Термодинамические характеристики кристаллов и растворов производных антраниловой и (2-анилинофенил)уксусной кислот

Суров, Артем Олегович

Термодинамические характеристики кристаллов и растворов производных антраниловой и (2-анилинофенил)уксусной кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

Суров, Артем Олегович АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Иваново МЕСТО ЗАЩИТЫ

2010 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.04 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Термодинамические характеристики кристаллов и растворов производных антраниловой и (2-анилинофенил)уксусной кислот»

Автореферат диссертации на тему "Термодинамические характеристики кристаллов и растворов производных антраниловой и (2-анилинофенил)уксусной кислот"

На правах рукописи

О1

004612170

Суров Артем Олегович

ТЕРМОДИНАМИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ КРИСТАЛЛОВ И РАСТВОРОВ ПРОИЗВОДНЫХ АНТРАНИЛОВОЙ И (2-АНИЛИНОФЕНИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТ

02.00.04 - физическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 1 НОЯ 2010

Иваново-2010

004612170

Работа выполнена в Учреждении растворов РАН:

Российской академии наук Институте химии

Научный руководитель:

доктор химических наук, Перлович Герман Леонидович

старший научный сотрудник

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, Агафонов Александр Викторович

старший научный сотрудник

доктор химических наук, профессор Клюев Михаил Васильевич

Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук Институт физиологически активных веществ РАН, 42432, Московская область, Ногинский район, г. Черноголовка, Северный проезд, 1

Защита состоится 25 ноября 2010г. в часов на заседании совета по защите

докторских и кандидатских диссертаций Д 002.106.01 при Учреждении Российской академии наук Институте химии растворов РАН, 153045, г. Иваново, ул. Академическая, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии наук Института химии растворов РАН

Автореферат разослан «_ » ОиьюЗ^р-Я 2010 г. Ученый секретарь

совета по защите докторских и кандидатских диссертаций

Антона Е. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Разработка нового лекарственного соединения (JIC) -продолжительный, наукоемкий и дорогостоящий процесс. Полные расходы только на научные исследования в американских фармацевтических компаниях в конце 1990-х годов составляли более чем 20 миллиардов долларов в год, и эта цифра постоянно увеличивается. Анализ баз данных крупнейших фармацевтических компаний за последние • десятилетия показал, что соединения с высокой биологической активностью очень плохо растворимы в водных средах, и эффективность препаратов существенно понижается или даже нивелируется, В связи с этим разработка научных основ' получения водорастворимых лекарственных соединений является крайне актуальной задачей. Одним из путей решения проблемы может служить структурная модификация соединения «лидера», приводящая к уменьшению энергии кристаллической решетки без нарушения его фармакологических свойств. Для оптимизации поиска наиболее подходящих структур необходимы надежные экспериментальные данные по энергиям кристаллических решеток ЛС и информационным состояниям отдельных молекул в кристалле. Кроме того, ЛС должны обладать оптимальным сочетанием липофильных и гидрофильных свойств, позволяющих проникать через различные виды мембран для достижения биологических рецепторов. Ценную информацию о природе взаимодействий ЛС с мембранами можно получить на основе анализа сольватационных характеристик взаимодействия молекул с растворителями, моделирующими различное биологическое окружение.

Отдельным направлением в разработке, получении и хранении лекарственных соединений является изучение явлений полиморфизма, включающее в себя анализ механизмов зародышеобразования, контроль селективного роста полиморфных модификаций и исследование, термодинамической стабильности фаз. В Кембриджской базе данных (CSD) число соединений, имеющих несколько полиморфных форм, составляет лишь 5%, причем половина из них биологически активные. Этим и объясняется повышенное внимание к проблемам полиморфизма со стороны фармацевтических компаний. Полиморфные модификации имеют разное кристаллическое строение и, как следствие, могут обладать существенными различиями в физико-химических и функциональных свойствах. Например, растворимость полиморфных форм одного и того же вещества может отличаться на порядки, тем самым варьируя терапевтическую эффективность соединения без структурной модификации молекулы. И, наконец, полиморфные модификации обладают разными механическими свойствами в процессах таблетирования, что сказывается на скорости износа оборудования и, как следствие, на себестоимости продукта. Таким образом, изучение процесса образования возможных полиморфных модификаций и их свойств является неотъемлемой стадией разработки лекарственных препаратов.

Цель работы.

• Получить и проанализировать кристаллические структуры фенаматов и родственных им соединений, а также изучить конформации молекул и топологическое строение сеток водородных связей в кристаллах;

• Получить термодинамические характеристики процессов сублимации и плавления молекулярных кристаллов фенаматов, рассчитать энергии кристаллических решеток ■ и провести оценку вкладов различных молекулярных фрагментов и конформационных напряжений;

• Вырастить кристаллы полиморфных фаз некоторых фенаматов и изучить термодинамические характеристики фазовых переходов; выявить закономерности в поведении между энергетическими и структурными характеристиками полиморфных модификаций;

» Изучить процессы растворения и сольватации фенаматов в буферных растворах, н-гексане и н-октаноле; описать процессы распределения фенаматов в буферно-октаноловых фазах и проанализировать их термодинамические характеристики. Научная новизна. Впервые получены термодинамические параметры процессов сублимации для лекарственных соединений группы фенаматов. Выращены монокристаллы нифлумовой кислоты и диклофенака, проведены рентгеноструктурные эксперименты и полностью расшифрованы их кристаллические структуры. Осуществлен сравнительный анализ кристаллических структур, конформационных состояний молекул фенаматов, геометрии и топологии их сеток водородных связей. Разработан подход для оценки вкладов специфических и неспецифических взаимодействий в энтальпии сублимации. '

Выращены и идентифицированы полиморфные модификации кристаллов мефенамовой (форма I и II), флуфенамовой (форма I и III), толфенамовой кислот (форма I и II) и диклофенака (форма I и И). Разработан метод оценки энтальпий фазовых переходов полиморфных форм на основе анализа данных по калориметрии растворения. Выявлены корреляции между термодинамическими и структурными характеристиками кристаллов различных полиморфных модификаций.

Рассчитаны энергии кристаллических решеток фенаматов и проанализированы вклады от различных фрагментов, молекул в общую энергию упаковки. Используя анализ поверхностей Хиршфелда,- проведены исследования межмолекулярных взаимодействий фенаматов и их полиморфных модификаций, и охарактеризованы основные типы контактов. Предложен новый подход для оценки влияния стерических эффектов и упаковки молекул в кристалле на величину угла между фенильными фрагментами.

Впервые получены термодинамические характеристики процессов растворения и сольватации фенаматов в буферных растворах с рН 7.4 и 2.0, н-гексане и н-октаноле. Проанализированы энтальпийные и энтропийные вклады в движущую силу процессов переноса изучаемых соединений из буферных растворов в к-октанол.

Практическая значимость. Полученные в работе экспериментальные данные позволяют описывать термодинамические состояния изучаемых соединений в кристаллах и растворах. Высокая точность экспериментальных данных позволяет использовать их как справочный материал. Найденные закономерности могут быть использованы для прогнозирования и оптимизации различных термодинамических параметров в случае структурной модификации молекул фенаматов. Зная лишь их структурные .формулы, при использовании физико-химических дескрипторов HYBOT получены корреляционные уравнения, позволяющие предсказывать термодинамические характеристики фенаматов. Результаты сублимационных экспериментов могут найти применение для разработки новых и усовершенствования уже существующих парных потенциалов для теоретической оценки энергий кристаллических решеток.

