Тандем конденсации Кнёвенагеля и циклизации "трет-амино-эффекта": диастереоселективный синтез спиросочлененных конденсированных гетероциклов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Яа правах рукописи

Деева Елизавета Вячеславовна

ТАНДЕМ КОНДЕНСАЦИИ КНЁВЕНАГЕЛЯ И ЦИКЛИЗАЦИИ "ТРЕТ-А М ИНОЭФФЕКТА ": ДИАСТЕРЕОСЕЛЕКТИВНЫЙ СИНТЕЗ СПИРОСОЧЛЕНЕННЫХ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Екатеринбург - 2007

Работа выполнена на кафедре технологии органического синтеза ГОУ ШШ «Уральский государственный технический университет - УПИ».

Научный руководитель -

Научный консультант

Официальные оппоненты -

доктор химических наук, профессор Моржеркн Юрий Юрьевич кандидат химических наук Глухарева Татьяна Владимировна

доктор химических наук, профессор Ненайденко Валентин Георгиевич,

г. Москва, МГУ, химический факультет';

кандидат химических наук, доцент Русннова Лариса Ивановна

г. Екатеринбург, УГТУ-УПИ, кафедра органической химии

Ведущая организация - Уральский государственный университет

им. A.M. Горького, г, Екатеринбург

Защита состоится 05 марта 2007 года в 1часов на заседании специализированного coaei Д212.285.08 в ГОУ ВПО «Уральский государственный технический университет - УПИ» я адресу: г. Екатерингапт- v.n Мига. 28, третий учебный корпус, ауд. Х-420.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Уральски государственкый технический университет - УПИ».

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять п адресу: 620002, Екатеринбург, К-2, ул. Мира, 19, ГОУ ВПО «Уральский государственны технический университет - УПИ», ученому секретарю совета университета, тел. (343)3754574, факс (343)3754135, e-mail: tpos@htf.ustu.ru

Автореферат разослан 02 февраля 2007 года

Ученый секретарь специализированного совета,

ст. науч. сотр., кандидат химических наук Поспелова Т.Д.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Одной из актуальных фундаментальных научных проблем в органической химии является направленный синтез органических соединений. Решение этой проблемы имеет большое теоретическое значение, поскольку с неизбежностью включает открытие новых химических реакций, расширяющих наше знание о химии. Особое внимание химиков-синтетиков привлекают реакции создания С-С связей Одним из распространенных и изучаемых методов создания связи С=С является конденсация Кнёвенагеля, которая представляет собой один из наиболее эффективных способов получения а,(3-непредельных карбонильных соединений. С другой стороны, превращения о-диалкиламиновиниларенов, известное как трет-амино-эффект, представляет собой оригинальный и эффективный метод создания новой С-С связи и приводит к пяти- и шестичленным азотсодержащим гетероциклическим структурам. Реализация последовательного протекания этих двух реакций создает благоприятные условия для синтеза спиросочлененных конденсированных гидрированных гетероциклов, содержащих асимметрические центры

Стереоселективный синтез также является одной из наиболее актуальных областей современной органической химии, поскольку стереорегулярные соединения включены в важнейшие метаболические превращения живых организмов. Проблема стереоселективного синтеза конденсированных гетероциклов представляет особый интерес, поскольку такие соединения принадлежат к группе алкалоидов, сгереорегулярность которых определяет их биологические функции Наконец, спироциклические структуры являются, хотя и чрезвычайно интересными, но редкими элементами в общей массе органических соединений

Целью настоящей работы является изучение особенностей реакции орто-диалкиламино(гет)аренальдегидов с циклическими активными метчленовыми соединениями, выявление влияния различных факторов на протекание и селективность реакции, а также разработка диастереоселективных методов синтеза новых спиросочлененных поликонденсированных азотсодержащих гетероциклов

Научная новизна. Разработаны одностадийные методы синтеза новых спиро-производных на основе тандема конденсации Кнёвенагеля и циклизации по механизму трет-амино-эффекта с образованием двух новых С-С связей. Показано, что реакция слабо зависит от условий проведения (температура, природа растворителя) и от структуры диал-киламиногруппы и циклической метиленовой компоненты. Установлено, что электроно-акцепторные заместители в тора-положении бензольного кольца к диалкиламиногруппе замедляют циклизацию в спирогетероциклы и приводят к фиксированию продуктов конденсации Кнёвенагеля в качестве промежуточных соединений Обнаружено, что для гетероциклических соединений, содержащих атом азота пиридиниевого типа, реакция с циклическими метиленовыми соединениями протекает как двухстадийный процесс. При этом для циклизации требуются полярные растворители (ДМФА, бутанол) и более высокие температуры

Впервые установлено, что в случае взаимодействия 2-диалкиламинобензальдегидов с несимметричными циклическими СН-активными кислотами реакция протекает

стереоселективно тогда, когда заместители находятся в а-положении к метиленовой группе СН-акгивного соединения В случае нахождения различных заместителей в (З-положении стереоселективности не наблюдается

Показано, что реакция образования спиросоединений протекает стереоселективно в следующих случаях, если в пиперидиновом кольце в у-положении находится заместитель, то образуется изомер с аксиальным (уис-) расположением атомов водорода, если заместитель находится в р-положении в морфолиновом (пиперидиновом) фрагменте, то образуется изомер с аксиальным (транс-) расположением атомов водорода. В случае взаимодействия с малонодинитрююм реакция протекает неселективно.

Практическая ценность работы. Предложены препаративно-удобные методы получения новых гетероциклических систем и наработан широкий ряд новых неописанных ранее гетероциклических систем: спиропроизводных пирроло[1,2-а]хинолина, бензо[с]хинолизина, [1,4]оксазино[1,2-а]хинолина и азепино[1,2-а]хинолина

Предложен одностадийный стереоселективный метод синтеза спиро(бензо[с]хиноли-зин-5-метил-2-арил-2,4-дигидропиразол-3-онов), в ходе реакции образуется сразу три асимметрических центра

Апробация работы и публикации. Результаты доложены (с опубликованием тезисов) на молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 22-26 апреля 2002), третьей молодежной школе-конференции по органическому синтезу (YSCOS-3, Санкт-Петербург, 24-27 июня 2002); ХШ Российской научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии", посвященной 90-летию со дня рождения проф. А А Тагер (Екатеринбург, 22-25 апреля 2003), молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003), VII научной школе-конференции по органической химии (7-11 июня 2004, Екатеринбург), третьем евроазиатском митинге "Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistry" EAHM-2004 (12-17 сентября 2004, Новосибирск), XTV Российской студенческой научной конференции, посвященной 80-леггию со дня рождения проф. В.Ф Барковского (Екатеринбург, 20-23 апреля 2004), XV Российской студенческой научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии", посвященной 85-летию Уральского государственного университета им. А М. Горького (Екатеринбург, 19-22 апреля 2005), VQI молодежной научной школе-конференции по органической химии (22-26 июня 2005, Казань), международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А Н. Коста (Москва, 17-21 октября 2005), IX научной школе-конференции по органической химии (Москва, 11-15 декабря 2006); (всего 12 тезисов докладов) По материалам диссертационной работы опубликовано 11 статей в международных и российских журналах, а также 3 - в научных сборниках

Структура и объем диссертации: диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка используемой литературы, включающего 136 наименований, изложена на 200 страницах.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Трет-амино-эффект в синтезе гетероциклических систем (аналитический обзор литературных данных) Первая глава содержит обзор литературных данных по реакциям циклизации, протекающим по механизму трет-амино-эффекта. Показано, что данный способ является эффективным методом для синтеза разнообразных гетероциклических систем, в том числе азипинов, производных индола, хинолина, диазоцина, хинолона и др Классическим примером трет-амино-эффекта является термическая изомеризация винилпроизводных Л^-фенилпирролидина, циклизующихся по механизму 1,5-Н сдвига через промежуточный биполярный ион в трициклическую систему. В обзоре обобщены литературные данные по механизму подобных реакций, протекающих с образованием С-С связи

2. Обсуждение результатов 2.1. Тандем конденсации Кнёвенагеля и циклизации по механизму "трет-амино-эффекта"

Нами предложено использовать стратегию трет-амино-эффекта для синтеза новых спиросоединений на основе ароматических альдегидов и циклических СН-активных соединений - циклических (3-дикетасоединений' циклогексан-1,3-диона, кислоты Мельдрума, 5,5-диметил-циклогексан-1,3-диона, 1,5-диоксаспиро[5,5]ундекан-2,4-диона.

2.1.1. Синтез исходных М,№дизамещенных о-аминобензальдегидов Исходными объектами были выбраны о-диалкиламинопроизводные бензальдегида 1а-у. Реакцией нуклеофильного замещения атома фтора в 2-фторбензальдегиде на циклические амины был получен ряд о/иио-замещенных аминобензальдегидов 1-8а-у с выходом 33-95%.

га, И^Я^Н (8):

N X И N X ® N X Я

я - Н б О н в о СИ, г 8 П д (СЕЦ, Н е СИ, Н ж СН, СП, 1 СН—/ в я СНРЬ н к снсн1 н Л СНСТЦРЬ н м (ГСН, Л И М>Ь н 0 КС.Н^ОСП^ н ® ждаа-з н Р ГЧО^РЬ Н с МЛ^СНзОН п т н N=4 У N"4 ) Н II—'

Структура синтезированных соединений была подтверждена данными ЯМР, ИК спектроскопии и масс-спектрометрии.

2.1.2. Синтез спирогетероциклических систем из кислоты Мельдрума и ^Ы-дизамещенных 2-аминобензальдегидов При взаимодействии 2-диалкиламинобензальдегидов 1а-о с эквимолярным количеством 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (кислотой Мельдрума) 9 при кипячении в толуоле в течение 3-8 часов были выделены индивидуальные бесцветные кристаллические вещества 10а-ос выходами 32-83%

По данным масс-спектрометрии выделенные соединения являются продуктами конденсации Кневенагеля, в ИК-спектрах продуктов реакции о-диалкиламинопроизводных бензальдегидов 1а-о с кислотой Мельдрума 9 наблюдали сигналы двух карбонильных групп в области 1740-1725 см'1 Однако в спектрах ЯМР *Н вместо однопротонного синглета винильной и характерных мультиплетов циклической диалкиламиногруппы продукта реакции Кнёвенагеля А наблюдалась более сложная картина. На основании этих данных было сделано предположение, что выделенные соединения являются продуктами циклизации по механизму трет-амино-эффекта - спиросочлененные частично гидрированные конденсированные хинолины 10а-о Благодаря наличию асимметрического центра все алифатические протоны неэквивалентны. Для всех соединений 10а-о характерно присутствие сигналов АВ-системы для протонов при Сб в области 3,7-3,1 мд., а также дублета дублетов для атома водорода при узловом атоме С4а в области 4,5-3,4 м д (при ]Ц=Н), что свидетельствует об образовании спироконденсированной структуры

° сн,

X -А.

■о СН3 толуол, (кат.)

