Физико-химические свойства кристаллов и растворов нейропротекторных лекарственных соединений на основе 1,2,4 - тиадиазола тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

На правах рукописи

Буи Конг Чинь

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КРИСТАЛЛОВ И РАСТВОРОВ НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ 1,2,4 - ТИАДИАЗОЛА

02.00.04 - физическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

- 3 К;0Л 2014

Иваново — 2014

005550299

005550299

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетом образовательном учреждении высшего профессионального образования "Ивановский государственный химико-технологический университет" (ИГХТУ) и Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте химии растворов им. Г. А. Крестова Российской академии наук (ИХР РАН)

Научный руководитель: £ОКГОР ™ми1|еских наУк> профессор

Перлович Герман Леонидович

Официальные оппоненты: Чуев Геннадий Николаевич

доктор физико-математических наук, профессор

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук, заместитель директора по научной работе Клюев Михаил Васильевич доктор химических наук, профессор ФГБОУ ВПО "Ивановский

государственный университет",

заведующий кафедрой органической и физической химии

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физиологически активных веществ Российской академии наук

Защита состоится « 25 » сентября 2014 г. в 14:00 часов на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 002.106.01 при ИХР РАН по адресу: 153045, г. Иваново, ул. Академическая, д.1, тел.: (4932)336272, e-mail: dissovet@isc-ras'ru факс (4932)336237.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИХР РАН по адресу: 153045, г. Иваново, ул. Академическая, д.1 и на официальном сайте ИХР РАН httpy/www.isc-ras.ru/?q=ru/devatelnost/dissertacionnw-sovet/

Автореферат разослан «Jff » О 6>_2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Антона Е. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. 1,2,4-Тиадиазолы представляют важный класс гетероциклических соединений и вызывают огромный интерес благодаря их высокой специфической активности в широком диапазоне концентраций. Тиадиазольные фрагменты являются основой целого ряда синтетических препаратов, обладающих биологической активностью к рецепторам, определяющим нейродегенеративные заболевания и расстройства центральной нервной системы, что позволяет их использовать при разработке новых лекарственных соединений для лечения и профилактики болезни Альцгеймера (БА). К сожалению, многие из данных веществ плохо растворимы в водных средах, что существенно снижает биодоступность препаратов и ограничивает область их применения. Проблема выбора оптимальной растворимости и мембранной проницаемости определяется отсутствием четкого понимания закономерностей влияния кристаллической структуры вещества и строения молекулы на термодинамические характеристики процессов растворения, су блимации, сольватацииираспределения.Всвязисэтим,изучение влияния упаковки молекул в кристалле, их конформационного состояния и топологии сеток водородных с вязей на процессы сублимации и растворения в биологических средах, а также структуры молекул на процессы распределения и сольватации является актуальной задачей современной физической химии. Решение поставленных задач позволит создать лекарственные препараты нового поколения с малыми терапевтическими дозами и отсутствием побочных эффектов.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук «Разработка научных основ создания нейродегенеративных и противовоспалительных лекарственных соединений и форм с высокой растворимостью и мембранной проницаемостью» (номер гос. регистрации 01200950827). Проведенные исследования поддержаны Программой Президиума РАН №21 П «Фундаментальные науки - медицине», Грантами РФФИ № 09-03-00057-а, № 12-03-00019-а, № 13-03-00348-а, 7-ой Рамочной Программой Евросоюза, РР7-РЕОРЬЕ-2009-1К8Е8, код проекта 247500, Грантом Президента Российской Федерации для поддержки молодых российских ученых и ведущих научных школ РФ № МК-7097.2012.3.

Цель работы. Целью работы явилось выявление основных закономерностей изменения физико-химических свойств кристаллов и растворов производных 1,2,4-тиадиазола в зависимости от структуры вещества и его кристаллического строения для получения растворимых и биодоступных лекарственных соединений.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

• вырастить монокристаллы производных 1,2,4-тиадиазола, провести их рентгеноструктурный анализ и расшифровать кристаллические структуры, проанализировать упаковку молекул, топологию сеток водородных связей и конформационные состояния молекул в кристалле, провести сравнительный анализ конформационных напряжений выбранных молекул в кристаллах;

• получить термодинамические характеристики процессов сублимации и плавления молекулярных кристаллов исследуемых соединений;

• изучить процессы растворения и сольватации 1,2,4-тиадиазов в растворителях, имитирующих биологические среды, охарактеризовать процессы переноса в системах (буфер рН 7.4 / /-октанол), (буфер рН 7.4 / к-гексан), и проанализировать их термодинамические характеристики;

• найти закономерности изменения термодинамических характеристик процессов сублимации, плавления, растворения и переноса от физико-химических и структурных дескрипторов.

Научная новизна. Впервые выращены монокристаллы производных 1,2,4-тиадиазола, проведен их рентгеноструктурный анализ и расшифрована структура кристаллических решеток. Осуществлен сравнительный анализ кристаллических структур, конформационных состояний молекул 1,2,4-тиадиазолов, геометрии и топологии сеток водородных связей. Построены энергетические профили для торсионных углов.

Получены термодинамические характеристики процессов сублимации и плавления исследуемых соединений. Выявлены закономерности их изменения от кристаллической структуры 1,2,4-тиадиазолов.

Впервые получены термодинамические характеристики процессов растворения, сольватации и переноса производных 1,2,4-тиадиазолов в растворителях, моделирующих биологические среды. Выявлены закономерности изменения термодинамических функций процессов распределения в зависимости от физико-химических дескрипторов.