Обнаруженные корреляционные зависимости между термодинамическими функциями сублимации и термофизическими параметрами процессов плавления кристаллов дают возможность предсказывать термодинамические характеристики данного класса веществ. Выявленные закономерности между энтальпиями фазовых переходов и структурными характеристиками полиморфных модификаций могут быть рекомендованы для получения хорошо растворимых форм фенаматов.

Рентгеноструктурные данные внесены в Cambridge Crystallographyc Data Center. Копии этих данных могут быть получены в качестве свободного обмена при обращении в CCDC, 12 Union Road, Cambridge СВ2 1EZ, UK (Fax: +44-1223/336 - 033, E-mail: deposit@ccdc.cam.ac.uk).

Апробация работы. Основные результаты настоящей работы были представлены и доложены на VI Региональной студенческой научной конференции «Фундаментальные науки - специалисту нового века» (Иваново, 2006 г.); студенческой научной конференции «Дни науки - 2007» (Иваново, 2007 г.); 60-й научно-технической конференции студентов, магистрантов и аспирантов (Ярославль, 2007г.); XVI и XVII Международной конференции по химической термодинамике в России (Суздаль, 2007 г.; Казань, 2009 г.); 20-й Международной конференции по химической термодинамике (Варшава, 2008); Международной конференции «Органическая химия для медицины». (0рхимед-2008) (Черноголовка, 2008); V Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация для нанотехнологий, техники и медицины» (Иваново, 2008); III Региональной конференции молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем (Крестовские чтения)» (Иваново, 2008); Международном симпозиуме AAPS Annual Meeting (Atlanta, 2008).

результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук, а также в 10 тезисах докладов на конференциях различного уровня.

Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части," обсуждения результатов, основных результатов и выводов, списка цитируемой литературы (125 источников) и приложения. Диссертация изложена на 176 страницах, содержит 87 рисунков и 43 таблицы. .

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Введение содержит обоснование актуальности работы, в нем определена общая цель, отмечена научная новизна и практическая значимость исследования.

дифениламин (DA) N-фенилантраниловая кислота (N-PA) флуфенамовая кислота (FFA)

нифлумовая кислота (NFA) толфенамовая кислота (TFA) мефенамовая кислота (MFA)

. ОН

Рис. 1 Структурные формулы изучаемых фенаматов диклофенак (Die)

В Главе I (Обзор литературы) рассмотрен механизм фармацевтического действия фенаматов. Охарактеризованы кристаллические структуры различных полиморфных модификаций исследуемых соединений: приведены параметры элементарной ячейки, описана геометрия водородных связей, проиллюстрирована упаковка молекул и их конформационное состояние в кристаллах. Отдельный раздел первой главы посвящен вопросам полиморфизма. Рассмотрены понятия энантиотропных и монотропных полиморфных переходов, приведены методы получения известных полиморфных модификаций фенаматов и их различные физико-химические свойства. В последнем разделе Главы I описаны некоторые методы оценки энергии межмолекулярных взаимодействий в молекулярных кристаллах. Проанализированы силовые поля Гавезотги и Dreiding, а также на основе поверхностей Хиршфельда рассмотрен метод анализа и визуализации межмолекулярных взаимодействий в кристаллах.

Глава II посвящена описанию фармацевтически значимых сред и растворителей, используемых в работе. Обоснован выбор буферных растворов с рН

7.4 и рН 2.0 для изучения термодинамических параметров растворения и сольватации фенаматов в ионной и молекулярной формах, показана важность данных сред с точки зрения пассивного транспорта лекарственных соединений (JIC). Рассмотрена структура н-окганола, представлены обоснования его использования в качестве модели клеточной мембраны. Приведена характеристика коэффициентов распределения (log Р, log D), показана их связь с некоторыми физико-химическими и биологическими свойствами JIC. Представлены аргументы применения к-гексана для оценки неспецифических взаимодействий молекул изучаемых соединений с растворителем.

• В Главе III (Экспериментальные методы) описан метод переноса вещества инертным газом-носителем для определения давления насыщенного пара -молекулярных кристаллов изучаемых лекарственных соединений. Показано устройство установки для определения растворимости методом изотермического насыщения, приведены уравнения и алгоритмы расчетов растворимости, а также термодинамических параметров растворения. Описана методика определения коэффициентов распределения веществ между двумя несмешивающимися растворителями. Дана краткая характеристика методов, используемых в работе: калориметрии растворения, дифференциальной сканирующей калориметрии и рентгеноструктурного анализа.

В главах IV и V (Обсуждение результатов) анализируются результаты, полученные в работе.

Термодинамика сублимации фенаматов

Термодинамические параметры процессов сублимации и плавленйя изучаемых соединений приведены в таблице 1.

Таблица 1

Die NFA FFA (форма I) TFA (форма I) MFA (форма I) N-PA DA

ДО^ЛкДж-моль-'] 49.3 ±0.9 61.3 ±12 54.3 ± 1.0 53.9 ±1.0 59.2 ±1.1 58.9 ± 1.1 35.1 + 0.7

Д[кДж моль1] 114.7 ± 1.3 127.7 ± 0.8 118.2 ±0.7 125.7 ±0.8 132.7 ±0.8 123.0 ±1.3 95.1 ±0.5

[Джмоль'К1] 302.1 292.6 301.2 283.1 291.0 235.8 191.7

ДЯ£Г .[кДжмоль-1]' 115.6 ±1.3 131.1 ±0.8 121.2 ±0.7 128.4 ± 0.8 136.2 ±0.8 126.0+1.3 95.5 ± 0.5

ГД^ЛкДж-моль-'] 66.4 ±1.8 69.8 ±1.5 66.6 ±1.5 74.5 ±1.8 77.0± 1.5 67.1± 1.8 б0.4± 1.5

222 ±6 234 ±5 223 ±5 250 ±6 258 ±5 225 ±6 203 ±5

?н.[%16 63.5 65.3 64.5 63.3 63.9 65.3 61.3

36.5 34.7 35.5 36.7 36.1 34.7 38.7

179.5 ±02 205.4 ±0.2 132.3 ±0.2 211.0±0J2 230.4 ±0.2 185.1 ±0.2 53.0 ±0.2

AHfia , [кДж-МОЛЬ"'] 40.4 ±0.5 36.5 ±0.5 26.7 ± 0.5 41.0 ±0.5 38.7 ±0.5 39.7 ±0.5 19.9 + 0.5

дSfls. [Дж-моль-' к-1] . 89.3 ±2.5 76.3 ±2.5 65.9 ±2.5 79.7 ±2.5 76.9 ±2.5 86.7 ±2.5 61.0 ±2.5

аДЯ^98=ДЯ^ + [0.75 + 0.15 • С^"' (298Л 5)] ■ (Г - 298.15) 6 Л = (AH°J" /(ДЯ^8 +ГД5«'8))-100%; =(7Ml2'8 /(ДЯ«"

Анализ полученных данных выявил корреляцию между энтальпиями сублимации фенаматов (ДЯ";™) и их температурами плавления {Т/и1) (рис. 2). Обнаружено, что можно оценить величину если известна температура плавления соединения,

принадлежащего к данному классу веществ. Также в ходе исследований найдена закономерность между изменением энтропии плавления (Д5д,) и свободным объемом (F/rJ, приходящимся на молекулу в кристаллической решетке.