1а-о

СН,

NX R NX R NX R

а _ Н 6 О Н в О СН3 г S н д (СНД Н е СН, П ж СН, СНа J СН—l/ п И CUPh н к CHCHj н л CHCHjPh Н м NCHj И я NPh H О NC«H4OCH,-4 Н

Для синтезированных спиросоединений 10 было проведено полное отнесение сигналов протонов и углеродов на основе анализа одномерных спектров ЯМР 'Н и 13С (в том числе и без развязки от протонов) и данных двумерных экспериментов 2D 1Н-1Н COSY, 'H-'HNOESY, ]H-13CHSQC, 'Н-13С НМВС

Следует отметить, что отнесение протонов для соединения 10а к аксиальным и экваториальным на основании КССВ в спектре ЯМР 'Н этого соединения позволило однозначно установить относительную конфигурацию асимметрического атома углерода в положении За пирролидинового цикла (рис. 1).

Структура спироцикла подтверждена при анализе взаимодействия С6' и С2' с протонами НЗа, Н5еч и Н5ах из спектров ЯМР 13С, записанного без подавления взаимодействия атомов углерода с протонами (рис. 2). Так, карбонильные углероды С21 и С6' имеют не только заметно различающиеся химические сдвиги (С2' - 169.55 (т., /=1.7 Гц); С6' -163.88 (т.д, Л = 7.9, Л = 3.3 Гц), Д8 * 5.7 м д ), но и существенно различные КССВ с вициналыю расположенными протонами НЗа и Н5 (рис. 2) Анализ кросс-сечений спектра 2И НМВС, параллельных оси и проходящих через сигналы протонов НЗа, Н5«, и Н5„, показывает, что углерод С6' имеет две относительно больших константы с протонами НЗа и Н5„ и маленькую константу с Н5еч, тогда как углерод С21 слабо взаимодействует только с двумя протонами НЗа и Н5а„ Следовательно, можно предположить, что расщепления сигналов С2' и Сб', наблюдаемые в спектре 13С без развязки от протонов, обусловлены следую-

Рис. 1 Характеристические КССВ протонов в спектре ЯМР 1Н соединения ХОа

163.88 м.д.

64,11 м.д.

щими значениями вицинальных констант:

Рис 2. Конфигурация спиросоединения 10а и химические сдвиги некоторых сигналов углерода в спектрах ЯМР 13С

3/сб',Ша - 3/сб',Н5ах - 7.9; 3/сб',Н5и1 - 3.3, 3/с2',НЗа - 3/с2',Н5ах - 1 7 Гц

Окончательно структура спиросоединения 10а была подтверждена с помощью рентгеноструктурного анализа (рис 3) р с8

На основании анализа спектров ЯМР было показано, что во всех случаях проведения реакции бензальдегидов 1а-о с кислотой Мельдрума протекает тандем конденсации Кнёвенагеля и циклизации по механизму трет-амино-эффекта с формированием в одностадийной реакции двух новых С-С связей, в результате реакции образуются спиросочленные частично гидрированные конденсированные хинолины 10а-о Как показал анализ литературных

данных, подобные реакции бензальдегидов 1 с малоновым, циануксусным эфирами или малонодинитрилом протекают в две стадии в различных растворителях, первая стадия протекает в неполярных растворителях, циклизация по механизму трет-амино-эффекта -при нагревании в полярных растворителях.

Рис. 3. Структура соединения 10а по данным рентгеноструктурного анализа

Возникает вопрос, почему в данном случае обе реакции протекают, как тандем. Первоначально нами было предположено, что такое протекание реакции можно объяснить стерическими факторами циклических СН-активных соединений. При образовании бензидилидена А двойная связь, по-видимому, развернута таким образом, что один из протонов при а-углеродном атоме диалкиламиногруппы оказывается приближенным к двойной связи. Подобного влияния не наблюдается в случае реакции взаимодействия с 2-пирролидин-1-ил-бензальдегидом 1а с малонодинитрилом, и, как следствие, процесс протекает двухстадийно.

=/ ^z КСИЛОЛ, Л1С13 Н3С

шшДМФА

Х=СЯ2,СН,0,(СНг)2

Дтолуол, [^кн (кат.)

15,16а,б,е 53-76%

Однако Матюсом (J Mol. Str. (Theochem), 2000, 528, с. 49-57) было показано, что аналогичная реакция пиридазин-карбальдегида 11а,б,е с кислотой Мельдрума 9 или диметилбарбитуровой кислотой 20 протекает в две стадии с выделением винильного производного 13, 14а,б,е, который в нашем случае не фиксируется по ТСХ. При этом было показано, что реакция циклизации протекает либо в присутствии кислот Льюиса, либо в полярном растворителе при нагревании, что полностью согласуется с ранее известными данными. Таким образом, объяснить одностадийность протекания реакции бензальдегида 1 с кислотой Мельдрума только влиянием циклической меггиленовой компоненты представляется недостаточным. При этом возникает вопрос не только о влиянии различных факторов на тандем реакций, но и о границах его протекания

"О ©

Мы провели систематическое исследование влияния различных факторов на данный процесс. Кроме влияния условий проведения реакций (фактор А) из ретросингетического анализа спирогетероциклов можно также выделить влияние таких факторов, как структура аминогруппы (фактор Б), циклических активных метиленовых компонентов (фактор В) и ароматического кольца (заместителей или гетероатомов - фактор Г)

2.2. Факторы, влияющие на протекание тандема реакции 2.2.1. Изучение влияния температуры и природы растворителей (фактор А)

В ходе исследований мы использовали различные типы растворителей' протонные, апротонные, полярные и неполярные Так, в реакции 2-пирролидин-1-ил-бензальдегида 1а с кислотой Мельдрума 9 мы использовали растворители этанол, бутанол, ДМФА, толуол. Температуру варьировали от комнатной до температуры кипения растворителя. Во всех растворителях и при различных температурах образуется спиросоединение 10а, образования ви-нильного производного не наблюдается по данным ТСХ

Из полученных данных можно выявить следующие закономерности в апротонных (ДМФА, толуол) растворителях реакция идет быстрее и с более высокими выходами, чем в протонных. Использование такого растворителя, как толуол, в котором, по литературным данным, циклизация по механизму трет-амино-эффекта протекает значительно медленнее, чем в полярных, не приводит к выделению промежуточного винильного производного А. Повышение температуры также способствует увеличению выхода целевого продукта 2.2.2. Изучение влияния структуры аминогруппы (фактор Б) Было исследовано влияние строения циклических аминов (размера цикла от пяти- до семичленного, с различными заместителями и гетероатомами) на взаимодействие орто-замещенных аминобензальдегидов с кислотой Мельдрума Замещение атома фтора в бензальдегидах на аминогруппу позволило синтезировать широкий ряд новых о-диалкил-аминобензальдегидов 1-8 и установить, что влияние структуры диалкиламина на протекание реакции незначительно Было показано, что для всех циклических диалкиламиногрупп реакция протекает как одностадийный процесс С увеличением цикла аминогруппы несколько падает выход и увеличивается время реакции, что полностью соответствует данным для циклизации вин ильных производных, полученных из соответствующих альдегидов 1а,е,д и малонового эфира или малонодинитрила. Исследовано также влияние гетероатома в циклическом диалкиламине Показано, что в ряду пиперидино-, тиоморфолино-, морфолино-, пипе-разинобензальдегидов уменьшается выход продукта циклизации, что соответствует литературным данным. Следует отметить, что введение объемных заместителей в циклическую аминогруппу приводит к увеличению выхода продукта реакции.

Таким образом, влияние структуры циклической аминогруппы на тандем реакций Кнёвенагеля и циклизации по механизму трет-амино-эффекта аналогично литературным данным для влияния на вторую стадию процесса

2.2.3. Изучение влияния структуры циклической активной метиленовой компоненты (фактор В)

2.2.3.1. Синтез спирогетероциклических систем с участием цик.чогексан-1,3-диона, 5,5-диметил-циклогексан-1,3-диона в реакциях конденсации с Ы^-дизамещеннъши аминобензальдегидами Близкими аналогами кислоты Мельдрума являются циклогексан-1,3-дион 12, 5,5-диметилциклогексан-1,3-дион (димедон) 17, которые в таких же условиях реагировали с

2-диалкиламинобензальдегидами 1а-м Было показано, что реакция протекает с хорошим выходом в течение 15-24 часов с образованием двух новых С-С связей и приводит к спиросочлененным [1,2-а]хинолинам 18,19а-м, винилпроизводные А также не выделяются и не фиксируются по ТСХ.

1я-м к 12,17

У-СН, (12,18), У=С(С113)г (17,19),

N X И N X И N X К

а — Н б О н ВО СНд Г 8 Н д (Оу, Н е снг н ж сн, сн, з СН—[/ ^ И в сн» н к снсн, н Л СНСН;РК н и КСН, И

Строение соединений 18,19а-м было подтверждено спектроскопией ЯМР 'Н и 13С, ИК, масс-спектрометрией, а также данными элементного анализа.

2.2.3.2. Синтез стросочпененныхконденсированныххинолинов на основе барбитуровых кислот Показано, что взаимодействие бензальдегидов 1а-м с дизамещенными барбитуровыми кислотами 20,21 приводит к образованию хинолинпиримидинов 24, 25а-м. Нами было установлено, что, как и в аналогичных реакциях о/даю-замещенных аминобензальдегидов 1а-м с кислотой Мельдрума и циклогександионами, образование хинолинпиримидинов 24, 25а-м протекает в одну стадию с хорошим выходом. В ходе проведения реакции нами также не было зафиксировано образования винильных производных типа А.

Синтез спиросочлененных хинолинпиримидинов 24, 25а-м может быть осуществлен также встречным синтезом, который включает конденсацию Кневенагеля 2-диалкиламино-бензальдегидов 1а-м с малоновым эфиром с дальнейшей циклизацией полученных эфиров бензилиденмалоновой кислоты 226,е в конденсированные хинолины 236,е и конденсацию их с дизамещенной мочевиной с образованием целевых продуктов 24,25.