Практическая значимость. Полученные в работе экспериментальные данные дают возможность описания термодинамического состояния изучаемых соединений в кристаллах и растворах. Высокая точность экспериментальных значений позволяет использовать их как справочный материал. Результаты экспериментов по сублимации могут быть использованы для разработки новых и усовершенствования уже существующих алгоритмов теоретической оценки энергий кристаллическихрешеток. Результаты по растворимости и распределению 1,2,4-тиадиазолов в биологических средах могут быть использованы для целенаправленного отбора биодоступных соединений-кандидатов.

Рентгеноструктурные данные внесены в Cambridge Crystallographyc Data Center. Копии этих данных могут быть получены в качестве свободного обмена при обращении в CCDC, 12 Union Road, Cambridge СВ2 1EZ, UK (Fax: +441223/336 - 033, E-mail: deposit@ccdc.cam.ac.uk).

Личный вклад автора состоит в непосредственном получении и обработке экспериментальных данных, анализе литературы. Обсуждение результатов проведено автором при участии соавторов публикаций и научного руководителя.

Автор считает своим долгом выразить благодарность руководителю д.х.н., проф. Перловичу Г.Л., к.х-н. Сурову А.О. и к.х.н. Волковой Т.В. (ИХР РАН) за помощь на всех этапах работы. Автор также благодарен к.ф.-м.н. Ткачёву В.В. (ИПХФ РАН) и Русселю П. (Университет науки и технологии, Лиль, Франция) за проведение рентгенострукгурных экспериментов.

Дифференциальная сканирующая калориметрия выполнена на оборудовании центра коллективного пользования "Верхневолжский региональный центр физико-химических исследований".

Апробация работы. Основные положения, результаты и выводы, содержащиеся в диссертации, докладывались на 14th International Symposium on Solubility Phenomena (Leoben, Austria, 2010); International conference "Drug Transport and Delivery" (Gothenburg, Sweden, 2010); VI, VII Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации» Иваново, 2010, 2012); XIX, XX Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов» (Москва, 2012, 2013); Всероссийской научной конференции «Химия и Медицина, 0рхимед-2009» (Уфа, 2009); VII, VIII Всероссийской школе-конференции молодых ученых "Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем" (Крестовские чтения) (Иваново, 2012, 2013); IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» (Уфа, 2013); Студенческой научной конференции «Фундаментальные науки - специалисту нового века» (Иваново, 2009, 2010, 2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 17 работ, в том числе 3 статьи в журналах, включенных в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Российской Федерации для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук, и тезисы 14 докладов на международных, всероссийских и региональных конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертация содержит 166 страниц и состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, обсуждения результатов, основных выводов, списка цитируемой литературы (113 источника). Работа содержит 50 рисунков, 12 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Во введении обоснована актуальность темы, сформулирована цель работы, охарактеризована научная новизна и практическая значимость проведенных исследовании.

В главе 1 представлен обзор литературы, обоснован выбор объектов исследования (рис. 1), описаны принципы действия препаратов для лечения болезни Альцгеймера и приведена их классификация, рассмотрены основные подходы к созданию многоцелевых (способных достигать несколько мишеней) препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний. Кроме того, в данной главе проанализировано влияние различных заместителей в фенильном кольце 1,2,4-тиадиазола на характеристики мембранной проницаемости, специфической активности, процессы распределения соединений в несмешивающихся средах (буфер рН 7.4 / н-гексан), (буфер рН 7.4 / /-октанол).

кг

I

II

III

IV

V

VI

VII

VIII 1\

X

XI

XII

ЫН-

г".

но

из

1*1 н н н н н

н

н н н н н

СНэ

н

СНз 0-С2Н5 СР,

г

см,

-ч

он О-СНз

сн> а н н н

сн,

Из н н н н н

н

н а н

ОI]

а а

В главе так же приведены ключевые моменты синтеза производных 1,2,4-тиадиазола.

Отдельный раздел главы посвящен описанию сеток водородных связей с использованием топологических графов. Описаны подходы к оценке межмолекулярных взаимодействий в кристаллах с применением решеточных сумм, дана общая об энантиомерах и лекарственных

информация

рацематах

соединений.

Рис. 1. Структурные формулы изучаемых производных 1,2,4-тиадиазола.

В главе 2 обоснован выбор используемых в работе растворителей (буферного раствора с рН 7.4 и /-октанола), моделирующих биологические среды, для исследования липофильно-гидрофильных свойств лекарственных соединений и изучения их пассивного транспорта через биологические мембраны. Представлены основные физико-химические свойства н-гексана - растворителя, имитирующего гематоэнцефалический барьер. Показаны основные характеристики систем несмешивающихся растворителей (буфер рН 7.4 / н-гексан) и (буфер рН 7.4 / У-октанол), моделирующих различные типы мембран.

В главе 3 представлены экспериментальные методы исследования: метод переноса вещества инертным газом-носителем для получения давления

насыщенного пара молекулярных кристаллов, метод изотермического насыщения для измерения растворимости. Приведены уравнения и алгоритмы расчёта основных термодинамических величин процессов сублимации и растворения. Описана методика определения коэффициентов распределения веществ между двумя несмешивающимися растворителями. Приведено краткое описание методов, используемых в работе: дифференциальной сканирующей калориметрии и рентгеноструктурного анализа. Даны основные характеристики исследуемых соединений.