На основе анализа баз данных по энтальпиям сублимации и кристаллическим структурам (CSD) было получено корреляционное уравнение, связывающее значения энтальпий сублимаций с их ван-дер-ваальсовыми объемами. Были оценены вклады специфических и неспецифических взаимодействий в общую энергию кристаллической решетки изучаемых соединений. Проведенный анализ показал, что для фенаматов доля специфических взаимодействий уменьшается с ростом свободного объема, приходящегося на молекулу в кристаллической решетке. Корреляционный анализ термодинамических функций процессов сублимации, используемых в качестве зависимых переменных, с дескрипторами HYBOT, выступающими в качестве независимых переменных, выявил связь между энергией Гиббса процесса сублимации (AG°jf!) и отношением где Yfi°d ~

суммарный показатель акцепторной и донорной способности образовывать водородные связи для всех атомов в молекуле, аы - молекулярная поляризуемость (рис. 3). Было найдено, что увеличение центров водородного связывания в молекуле приводит к росту значения AG°;f8. t

140

135

s- 130 '.а

4 125

5 120

,§115

. 110

gl05 'loo

95 »0

FF AI

N-PA

Dien

§5S 2

¿50

UFA

MFAI • •

N-PA TFAI*1™' DicB.

320 340 3«0 380 400 420 440 460 4S0 SOO 520

Рис. 2. Зависимость энтальпии сублимации от температуры плавления.

0.10 0.15 0.20 0.25 OJO 0.35 0.40 0.45 ISO

Рис. 3. Зависимость энергии Гиббса сублимации от ^С^ /аи.

Термодинамика полиморфных переходов в молекулярных кристаллах

фенаматов

Методом калориметрии растворения в работе были получены энтальпии фазовых переходов различных полиморфных модификаций фенаматов. Такой подход имеет свои преимущества перед ДСК методом, поскольку позволяет анализировать как энантиотропные, так и монотропные полиморфные формы, а также фазы, подвергающиеся термодеструкции при нагревании. Более того, калориметрия растворения позволяет получить более точный результат. Суть данного подхода состоит в определении энтальпий растворения (ДЯ"У8) различных полиморфных модификаций в одном растворителе при идентичных условиях. Энтальпия полиморфного перехода (ЛЯ"8 (I II)) определялась по уравнению (1):

ДЯ,Г(1 И) = ЛЯ";258 (I) - ЛЯ™;2'8 (И) (1)

Если известна энтальпия сублимации одной термодинамически стабильной модификации (ДЯ°;42"(I)), то значение ДЯ°;»98(11) для другой формы может быть получено по уравнению (2):

ДЯ:;2'8(11) = ДЯ1°1;298(1)-№,2;8(1^11) (2)

Значения энтальпий полиморфных переходов и сублимации различных полиморфных модификаций мефенамовой, флуфенамовой, толфенамовой кислот и дшслофенака представлены в таблице 2.

Таблица 2

Энтальпии полиморфных переходов и сублимации различных полиморфных, модификаций

фенаматдв и диклофенака

Полиморфный переход ДЯ298' ГкДжмоль"1] ля,°,;Г(1) [кДжмОль'1! АЯ°;Г(П, Ш) [кДж-моль"1]

Мефенамовая кислота Форма I —» Форма 11 3.6 ± 1.0 136.2 ±0.8 132.6 ± 1.8

Флуфенамовая кислота Форма I —► Форма III -2.7±1.1 121.2 + 0.7 123.9 ± 1.8

Толфенамовая кислота Форма 1 —> Форма II -6.7 ±1.2 128.4 ±0.8 135.1 ±2.0

Диклофенак Форма I —♦ Форма II -1.6±0.4 114.0 ± 1,7 115.6 ± 1.3

Анализ конформационных состояний молекул в кристалле показал, что значения ДЯ«Г8 ДОЯ различных полиморфных форм зависят от угла между фенильными фрагментами (а). Из рис. 4 следует, что полиморфные модификации с меньшими уголами а, имеют большие значения энергий кристаллических решеток.

140

MFA

TFA Г

FFA Ш

Рис. 4. Зависимость величины энтальпии сублимации от угла (а) между двумя фенильными фрагментами молекулы

§ 125

Е 120

g 115

„ - 110

к «

105 « 100

95 90

10 20 30 40 50 60 70 80

Анализ упаковочных энергий и межмолекулярных взаимодействий в кристаллах фенаматов и их различных полиморфных модификациях

На основании рентгеноструктурных данных от монокристаллов и силового поля Гавезотги в работе были рассчитаны энергии кристаллических решеток фенаматов и проведен анализ фрагментарных вкладов молекулы в общую энергию упаковки. В тексте диссертации приведены матрицы величин указанных вкладов изучаемых полиморфных форм и их анализ для каждого случая.

Отдельная глава диссертации посвящена рассмотрению межмолекулярных взаимодействий в кристаллических решетках различных полиморфных модификаций на основе анализа поверхностей Хиршфелда. Обнаружено, что для большинства кристаллов характерны С-H...u контакты между фенильными фрагментами смежных молекул. Более того, значительную долю взаимодействий во всех рассмотренных системах составляют Н...Н контакты. В кристаллах форм I и III флуфенамовой кислоты существенную роль в общей картине распределения межмолекулярных взаимодействий играют контакты F...H и F...F, в случае толфенамовой кислоты и диклофенака - контакты С1...Н.

Для анализа влияния конформационных напряжений молекул фенаматов на энергию кристаллической решетки в рамках силового поля Оге1Шп§ были рассчитаны энергии напряжения связей, валентных углов, деформации торсионных углов и энергии инверсии. Получено, что разница между расчетными и экспериментальными значениями энергий кристаллических решеток увеличивается с ростом суммарной величины конформационных напряжений в молекулах. Также обнаружена корреляция между энергией напряжения деформации торсионных углов (е""яо°) и углом между фенильными фрагментами изучаемых молекул (рис. 5). В случае различных полиморфных форм, релаксация энергии торсионных напряжений в молекулах различных полиморфных модификаций приводит к увеличению эндотермичности реакции фазового перехода, (рис. 6).

Оценка конформационных напряжений в молекулах фенаматов

60-

50-

40-

* Щ 30-

й " 20

ш 10

MFA II Dic I

D¡t". .'TFAI

MFA!. . FAI N-PA(B»

N-PA (A) .

O 10 20 30 40 SO 69 70 80

Рис. 5. Зависимость величины Е10"юл от угла а.

го

с; о

5 10

« 5

~ -5 t

р-10

TFA

MFA

■8-6-4-2 0 2 4 6

Л1-Г'",(1-»П(Ш)ЦкДж-маль'1]

Рис. 6. Зависимость между изменением энергии торсионных напряжений в молекулах различных модификаций и энтальпией полиморфного перехода.