N X И N X й N X и

а — Н 6 О н в О сн, г Я Н Д (слу, н е СН; н ж СИ, сн, з сн-*0> н н СНРЬ н к снсн, н Л СНСН,Р11 н и КСН3 Н

При получении спиропроизводных хинолинов 24, 25 встречным синтезом возникает рад трудностей. Во-первых, процесс сопровождается образованием побочных продуктов, особенно на второй и третьей стадиях, что существенно снижает выход конечных соединений 24, 256,е до 18%. Во-вторых, возникает трудность выделения продуктов реакции, поскольку происходит осмоление Кроме того, этот способ получения спиропроизводных является многостадийным

Первый метод препаративно более удобен, так как является одностадийным синтезом, и в ходе реакции не образуются побочные продукты. Нами было показано, что реакции 2-ди-алкиламинобензальдегидов 1а-м с барбитуровыми кислотами (диметил- и дифенилбарби-туровыми производными) приводит к спиросоединениям 24, 25а-м, строение которых подтверждено при помощи спектроскопии ИК, ЯМР 'Н и 13С, масс-спектрометрии и данных элементного анализа Следует отметить, что реакция циклизации в конденсированные спиросоч-лененные хинолины 24,25 протекает с хорошим выходом при кипячении в толуоле в течение 5 часов Увеличение времени выдержки реакции приводит к уменьшению выхода и осмолению продуктов

2.2.3.3. Синтез диспиропроизводных гексагидропиперазино[1,2-а]хинолинов Предложенный метод синтеза спирогетероциклических систем был применен для получения диспирогетероциклов 27и,п Так, например, нами было показано, что при взаимодействии бензальдегидов 1и,п с 4-гидрокси-1,5-диокса-спиро[5,5]ундекан-2,4-дионом 26 образуются диспиросочлененные [1,2-а]хинолины 27и,п с выходом 40-60%

40-60%

Строение полученных соединений было доказано с помощью ЯМР 'Н спектроскопии и масс-спекгрометрии

В ходе исследования нами бьшо показано, что структура метиленовой компоненты (кислота Мельдрума, циклогександион, димедон, барбитуровые кислоты, 4-гидрокси-1,5-диокса-спиро[5,5]ундекан-2,4-дион) не оказывает значительного влияния на реакцию, во всех случаях процесс протекает одностадийно. Винильные производные не были зафиксированы ни в одном из случаев.

Таким образом, нами разработан одностадийный метод синтеза новых гетероциклических систем - спиропроизводных пирроло[1,2-а]хинолина, бензо[с]хинолизина, [1,4]окса-зино[1,2-а]хинолина, азепино[1,2-в]хинолина и диспиросочлененных пиперазино[1,2-а]хино-линов

2.2.3.4. Исследование влияния заместителей в ароматическом кольце (фактор Г) Следующим нашим шагом бьшо рассмотрение влияния заместителей в бензальдегиде Достаточно сложно интерпретировать влияние заместителей в ароматическом кольце на процесс, так как заместитель в положении 4 бензальдегида расположен в л/е/иа-положении по отношению к диалкиламиногруппе и в пара-положении к альдегидной (винильной) функции Поэтому один и тот же заместитель в различной степени влияет на конденсацию Кнёвенагеля и циклизацию.

сно

I, I

* у 0

9,1247,20,21,26

толуол,

;«н(к«т.), д

2-Яа-р

28-ЗЗа-р, 34-38а-о 39,40а-и, 41-43а 46-50г,е,и, 51и 23-96%

Л^ЧН, И^а-4 (2,28-33), Вг-4 (3,34-38), Г-4 (4,39,40), К^И^Н, К^Е-5 (6,41-43), СТ3-5 <7,46-50), К^Л^Н, 11^-3(8,51)

У-Ю, г=С(СНз)2 (9,28,34,39,41,46),У=2>=СНг (12,29,35,47), У=СН2,грС(СН)г (17,30,36,42,48), У=1Ше, грСО (20,31,37,40,43,49,51), У-ШЪ, 2=СО (21,32,38,50), У=0, г=С(С5Н,^ (26,33)

N X Б N X и N X и

а — н е сн, н к СПСПд н

б О н ж сн, Г СИ, Л СНСН^РЬ н

в о сн, л м N0113 н

г 8 в 3 сн—N / н в 1ЧРЬ II

д (сву, н и \_ СНРЬ н о КС,Н,ОСНа-4 н

Нами было показано, что введение таких слабоакцепторных заместителей, как галоген, не приводит к выделению промежуточного продукта

В то же время, при введении более сильного электроноакцепторного заместителя (С¥з группы) в положение 5 бензольного кольца мы зафиксировали в спектре ЯМР 'Н в качестве минорного продукта винильные производные 44, 45 При проведении реакции в более мягких условиях (охлаждение в этаноле) нам удалось выделить продукт конденсации Кневенагеля 44,45.

Так, при образовании 1,3-дизамещенных барбитуровых кислот 20, 21 с 2-тиоморфолин-4-ил-5-трифторметил-бензальдегидом 76,г в этаноле при +5 °С были выделены 1,3-дизамещенные-5-(2-тиоморфолино-5-трифторметил-бензилиден)пиримидин-2,4,6-трионы 44, 456,г с выходом 85-90%. Соединения 44, 456,г были устойчивы в обычных условиях, а при температуре 110°С в 1-бутаноле в течение трех часов изомеризовались в

Таким образом, нами показано, что введение сильного электроноакцепторного заместителя в шра-положение к аминогруппе приводит к значительному замедлению

циклизации по механизму трет-амино-эффекта и к двухстадийному протеканию реакции Причина такого замедления циклизации в случае соединений 44, 456,г по сравнению с его аналогами А, вероятно, связана с понижением электронной плотности на а-углеродном атоме алкиламиногруппы за счет акцепторного эффекта трифторметильной группы и тиоморфолинового атома серы 44, 45г (морфолинового атома кислорода 44, 456) , что согласуется с литературными данными.

Позднее аналогичный результат был получен Карцевым и Красновым (Ж. орг. хим, 2005 с 901) при изучении конденсации 1,3-диметилбарбитуровой кислоты 20 с 5-нитро-2-морфолинобензальдегидом 52 для N02 заместителя. Ими были зафиксированы продукты конденсации Кневенагеля

Исходя из наших данных, а также полученных группой Краснова, можно сделать вывод о том, что присутствие в дара-положении к диалкиламиногруппе сильного электроноакцепторного заместителя (СБз или N02) снижает электронную плотность на анилиновом атоме азота в орто-замещенных, аминобензальдегидах 44, 456,г и 53. Это и приводит к понижению скорости реакции циклизации как за счет затруднения отрыва гидрид-иона, так и за счет дестабилизации промежуточного цвиттер-иона, то есть к двухстадийному процессу.

Таким образом, нами были найдены границы протекания тандема реакций конденсации Кнёвенагеля и циклизации по механизму трет-амино-эффекта как одностадийного процесса

2.2.3.5. Исследование взаимодействия 5-диапкиламиногшразол-4-карбалъдегидов с циклическими активными метиленовыми соединениями

Как было отмечено ранее группой профессора Матиуса, для пиридазин-4-карбальдегида 11 с кислотой Мельдрума 9 или диметилбарбитуровой кислотой 20 наблюдался только двухстадийный процесс. Таким образом, введение атома азота пиридиниевого типа в ароматическое кольцо приводит к замедлению процесса циклизации и стабилизации винилпроизводного Мы предположили, что при введении атома азота пиррольного типа, то есть для я'-амфотерных гетероциклов, например пиразолов, реакция может протекать как одностадийный процесс.

Для этого нами были синтезированы 1-арил-3-метил-5-диалкиламинопиразол-4-карбальдегиды Мы показали, что взаимодействие с циклическими метиленовыми компонентами приводит только к продуктам конденсации Кнёвенагеля 57-59а, которые при нагревании в бутаноле с высоким выходом циклизуются в спиросочлененные конденсированные пирролопиридины 60-62а.

г=СО (20),

г=кгь,г=со (21),

Суммируя все экспериментальные данные, можно сделать вывод, что наличие атомов азота пиридинового типа как в пятичленном, так и в шестичленном гетероцикле оказывает сильное влияние на протекание реакции и приводит к замедлению циклизации и стабилизации винилпроизводного, причем реакции конденсации и циклизации протекают в различных растворителях

2.3. Диастереоселективный синтез спиросочлененных конденсированных гетероциклов

В процессе реакции аминобензальдегидов 1 с метиленовыми соединениями образуется асимметрический центр при атоме углерода С4а, при этом атом водорода во всех случаях находится в аксиальном положении В случае использования несимметричных метиленовых соединений возможно образование второго асимметрического центра и, как следствие, этого, образование двух диастереоизомеров Данный раздел посвящен исследованию диастереоселекгивности процесса образования спирогетероциклических систем по механизму трет-амино-эффекта, протекающего с участием несимметричных циклических активных метиленовых соединений.

2.3.1. Влияние заместителей в несимметричных циклических СН-активных

соединениях

Использованием в реакции с бензальдегидами 1Д,5,7а-у несимметричных метиленовых компонент, у которых различаются заместители у метиленовой группы (например пиразолона 62), были получены индивидуальные спиросочлененные хинолины 63-66а-у с выходом до 89%. Было обнаружено, что во всех случаях образуется только один изомер с аксиальным положением водорода при узловом атоме углерода С4а. В первую очередь об этом свидетельствует мультиплетносхь (дублета дублетов) и величина КССВ

^С4аН-С4Н<я= 10-11, ГЦ)

l,2,5,7«-y

H.C H3C-^N4 jTS

+ VNY1 ^ -

R^R^H-4 (1,63) CM (2,64), R*=H, R»=Br-5 (5,65), CF3-5 (7,66)

62

63-66a-y

N X N X N X

я -б 0 г S е СН, М NCH, и NPh О NCjHiOCHj-4 п NcsH4a-3 р NCHjPh С .N'CHjCH;OH т у N—

30-89%

Для всех полученных соединений проведено полное отнесение сигналов протонов и углеродов на основе анализа одномерных спектров ЯМР 'Н, а для двух продуктов бЗе и 63т -на основе одномерных спектров ЯМР *Н и 13С (в том числе и без развязки от протонов) и данных двумерных экспериментов 2D 'Н-'Н COSY, 'Н-'Н NOESY, 'Н-13С HSQC, 'Н-13С НМВС Вся совокупность имеющихся данных ЯМР подтверждает образование тетрациклической системы

Один набор сигналов в спектрах ЯМР указывает на то, что во всех случаях получается один диастереомер Сигналы углеродов С2' и С5' в спектрах 13С без развязки от протонов дают неразрешенные мультиплеты, из которых КССВ определить весьма затруднительно. Точнее говоря, сигнал углерода С2' выглядит, как уширенный дублет дублета, в котором скрываются еще какие-то взаимодействия, при этом дублетные константы равны 2,5 Гц (63т) и 2,8 Гц (бЗе) Сигналы углеродов С5' дают сложные мультиплеты с множеством линий, часть которых теряется в шумах.

Рис 4 Относительная конфигурация спиросоединений 63е и 63т

Для данных соединений (63е и 63т) анализ соответствующих кросс-сечений спектров 20 НМВС дает следующие соотношения для вицинальных констант взаимодействия углеродов С5' и С2' с протонами Н4а, Нбсч и Н61Х: %у#5 > %г#4а,; ^С5\Н6Ч > %2'м<*9; 3^5'Дбса » 2 бах- Для 63е и 63т можно предположить, что протоны Н4а и Нби находятся в транс-положении к углероду С5', а углероду С2' в уме-положении по отношению к тем же протонам.

Таким образом, нами было показано, что исследуемая реакция бензальдегидов 1, 2, 5, 7а-у с пиразолоном 62 приводит к образованию преимущественно только одного изомера с аксиальным расположением атома водорода Н4а и углерода С2\

При исследовании взаимодействия бензальдегида 7г с монозамещенной барбитуровой кислотой 67 было показано, что образуется смесь состава 1Т спиросочлененных конденсированных [1,2-я]хинолинов б8г и 69г с выходом 78%. В спектре ЯМР 'Н полученных соединений наблюдали наличие двух наборов сигналов. При этом один из изомеров можно выделить с выходом 33% при помощи дробной кристаллизации из водного спирта В обоих изомерах наблюдается аксиальное положение атома водорода Н4а, о чем

СВИДеТеЛЬСТВуЮТ КССВ ( Зс4а1!-С4Нах= 10,6, 33С4аН-С4Неч=2,2 Гц).