В главе 4 приведен анализ кристаллического строения 1,2,4-тиадиазолов. Рентгеноструктурные исследования проводились с помощью дифрактометра Bruker Kappa Арех2 с графитно - монохроматизированным Mo Ко излучением. Данные интенсивности для соединений I, II, III, IV, V, VI, X, XI, XII были получены при 298 К, для соединений VII, VIII, IX при 173 К в режиме техники сканирования со-20 до максимального значения угла 29 = 54°. Кристаллическая структура была рассчитана прямыми методами и оптимизирована с помощью полноматричного метода наименьших квадратов. Сбор экспериментальных данных, их преобразование и подгонка элементарной ячейки производились с применением стандартных кристаллографических пакетов программ.

Анализ конформационных состояний молекул в изучаемых кристаллах

Конформационное состояние исследуемых молекул тиадиазолов может быть описано с помощью трех торсионных углов и, т2, тз (рис. 2). В зависимости от взаимного расположения протона (Hi) и тиадиазольного кольца все соединения были разделены на две группы: с конформацией Anti и Syn (рис. 3).

Г х

M J T| ч '' l V-

Ч^1 1 S1-N2 тз С,-

H

■CH3

»

.o,

Рис 3 Иллюстрация Ant¡ и Syn конформаций Рис. 2. Торсионные углы в молекуле тиадиазола. QH ^^ в исследуемых соединениях.

По распределению торсионных углов ti, т2, тз все изучаемые соединения можно условно разделить на три группы. Первая группа включает в себя молекулы I, И, III и XI. В данной группе вращение вокруг связи Сг-Сз (угол тз) ограничено внутримолекулярной водородной связью Oi-Hi-.Ni, а значения угла т2 соответствуют области малых углов. Вторая группа состоит из соединений IV, V, VI, VII и VIII. Эти молекулы характеризуются широким диапазоном изменений

торсионных углов ti и тз, в то время как угол тг меняется незначительно. Соединения IX, X и XII, составляющие третью группу, характеризуются торсионными углами ti и тг, приблизительно равными 180°, и углом тз, изменяющимся в пределах 20°. Помимо отмеченных углов, в работе были так же рассчитаны углы между плоскостями двух ароматических колец (а). Выявлено, что для исследуемых соединений изменения положения тиадиазольного кольца мало влияют на интегральный угол а.

Анализ водородных связей и кристаллических структур 1,2,4-тиадиазолов С использованием терминологии топологических графов, введённой Эттер и Бернштейном, была описана топология сеток водородных связей в кристаллах 1,2,4-тиадиазолов. Анализ сеток водородных связей показал, что наиболее часто встречающимся графом первого уровня является С(8), т.е. бесконечные цепочки с восьмью включёнными атомами. Граф С(8) реализуется в девяти структурах из двенадцати. Причем, для пяти соединений данный граф описывает единственную существующую систему Н-связей. Топологические графы л22(16), д2(12)и С(6) менее характерны для рассматриваемых соединений, каждый из них встречается не более трех раз. В образовании бесконечных цепочек водородных связей участвуют исключительно молекулы одного энантиомера (графы С(8), С(6) и С(14)). Гетерохиральные изомеры склонны к формированию центросимметричных димеров (графы Л,2 (16), л2(12)).

Для первой группы соединений (I, II, III и XI) характерно образование внутримолекулярной водородной связи O1-H1...N1. Причем, соединения I, II и III, кроме этого, формируют бесконечные цепочки водородных связей С(8), тогда как кристаллы соединения XI имеют димерную организацию молекул Я2 (16). Архитектура упаковок молекул I, II и III очень схожа и представляет собой перпендикулярные слои, связанные Н-связями. Центросимметричные димеры молекул в кристалле XI, напротив, образуют параллельные слои, стабилизированные за счет Ван-дер-Ваальсовских взаимодействий. Для соединений второй группы (IV, V, VI, VII и VIII) характерна высокая подвижность ОН- группы, поскольку атом Hi не задействован в образовании внутримолекулярной Н-связи и способен участвовать в формировании межмолекулярных водородных связей. Это снижает роль Ван-дер-Ваальсовских взаимодействий в организации структуры кристалла и приводит к значительным изменениям в архитектуре упаковки молекул, по сравнению с соединениями первой группы. Следует отметить, что среди всех изучаемых соединений молекула VII является единственным примером структуры с внутримолекулярной водородной связью Oi-Hi...N2, которая показывает альтернативный случай архитектуры упаковки молекул в условиях ограниченной подвижности ОН-

группы. Кристаллические структуры соединений IV и V схожи и представляют собой зигзагообразные слои молекул, связанные друг с другом одной (V) или двумя (ГУ) водородными связями. Асимметричная единица элементарной ячейки соединения VIII содержит две молекулы (А и В) противоположной хиралыюсти, упакованные в кристалле в параллельные слои симметрически неэквивалентных молекул. Кристаллическая структура соединения VI существенно отличается от описанных выше 1,2,4-тиадиазолов вследствие наличия в ней дополнительного центра водородного связывания. Диагональные элементы матрицы топологических графов для молекулы VI состоят из бесконечных цепочек водородных связей и центросимметричного димера. Две цепочки Н-связей, С(8) и С(14), параллельны кристаллографическим осям а и Ь, соответственно. В свою очередь, цепочки молекул противоположной хиральности так же соединены друг с другом посредством Н-связей (граф Л'(12)). Кристаллические структуры соединений третьей группы (IX, X и XII) схожи и состоят из чередующихся слоев молекул, связанных водородными связями, направленными вдоль кристаллографических осей я (X и XII) или Ъ (IX), соответственно. Смежные слои взаимодействуют друг с другом посредством слабых Ван-дер-Ваальсовских сил между фенильными фрагментами, тогда как внутри слоя молекулы формируют одномерные сетки водородных связей.