Термодинамика растворения, сольватации и распределения фенаматов

Экспериментальные значения растворимости, а также термодинамические параметры процессов растворения (AG°„,, АЯ°„(,ГД5^,) и сольватации (гидратации) (AG°„„,&Н°ф,Т6£°Ыг) фенаматов в водных буферных растворах, я-гексане и н-октаноле представлены в таблице 3. Энергии Гиббса процесса растворения рассчитывались по формуле:

AGf0, = -RTln(X2 ■ у2) (3)

тде Xi - мольная доля исследуемого соединения в насыщенном растворе при 298.15 К; у2 - коэффициент активности растворенного соединения. Стандартные энтальпии растворения ДЯ", были вычислены по уравнению Вант-Гоффа:

¿(1п(Х2-Х2))=ДЯ°0, dt rt2

Термодинамические параметры процесса сольватации рассчитывались по следующим уравнениям:

AC.L = agí, - AG°;f8; ляL = ^í, - ля ?,;Г: = ля! - AG.1„ (5)

Процессы растворения фенаматов в исследуемых растворителях являются эндотермическими. Это свидетельствует о том, что энтальпия сольватации не компенсирует энергию кристаллической решетки. Отрицательные значения энтропии для большинства соединений в молекулярной форме (за исключением толфенамовой кислоты) указывают на проявление так называемых "гидрофобных эффектов". В буферном растворе с рН 7.4 доля энтальпийного вклада (gusoiv) в среднем на 9% превышает аналогичный показатель в буферном растворе с рН 2.0. Поиск корреляций между термодинамическими сольватационными функциями фенаматов и дескрипторами HYBOT выявил закономерности поведения между AG°„h (рН 2.0) и 2С„ Iам, ЛGlh (рН 7.4) и ZCj¡aM, а также AG°,(l, (н-октанол) и где £С„-

сумма акцепторной способности молекулы образовывать водородные связи, сумма донорной способности молекулы образовывать водородные связи (рис. 7 и 8). Таким образом, одним из ключевых факторов, определяющих величину энергии Гиббса сольватации, является способность молекул лекарственного соединения образовывать водородные связи с растворителем. При этом в буферном растворе с рН 7,4 и н-октаноле Л С выступает в'роли донора протонов, а в буферном растворе с рН 2.0 -акцептора.

55 50

f 40 2

к 35

JL 30

» 5J5

о <

I 2015-0.22

MFA TFA

н-Октанол рН 7.4

40 35 30

? 25 ¿1 20 Л,5 ?10

-0.18 -0.16 1С>М

рН 2.0

0.24

ГС/ам

-0.20

Рис. 7. Зависимость энергии Гиббса Рис. 8. Зависимость энергии Гиббса сольватации в н-октаноле и буфере с рН 7.4 от сольватации в буфере с рН 2.0 от

Для всех фенаматов энтальпийная составляющая процесса сольватации максимальна в н-октаноле. Для остальных растворителей параметр <;hso1v понижается в ряду: <;Н50|у("-октанол) > <;Н5ыу("-гексан) > qHsoiv(pH 7.4) > qHsoiv(pH 2.0). Исключением из указанной последовательности является нифлумовая кислота, для которой <;hso1v(«-гексан) < ^Hsoi»(pH 7.4). Такое поведение NFA объясняется участием гетероатома азота в дополнительных взаимодействиях с молекулами воды.

Анализ коэффициентов распределения между н-октанолом и буферным раствором с рН 7.4 (log D) показал, что в ряду изучаемых соединений введение заместителей во второе фенильное кольцо молекулы N-PA приводит к увеличению значений коэффициентов распределения. Исключением является нифлумовая кислота, которая, как уже отмечалось, имеет дополнительный центр ионизации, смещающий баланс между липофильными и гидрофильными свойствами молекулы в сторону последних.

Таблица 3

Стандартные термодинамические функции процессов растворения и сольватации изучаемых соединений__

Растворитель X? "А ?НлЛ* а ■¡тем/«-

[мол. доля] [кДжмоль1] [кДж-моль"1] [кДжмоль1] [ДжК-'моль1] [КДЖ'МОЛЬ1] [кДж-моль'] [кДж-моль*1] [Дж-К"1-моль"'] Г%1

Ою

рН2.0 7.10-10"' 40.8 20.4 ±1.5 -20.4 -68.0 ±5.0 8.5 . 95.2 86.7 291 , 52.3 47.7

рН 7.4 12010' 33.8 10.2 ±1.0 -23.6 -79.0 ±4.0 15.5 105.4 89.9 302 54.0 46.0

н-Рексаи 1.25-10"5 28.0 59.1 ±0.6 31.1 104.0 ±2.0 21.3 56.5 35.2 118 61.6 38.4

н-Октанол 1.01 10"2 11.4 29.1 ±0.3 17.7 59.0 ± 1.0 37.9 86.5 48.6 163 64.0 36.0

ИРА

рН 2.0 3.6710' 31.0 16.4 ±0.4 -14.6 -49.0 ± 2.0 30,3 113.8 83.5 280.0 57.7 42.3

рН 7.4 2.09-10"4 21.0 39.5 ± 0.6 18.5 62.0 ± 2.0 40.3 90.7 50.4 169.0 64.3 35.7

н-Гексан 1.6510-1 27.3 25.6 ±0.7 -1.7 -5.5 ±0.3 34.0 104.6 70.6 236.0 59.7 40.3

»-Октанол 2.94-Ю-2 8.7 20.7 ±0.5 12.0 40.0 ±2.0 52.6 109.5 56.9 191.0 65.8 34.2

РРА

рН2.0 3.4210'' 48.3 45.6 ±0.4 -2.7 -9.1 ±0.3 6.0 75.6 69.6 234.0 52.1 47.9

рН7.4 1.08'104 22.7 32.1 ±0.3 9.5 32.0 ± 1.0 31.7 89.1 57.4 193.0 60.8 39.2

«Тегеан 6.74-1 О*4 18.1 45.9 ±0.3 27.8 93.0 ±2.0 36.2 75.3 39.1 131.0 65.8 34.2

«-Октанол 9.33-10-2 5.9 23.0 ± 1.0 16.8 57.0 ± 3.0 48.4 98.2 49.8 167.0 66.3 33.7

МРА

рН2.0 6.66-10"" 40.9 26.0 ±2.0 -14.7 -49.0± 5.0 18.3 .110.0 91.7 307.6 54.5 45.5

рН 7.4 4.73-Ю-4 30.4 48.5 ±0.4 18.1 60.8 ± 1.7 28.8 87.7 58.9 197.4 59.8 40.2

н-Гексан 3.12-10"5 25.7 37.1 ±0.9 11.4 38.0 ±2.0 33.5 99.1 ¿5.6 219.9 60.2 39.8

н-Октанол 7.22- Ю-3 12.2 32.0 ± 1.2 19.7 66.0 ±4.0 47.0 104.2 57.3 192.0 64.5 35.5

