrion Thermochemical properties of naphthalene compounds II. Enthalpies of combustion and formation of the I- and 2-naphthols. J. Chem. Thermod., 1974, 6, 571-576

93. M. Colomina, M.V. Roux, C. Turrion Thermochemical properties of naphthalene compounds I. Enthalpies of combustion and formation of the I- and 2-naphtholic acid. J. Chem. Thermod., 1974, 6, 149-155

94. A. Aihara Estimation of I he energy of hydrogen bonds formed in crystals I. Sublimation pressures of some organic molecular crystals and the additivily of lattice energy. Bull. Chem. Soc. Japan, 1959, 32, 1242-1248

95. G.L. Perlovich, S.V. Kurkov, A.N. Kinchin, A. Bauer-Brandl Thermodynamics of solutions IV: Comparison of the solvation of Ketoprofen with other NSAIDs. J. Pharm. Sci., 2003, 92(12), 2511-2520

96. Nitta, S. Seki, J. Chem. Soc. Japan, Pure Chem. Sec. (Nippon Kagaku Zasshi), 1950, 71, 378

97. A.S. Carson, D.H. Fine, P. Gray, P.G. Laye Standard enthalpies of formation of diphenyl oxalate and benzoic anhydride and some related bond dissociation energies. J. Chem. Soc., 1971,B, 1611-1615

98. R.M. Stephenson, S. Maianowski Handbook of the thermodynamic of organic compounds. New York, Elsevier, 1987, 552

99. H.D. Springali, T.R. White Heats of combustion and molecular structure. Part II. The mean bond energy term for the carbonyl system in certain ketones. J. Chem. Soc., 1954, 2764-2766

100. S.V. Kurkov, G.L. Perlovich, W. Zielenkiewicz Thermodynamic Investigations of Sublimation, Solubility and Solvation of 4-(benzyloxy)phenyl.acetic acid. J. Therm. Anal, and Calor., 2006, 83(3), 549-556

101. S.H. Yalkowsky, S.C. Valvani Solubility and partitioning I: solubility of nonelectrolites in water. J. Pharm. Sci., 1980, 69(8), 912-922

102. F. Barbato, G. Caliendo, M.I. la Rotonda, C. Silipo, G. Toraldo, A. Vittoria Distribution ' coefficients by curve fitting: application to ionogenic nonsteroidal antiinflammatory drugs.

103. Quant. Struct.-Act. Relat., 1986, 5, 88-95

104. K.A. Connors The stability of cyclodextrin complexes in solution. Chem. Rev. 1997, 97, 1325-1357

105. E. Tomlinson Enthalpy-entropy compensation analysis of pharmaceutical, biochemical and biological systems. Int. J. Pharm. 1983,13, 115-144

106. J.J. Christensen, R.M. Izatt, L.D. Hansen Thermodynamics of proton ionization in dilute aqueous solution. VII. AH° and AS0 values for proton ionization from carboxylic acids at 25° C. J. Am. Chem. Soc, 1967, 89(2), 213-222

107. S.K. Dwivedi, S. Sattari, F. Jamali, A.G. Mitchell Ibuprofen racemate and enantiomers: phase diagram, solubility and thermodynamic studies. Int. J. Pharm., 1992, 87, 95-104

108. L.C. Garzon, F. Martinez Temperature dependence of solubility for Ibuprofen in some organic and aqueous solvents. J. Sol. Chem., 2004, 33, 1379-1395

109. A. Fini, M. Laus, I. Orienti, V. Zecchi Dissolution and Partition Thermodynamic Functions of Some Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs. J. Pharm. Sci., 1986, 75(1), 23-25

110. G.L. Perlovich, S.V. Kurkov, A. Bauer-Brandl Thermodynamics of solutions II: Flurbiprofen and Diflunisal as models for studying solvation of drug substances. Eur. J.