Оценка конформационных напряжений молекул 1,2,4-тиадиазолов

С использованием обобщенной градиентной аппроксимации (GGA) и комплексного функционала Беке-Ли-Янга-Пара (BLYP) с дважды поляризованным численным базисным комплектом атомных функций (DNP) в работе были получены энергетические профили молекул в зависимости от значений торсионных углов ti, т2, тз (рис. 4).

Форма профиля вращения ti (рис. 4-а) остается неизменной для всех молекул, о чем свидетельствует наличие двух симметричных минимумов энергии при 0 и 180°, соответственно. Существенные изменения угла ti, по сравнению с равновесными значениями, наблюдаются у молекул V, VIII и XI. Согласно результатам, представленным на рис. 4-а, выигрыш в энергии упаковки должен быть значительно выше конформационных напряжений, вызванных поворотом

фенилыюго фрагмента.

Для торсионного угла Т2 энергетические профили вращения (рис. 4-6) так же имеют два минимума: при 0 и 180°. Высота энергетического барьера вращения существенно выше аналогичного параметра для угла ti. Следовательно, даже небольшое изменение геометрии тиадиазольного кольца приводит к возникновению существенных конформационных напряжений в молекуле.

VI"! а)

7

л \

\ЧЧ /

¡У"

-------VI

\И1

V ['I В)

Чп 1

Г)

Рис. 4. Энергетические профшш вращения торсионных углов (а) - ть (б) - т2, (в) - т3 (ап1н конформация) и (г) - т3 (эуп- конформация). Точками отмечены экспериментальные значения торсионных углов в кристалле. Е„,„- энергия полностью оптимизированной молекулы в газовой фазе. Е1 — энергия молекулы в газовой фазе при юм значении торсионого угла.

Максимальное отклонение угла тг от равновесного значения наблюдается в молекуле VI. Наиболее вероятной причиной этого является уменьшение энергии межмолекулярных взаимодействий за счет образования дополнительной водородной связи. Энергетические профили вращения торсионного угла тз для молекул с апй- конформацией шдроксильной группы приведены на рис. 4-в. Для соединений I, II, III и XI минимумы энергий конформационных напряжений молекул в газовой фазе совпадают с минимумом энергии конформационных напряжений молекулы в кристалле. Вероятно, упаковка молекул в кристаллах V и VII с конформациями, соответствующими глобальному энергетическому минимуму угла тз, была бы невозможна, либо привела к образованию метастабильных структур. Расчеты показывают, что вуп- конфигурация ОН-группы (рис. 4-г) является нестабильной во всем интервале углов тз вследствие электростатического отталкивания между атомами О1 и N1. Наибольшее конформационное напряжение по углу тз наблюдается в молекуле VIII, тогда как молекулы IV, VI, IX, XII находятся в локальном энергетическом минимуме.

Термодинамика процессов сублимации и термофизические характеристики кристаллов 1,2,4-тиадиазолов

Термодинамические характеристики процессов сублимации и плавления изучаемых соединений приведены в таблице 1.

Таблица 1. Термодинамические характеристики процессов сублимации и плавления 1,2,4-тиадиазолов_

I II III IV V VI

AG°f* ГкДжмоль-1] 58.3 62.5 60.2 58.6 59.1 71.9

ДН]„ь [кДж мо.игЧ 121.4 ±1.1 139.3 + 1.6 149.6 ±2.2 157.2 ±2.1 122.0 + 0.9 133.3+0.8

[кДжмоль-']» 123.8 ±1.1 142.0 ±1.6 152.8 ±2.2 159.6 ±2.1 124.8 ±0.9 138.0 ±0.8

[Дж-мо.ть-' К-1]6 288.6 316.2 392.9 349.0 304.4 348.7

T-AS'J" [кДжмоль-1] 65.5 79.5 ; 92.6 101.0 65.6 66.1

А512'" [Дж-мо.ть-' К-1] 220 ±6 267 ±8 311 ±7 339 ±11 220 ±6 222 ±8

.. Г/«[К] . 375.4 ±0.2 390.1 ±0.2 385.1 ±0.2 417.2 ±0.2 376.3 ±0.2 418.1 ±0.2

ДЯ^, [нДж-моль-1 ] 24.0 ± 0.5 22.0 ±0.5 27.5 ±0.5 29.9 ±0.5 31.3 ±0.5 43.4 ±0.5

Щжмоль-' К-1]6 64 + 2 56 ±2 71 ±3 72± 3 83 ± 3 104 ±3

VII VIII IX X XI XII

[кДжмоль-Ч 60.8 62.6 64.5 60.2 60.4 57.6

Дн]ик [кДж моль-1] 126.1 ±2.1 116.3+ 2.5 128.9± 2.5 134.8 + 1.9 112.4 + 2.1 98.9± 1.5

ЛЯ°;Г" [кДжмоль-Ч1 129.0 ±2.1 120.7 ±2.5 132.6 ±2.5 137.3 ±1.9 115.6 ±2.1 101.9 ±1.5

С™ [Джмоль-' К-1]6 366.0 344.9 308.3 316.2 308.3 344.9

Т ■ [КДж моль-1] 68.2 58.1 68.1 77.1 55.2 44.3

As";r [Джмо.ть-' К-Ч 229 ±8 195 ±8 228± 9 259 ±8 185 ±7 149 ±5

Г/.. [К) ; 363.4 ±0.2 402.3 ±0.2 408.4 ± 0.2 361.5 ±0.2 390.2 ±0.2 374.5 ±0.2:

ДЯ^„[кДжмоль"Ч 28.8 ±0.5 29.6 ±0.5 32.1 ±0.5 26.8 ±0.5 35.0 ± 0.5 31.3 ±0.5

|Дж'моль-1К-Чь 79±3 74 ±3 79 + 3 74+3 90± 3 84 ± 3 .