ТРА

рН 2.0 2.21-10"' 43.7 46.0 ±1.6 2.1 7.0 ±0.4 ¡0.2 82.6 72.4 209.0 53.3 46.7

рН 7.4 8.20-10"4 29.0 29.0 ± 1.2 0.0 0.0± 1.0 24.9 99.4 74.5 216.0 57.2 42.8

и-Гексан 2,7 4-10"5 26.0 55.2 ±0.7 29.2 98.0 ±3.0 27.9 73.2 45.3 118.0 61.8 38.2

я-Окганол 3.32-10"2 8.4 15.9 ±0.4 7.5 25.0 ± 1.0 45.5 112.8 67.3 191.0 62.6 37.4

»-РА

рН 2.0 2.44-10"' 38.2 32.2 ±0.8 -6.0 -20.0 ± 1.0 20.7 93.8 73.1 245.0 56.2 43.8

рН 7.4 1.29-10"5 27.9 29.0+ 0.4 1.1 3.7± 0.5 31.0 97.0 66.0 221.0 59.5 40.5

м-Гексан 8.37-10"5 23.3 44.7 ±0.6 21.5 72.0±2.0 35.6 81.3 45.6 153.0 64.0 36.0

«-Октанол 2.49-10"2 9.1 16.8 ±0.2 7.7 25.7±0.8 49.8 109.2 59.4 199.0 64.8 35.2

Термодинамические характеристики процессов переноса молекул фенаматов в различных средах

Анализ разницы химических потенциалов молекул в водной и «-окганольной фазах и сравнение энтальнийных и энтропийных вкладов дает возможность понять влияние природы и положения заместителей на процессы распределения JIC в биологических средах. Термодинамические функции процессов переноса буферный раствор —н-октанол представлены на рис. 7. На диаграмме выделены 4 сектора, каждый из которых соответствует различному соотношению энтальпийного и энтропийного вкладов в энергию Гиббса. Каждый сектор образован двумя линиями: линией, отвечающей нулевому значению ДЯ° или T AS°, и биссектрисой, образованной при пересечении координат (ДЯ° ; T-AS°). Пунктиром обозначены изоэнергетические линии энергии Гиббса.

Э|гтротншо определяемые процессы .

Dio

T&S°

рН 7 4. рН 2.0 I

рН 7.4, рН 2.0 II

рН 7.4. рН 2.0 Ш

рН 7.4. рН 2.0 IV

4Н"

, ц-октанол

__ -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40 50 ДН^(Буферный раствор-ж-Октанол). [кДж-ыоль']

Рис. 7. Диаграмма, иллюстрирующая соотношение энтальпийной и энтропийной составляющих процесса переноса из буферных растворов в н-октшоп.

В правой части рисунка представлены схемы, описывающие соотношение между указанными параметрами переноса в каждом секторе. Из диаграммы видно, что движущая сила процесса распределения максимальна для нейтральных молекул. Процесс переноса большинства ионизированных (за исключением диклофенака) и половины неионизированных молекул является энтальпийно определяемым, причем, величина ДЯ,°Г отрицательна. Следует отметить, что диклофенак - единственный пример соединения, термодинамические функции переноса которого в обоих буферных растворах располагаются в секторе I. Следовательно, процесс распределения как ионизированных, так и нейтральных молекул Бю является энтропийно определяемым. Особое поведение демонстрируют мефенамовая и нифлумовая кислоты, для которых механизмы пересольватации ионов и молекул определяются различными вкладами в энергию Гиббса.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ВЫВОДЫ

1. Методом переноса были получены температурные зависимости давлений насыщенных паров фенаматов. С использованием метода ДСК изучены полиморфные фазовые превращения и процессы плавления. Рассчитаны стандартные термодинамические функции процессов сублимации и проведен корреляционный анализ с физико-химическими дескрипторами HYBOT. Найдена корреляция между стандартными значениями энтальпий сублимации и температурами плавления. Выявлена закономерность в изменении энтропий плавления различных полиморфных модификаций фенаматов и величинами свободных объемов, приходящихся на молекулу в кристаллических решетках.

2. Выращены монокристаллы нифлумовой кислоты и диклофенака, проведены рентгенострукгурные эксперименты и расшифрованы их кристаллические структуры. Осуществлен сравнительный анализ кристаллических структур, конформационных состояний молекул, геометрии и топологии сеток водородных связей фенаматов в кристаллах.

3. На основе анализа баз данных по энтальпиям сублимации молекулярных кристаллов и их кристаллическим структурам получено корреляционное уравнение, оценивающее неспецифические вклады энтальпий сублимации. Используя разработанный подход, рассчитаны вклады специфических и неспецифических взаимодействий в общую энергию кристаллических решеток изучаемых соединений.

4. Выращены и идентифицированы полиморфные модификации кристаллов мефенамовой кислоты (форма I и II), флуфенамовой кислоты (форма I и III), толфенамовой кислоты (форма I и И) и диклофенака (форма I и II). Изучена термодинамика и природа фазовых переходов. Оценены стандартные значения энтальпий сублимации метастабильных кристаллических форм. Обнаружены закономерности в поведении между углом разворота фенильных фрагментов молекул в кристалле и термодинамическими, термофизическими и структурными характеристиками полиморфных фаз.

5. На основании рентгеноструктурных данных от монокристаллов и силового поля Гавезотти вычислены и проанализированы вклады несвязанных ван-дер-Ваальсовых взаимодействий в энергию упаковки от различных фрагментов молекул. Используя анализ поверхностей Хиршфелда, изучены межмолекулярные взаимодействия и основные типы контактов в кристаллах фенаматов и их полиморфных модификациях. Выявлена корреляция между энергией напряжения деформации торсионных углов и углом между фенильными фрагментами изучаемых соединений.

. переноса н-гексан —► буферный раствор (рН 2.0 и 7.4) является энтропийно определяемым, причем, доля энтропийной составляющей убывает при переходе к ионной форме.

7. Обнаружено, что в буферно (рН 7.4) - н-октаноловых средах концентрационных зависимостей коэффициентов распределения не наблюдается. Введение заместителей во второе фенильное кольцо молекулы N-фенилантраниловой кислоты, приводит к увеличению значений коэффициентов распределения. Получены термодинамические параметры процессов переноса буферный раствор —» н-октанол. Установлено, что для большинства соединений, находящихся в ионизированном состоянии, рассматриваемый процесс является энтальпийно определяемым.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНО В РАБОТАХ:

1. Perlovich G.L., Surov А.О., Bauer-Brandl А. Thermodynamic properties of Flufenamic and Niflumic acids- specific and non-specific interactions in solution and in crystal lattices, mechanism of solvation, partitioning and distribution // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2007. Vol.45. №.4. P. 679-687.

2. Perlovich G.L., Surov A.O., Hansen L.Kr., Bauer-Brandl A. Energetic aspects of diclofenac acid in crystal modifications and in solutions - mechanism of solvation, partitioning and distribution // Journal of Pharmaceutical Science. 2007. Vol.96. №5. P. 1031-1042.

3. Суров A.O., Суров О.В. Термохимия парообразования фенаматов // Журнал общей химии. 2008. Т. 78. № 8. С. 1245-1252. '

4. Surov А.О., Terekhova I.V., Bauer-Brandl A., Perlovich G.L. Thermodynamic and structural aspects of some fenamate molecular crystals // Crystal Growth & Design. 2009. Vol. 9. №.7. P. 3265-3272.

5. Surov A.O., Szterner P., Zielenkiewicz W., Perlovich G.L. Thermodynamic and structural study of tolfenamic acid polymorphs // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2009. Vol. 50.№.7. P. 831-840.