Таким образом, нами было показано, что удаление асимметрии от атома углерода С5 (асимметрического центра) приводит к потере диастереоселективности

2.3.2. Влияние заместителей в циклической аминогруппе По литературным данным реакция циклизации по механизму трет-амино-эффекта протекает диастерео- и энантиоселективно, если у а-углеродного атома диалкиламиногруппы имеется заместитель При введении заместителей в Р- или у-положение к атому азота циклической аминогруппы также возможно селективное протекание реакции. Следует отметить, что подобное влияние заместителей в реакциях трет-амино-эффекта не было исследовано.

Нами было обнаружено, что при взаимодействии 2-(3,5-диметилморфолино)-бензальдегида 1в (г/ис-расположение метальных групп) с малонодинитрилом реакция протекает в две стадии с выделением бензилиденмалонодинитрила 70в и приводит к образованию смеси двух изомеров 71в и 72в состава 11.

В случае 4-Я-замещенной пиперидиновой аминогруппы реакция пиперидинобензальдегидов 1, 7и-л с малонодинитрилом также дает смесь двух изомеров

В спектрах ЯМР *Н полученных соединений 75,77и-л и 76,78и-л наблюдали двойной набор сигналов, что свидетельствует об образовании диастереомеров Изомеры 75,77и-л и 76,78и-л отличаются аксиальным и экваториальным расположением протона НЗ Так, например, в протонном спектре для смеси изомеров 75л и 76л наблюдали два сигнала протона Н4а в виде дублета дублетов

Один из изомеров удается выделить дробной кристаллизацией из этанола с выходом 25%. Следует отметить, что изомер 76л с аксиальным протоном при узловом атоме С4а и экваториальным протоном при СЗ мёнее растворим в спирте

Таким образом, нами показано, что в случае наличия заместителей в (3- или у-положение к атому азота циклической аминогруппы в 2-виниланилинах 70в,73, 74и-л, реакция циклизации по механизму трет-амино-эффекта протекает неселективно и приводит к смеси двух диастереомеров

Нами было показано, что, в отличие от вышеописанных примеров, взаимодействие 2-(3,5-диметилпиперидино)бензальдегида 1ж и 2-(2,б-диметилморфолино)бензальдегида 1в с

циклическими СН-активными кислотами 9,12,17,20 приводит к образованию преимущественно только одного изомера 10,18,19,24ж с выходом до 85%. В спектре ЯМР *Н продукта реакции наблюдается значительное преобладание (95 5) одного набора сигналов над другим по интенсивности, что демонстрирует предпочтительное образование одного продукта. Учитывая тот факт, что исходные диметилпиперидин и -морфолин содержат 5% продукта с т/7яис-расположением метальных групп, нами было сделано предположение, что, образование минорного продукта реакции обусловлено изомерным составом исходного циклоалкиламина.

Отнесение сигналов протонов (3-замещенного диметилморфолинового фрагмента соединения 10в к аксиальным и экваториальным на основе КССВ в спектре ЯМР *Н позволило однозначно установить относительную конфигурацию асимметрических атомов углерода С4а, С4 и С2 цикла Протоны Н4а, Н4 и Н2 находятся в аксиальном положении.

Таким образом, нами было показано, что в отличие от циклизации о-диалкил-аминобензилиденмалонодинитрила, тандем конденсации Кневенагеля о-диалкил-аминобензальдегидов с циклическими активными метиленовыми соединениями и циклизация по механизму трет-амино-эффекта протекает диастереоселективно

Аналогично протекает взаимодействие 2(4-Л-пиперидино)бенз альдегидов 1и-л с циклическими СН-активными соединениями 9, 12, 17, 20, 21, 26 В результате реакции был получен только один изомер 10, 18, 19, 24, 25, 27и-л соответственно с аксиальным расположением атомов водорода Н4а и НЗ с выходом 30-88%

В спектрах ЯМР 'Н реакционной массы, образующейся при получении соединений 10, 18, 19, 24, 25, 27и-л, в некоторых случаях наблюдалось образование второго изомера в количествах менее 2-3%, выделить который в чистом виде не удалось Строение и относительная конфигурация асимметрических атомов углерода в положениях 4а и 3 спиросоединений 10, 18, 19, 24, 25, 27и-л установлены при помощи ЯМР 'Н и 13С, двумерной коррелляционной спектроскопии, а также РСА.

№=1^=11, КМЭМ (2,28-33), Вг-4 (3,34-38), Г-4 (4,39,40), К'=1Р=Н, 1У=К-5 (6,41-43), СГ3-5 (7,46-30), №-№-Н,Н1-Е-3(1,51)

У=0,2)=С(СНд)2 (9,28,34,39,41,46),У-£=СН, (12,29,35,47), У-СН„г=С(СП3), (17,30,3«, 42,48), У-Ше, г=СО (20,31,37,40,43,49,51), У-М-И, 2=С0 01,32,38,50), У=0,2-С(С,Н1п) (26,33)

В спектре ЯМР 'Н спиросоединений 10,18,19,24,25,27и-л протон Н4а бензохинолизинового цикла наблюдался в области 3,4-4,1 м.д. в виде дублета дублетов с КССВ ^Н4а-Н4(ах) = 10-15 и /я4а-т(е& = 1-4 Гц) О том, что протон НЗ цикла находится в

1-4,8,7и-л

и: И-РЬ к- 1г=СН, л: и-стуч!

10,18,19,24,25,27и-л 30-88% 28-ЗЗи-л, 34-38и-л 39,40и, 46-50и, 51и

аксиальном положении, свидетельствует мультиплетность аксиального протона Н4 цикла, сигнал которого наблюдался в виде квартета (точнее дублет дублета дублетов С КССВ ^4а-И4са = 10-15, ^4еЧ-Н4ах = 10-15, Уя3-Н4ах = Ю-15 Гц) В области 0,8-1,1 мд.

Таким образом, отнесение протонов •у-замещенного пиперидинового кольца соединений 10,18,19,24, 25,27и-л к аксиальным и экваториальным на основе КССВ в спектре ЯМР 'Н, а также Ю ЯМР спектроскопии позволило однозначно установить относительную конфигурацию асимметрических атомов углерода С4а, СЗ Показано, что протоны Н4а, НЗ^ находятся в аксиальном положении и располагаются по одну сторону молекулы Окончательно структура продукта 49и была доказана рентгеноструктурным анализом (рис. 5)

Такое селективное протекание реакции можно объяснить стерическими факторами Вероятно, при образовании бензолидена двойная связь развернута таким образом, что экваториальный протон при а-углеродном атоме оказывается приближенным к двойной связи При этом заместитель в Р-положении пиперидинового фрагмента находится в экваториальном положении, что является следствием влияния стерических затруднений, обусловленных присутствием объемного циклического заместителя при двойной связи. Подобного влияния не наблюдается в случае реакции с малонодинитрилом, так как в этом случае циклизация протекает с большим барьером реакции и поэтому сопровождается изомеризацией интермедиата, что и приводит образованию двух изомеров.

2.3.3. Региоселективная реакция взаимодействия о-(4-К-пиперазино)бензальдегида и пиразолона На основании полученных данных нами было сделано предположение, что при взаимодействии о-(4-К.-пиперазино)бензальдегида и пиразолона 62, несмотря на то, что в ходе процесса образуется сразу три асимметрических центра, реакция может протекать диастереоселективно. Нами было показано, что проведение данной реакции в 1-бутаноле приводит к образованию одного изомера 63-66 с хорошим выходом 75-92%.

л СНСНгРЬ Н

Рис. 5. Структура соединения 49и по данным РСА

Для всех изученных соединений проведено полное отнесение сигналов протонов и углеродов на основе анализа одномерных спектров ЯМР *Н и 13С (в том числе и без развязки от протонов) и данных двумерных экспериментов 2D 'Н-'Н COSY, 'Н-'Н NOESY, 'Н-13С HSQC, 'Н-13С НМВС. Один набор сигналов в спектрах ЯМР указывает на то, что во всех случаях образуется только один диастереоизомер.

Таким образом, нами показано, что реакция образования спиросоединений протекает диастереоселективно В случае, если в пиперидиновом кольце в у-положении находится заместитель, образуется изомер с аксиальным расположением атомов водорода при С4а и СЗ (г/ис-расположение относительно друг друга) Если заместители находятся в Р-положениях морфолинового (пиперидинового) фрагмента, то образуется изомер с аксиальным расположением атомов водорода при С4а и С4 (транс-расположение относительно друг друга).

ВЫВОДЫ

1. Впервые разработаны одностадийные методы синтеза новых спиропроизводных на основе тандема конденсации Кнёвенагеля и циклизации по механизму трет-амино-эффекта. Реакция протекает с образованием двух новых С-С связей.

2. Предложены препаративно-удобные методы получения и наработан широкий ряд неописанных ранее гетероциклических систем: спиропроизводных пирроло[1,2-а]хинолина, бензо[с]хинолизина, [1,4]оксазино[1,2-а]хинолина и азепино[1,2-а]хинолина.

3. Определены границы протекания тандема реакций конденсации Кнёвенагеля и циклизации по механизму трет-амино-эффекта. Выявлены основные факторы, влияющие на протекание одностадийного процесса:

а) реакция слабо зависит от условий проведения (температура, полярность растворителя) и от структуры диалкиламиногруппы и циклического метиленового компонента;

б) электроноакцепторные заместители в пара-положении бензольного кольца к диалкиламиногруппе замедляют циклизацию в спирогетероциклы и приводят к фиксированию продуктов конденсации Кнёвенагеля в качестве промежуточных соединений;

в) для гетероциклических альдегидов, содержащих атом азота пиридиниевого типа, реакция с циклическими метиленовыми соединениями протекает как двухстадийный процесс

4. Впервые установлено, что реакция при взаимодействии 2-диалкиламинобензальдегидов с несимметричными циклическими СН-кислотами, содержащими различные заместители в а-положении к метиленовой группе, протекает диастереоселективно. Удаление асимметрии от метиленовой группы СН-кислоты приводит к потере диастереоселективности процесса.

5. Показано, что взаимодействие 2-диалкиламинобензальдегидов с циклическими СН-акгивными соединениями, если в у- и Р-положениях циклической диалкиламиногруппы

находятся заместители, протекает диастереоселективно В случае реакции с малонодинитрилом реакция протекает неселекгивно.

6. Предложен одностадийный способ синтеза спиро(бензо[с]хинолизин-5-метил-2-арил-2,4-дигидропиразол-З-онов), который включает формирование сразу трех асимметрических центров Показано, что реакция протекает диастереоселективно Основное содержание работы отражено в следующих публикациях1

1. ТВ Глухарева, ЕВ. Дьяченко, Ю.Ю. Моржерин. Синтез спиропроизводных пирроло[1,2-а]хинолина. Химия гетероциклических соединений. 2002. № 11. С. 16101611.