аД=Л//Ц + [0.75+ 0.15 С"""1 (298.15)] (7"-298.15) 'Рассчитано по аддитивной схеме Чикоса

Зависимость энтальпии сублимации Д//°'Г* от параметра р (Р = Vfr„ 1F Jiv характеризует плотность упаковки молекулы в кристалле и показывает, насколько сильно изменяется свободный объем, приходящийся на одну молекулу в кристалле при увеличении ее Ван-дер-Ваальсовского объема) дня изучаемых соединений показана на рис. 5. Горизонтальная и вертикальная пунктирные линии на рисунке соответствуют величине ДЯ°;Г8 и Р для незамещенного соединения I, соответственно. Увеличение ДЯ°Г" с одновременным ростом [! (по сравнению с I) происходит только для соединений, образующих в кристалле две или более водородных связей на молекулу (VI, X, XI). Для соединений c/?</íi, кроме VIII, так же наблюдается увеличение энтальпии сублимации (II, VII, IX). Влияние плотности упаковки на величину Д#°„f хорошо видно на примере изомерных

соединений. Как следует из рис. 5,. для изомеров увеличение параметра р приводит к уменьшению энергии кристаллической решетки.

— 390 . I

'•XUCl-ftb-S-U-)

40 лг 44

1М4-ММ, #\I ÍJ4 ) • ГГ V(«-|

1(Н)

. [%]

Рис. 5. Зависимость A//°f от р (р= Vt«/V>íw).

Зв 40 42 44 4в 49 50 32 54 К 5в

Р. 1%1

Рис. 6. Зависимость температуры плавления (Ть>) от р (Р = Vfa/V

На рис. 6 приведены экспериментальные значения температур плавления от ¡3 — параметра. Видно, что для большинства соединений температура плавления растет с уменьшением /?. В случае соединений IV и VI высокая температура плавления при относительно "рыхлой" упаковке, вероятно, объясняется стабилизацией структуры за счет водородных связей. Так, для кристалла IV наблюдается структура сетки водородных связей, образованная исключительно из S и R энантиомеров. Молекула VI образует дополнительную водородную связь из-за присутствия второй гидроксильной группы.

Глава 5 посвящена изучению процессов растворения, сольватации и переноса. Экспериментальные значения растворимости, а также термодинамические параметры процессов растворения (ДG°„,, ДЯ°„,, JAS°0,) и сольватации (гидратации) (ДО'°,,, TAS°„h,) исследуемых соединений в

водных буферных растворах, н-гексане и 1-октаноле представлены в таблице 2. Энергии Гиббса процесса растворения рассчитывались по формуле:

A^soi = —RT\n(X2 -у2) (1)

где Хг - мольная доля исследуемого соединения в насыщенном растворе при 298.15 К; уг - коэффициент активности растворенного соединения. Стандартные энтальпии растворения АН^ были вычислены по уравнению Вант-Гоффа:

d(HX2-y2)) А/С

dT RT1 ( '

Термодинамические функции процессов сольватации рассчитывались по следующим уравнениям:

agí2"; А//°

Л//1 - А/СГ; T&sl, = ДЯ1. - AG°„k

(3)

Таблица 2. Термодинамические функции процессов растворения и сольват ации в буфере рН 7.4, н-гсксапс н ] -олтаиоле при 298 К

Соед. Растворитель X >1 до: -¿С. -д/С -

[кДж-моль'1] [Дж-моль-'-К-1] [кДжмоль"1] [%]