6. Суров A.O., Перлович Г.Л. Термодинамика сублимации молекулярных кристаллов фенаматов//Журнал физической химии. 2009. 83. №11. С. 2011-2014.

7. Суров А.О., Перлович Г.Л. Термодинамика сублимации, термофизические и структурные аспекты молекулярных кристаллов фенаматов // Журнал структурной химии. 2010.Т. 51. №2. С.347-355.

8. Суров А. О. Термодинамика сублимации, растворения и сольватации молекулярных •кристаллов диклофенака, нифлюмовой и флюфенамовой кислот // Тезисы докладов VI Региональной студенческой научной конференции «Фундаментальные науки -специалисту нового века». Иваново. 2006 С. 53.

9. Суров А.О. Две полиморфные модификации диклофенака. Растворимость, сольватация, распределение // Тезисы докладов студенческой научной конференции «Дни науки - 2007». Иваново. 2007 С. 143.

10. Суров А.О. Две полиморфные модификации диклофенака. Растворимость, сольватация, распределение // Тезисы докладов 60-й научно-технической конференции студентов, магистрантов и аспирантов. Ярославль. 2007. С. 339.

11. Surov A.Q., Hansen Lars Kr., Bauer-Brandl A., German G.L. Diclofenac: polymorphism, solvation, partitioning and distribution. // Тезисы докладов XVI международной конференции по химической термодинамике в России. Суздаль. 2007. P. 2/S-142.

12. Суров А.О., Перлович Г.Л. Термодинамика сублимации, термофизические и структурные аспекты молекулярных кристаллов фенаматов // Тезисы докладов V международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация для нанотехнологий, техники и медицины». Иваново. 2008. С.235.

13. Surov A., Perlovich G.L. Sublimation, solubility, solvation and partitioning processes of tolfenamic and mefenamic acids in biological medium // Abstracts of 20Ul International Conference on Chemical Thermodynamics. Warsaw. 2008. P. 408.

14. Суров А.О., Перлович Г.Л. Процессы растворения, сольватации и распределения толфенамовой и мефенамовой кислот в модельных системах И Тезисы докладов научной конференции «Органическая химия для медицины». (0рхимед-2008). Черноголовка. 2008. С. 249.

15. Surov A., Mirza S., Miroshnyk I., Perlovich G., Bauer-Brandl 4■ New Insights into Polymorphic Behavior of Flufenamic and Mefenamic Acids // Abstracts ofAAPS Annual Meeting. Atlanta. 2008. P. 225.

16. Суров А.О. Перлович Г.Л. Термодинамические и структурные аспекты молекулярных кристаллов фенаматов // Тезисы докладов III региональной конференции молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная. химия жидкофазных систем», (Крестовские чтения), Иваново. 2008. С. 62.

17. Surov А.О., Szterner Р., Perlovich G.L., Zielenkiewicz W. Polymorphism of tolfenamic acid: thermodynamic and structural investigations // Тезисы докладов XVI! международной конференции по химической термодинамике в России (RCCT 2009). Казань. 2009. С.97.

Подписано в печать 07.10.10 Формат 60x84 1/16. Бумага писчая. Усл.печ.л.1,00.Уч.-изд.л.2,58.Тираж 80 экз.Заказ 8856

Изготовлено по технологии и на оборудовании фирмы DUPLO

ООО «Иопринтсерзис» г. Иваново, ул. Степанова, 17, тел.: (4932) 41-00-33 (доб.106)

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Суров, Артем Олегович

Список обозначений.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА I. КРИСТАЛЛИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНЫХ

КРИСТАЛЛОВ ФЕНАМАТОВ.

1.1. Основы фармацевтического действия фенаматов.

1.2 Описание кристаллических структур фенаматов.

1.2.1 Дифениламин.

1.2.2 N — фенилантраниловая кислота.

1.2.3 Флуфеиамовая кислота.

1.2.4 Нифлумовая кислота.

1.2.5 Мефенамовая кислота.

1.2.6 Толфенамовая кислота.

1.2.7 Диклофенак.

1.3 Полиморфизм.

1.3.1 Энантиотройные и монотроиные полиморфные переходы.

1.3.2 Методы получения различных полиморфных модификаций фенаматов и их свойства.

1.4 Некоторые методы оценки энергии межмолекулярных взаимодействий в молекулярных кристаллах.

1.4.1 Силовые поля.

I.4.2. Поверхности Хиршфельда.

ГЛАВА II. СРЕДЫ И РАСТВОРИТЕЛИ.

II. 1 Водные буферные растворы с физиологическими значениями рН.

II.2 н-Октанол.

II.2.1 Коэффициент распределения н-октанол - вода.

II. 3 н-Гексан.

ГЛАВА III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ.

III. 1 Метод переноса вещества инертным газом-носителем.

III. 1.1.Установка для измерения давления насыщенного пара молекулярных кристаллов.

III. 1.2. Расчет давления насыщенного пара и термодинамических параметров сублимации.

III. 1.3. Процедура пересчета экспериментальных значений энтальпий сублимации к стандартным условиям.

Ш.2. Определение растворимости методом изотермического насыщения.

Ш.З. Методика определения коэффициентов распределения вещества между двумя несмешивающимися растворителями.

Ш.4. Дифференциальная сканирующая калориметрия.

Ш.5. Калориметрия растворения.

III. 6. Рентгеноструктурный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

ГЛАВА IV. АНАЛИЗ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ

МОЛЕКУЛЯРНЫХ КРИСТАЛЛОВ ФЕНАМАТОВ.

IV. 1. Термодинамика сублимации фенаматов.

IV.2. Термодинамика полиморфных переходов в молекулярных кристаллах фенаматов.

IV.3. Анализ упаковочных энергий кристаллов фенаматов и их полиморфных модификаций.

IV.4. Анализ межмолекулярных взаимодействий в кристаллах различных полиморфных модификаций фенаматов на основе поверхностей Хиршфелда

IV.4.1. Флуфенамовая кислота.

IV.4.2. Мефенамовая кислота.'.

IV.4.3. Диклофенак.

IV.4.4. Толфенамовая кислота.

IV.5. Оценка конформационных напряжений в молекулах фенаматов.

ГЛАВА V. ТЕРМОДИНАМИКА РАСТВОРЕНИЯ, СОЛЬВАТАЦИИ И

РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ФЕНАМАТОВ.

V.l. Термодинамические характеристики растворения и сольватации ионной и молекулярной форм молекул фенаматов.

V.2. Термодинамические характеристики растворения и сольватации молекул фенаматов в н-гексане.

V.3. Термодинамические характеристики растворения и сольватации молекул фенаматов в н-октаноле.

V.4. Анализ коэффициентов распределения н-октанол / буферный раствор.

V.5. Термодинамические характеристики процесса переноса молекул фенаматов в различных средах.

V.5.1 Термодинамические параметры процессов протонирования.

V.5.2 Анализ специфических и неспецифических взаимодействий фенаматов с растворителями.