111. Pharm. Sci, 2003,19(5), 423-432

112. G.L. Perlovich, S.V. Kurkov, A.N. Kinchin, A. Bauer-Brandl Solvation and hydration characteristics of Ibuprofen and Acetylsalicylic acid. AAPS Pharm. Sci, 2004, 6(1), article 3, (httpWwww.aapspharmsci.org)

113. G.L. Perlovich, A. Bauer-Brandl Thermodynamics of solutions I: Benzoic acid and Acetylsalicylic acid as models for drug substances and the prediction of solubility. Eur. J. Pharm. Sci, 2003, 20(3), 471-478

114. G.V. Betageri, A. Nayerama, M.J. Habib Thermodynamics of partitioning of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the n-Octanol/Buffer and liposome systems. Int. J. Pharm. Adv., 1996,1, 310

115. H. Chuman, A. Mori, H. Tanaka Prediction of the 1-Octanol/TbO partitioning coefficient, Log P, by ab initio MO calculations: hydrogen bonding effect of organic solutes on log P. Anal. Sci, 2002,18, 1015

116. G. Burgot, J.L. Burgot Thermometric titrimetry of the thermodynamic parameters of ■water/n-octanol transfer in several non-steroid anti-inflammatoiy drugs. Ann. Pharm. Fr, 1995,53,13-18

117. J.A. Rogers, A. Wong The temperature dependence and thermodynamics of partitioning of phenols in the n-octanol-waler system. Int. J. Pharm, 1980, 6, 339-448

118. D.L. van der Jagt, F.L. Killian, M.L. Bender Cyclocunyloses as enzyme models. Effects of inclusion complex formation on intramolecular participation. J. Am. Chem. Soc, 1970, 92, 1016

119. M. Kansy, F. Senner, K. Gubernator Physicochemical high throughput screening: parallel artificial membrane permeability assay in the description of passive absorption processes. J. Med. Chem, 1998, 41, 1007-1010

120. A. Avdeef Absorption and Drug Development. Wiley-Interscience, New York, NY, 2003,116-246

121. A. Avdeef, 0. Tsinman, Eur. J. Pharm. Sci., 2006, 28, 43-50

122. B.P. Wenkers, B.C. Lippold Skin penetration on Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs out of a Lipophilic vehicle: Influence of the viable epidermis. J. Pharm. Sci,, 1999, 88, 13261331

123. C.A. Naranjo, E.M. Sellers Fatty acids modulation of drug binding to plasma proteins. In: M.M. Reidenberg, S. Erill, editors. Drug-protein binding. New York: Praeger, 1986, 233-251

124. D.C. Carter, X.-M. He, S.H. Munson, P.D. Twigg, K.M. Gernert, M.B. Broom, T.Y. Miller Threedimensional structure of human serum albumin. Science, 1994, 244, 1195-1198

125. S. Curry, H. Mandelkow, P. Brick, N. Franks Crystal structure of human serum albumin complexed with fatty acid reveals an asymmetric distribution of binding sites. Nat. Struct. Biol., 1998, 5, 827-835

126. N. Diaz, D. Suarez, T.L. Sordo, K.M. Merz Jr. Molecular dynamics study of the IIA binding site in human serum albumin: Influence of the protonation state of Lysl95 and Lysl99. J. Med. Chem, 2001, 44, 250-260

127. J.M. Kremer, J. Wilting, L.H. Janssen Drug binding to human alpha I-acid glycoprotein in health and disease. Pharmacol. Rev, 1988, 40, 1-47

128. H.R. Osch, D.J. Greenblatt, D.R. Aberdnethy, R.M. Arendt, J. Gerloff, W. Eichelkfaut, N. Hahn, J. Pharm. Pharmacol, 1985, 37, 428-431

129. The dictionary of substances and their effects. Editor: M.L. Richardson, Associate editor: S. Gangolli. Royal Society of Chemistry, 1992

130. M. Laznicek, J. Kvetina, J. Mazak, V. Krch, J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39, 79- 83

131. C.G. Li, M.L. Liu, C.H. Ye, Applied Magnetic Resonance, 2000, 19, 179-186J