буфер рН 7.4 9.05-10"3 23.1 22.3 ±0.8 -0.8 -3 ± 1 35.2 101.5 66.2 60.5 39.5

I к-гексан 5.44 ю-3 24.3 40.5 ± 1.1 16.2 54 ±3 34.0 83.3 49.3 62.8 37.2

7-октанол 2.00 ю-2 9.7 27.9 ±0.4 18.2 61 ± 1 48.6 95.9 47.3 67.0 33.0

буфер рН 7.4 3.95 10"5 25.1 17.1 ±0.5 -8.0 -27 ±2 37.4 124.9 87.5 58.8 41.2

II н-гексан 3.99 Ю-5 25.1 38.2 ± 1.0 13.1 44 ±3 37.4 103.8 66.4 61.0 39.0

/-октанол 5.06 ю-2 7.4 21.5 ±1.5 14.1 47 ±4 55.1 120.5 65.4 64.8 35.2

буфер рН 7.4 1.79 ю-5 27.1 21.4 ±0.7 -5.7 -19 ± 2 33.1 131.4 98.3 57.2 42.8

III «-гексан 2.87 10-5 25.9 50.5 ± 1.7 24.6 83 ±4 34.3 102.3 68.0 60.1 39.9

./-окганол 3.37 ю-2 8.8" 28.0 ±0.7 19.2 64 ±2 51.4 124.8 73.4 63.0 37.0

буфер рН 7.4 3.09 ю-6 31.5 25.9 ±0.7 -5.6 -19 ± 1 27.1 133.7 106.6 55.6 44.4

IV н-гексан 1.17 Ю-5 28.2 42.2 ±0.1 14.0 47± I 30.4 117.4 87.0 57.4 42.6

7-октанол 4.08 ю-2 9.16 20.5 ±0.7 11.1 38 ± 2 49.5 139.1 89.6 60.8 39.2

буфер рН 7.4 6.13 ю-5 24.0 2.7 ±0.4 -21.3 -71 ± И 35.1 122.1 86.9 58.4 41.6

V »-гексан 2.21 ю-5 26.6 22.2 ± 0.6 -4.4 -15 ± 1 32.5 102.6 70.0 59.4 40.6

/-октанол 6.20 ю-2 7.7» 14.8 ±0.8 7.1 24 ± 1 51.4 110.0 58.5 65.3 34.7

VI буфер рН 7.4 1.45 ю-5 27.6 50.2 ±2.0 22.6 76 ±5 44.3 87.8 43.5 66.9 33.1

/-октанол 9.47 ю-3 11.6 14.7 ±0.5 3.1 10± 1 60.3 123.3 63.0 66.2 33.8

Таблица 2. Термодинамические функции процессов растворения и сольватации в буфере рН 7.4, н-гексане и 1-октаиоле при 298 К

(продольжение)

Соед. Растворитель хг дУ, -АС;.. - - тг^'м, <;тиол>3

[кДЖ'МОЛЬ"1] [Джмолъ-'-К"1] [кДж-моль"1]

буфер рН 7.4 5.4810"5 24.3 33.7 ± 1.0 9.4 32 ±2 36.5 95.3 58.8 61.8 38.2

VII н-гексан 1.51 • 10"5 27.5 56.9 ±2.0 29.4 99 ±6 33.3 72.1 38.7 65.1 34.9

У-октанол 6.27-Ю-2 6.9 33.0 ±2.0 26.1 88 ± 8 53.9 96.0 42.1 69.5 30.5

буфер рН 7.4 0.87-Ю-6 34.6 27.1 ± 1.0 -7.5 -25 ±2 28.0 93.6 65.6 58.8 41.2

VIII н-гексан 0.48-10"5 30.3 46.6 ±2.0 16.3 55 ±3 32.3 74.1 41.8 63.9 36.1

/-октанол 1.34-Ю-2 11.4Г 26.2 ±2.0 14.8 50 + 4 51.2 94.5 43.3 68.6 31.4

буфер рН 7.4 0.83 Ю-5 29.0 15.0 ±0.5 -14.0 -47 + 3 35.5 113.9 78.4 59.2 40.8

IX н-гексан 0.52-10-5 30.2 54.3 ± 2.0 24.1 81 ±5 34.3 74.6 40.3 64.9 35.1

1-октанол 2.1810"2 10.2» 21.1+1.0 10.9 37 ±3 54.3 107.8 53.5 66.8 33.2

буфер рН 7.4 2.04 10"5 26.8 22.6 ± 0.4 -4.2 -14 + 1 33.4 114.7 81.3 58.5 41.5

X н-гексан 3.40-10"5 25.5 45.8 ±0.4 20.3 68 + 2 34.7 91.5 56.8 61.7 38.3

1 -октанол 3.55 Ю-2 8.3 26.6 ±0.8 18.3 29 ± 1 51.9 110.7 58.8 65.3 34.7

буфер рН 7.4 1.02 10"5 28.5 10.6 ±0.7 -17.9 -60+2 31.9 105.0 73.1 59.0 41

XI н-гексан 0.90-10-5 28.8 65.0 ±0.9 36.2 121 ±4 31.6 50.6 19.0 72.7 27.3

/-октанол 6.33-ю-2 7.4' 21.4 ± 0.1 14.0 47 ± 1 53.0 94.2 41.2 69.6 30.4

буфер рН 7.4 0.80-10-5 29.1 18.6 ±0.5 -10.5 -35 ±2 28.5 83.3 54.8 60.3 39.7

XII н-гексан 3.79-10-5 25.2 27.2 ±2.0 2.0 7 ± 1 32.4 74.7 42.3 63.8 36.2

/-октанол 5.40-Ю-2 7.2 14.4 ±0.1 7.2 24 ± 1 50.4 87.5 37.1 70.2 29.8

Д-ЛТ"-1п(у2-Х2), где "72=0.86, °у2=0.63, *у2=0.71, гу2=0.76, -^.0.77, %Л.79, получены из концентрационных зависимостей коэффициентов распределения

*?н.О1У = (I

Процессы растворения 1,2,4-тиадиазолов в исследуемых растворителях являются эндотермическими. Это свидетельствует о том, что энтальпия сольватации не компенсирует энергию кристаллической решетки. Обнаружено, что для большинства соединений процессы растворения и сольватации (гидратации) на 2/3 определяются энтальпийной составляющей. В работе найдены корреляции между термодинамическими сольватационными функциями и дескрипторами НУВОТ, выявлены закономерности изменения (буфер) от

ЕС.,/«:

ДС^ =07±10)-(1б1±32)-ЦС-)/в (4) Я = 0.846; ст = 2.66; п= 12 и (/-октанол) от ЕС^:

= -(28.6 ± 6.1) - (2.8 ± 0.7) • КС,,) (5) Я = 0.779; а = 2.04; п = 12 где дескриптор, характеризующий сумму донорной и акцепторной

способности атомов в молекуле к образованию водородных связей, а -поляризуемость молекулы. Таким образом, изменение энергии Гиббса сольватации/гидратации во многом определяется способностью молекулы образовывать водородные связи, и может быть оценена из структурной формулы соединения.