V.5.3. Исследование процессов переноса фенаматов из буфеных растворов в н-октанол.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ВЫВОДЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Термодинамические характеристики кристаллов и растворов производных антраниловой и (2-анилинофенил)уксусной кислот"

Актуальность темы. Разработка нового лекарственного соединения (ЛС) - продолжительный, наукоемкий и дорогостоящий процесс. Полные расходы только на научные исследования в американских фармацевтических компаниях в конце 1990-х годов составляли более чем 20 миллиардов долларов в год, и эта цифра постоянно увеличивается. Анализ баз данных крупнейших фармацевтических компаний за последние десятилетия показал, что соединения с высокой биологической активностью очень плохо растворимы в водных средах, и эффективность препаратов существенно понижается или даже нивелируется. В связи с этим разработка научных основ получения водорастворимых лекарственных соединений является крайне актуальной задачей. Одним из путей решения проблемы может служить структурная модификация соединения «лидера», приводящая к уменьшению энергии кристаллической решетки без нарушения его фармакологических свойств. Для оптимизации поиска наиболее подходящих структур необходимы надежные экспериментальные данные по энергиям кристаллических решеток ЛС и конформационным состояниям отдельных молекул в кристалле. Кроме того, ЛС должны обладать оптимальным сочетанием липофильных и гидрофильных свойств, позволяющих проникать через различные виды мембран для достижения биологических рецепторов. Ценную информацию о природе взаимодействий ЛС с мембранами можно получить на основе анализа сольватационных характеристик взаимодействия молекул с растворителями, моделирующими различное биологическое окружение.

Отдельным направлением в разработке, получении и хранении лекарственных соединений является изучение явлений полиморфизма, включающее в себя анализ механизмов зародышеобразования, контроль селективного роста полиморфных модификаций и исследование термодинамической стабильности фаз. В Кембриджской базе данных (CSD) число соединений, имеющих несколько полиморфных форм, составляет лишь 5%, причем половина из них биологически активные. Этим и объясняется повышенное внимание к проблемам полиморфизма со стороны фармацевтических компаний. Полиморфные модификации имеют разное кристаллическое строение и, как следствие, могут обладать существенными различиями в физико-химических и функциональных свойствах. Например, растворимость полиморфных форм одного и того же вещества может отличаться на порядки, тем самым варьируя терапевтическую эффективность соединения без структурной модификации молекулы. И, наконец, полиморфные модификации обладают разными механическими свойствами в процессах таблетирования, что сказывается на скорости износа оборудования и, как следствие, на себестоимости продукта. Таким образом, изучение процесса образования возможных полиморфных модификаций и их свойств является неотъемлемой стадией разработки лекарственных препаратов.

Цель работы.

• Получить термодинамические характеристики процессов сублимации и плавления молекулярных кристаллов фенаматов, рассчитать энергии кристаллических решеток и провести оценку вкладов различных молекулярных фрагментов и конформационных напряжений;

• Изучить процессы растворения и сольватации фенаматов в буферных растворах, «-гексане и н-октаноле; описать процессы распределения фенаматов в буферно-октаноловых фазах и проанализировать их термодинамические характеристики.

Научная новизна. Впервые получены термодинамические параметры процессов сублимации для лекарственных соединений группы фенаматов. Выращены монокристаллы нифлумовой кислоты и диклофенака, проведены рентгеноструктурные эксперименты и полностью расшифрованы их кристаллические структуры. Осуществлен сравнительный анализ кристаллических структур, конформационных состояний молекул фенаматов, геометрии и топологии их сеток водородных связей. Разработан подход для оценки вкладов специфических и неспецифических взаимодействий в энтальпии сублимации.

Выращены и идентифицированы полиморфные модификации кристаллов мефенамовой (форма I и II), флуфенамовой (форма I и III), толфенамовой кислот (форма I и II) и диклофенака (форма I и II). Разработан метод оценки энтальпий фазовых переходов полиморфных форм на основе анализа данных по калориметрии растворения. Выявлены корреляции между термодинамическими и структурными характеристиками кристаллов различных полиморфных модификаций.

Рассчитаны энергии кристаллических решеток фенаматов и проанализированы вклады от различных фрагментов молекул в общую энергию упаковки. Используя анализ поверхностей Хиршфелда, проведены исследования межмолекулярных взаимодействий фенаматов и их полиморфных модификаций, и охарактеризованы основные типы контактов. Предложен новый подход для оценки влияния стерических эффектов и упаковки молекул в кристалле на величину угла между фенильными фрагментами.

Практическая значимость. Полученные в работе экспериментальные данные позволяют описывать термодинамические состояния изучаемых соединений в кристаллах и растворах. Высокая точность экспериментальных данных позволяет использовать их как справочный материал. Найденные закономерности могут быть использованы для прогнозирования и оптимизации различных термодинамических параметров в случае структурной модификации молекул фенаматов. Зная лишь их структурные формулы, при использовании физико-химических дескрипторов HYBOT получены корреляционные уравнения, позволяющие предсказывать термодинамические характеристики фенаматов. Результаты сублимационных экспериментов могут найти применение для разработки новых и усовершенствования уже существующих парных потенциалов для теоретической оценки энергий кристаллических решеток.

Апробация работы. Основные результаты настоящей работы были представлены и доложены на VI Региональной студенческой' научной конференции «Фундаментальные науки - специалисту нового века»

Иваново, 2006 г.); студенческой научной конференции «Дни науки - 2007» (Иваново, 2007 г.); 60-й научно-технической конференции студентов, магистрантов и аспирантов (Ярославль, 2007г.); XVI и XVII Международной конференции по химической термодинамике в России (Суздаль, 2007 г.; Казань, 2009 г.); 20-й Международной конференции по химической термодинамике (Варшава, 2008); Международной конференции «Органическая химия для медицины». (0рхимед-2008) (Черноголовка, 2008); V Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация для нанотехнологий, техники и медицины» (Иваново, 2008); III Региональной конференции молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем (Крестовские чтения)» (Иваново, 2008); Международном симпозиуме AAPS Annual Meeting (Atlanta, 2008).

Публикации. Материалы диссертации изложены в 7 статьях в журналах, включенных в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Российской Федерации для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук, а также в 10 тезисах докладов на конференциях различного уровня.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ГЛАВА I. КРИСТАЛЛИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНЫХ

КРИСТАЛЛОВ ФЕНАМАТОВ.

Заключение диссертации по теме "Физическая химия"

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ВЫВОДЫ

1. Методом переноса были получены температурные зависимости давлений насыщенных паров фенаматов. С использованием метода ДСК изучены, полиморфные фазовые превращения и процессы плавления. Рассчитаны стандартные термодинамические функции процессов сублимации и проведен корреляционный анализ с физико-химическими дескрипторами НУВОТ. Найдена корреляция между стандартными значениями энтальпий сублимации и температурами плавления. Выявлена закономерность в изменении энтропий плавления различных полиморфных модификаций фенаматов и величинами свободных объемов, приходящихся на молекулу в кристаллических решетках.

2. Выращены монокристаллы нифлумовой кислоты и диклофенака, проведены рентгеноструктурные эксперименты и расшифрованы их кристаллические структуры. Осуществлен сравнительный анализ кристаллических структур, конформационных состояний молекул, геометрии и топологии сеток водородных связей фенаматов в кристаллах.

4. Выращены и идентифицированы полиморфные модификации кристаллов мефенамовой кислоты (форма I и II), флуфенамовой кислоты (форма I и III), толфенамовой кислоты (форма I и II) и диклофенака (форма I и II). Изучена термодинамика и природа фазовых переходов. Оценены стандартные значения энтальпий сублимации метастабильных кристаллических форм. Обнаружены закономерности в поведении между углом разворота фенильных фрагментов молекул в кристалле и термодинамическими, термофизическими и структурными характеристиками полиморфных фаз.