2 Е.В. Дьяченко, Т.В. Глухарева, Ю Ю Моржерин Синтез новых спиропроизводных частично гидрированных конденсированных производных хинолина. Достижения в органическом синтезе. Екатеринбург: УрО РАН, 2003. С 61-65.

3 ЕВ Дьяченко, ТВ. Глухарева, ЮЮ Моржерин Синтез спиро[пиримидин-5,4'-пирроло[1,2-а]хинолин]-2,4,б-трионов. Химия гетероциклических соединений. 2003. №11, С. 1737-1738

4. ЕВ Дьяченко, Т.В. Глухарева, Е.В Мезенова, НА. Зыбина, В.В Лободин, Ю Ю Моржерин. Масс-спектрометрическое изучение конденсированных хинолинов. Вестник УГТУ-УПИ, серия химическая 2004. № 7 (37). С 76-79

5 ЕВ Дьяченко, Т. В. Глухарева, Е. Ф. Николаенко, А В. Ткачев, Ю. Ю Моржерин Трет-амино-эффект в гетероциклической химии. Синтез гидрированных спиропроизводных хинолинов. Известия АН, серия химическая 2004. № 6. С. 11911198

6 OS Eltsov, E.V. D'yachenko, T V. Glukhareva, Yu Yu. Morzherin. Synthesis of spirocyclic 4,5,5a,6,7,8-hexahydro-l#-pyrazolo[3,4-e]indolizine derivatives. Mendeleev Communication. 2005. Vol.15, № 3 P. 119-120

7 ТВ. Глухарева, Е.В. Деева, АС Волков, НАЗыбина, Ю.Ю. Моржерин Синтез диспиропроизводных гексагидропиперазино[1,2-а]хинолинов. Вестник УГТУ-УПИ, серия химическая, 2005, Ks 5(57). С 118-120

8. E.V D'yachenko, T.V. Glukhareva, LV Dyudya, O.V Eltsov, YuYu. Morzherin. Tert-amino-effect in heterocyclic chemistry. Synthesis of spiro heterocycles. Molecules. 2005. Vol.10, N9. P.1101-1108

9. Е.В. Деева, T.B., Глухарева H А Зыбина, Ю.Ю. Моржерин Стереоселективный синтез спиропроизводных 2,4-диметил-2,3,4,4а,5,б-гексагидро-бЯ-бензо[с]хинолизинов Известия АН, серия химическая 2005. № 6. С. 1492-1494.

10 Е.В. Деева, И.В. Гейде, A.C. Волков, НАЗыбина, ТВ. Глухарева, ЮЮ. Моржерин. Синтез новой гетероциклической системы спиро[[1,4]тиазино[3,4-а]хинолин-5,2'-циклогексан]-1',3'-диона. Вестник УГТУ-УПИ, специальный выпуск. 2005. С. 210-213.

До замужества была фамилия Дьяченко

11. И.В. Парамонов, НА. Беляев, Т.В. Глухарева, А.С Волков, ЕВ Деева, Ю.Ю. Моржерин. Одностадийный синтез новой гетероциклической системы -сииро[[1,4| гиазино[3,4-в|хинолян-5,5''-пиримидина Химия гетероциклических соединений. 2006. № 1. С. 141-142.

12. E.V. Deeva, T.V Giukhareva, A.V. Tkachev, Yu.Yu. Moizherin. The stereo selectivity synthesis of spirofused 3-substituted 2,3,4,4a,S,6-hexahydro-6H-ben/o[cjquinoljzint by the using to-r-amino-effect Mendeleev Communication. 2006. Vol.16, № 2 P 82-83,

13. T,B Глухарева, П.Е. Кропотина, М.Ф. Костерина, Ю,И. НеЙн, Е,В. Деева, Ю.Ю Моржерин. Синтез 3'-иетил-Г-арнл-2,3,4,4а,5,6-гек£агидро-б#-слиро[бсто|с1 1НИолнзнн-5,4'-1шразол]-5'-опов. "Научные труды молодых ученых ГОУ ВПО УГТУ-УПИ". Екатеринбург: УГТУ-УПИ, 2006. С. 29-33,

14. Т.В Глухарева, Е В. Деева, А.С. Волков, Н,А, Зыбина, ИВ. Гейде, Ю. Ю. Моржерин. Тр em- к мин о эффект в гетероциклической хнмин. Стерео селективность в синтезе елнропроизводных З-замещеиных 2,3,4,4а^,6-гексагндро-6Н-бенэо[с)кинолизинов. "Химия и химическая технология". Сб.научпых трудов. Екатеринбург: УГТУ-УПИ, 2006, С. 322-333.

Список представленных на научные конференции докладов Е.В, Дьяченко, Т В Глухарева, Синтез 1,2,3-триазолнл-1,2,3-тнадиа]олнл сульфидов.

V Молодежная научная школа-конференция по органической химш. Екатеринбург 22-26 апреля 2002. С. 167.

2. E.V. Dyachenko, T V. Gluhareva. Yu.Yu. Morzherin. The synthesis of spiropyrroio[l,2-a}qumolines. Третья молодежная школа-конференция no органическому синтезу (YSCOS-3). Санкт-Петербург, 24-27 июня 2002 г. С. 92.

3 Е.В. Дьяченко, ТВ. Глухарева. Селективная конденсация 2-пнлеридииохинолнн-карбалъдегнда с кислотой Мельдриума. XIII Российская студенческая научная конференция "Проблемы теоретической и экспериментачъной химии", Екатеринбург, 2225 апреля 2003. С. 125.

4. Е.В. Дьяченко, Т.В. Глухарева, Е.Ф. Николаенко, Ю.Ю. Моржерин. Конденсация 2-дналкиламинохннолинкарбальдегнда с циклическими производными малоновой кислоты. Молодежная научная школа-конферен цш «Актуальные проблемы органической химии». Новосибирск, 2003. С, ДОЗ.

5. Е В Дьяченко, Е В Мезенова, Ю.Ю. Моржерин, Изучение стереоселектнвности "трет-амнио-эффекта". VII Школа-конференция по органической химии. Екатеринбург, 2004. С. 281.

6. Yu Morzherin, Е V D'yachenko, T V Gluhareva. Terf-amino-effect in Heterocyclic Chemistry.Synlhesis of Spiro Heterocycles 3rd EuroAsian Heterocyclic Meeting "Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistry" (ЕАШ4-2004). Novosibirsk, Russia, September 12-17, 2004. P.21.

7 H . А. Зыбина, Е.В Деева, Т.В Глухарева, Ю.Ю. Моржерин. Стереоселективныв синтез с п и р опро изводи ых 2,4-днм етнл-2,3,4,4а,5,6-г ексагнд ро-6 н- бе н з о [с j хи н ол и зи н ов.

XV Российская студенческая научная конференция "проблемы теоретической и экспериментальной химии", посвященная 85-летию Уральского государственного университета им. A. ¡vi. Горького. Екатеринбург, 19 - 22 апреля 2005. С. 125.

8. Зыбина H.A., Деева Е.В,, Глухарева TJB., Моржерин ВД.Ю. Стереосглектнвнын синтез спиропронзводных 2,4-диметил-2,3,4,4а,5,6-гексагндро-6Н-б«нзо[с]1инолизинов. XV Российская студенческая научная конференция "Проблемы теоретической и экспериментальной химии", посвященная 85-летию Уральского государственного университета им. А. М. Горького, Екатеринбург, 19-22 апреля 2005. С. 307.

9, Т.В. Глухарева, A.C. Волков, H.A. Зыбина, Е.В. Деева, ЮЮ Моржерин. Синтез диспнропро извод ных пиперазинохинолинов. VII Молодежная научная школа-конференция по органической химии, 22-26 июня 2005, Казань. С. 196.

J0 Ю.Ю Моржерин, ТВ- Глухарева, Е.В, Деева, RA Зыбика. ТеП-шино-зффект в гетероциклической химии. Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения nporjieccopa Алексея Николаевича Коста, Москва, 17-21 октября 2005. С. 28.

11. Е.В. Деева, Ю.Ю. Моржерин. Стереоселективиый синтез спи pon роиз водных 2,4-диметнл-2Д4,4а,5,6-гексяП1др(>-6Н-венэо|^}1ннолизанов, Научные труды УН отчётной конферещш молодых учёных ГОУ ВПО УГТУ-УПИ. Сборник статей. Екатеринбург: ГОУ ВПО УГТУ-УПИ, 2005. 2 ч. С. 280.

12. H.A. Зыбина, М.В,, Смирнова ТВ. Глухарева, Е.В. Деева, Ю.Ю. Моржерин. Синтез 3'-метил-1'-арил-2,3,4,4а,5,-гексягидроспиро[6ензо1с]х1|нолизии-5,4'-пнразол]-5,--оиов IX Научная школа-конференция по органической химии. Москва,! 1-15 декабря 2006,

С. 166.

Подписано в печать 29 01.2007 Бумага типографская Уч.- изд. я. 1,35

Тираж 150 Заказ JÍ)

Плоская печать

Формат 60x84 1/16 Усл. печ. л. 1,39 Бесплатно

ционно-издательский отдел ГОУ ВПО УГТУ-УПИ

620002, Екатеринбург, Мира, 19 Ризография НИЧ ГОУ ВПО УГТУ-УПИ 620002, Екатеринбург, Мира, 19

ВВЕДЕНИЕ.

1 ."ТРЕТ-АМИНО-ЭФФЕКТ" В СИНТЕЗЕ ГЕТЕРОЦИКЛОВ (аналитический обзор литературных данных).

1.1. Циклизация ор/иозаместителей по атому азота Л^-диалкиламиногруппы.

1.2. Циклизация ор/иозаместителей по а-метиленовому атому углерода

Ы,Ы-диалкиламиногруппы.

1.2.1. Циклизация с образованием C-N-связи.

1.2.2. Циклизации с образованием C-O(S) связи.

1.2.3. Циклизации с образованием С-С связи.

1.3. Реакции циклоприсоединения ДМАД к енаминам.

1.4. Другие реакции «трет-амино-эффекта».

1.5. Механизм циклизации о-винил-Л^Д-диалкиланилинов.

Одной из актуальных фундаментальных научных проблем в органической химии является направленный синтез органических соединений. Решение этой проблемы имеет большое теоретическое значение, поскольку с неизбежностью включает открытие новых химических реакций, расширяющих наше знание о химии. Особое внимание химиков-синтетиков привлекают реакции создания С-С связей. Одним из распространенных и изучаемых методов создания связи С=С является конденсация Кнёвенагеля, которая представляет собой один из наиболее эффективных способов получения а,Р-непредельных карбонильных соединений. С другой стороны, превращение о-диалкиламиновиниларенов, известное как трет-амино-эффект, представляет собой оригинальный и эффективный метод создания новой С-С связи и приводит к пяти- и шестичленным азотсодержащим гетероциклическим структурам. Реализация последовательного протекания этих двух реакций создает благоприятные условия для синтеза спиросочлененных конденсированных гидрированных гетероциклов, содержащих асимметрические центры.