Термодинамика процессов переноса молекул 1,2,4-тиадиазолов из буферной среды в /-октанол и я-гексан

Термодинамические функции процессов переноса изучаемых соединений из фосфатного буферного раствора в /-октанол и н-гексан широко применяются при описании биофармацевтических свойств лекарственных соединений.

Сравнительный анализ обсуждаемых функций дает возможность не только оценивать движущие силы процессов распределения в системах, моделирующих биологические мембраны, но и сравнивать влияние энтальпийных и энтропийных факторов на отмеченные процессы. Термодинамические функции процессов переноса представлены на рис. 7.

Перенос из буферного раствора в /-октанол термодинамически предпочтителен для всех соединений. На рис. 7 показано, что процессы переноса из буферного раствора в /-октанол для большинства молекул определяются энтропийным вкладом. Единственным исключением является соединение VI, которое находится в секторе О, где процесс переноса определяется энтальпийной составляющей энергии Гиббса. Подобно закономерностям, обнаруженным для процессов гидратации/сольватации в буферном растворе и 1-октаноле, наблюдается корреляция между термодинамическими характеристиками (Д#°) и параметром характеризующим сумму донорной и акцепторной

способности атомов в молекуле к образованию водородных связей: Л/Смч-—. = (131-3 ±24.8)-(10.8 ±2.0)-ДС^) (6) Я = 0.859; ст = 6.75; п = 12.

ДН°(буфер->1-о1сганол/н-гексан), [кДж моль'!

Рис. 7. Диаграмма соотношения энгальпийных и энтропийных термов процесса переноса из буферного раствора с рН 7.4 в /-октанол и к-гексан.

Что касается процессов переноса буферный раствор рН 7.4 / н-гексан, то движущие силы указанного процесса невелики, что свидетельствует о невысоких энергетических затратах, необходимых для перестройки сольватных оболочек при переносе этих соединений из буферного раствора в н-гексан.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ВЫВОДЫ

1) Выращены монокристаллы 12 производных 1,2,4-тиадиазола, проведен их рентгеноструктурный анализ с расшифровкой кристаллических структур. Осуществлен сравнительный анализ кристаллических структур, конформационных состояний молекул, геометрии и топологии сеток водородных связей в кристаллах. Показано, что исследуемые вещества, в зависимости от величин торсионных углов Т!, тг, тз, могут быть условно разделены на три фуппы, что обусловлено числом водородных связей, приходящихся на молекулу в кристалле, и топологией сеток водородных связей. Проведен анализ конформационных напряжений молекул в кристаллах. Выявлено, что для кристаллов тиадиазолов с яуп- конфигурациями наибольшее конформационное напряжение имеет молекула VIII, тогда как для кристаллов с ап^- конфигурациями - молекула V.

2) Получены температурные зависимости давлений насыщенных паров 1,2,4-тиадиазолов, и рассчитаны стандартные термодинамические функции процессов сублимации. Сравнительный анализ влияния положения и природы заместителей на сублимационные характеристики показал, что для изомеров уменьшение плотности упаковки молекул в кристалле приводит к снижению

энергии кристаллической решетки. Изучены процессы плавления молекулярных кристаллов. Обнаружено, что для большинства рассмотренных соединений температуры плавления кристаллов растут с увеличением плотности упаковки.

3) Методом изотермического насыщения исследована растворимость 1,2,4-тиадиазолов в буферном растворе (pH 7.4), н-гексане и октаноле в широком температурном интервале. Рассчитаны стандартные термодинамические функции процессов растворения и сольватации (гидратации). Обнаружено, что введение заместителей в фенильное кольцо 1,2,4-тиадиазола приводит к уменьшению растворимости в буферном растворе и в н-гексане и увеличению -в /-октаноле. Показано, что энтальпийные вклады в энергию Гиббса изучаемых процессов являются доминирующими, по сравнению с энтропийными. Выявлены корреляции между энергиями Гиббса сольватации (гидратации) и дескриптором, характеризующим сумму донорной и акцепторной способности атомов в молекуле к образованию водородных связей. Полученные зависимости позволяют оценить значения термодинамических функций выбранного класса соединений на основании их структурных формул.

4) Изучены процессы переноса молекул 1,2,4-тиадиазола из буферного раствора в 7-октаиол / н-гексан, и вычислены их термодинамические характеристики. Проанализировано влияние природы и положения заместителей на процессы переноса. Обнаружена корреляция между энтальпиями переноса из буферного раствора в У-октанол и дескриптором, характеризующим сумму донорной и акцепторной способности атомов в молекуле к образованию водородных связей.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНО В РАБОТАХ

1. Perlovich G L., Volkova T.V., Proshin AN., Sergeev D.Y., Bui C T.. Pe tro va L.N., Bachurin S.O. Synthesis, pharmacology, crystal properties, and quantitative solvation studies from a drug transport perspective for three new 1,2,4-thiadiazoles. // J. Pharm. Sei. 2010. V. 99. № 9. P. 3754-3768.

2. Perlovich G.L., Proshin A.N., Volkova T.V., Bui CT.. Bachurin S.O. Thermodynamic and structural aspects of novel 1,2,4-thiadiazoles in solid and biological mediums. // J. Mol. Pharm. 2011. V. 8.№ 5. P. 1807-1820.