5. На основании рентгеноструктурных данных от монокристаллов и силового поля Гавезотти вычислены и проанализированы вклады несвязанных ван-дер-Ваальсовых взаимодействий в энергию упаковки от различных фрагментов молекул. Используя анализ поверхностей Хиршфелда, изучены межмолекулярные взаимодействия и основные типы контактов в" кристаллах фенаматов и их полиморфных модификациях. Выявлена корреляция между энергией напряжения деформации торсионных углов и углом между фенильными фрагментами изучаемых соединений.

6. Исследованы процессы растворения и сольватации веществ в растворителях, моделирующих биологические среды, и рассчитаны стандартные термодинамические функции. Выявлено, что для большинства фенаматов процесс переноса н-гексан —> буферный раствор (рН 2.0 и 7.4) является энтропийно определяемым, причем, доля энтропийной составляющей убывает при переходе к ионной форме.

7. Обнаружено, что в буферно (рН 7.4) - н-октаноловых средах концентрационных зависимостей коэффициентов распределения не наблюдается. Введение заместителей во второе фенильное кольцо молекулы "Ы-фенилантраниловой кислоты приводит к увеличению значений коэффициентов распределения. Получены термодинамические параметры процессов переноса буферный раствор —» н-октанол. Установлено, что для большинства соединений, находящихся в ионизированном состоянии, рассматриваемый процесс является энтальпийно определяемым.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Суров, Артем Олегович, Иваново

1. Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии. Т. 1. -М.: Медицина, 1989. 400 с.

2. Rama R. N. Principles of Organic Medicinal Chemistry. New Age International, 2005. -322 p.

3. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. M: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 944 с.

4. Teixeira M.C.L., Coelho R.R., Leal-Cardoso J. H., Criddle D. N. Comparative effects of niflumic acid and nifedipine on 5-hydroxytryptamine- and acetylcholine-induced contraction of the rat trachea // Eur. J. Pharmcol. 2000 - 394 - P.l 17-122.

5. Hill K., Benham C.D., McNulty S., Randall A.D. Flufenamic acid is a pH-dependent antagonist ofTRPM2 channels. //Neuropharm. 2004 - 47 - P.450-460.

6. Coyne L., Patten J. Su, D., Halliwell R. F. Characterization of the interaction between fenamates and hippocampal neuron GABAa receptors // Neurochem. Inter. 2007 - 51 -P.440-446.

7. Li L., Vaali K., Vapaatalo H., Kankaanranta H. Effects of K+ channel inhibitors on relaxation induced by flufenamic and tolfenamic acids in guinea-pig trachea // Eur. J. Pharmcol. 1999 - 383 - P.169-176.

8. Zhang M., Shi W., Xiao-Wei F., Ya-Rong L., Xi-Min Z., Yan-Ai M. Mefenamic acid bi-directionally modulates the transient outward K+ current in rat cerebellar granule cells // Tox. Appl. Pharmacol. 2008 - 226 - P.225-235.

9. Kankaanranta H., Wuorela H., Siltaloppi E., Vuorinen P., Vapaatalo H., Moilanen E. Inhibition of human neutrophil function by tolfenamic acid involves inhibition of Ca 2+ influx // Eur. J. Pharmacol., Mol. Pharmacol. Sec. 291 - 1995 - P. 17-25.

10. Malykhina A. P., Shoeb F., Akbarali H. I. Fenamate-induced enhancement of heterologously expressed HERG currents in Xenopus oocytes // Eur. J. Pharmcol. 2002 -452 - P.269-277.

11. Etter M.C. Encoding and decoding hydrogen-bond patterns of organic compounds // Acc. Chem. Res. 1990 - V.23 - P. 120-126. .

12. Bernstein J., Davis R.E., Shimoni L., Chang N-L. Patterns in hydrogen bonding: functionality and graph set analysis in crystals // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995 - 34 -P. 1555-1573.

13. Rodriguez M.A., Bunge S.D. Diphenylamine // Acta. Cryst. 2003 - E59 - P. oll23-oll25.

14. Chadwick K., Davey R. J., Dent G., Pritchard R. G. Cocrystallization: A solution chemistry perspective and the case of benzophenone and diphenylamine // Cryst. Growth Des. 2009 - V.9 - №. 4. - P. 1990-1999.

15. Sbit M., Dupont L., Dideberg O., Liégeois J.-F., Delarge J. Structure de Г acide diphénylamino-2-carboxylique // Acta. Cryst. 1987 - C43 - P. 926-928.

16. Krc J. Crystallographic Properties of Flufenamic Acid. // Microscope 1977 - 25 - P. 3145.

17. Murthy H.M, Bhat T.N., Vijayan M. Structural studies of analgesics and their interactions. IX. Structure of a new crystal form of 2-{3-(trifluoromethyl)phenyl.amino}benzoic acid (flufenamic acid) // Acta. Cryst. 1982 - B38(l) - P. 315 - 317.

18. McConnell J. F. 3'-trifluoromethyldiphenylamine-2-carboxylic acid, Ci4H,oF3N02 flufenamic acid// Cryst. Struct. Commun. 1973 - 3 - P. 459 - 461.

19. Murthy H.M., Vijayan M. Structural studies of analgesics and their interactions. VI. 2-{3-(trifluoromethyl)phenyl.amino}-3-pyridinecarboxylic acid (niflumic acid) // Acta. Cryst. -1979 B35(l) - P. 262 - 263.

20. Aguiar A. J., Zelmer J. E. Dissolution behavior of polymorphs of chloramphenicol palmitate and mefenamic acid. // J. Pharm. Sci. 1969 - V. 58. - №. 8. - P.983 -987.

21. McConnell J. F., Company F. Z. N-(2,3-Xylyl)anthranilic acid, Ci5Hi5N02. Mefenamic acid // Cryst. Struct. Commun. 1976 - 5 - P. 861 - 864.

22. Lee E. H., Byrn S. R., Carvajal M. T. Additive-Induced Metastable Single Crystal of Mefenamic Acid // Pharm. Res. 2006 - V. 23. - №. 10 - P. 2375 -2380.

23. Kim V.A., Sine L. Characterization of two polymorphic form of tolfenamic acid, N-(2-Methyl-3-chlorophenyl)anthranilic acid: their crystal structures and relative stabilities // J. Chem. Soc. 1989 - V. 58 - P. 1443 - 1447.

24. Lo'pez-Mejias V., Kampf J. W., Matzger A. J. Polymer-Induced Heteronucleation of Tolfenamic Acid: Structural Investigation of a Pentamorph // J. Am. Chem. Soc. 2009 -131 - P. 4554-4555.

25. McCrone W. C. Polymorphism. In physics and chemistry of the organic solid state. Vol. 2. New York: Wiley Interscience, 1965. - 980 p.

26. Bernstein J. Polymorphism in molecular crystals. USA: Oxford University Press, 2002. -424 p.

27. Nangia A. Molecular conformation and crystal lattice energy factors in conformational polymorphs. In models, mysteries and magic of molecules. Springer Netherlands, 2008. -514 p.31