Стереоселективный синтез также является одной из наиболее актуальных областей современной органической химии, поскольку стереорегулярные соединения включены в важнейшие метаболические превращения живых организмов. Проблема стереоселективного синтеза конденсированных гетероциклов представляет особый интерес, поскольку такие соединения принадлежат к группе алкалоидов, стереорегулярность которых определяют их биологические функции. Наконец, спироциклические структуры являются, хотя и чрезвычайно интересными, но редкими элементами в общей массе органических соединений.

Целью настоящей работы является изучение особенностей реакции орто-диалкиламино(гет)аренальдегидов с циклическими активными метиленовыми соединениями, выявление влияния различных факторов на протекание и селективность реакции, а также разработка диастереоселективных методов синтеза новых спиросочлененных поликон-денсированных азотсодержащих гетероциклов.

Научная новизна. Разработаны одностадийные методы синтеза новых спиропроизводных на основе тандема конденсации Кнёвенагеля и циклизации по механизму трет-амиио-эффекта с образованием двух новых С-С связей. Показано, что реакция слабо зависит от условий проведения реакций (температура, полярность растворителя) и от структуры диалкиламиногруппы и циклической метиленовой компоненты. Показано, что электроноакцепторные заместители в ш/?а-положении бензольного кольца к диалкиламиногруппе замедляют циклизацию в спирогетероциклы и приводят к фиксированию продуктов конденсации Кнёвенагеля в качестве промежуточных соединений. Обнаружено, что для гетероциклических соединений, содержащих атом азота пиридиниевого типа, реакция с циклическими метиленовыми соединениями протекает как двухстадийный процесс. При этом для циклизации требуются полярные растворители (ДМФА или бутанол) и более высокие температуры.

Впервые установлено, что в случае взаимодействия 2-диалкиламинобензальдегидов с тивно тогда, когда заместители находятся в а-положении к метиленовой группе СН-актив-ного соединения. В случае нахождения различных заместителей в Р-положении стерео-селективности не наблюдается.

Показано, что реакция образования спиросоединений протекает стереоселективно в следующих случаях: если в пиперидиновом кольце в у-положении находится заместитель, то образуется изомер с аксиальным расположением атомов водорода; если заместитель находится в Р-положении в морфолиновом (пиперидиновом) фрагменте, то образуется изомер с /яранс-расположением атомов водорода. В случае взаимодействия с малонодинитрилом реакция протекает нестереоселективно.

Практическая ценность работы. Предложены препаративно-удобные методы получения новых гетероциклических систем и наработан широкий ряд новых неописанных ранее гетероциклических систем: спиропроизводных пирроло[1,2-а]хинолина, бензо[с]хино-лизина, [1,4]оксазино[1,2-а]хинолина и азепино[1,2-а]хинолина.

Предложен одностадийный стереоселективный метод синтеза спиро(бензо[с]хиноли-зин-пиразол)-3'-онов, в ходе реакции образуется сразу три асимметрических центра.

Апробация работы и публикации. Результаты доложены с (опубликованием тезисов) на Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 22-26 апреля 2002); Третьей молодежной школе-конференции по органическому синтезу (YSCOS-3, Санкт-Петербург, 24-27 июня 2002); XIII Российской научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии", посвященной 90-летию со дня рождения проф. А.А. Тагер (Екатеринбург, 22-25 апреля 2003); Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003), VII научной школе-конференции по органической химии (7-11 июня 2004, Екатеринбург); Третьем евроазиатском митинге "Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistry" EAHM-2004 (12-17 сентября 2004, Новосибирск); XIV Российской студенческой научной конференции, посвященной 80-летию со дня рождения проф. В.Ф. Барковского (Екатеринбург, 20-23 апреля 2004); XV Российской студенческой научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии", посвященной 85-летию Уральского государственного университета им. А. М. Горького (Екатеринбург, 19-22 апреля 2005); VIII Молодежной научной школе-конференции по органической химии (22-26 июня 2005, Казань); Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А. Н. Коста (Москва, 17-21 октября

2005); IX Научной школе-конференции по органической химии (Москва, 11-15 декабря

2006); (всего 12 тезисов докладов). По материалам диссертационной работы опубликовано 11 статей в международных и российских журналах, а также 3 - в научных сборниках.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка используемой литературы, включающего 136 наименований, изложена на 200 страницах.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Из рассмотренных выше примеров реакций, протекающих по механизму трет-амино-эффекта, можно сделать вывод, что реакции циклизации с участием а-углеродного атома диалкиламиногруппы являются удобным методом синтеза гидрированных гетероциклов. Особенно интересными, на наш взгляд, являются реакции формирования новой С-С связи. Из анализа литературных данных можно выделить ряд нерешенных вопросов в этой области. Так, например, не выяснено влияние заместителей в метиленовых соединениях и циклической аминогруппе (кроме а-положения) на процесс формирования хинолинового цикла. Также интересен тот факт, что при конденсации Кневенагеля с азоцином 287ж происходит тандем реакций Кневенагеля и циклизации по механизму трет-амино-эффекта. Вероятно, при использовании стерически затрудненных активных метиленовых компонент (например, циклических) можно ожидать также протекание данного тандема.

Таким образом, целью настоящей работы является изучение особенностей реакции орто-диалкиламино(гет)аренальдегидов с циклическими активными метиленовыми соединениями с образованием сразу двух новых С-С связей, выявление влияния различных факторов на протекание и селективность реакции, а также разработка новых методов синтеза спиросочлененных поликонденсированных азотсодержащих гетероциклов, обладающих потенциальной биологической активностью.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Тандем конденсации Кпёвепагеля и циклизации "трет-амино-эффекта": диастереоселективный синтез спиросочлененных конденсированных гетероциклов

Как отмечалось в обзоре литературных данных, реакции, протекающие по механизму трет-амипо-эффекта, могут быть использованы для синтеза большого ряда азотсодержащих гетероциклических соединений. Особенно в случае о/тш-винилзамещенных Л^Лг-диалкиланилинов, причем процессом циклизации можно управлять, и не только формированием пяти- или шестичленных циклов, но и, что гораздо более важно, можно управлять регио-, энантио- и диастереоселективностью процесса. Эта возможность управления делает трет-амипо-эффект очень интересным инструментом для синтеза сложных гетероциклических структур.

Мы использовали стратегию трет-амипо-эффекта для синтеза новых спиросоединений на основе ароматических альдегидов и циклических СН-активных соединений. Было проведено систематическое изучение влияния на протекание и селективность реакции: заместителей в бензольном кольце и диалкиламиногруппе (Р- и у-положениях) 2-диалкиламинобензальдегидов, в циклических СН-активных соединениях, а также таких факторов, как температура реакции и природа растворителя.

2.1. Тандем конденсации Кпёвепагеля и циклизации по механизму "трет-амино-эффекта"

2.1.1. Синтез исходных Ы,Ы-дизамещенных о-аминобензалъдегидов

Первым этапом исследований явилось получение 2-диалкиламинозамещенных производных бензальдегидов 301-308а-у. Реакцию нуклеофильного замещения атома фтора в 2-фторбензальдегиде на различные циклические диалкиламинамины проводили при нагревании в течение 20 часов в Л^-диметилформамиде в присутствии К2СО3 (см. схему 1). Окончание реакции определяли при помощи ТСХ. Целевые 2-диалкиламинобензальдегиды 301-308а-у были получены с высоким выходом - 70-90%. R

301-308а-у 33-95%

R1=R3=H, R2= H-4 (301), Cl-4 (302), Br-4 (303), F-4 (304); R1=R2=H, R3= Br-5 (305), F-5 (306), CF3-5 (307); R1= F-3, R'=R3=H (308);

NX R NX R NX R а - н б о н в ° СН3 г S н д (СН2)2 н е си, н ж си2 сн3 j сн—н н CHPh Н К CHCIIj н Л CIICH.Ph Н ii м nch, " Н NPh н 0 nc6ii4ochr4 н п nc6ii4ci-3 н Р NCHjPh Н с nchjCHjOH н Т NHQ Н n—1' n=\ у N~i /) н n—'

Структура синтезированных соединений была подтверждена данными ИК, ЛМР спектроскопии и масс-спектрометрии.

Так, в спектрах ЯМР 'Н соединений 301-308а-у мы наблюдали сигналы протонов диалкиламиногруппы в области 3,05-2,00 м.д., ароматического кольца в области 7,8-6,50 м.д. и альдегидной группы при 10,0-11,00 м.д. В масс-спектрах соединений 301а-у пик молекулярного иона соответствовал молекулярной массе. В ИК-спектрах о-диалкиламино-производных бензальдегидов 301а-у полоса поглощения в области 1720-1680 см'1 соответствует поглощению карбонильной группы.

2.1.2. Синтез спирогетероциклических систем из кислоты Мельдрума и Ы,И-дизамещенных о-аминобензалъдегидов

При взаимодействии 2-диалкиламинобензальдегидов 301а-о с эквимолярным количеством 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (кислоты Мельдрума) 309 при кипячении в толуоле в течение 3-8 часов были выделены индивидуальные бесцветные кристаллические вещества 310а-о с выходами 50-90% (см. схему 2). Окончание реакции определяли при помощи ТСХ по исчезновению исходного альдегида.

N X R N X R N X R а II д (CII2)j II II CHPh H б О II е CIIj II к CIICIIj H в о сп3 ж СИ, CII, JI CHCIIjPh и г S II 2 г~ \ м NCIIj II

3 CII—N ) 11 II NPh и

J О NC6II4OCII3-4 II

По данным масс-спектрометрии выделенные соединения совпадают по массе с продуктами реакции конденсации Кневенагеля. В ИК-спектрах продуктов реакции присутствуют полосы поглощения двух карбонильных групп в области 1740-1725 см"1.

Однако в спектрах ЯМР вместо однопротонного синглета винильной и характерных мультиплетов циклической диалкиламиногрупп винильного производного А наблюдалась более сложная картина (см. рис. 1). На основании этих данных было сделано предположение, что выделенные соединения являются продуктами дальнейшей циклизации по механизму трет-ачино-эффекта - спиросочлененные частично гидрированные конденсированные хинолины 310а-о. Благодаря наличию асимметрического центра в молекуле продукта реакции все алифатические протоны диастереотопны. Данные ЯМР 'Н спектроскопии соединений 310а-о приведены в табл. П. 1.1. Для всех соединений 310а-о характерно присутствие сигналов АВ-системы для протонов при атоме углерода С6 в области 3,7-3,1 м.д., а также дублета дублетов для протона при узловом атоме углерода С4а в области 4,5-3,4 м.д., что свидетельствует об образовании спироконденсированной структуры.