3. Surov AO., Bui C.T.. Proshin A.N., Roussel P., Idrissi A, Perlovich G.L. No\el 1,2,4-thiadiazole derivatives: crystal structure, conformational analysis, hydrogen bond networks, calculations, and thermodynamic characteristics of crystal lattices. // J. Phys. Chem. B. 2013. V. 117. №36.P. 10414-10429.

4. Перлович Г.Л., Волкова T.B., Бун-Конг Ч.. Прошин АН., Сергеев Д.Ю., Бачурин С.О. Синтез, физико-химические свойства кристаллов и растворов производных 1,2,4-тиадиазола. // Тез. докл. VU Всероссийской научной конференции «Химия и Медицина, 0рхимед-2009». Уфа. 1-5 июля. 2009. С. 248.

5. Буи К.Ч.. Перлович Г.Л. Термодинамика сольватации и процессы распределения некоторых гетероциклов 1,2,4-тиадиазола в биологически значимых средах. // Тез. докл. Научной конференции «Дни науки - 2009». Иваново. 27 апреля - 13 мая. 2009. С .226.

6. Буи К.Ч.. Волкова Т.В., Прошин АН., Перлович ГЛ. Структурные и термодинамические исследования нейропротекторных лекарственных соединений на основе 1,2,4-тиадиазола. // Тез. докл. VI Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации». Иваново. 21-24 сентября. 2010. С. 336.

7. Volkova T.V., Bui-Cong Tr.. Proshin AN, Perlovich G.L. Solubility, solvation and partitioning processes of some thiadiazole heterocycles - anti-dementia drugs with neuroprotective action. // Abstracts of 14th International Symposium on Solubility Phenomena. Leoben. Austria. July 25-30. 2010. P. 30.

8. Volkova T.V., Bui-Cong Tr.. Proshin AN., Perlovich G.L. Physicochemical studies of some new 1,2,4-thiadiazoles: perspective for neuroprotective and anti-dementia drugs. //Abstracts of Internationa] conference «Drug Transport and Delivery». Gothenburg. Sweden. June 2829.2010. P. 51.

9. Буи К.Ч.. Перлович Г. Л. Структурные и термодинамические исследования нейропротекторных лекарственных соединений на основе 1,2,4-тиадиазола. // Тез. докл. VIII Региональной студенческой научной конференции с международным участием. Иваново, 19 - 21 апреля, 2010. С. 14.

10. Буи К.Ч.. Волкова Т.В., Перлович Г.Л. Решгенострукгурные и термодинамические исследования кристаллов и растворов нейропротекторных лекарственных соединений на основе 1,2,4-тиадиазола. // Тез. докл. Научной конференции «Фундаментальные 1иуки - специалисту нового века». Иваново. 25 апреля -13 мая. 2011. С. 292.

11. Буи К.Ч., Перлович Г.Л. Новые бициклические соединения с нейропротекторными свойствами: сублимация, растворение, сольватация и распределение в биологических средах // Тез докл. VII Всероссийской школы-конференции молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жцдкофазных систем» (Крестовские чтения). Иваново. 12-16 ноября. 2012. С. 77.

12. Буи К.Ч.. Перлович Г.Л. Физико-химические свойства кристаллов и растворов нейропротекторных лекарственных соединений на основе 1,2,4-тиадиазола. // Тез. докл. XIX Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов». Москва. 9-13 апреля. 2012. С. 478.

13. Буи К.Ч-. Прошин А.Н., Перлович Г.Л. Структурные и термодинамические исследования некоторых гетероциклов 1,2,4-тиадиазола в биологически значимых средах. // Тез. докл. VII Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация и материалы нового поколения». Иваново. 25-28 сентября. 2012. С. 254.

14. Буи К.Ч.. Перлович Г.Л. Физико-химические свойства молекулярных кристаллов и растворов некоторых гетероциклов 1,2,4-тиадиазола в растворителях, моделирующих биологическую среду. // Тез. докл. VII Всероссийской школы-конференции молодых ученых «Теоретическая и эксперименгалыия химия жцдкофазных систем» (Крестовские чтения). Иваново. 12-16 ноября. 2012. С. 76.

15. Буи К.Ч-. Перлович Г.Л. Физико-химические свойства молекулярных кристаллов бициклических нейропротекторных соединений. // Тез. докл. XX Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов». Москва. 8 -13 апреля. 2013. С. 173.

16. Суров АО., Буи К.Ч.. Прошин АН., Перлович Г.Л. Структурные и термодинамические аспекты молекулярных кристаллов производных 1,2,4 - тиадиазолов. // Тез. докл. IX Всероссийской конференции «Химия и медицина». Уфа. 4- 8 июня. 2013. С. 294.

17. Буи К.Ч.. Перлович Г.Л. Термодинамические исследования растворов некоторых гетероциклов 1,2,4-таадиазола в биологических значимых средах. // Тез. докл. VIH Всероссийской школы - конференции молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жцдкофазных систем» (Крестовские чтения). Иваново. 7-11 октября. 2013. С. 58.

Подписано в печать 30.05.2014. Формат 60x84 1/16. Бумага писчая. Усл.печ.л. 1,00. Уч.-изд.л. 1,03. Тираж 80 экз. Заказ 3628

ФГБОУ ВПО Ивановский государственный химико-технологический университет

Отпечатано на полиграфическом оборудовании кафедры экономию! и финансов ФГБОУ ВПО «ИГХТУ» 153000, г. Иваново, Шереметевский пр., 7