Доказательство строения продуктов реакции продемонстрировано на примере анализа спектров ЯМР для 2',2,-Диметил-1,2,3,За,4,5-гексагидро-спиро(пирроло[1,2-а]хинолин-4,5'-[1,3]диоксан)-4',6'-диона 310а. Из спектра ЯМР 'Н (см. рис. 1) видно, что в продукте реакции сигналы всех протонов наблюдаются в виде индивидуальных сигналов соответствующей мультиплетности. Так, в области слабого поля (6,60-7,2 м.д.) наблюдаются сигналы протонов ароматической части молекулы, в отнесении которых есть некоторая неоднозначность из-за наложения сигналов пар протонов Н6, Н8 и Н7, Н9 В области 1,0-4,2 м.д. региструются протоны алкильного фрагмента. f j J 3 If /П» Ли г fi «У | 1 ;f\ si. n "i ш >|«f l(av) Ш 1 I u J I у4я/ J , v-,-,*. / V ч) t.M Ие ■-■''J « i— 1-l "Г "' " . 3.5 30 2. i » ---i— 20 PPM i 02 -J 6 i oo ->f° f . U, /1-00 1 и N \p 1 Alk i lJ Л a oo H л 00 Л ее

7 'ii— r j i —f-1-*-1-i-j- Б 5 4 . I-■ —» I Г" «-11=7+ 3 2

Рис. 1. ЯМР 'Н спектр (250 МГц) для 21.2'-димсти л -1,2,3.3 а. 4,5 -гскса г и лро-с п и ро( п ирро л о 11.2 -а]хинолш-4,5'-[ 1,3 ]диоксан)-4,6-диона 310а

Протоны МЗах, H5eq образуют АВ систему (3,29-3,36 м.д.), сигнал протона НЗа проявляется в виде дублета дублетов (б 3,38 м.д ). Метильные группы проявляются в виде двух синглетов при 5 1,72 м.д. и б 1,79 м.д.

Отнесение протонов пирролидинового фрагмента спироциклической системы 310а к аксиальным и экваториальным на основании КССВ в спектре ЯМР ]Н этого соединения позволило однозначно установить относительную конфигурацию асимметрического атома углерода в положении За пирролидинового кольца (см. рис. 2).

Xимсдвиг ft (М.Д.) и мультнплетность КССВ (J), Гц

Жк| 3,58 д.д.д J н\щ-н\ах= ^Huq-Hitq 3,9; И\cq-H2ax-IS)

Н1„ 3,1» д.д.д 2 1 =9 0* 5 / =7 7 "Hiac-HUq lf\axeq Hleq Щ. Ч =8 5 •J Il\ax Hlat °>J

H3„ 2,12 д.д.д д Hleq Hiax "12,2; Juзе9//з„ "6,2: ^Hieq-Hlax нз„ 1,52 д.д.д ^ИЗах ^НЗах-ВЗа /|ГЭт-Яleg Jнъах-игах

НЗа 3,82 т

Н5 3,36; 3,29 АВ система 2J HStq-HSex^6'6

Рис. 2. Характеристические КССВ протонов в спектре ЯМР 'Н 2'.2'-диметил-1,2,3,За,4,5-гексагидро-спиро(пирроло[ 1,2-а]хино лин -4,5'-[ 1,3 ] диоксан)-4',6'-диона 310а

Протон при атоме углерода СЗа пирролидинового цикла спиросоединения 310а занимает аксиальное расположение, о чем свидетельствуют КССВ с протонами при атоме углерода СЗ. Сигналы протонов всех СН^-групп являются неэквивалентными, но дают достаточно разрешенные мультиплеты, которые не совпадают с сигналами других групп, что позволило определить все константы с приемлемой точностью.

Для изученных соединений проведено полное отнесение сигналов протонов и

1 13 углеродов на основе анализа одномерных спектров ЯМР Ни С (в том числе и без развязки от протонов) и данных двумерных экспериментов 2D 'H-'HCOSY, 'H-'HNOESY, JH-13C HSQC, 'H-I3C HMBC (см. приложение 2).

В спектре ЯМР 13С спиросоединения 310а присутствуют характерные сигналы для sp1 гибридизованных атомов углеродов С5 и СЗа, которые наблюдаются при 35,19 м.д. и 46,62 м.д, соответственно.

Неэквивалентными являются атомы углеродов в спиросочлененном цикле. Так, карбонильные углероды С2' и С6' имеют не только заметно различающиеся химические сдвиги (С2' - 169,55 м.д. (т., J =1,7 Гц); Сб' - 163,88 м.д. (т.д., 7, = 7,9; Jd = 3,3 Гц, Д5 я; 5,7 м.д.), но и существенно различные КССВ с вицинально расположенными протонами НЗа и Н6 (см. рис. 3). Анализ кросс-сечений спектра 2D НМВС, параллельных оси F1 и проходящих через сигналы протонов НЗа, Н5СЧ и Н5И, показывает, что углерод С6' имеет две относительно больших константы с протонами НЗа и Н5а)( и маленькую константу с Н5^, тогда как углерод С2' слабо взаимодействует только с двумя протонами НЗа и Н5ах. Следовательно, можно предположить, что расщепления сигналов С2' и С6', наблюдаемые в спектре ЯМР 13С без развязки от протонов, обусловлены следующими значениями вицинальных констант: Vcs-.нза = 3-/сб'дй«х = 7,9, 3Jc6',hjeq = 3,3, 3Ус2',нза = Vc2VH5m = 1,7 Гц.

163.88 ч.д.

ГН cq^v 169.55 м.д.

Рис. 3. Конфигурация спиросоединения 310а и химические сдвиги основных сигналов углерода в спектрах ЯМР 'Н

Сильнопольный карбонил С6' находится в отранс-положении к протонам НЗа и Н5ах (константа \/сн = 7,9 Гц, что соответствует аксиально-аксиальному взаимодействию), а слабопольный карбонил С2' — в г/мс-положении по отношению к тем же протонам. В таком случае два протона НЗа и Н5ах (сильнопольный протон из АВ-системы метиленовой группы при С5) должны находиться в соположении относительно друг друга, и это действительно подтверждается наличием соответствующего кросс-пика в спектре 2D NOESY, что возможно для аксиальных протонов, находящихся в 1,3-положениях циклогексана (см. приложение 2).

В спектре 2D NOESY наблюдаются кросс-пики, соответствующие структуре соединения 310а, из них можно отметить следующие кросс-пики между протонами С1Н2 и Н9, С5Нг и Н6, а также между одной из метильных групп (б 1,79 м.д.) и протонами С5Н;.

Окончательно структура 2',2'-диметил-1,2,3,За,4,5-гексагидроспиро(пирроло[1,2-а]хинолин-4,5'-[1,3]диоксан)-4',6'-диона 310а была подтверждена с помощью рентгенеструктурного анализа (рис.4) с\ С8

- : ) . - s РК»

Угола) КССВ (J), Гц&)

Н«гСб-С5~С18 -49,6 Jc2\\\iM = 1,7

Нсч-С6-С5-С18 40,8 «/CT,K5«l ~ 0

Н3а-С14-С5-С18 -50.6 •А&ДОа = 1*7

Нах-С6-С5-С]4 165,3 Jc6',Н5ах = 7,9

Не(|-С6-С5-С14 74,9 Jcghs eq = 3,3

Н3а-С14-С5-С14 172.9 'ЛжНЗа - 7,9

6) по данным ЯМР (нумерация атомов - рис.3) Рис. 4, Структура соединения 310а по данным РСА

На основании анализа спектров ЯМР было показано, что во всех случаях реакция бензальдегидов 301а-о с кислотой Мельдрума протекает как тандем: конденсации Кневенагеля и циклизации по механизму трет-амино-эффекта с образованием двух новых С-С связей. Как было показано в обзоре литературных данных, подобные реакции бензальдегидов 301 с малоновым, циануксусным эфирами или малонодинитрилом протекают в две стадии независимо от условий. Возникает вопрос о причине, которая приводит к реализации в нашем случае тандема превращений. Первоначально нами было предположено, что такое протекание реакции можно объяснить стерическими факторами циклических СН-активных соединений. При образовании бензидилидена А двойная связь, по-видимому, развернута таким образом, что один из протонов при а-углеродном атоме оказывается приближенным к двойной связи. Подобного влияния не наблюдается в случае реакции взаимодействия с 2-пирролидин-1-ил-бензальдегидом 301а с малонодинитрилом, и, как следствие, процесс протекает двухстадийно.

Однако, одновременно с нами, профессором Матюсом (P. Matyus) [129] было показано, что аналогичная реакция пиридазин-4-карбальдегидов 311 с кислотой Мельдрума 309 или диметилбарбитуровой кислотой 320 протекает в две стадии с выделением винильного производного, который в нашем случае даже не фиксируется с помощью ТСХ. Реакция циклизации винилпроизводных 313, 314 протекает либо в присутствии кислот Льюиса, либо в полярном растворителе при нагревании, что полностью согласуется с данными, известными ранее.

Схема 3 и

-Vr» °

309,320 HjCxN'

Д толуол, У ксилол, A1C13H3C^n пли ДМ ФА

311 х= СН2, СН20, (СН2)2

313,314 315,316

Y=0, Zr=C(CHj)2 (309,313,315) 53.76./e

Y= NMe, ZfCO (320,314,316) Таким образом, объяснить одностадийность протекания реакции бензальдегида 301 с кислотой Мельдрума исключительно влиянием циклической метиленовой компоненты представляется недостаточным. При этом возникает вопрос не только о влиянии различных факторов на данный процесс, но и о границах протекания такого тандема реакций. нО d)

R. о а

Кг€С

Мы провели систематическое исследование влияния различных факторов на данный процесс. Было изучено влияние условий проведения реакций (фактор А). Из ретросинтетического анализа спирогетероциклов можно также выделить такие факторы, как ретросинтетического анализа спирогетероциклов можно также выделить такие факторы, как структура аминогруппы (фактор Б), циклических активных метиленовых компонентов (фактор В) и влияние ароматического кольца (заместителей или гетероатомов - фактор Г).

2.2. Факторы, влияющие на протекание реакции "трет-амино-эффекта" с участием циклических СН-активных кислот

2.2.1. Изучение влияния температуры и природы растворителей (фактор Л)

В ходе исследований мы использовали различные типы растворителей: протонные, апротонные, полярные и неполярные. Так, в реакции 2-пирролидин-1-ил-бензальдегида 301а с кислотой Мельдрума 309 мы использовали следующие растворители: этанол, бутанол, ДМФА, толуол (схема 4). Температуру варьировали от комнатной до температуры кипения растворителя (табл. 1).

Схема 4

НзС^ХНз

A Vxj растворитель ° СН3 г-Л nh (кат.)

301 309 310а

1. О. Meth-Cohn, Н. Suschitzky. Ileterocycles by Ring-Closure of o-Substituted t-Anilines (Thet-Amino Effect). Advances in Heterocyclic Chemistry. 1972. Vol. 114. P. 211-245.

2. J. Pinnow. tiber Derivate des Dimethyl-p-toluidins. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1895. Ges. 28. № 3. S. 3039-3045.

3. J. Geevers, G.W.Visser, D.N. Reinhoudt. A novel synthetic approach to mitomycins. One step synthesis of a 5,10-dioxo-l#-pyrroIol,2-a.benz[/]-indoIe. Recueil des Travauex Chimiques des Pays-Bas. 1979. Vol. 98. P. 251-252.

4. E. V. D'yachenko, Т. V. Glukhareva, L. V. Dyudya, О. V. Eltsov and Yu. Yu. Morzherin. tert-Amino effect in heterocyclic chemistry. Synthesis of spiro heterocycles. Molecules. 2005. Vol.10, N9. P.l 101-1108.

5. R.Garner, H. Suschitzky. Syntheses of heterocyclic compounds. Part XIII. Imidazoles from JV-acylamino-naphthyl and -phenyl heterocycles by cyclisation with polyphosphoric acid .Journal of the Chemical Society C: Organic. 1966. P. 1572-1577.

6. И.Н. Сомин, A.C. Петров, Журпач общего химии. 1964. Т. 34. С. 3131

7. R.Garner, Н. Suschitzky. Synthesis of 1,2-disubstituted benzimidazoles involving an N-heteroparafTinic ring cleavage. Chemical Communications (London). 1967. P. 129-131

8. R Garner, H. Suschitzky. Syntheses of heterocyclic compounds. Part XX. Synthesis and reactions of 1,2-disubstituted benzimidazoles. Journal of the Chemical Society C: Organic. 1967. P. 2536-2540.

9. A.C. Петров, И.Н. Сомин, Г.С. Кузнецов. 2-Цианобенз11мидазолы. Химия гетероциклических соединений. 1967. № 1, С. 152

10. А.С. Петров, И.Н. Сомин, Г.С. Кузнецов. Образование бензимидазольного кольца вормнрованмем связи азот-углерод. Химия гетероциклических соединений. 1969. № 2, С. 328-330

11. W. Verboom, H.J. Berga, W.P. Trompenaars, D.N. Reinhoudt. The Madelung synthesis of dihydro-l#-pyrro!o- and tetrahydropyridol,2-alin doles under mild conditions.

12. Tetrahedron Letters. 1985. Vol. 26. P. 685-688.

13. W.C. Dijksman, W. Verboom, R.J.M. Egberink, D.N. Reinhoudt.Synthesis of Mitomycin С analogues. 1. Introduction of the urethane function at C-10 of the pyrrolol,2-a.indo!e skeleton. The Journal of Organic Chemistry. 1985. Vol. 50. P. 3791-3797.

14. H. Suschitzky, R.E. Walrond, R. Hull. Synthesis of heterocyclic compounds. Part 34. Reactions of chlorosulphonyl isocyanate with carbon-nitrogen double bonds. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. 1977. P. 47- 52.

15. Falci, K.J.; Franck, R.W.; Smith, G.P. Approaches to the mitomycins. Photochemistry of aminoquinones. The Journal of Organic Chemistry. 1977, 42, 3317.

16. E D. Edstrom. New methodology for the synthesis of functionalized indolizidine and quinolizidine ring systems. Journal of the American Chemical Society. 1991. Vol. 113. P. 6690-6692.

17. S.M. Roberts, C. Smith, R.I. Thomas. Some reactions of 2-azabicycio2.2.1.hept-5-enes with diphenylketene: preparation of polysubstituted piperidin-2-ones. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. 1990. №5. P. 1493-1495.

18. R. Maurya, C.A. Pittol, R.J. Pryce, S.M. Roberts, R.J. Thomas, J.O. Williams. Some unexpected reactions involving diphenylketene. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. 1992, P. 1617-1621.

19. В. Chantegrel, C.Deshayes, R.Faure, Tandem Wolff Rearrangement "terf-Amino Effect" Sequence: Synthesis of 2-Oxoindolinium Enolate and lH-2-Benzopyrane Derivatives.

20. Tetrahedron Letters. 1995. Vol. 43. P. 7859-7862.

21. F. Leost, B. Chantegrel, C. Deshayes, Tandem Wolff rearrangement-"terf-amino effect" sequence: Synthesis of 2-oxoindolinium enolate derivatives. Tetrahedron. 1997. Vol. 53(22). P. 7557-7576.

22. J. Martin, O. Meth-Cohn, H. Suschitzky. Heterocyclic syntheses. Part XXVIII. ortho-Dialkylamino-benzenesulphonyl azides, -benzoyl azides, and -benzoyldiazomethanes.

23. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. 1974. P. 2451-2458.

24. N.M. Waldron, M. Montevalli, S. Azam, P.C. Dasopoulos. A novel carboxylic acid azide decomposition to yield l,l,7-trimethylindazol-3-ylio oxide. Journal of the Chemical Society, ChemicalCommunication. 1995. P. 81-82.

25. N.M. Waldron, M. Raza., Decomposition of 2-diaIkyIaminobenzoyl azides to yield isocyanates and l,l-dialkylindazoI-l-ium-3-o!ates. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. 1996. P. 271-276.

26. J. Pinnow, C. Saemann. Die Oxydation von Halogenalkylaten der Benzimidazole. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1899. Ges. 32. № 2. S. 2181 -2191.

27. Л.Г. Воскресенский, Т.Н. Борисова, C.B. Акбулатов, А.И. Чернышев, А.В. Варламов. Необычное взаимодействие 5-этнл-4,5,6,7-тетра-гндротнено3,2-с.пнрнднна с этилпропнолатом. Химия гетероциклических соединений. 2004. № 4, С. 1617-1619.

28. Y. Cheng, Y.-H. Zhan, О. Meth-Cohn. A Simple Route to iV-w-Chloroalkylisatins from Cyclic f-Anilines, Oxalyl Chloride and DABCO. Synthesis. 2002. P. 34

29. R.L. Dently, H. Suschitzky. Syntheses of heterocyclic compounds. Part XXXIII. Preparation and reactions of 4-(2-dialkylaminophenyl)azetidin-2-ones. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. 1976. P. 1725-1734.

30. J. Pinnow. XLVI. Wie vermeidet man die Bildung chlorhaltiger Basen bei der Reduction aromatischer Nitrokorper mit Zinn und Salzsaure? Journal fur Praktische Chemie. 1901. Bd. 63, № 1. P. 352-363.

31. J. Pinnow. LII. Uber die Reduction aromatischer Nitrokorper mit Zinn und Salzsaure.

32. Journal fur Praktische Chemie. 1902. Bd. 65, № 1. P. 579-585.

33. L. Spigel, H. Kaufmann. Uber die Reduktion des Dinitrophenyl-piperidins. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1908. Ges. 41. № 1. S. 679-685.

34. M.D. Nair, R. Adams. Benzimidazole Syntheses by Oxidative Cyclization with Peroxytrifluoroacetic Acid. Journal of the American Chemical Society. 1961. Vol. 83. P. 3518-3521.

35. H. Suschitzky, М. Е. Sutton. Thermal cyclisation of aromatic nitrocompounds.

36. Tetrahedron Letters. 1967. Vol. 8. № 40. P. 3933-3938.

37. R. Fielden, 0. Meth-Cohn, D. Price, H. Suschitzky. A new and simple synthesis of benzimidazole N-oxides. Journal of the Chemical Society, Chemical Communication. 1969. № 13. P. 772-773.

38. R. Fielden, 0. Meth-Cohn, H. Suschitzky. Thermal and photolytic cyclisation, rearrangement, and denitration reactions of o-nitro-t-anilines. Tetrahedron Letters. 1970. Vol. 11. № 15. P. 1229-1234.

39. P. van Romburgh, H.W. Huyser. Zur Kenntnis des KohlenstofTringes XV. Recueil des Travauex Chimiques des Pays-Bas. 1930. Vol. 49. P. 165-169.

40. R.K. Grantham, 0. Meth-Cohn. The formation of benzimidazolones and quinoxalines from o-nitro-phenyldialkylanilines: a re-investigation. Journal of the Chemical Society C: Organic. 1969. № 1. P. 70-74.

41. E.B.Skibo, I.Islam, W.G.Schulz, R.Zhou, L.Bess, R.Boruah. The Organic Chemistry of the Pyrrolol,2-a.benzimidazole Antitumor Agents. An Example of Rational Drug Design. Syntlett. 1996. № 4. P.297-309.

42. I. Islam, E.B. Skibo, R.T. Dorr, D.S. Alberts. Structure-activity studies of antitumor agents based on pyrroIol,2-a.benzimidazoles: new reductive alkylating DNA cleaving agents.

43. Journal of Medicinal Chemistry. 1991. Vol. 34, No. 10. P. 2954-2961.

44. D.W.S. Latham, 0. Meth-Cohn, H. Suschitzky. Acid-catalysed cyclisation of o-nitrophenylhydrazines to N-aminobenzimidazoIes. Journal of the Chemical Society, ChemicalCommunication. 1970. №2. P. 41-42.

45. D.W.S. Latham, 0. Meth-Cohn, H. Suschitzky. Benzofurazan N-oxides as synthetic precursors. Part 3. Acid-catalysed cyclisation of NN-dialkyl-N'-(o-nitrophenyl)hydrazines. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. 1977. № 5. P. 478-483.

46. W.G. Schulz, E.B. Skibo. Inhibitors of Topoisomerase II Based on the Benzodiimidazole and Dipyrroloimidazobenzimidazole Ring Systems: Controlling DT-Diaphorase

47. Reductive Tnactivation with Steric Bulk. Journal of Medicinal Chemistry. 2000. Vol. 43. P. 629-638.

48. A. Suleman, E.B. Skibo. A Comprehensive Study of the Active Site Residues of DT-Diaphorase: Rational Design of Benzimidazolediones as DT-Diaphorase Substrates.

49. Journal of Medicinal Chemistry. 2002. Vol. 45. P. 1211-1220.

50. O. Meth-Cohn, H. Suschitzky. 893. Syntheses of heterocyclic compounds. Part IV. Oxidative cyclisation of aromatic amines and their N-acyl derivatives. Journal of the Chemical Society. 1963. P. 4666-4669.

51. R. Price. Metal complexes of azo-dyestuffs. Part I. The cobalt-catalysed cleavage of 2,2'-bis(dia!kylamino)azobenzenes. Journal of the Chemical Society, A. 1967. P. 521-524.

52. R. Price. Metal complexes of azo-dyestuffs. Part II. The reaction of cobalt halides with aminoazo-compounds. Journal of the Chemical Society, A. 1967. P. 2048-2054.

53. K.Kirschke, A.Moller, E. Schmitz, R.J. Kuban, B. Schulz. Surprising reactions or special azooleflns self-arylation, indole ring closure, mild chlorine substitution, and "tert. amino effect". Tetrahedon Letters. 1986, Vol. 27. N 36. P. 4281-4284.

54. O. Meth-Cohn, M.A. Naqui. A ready synthesis of dihydrobenzimidazoles. Chemical Communications (London). 1967. № 22. P. 1157-1158.

55. R.K. Grantham, 0. Meth-Cohn. Dihydrobenzimidazole chemistry. Part IV. Acid-catalysed reactions of anils and dihydrobenzimidazoles. Journal of the Chemical Society C: Organic. 1969. № 10, P. 1444-1448.

56. R.K. Grantham, 0. Meth-Coha The mechanism of the acid-catalysed conversion of anils into benzimidazoles and quinoxalines: a new ring-expansion of nitrogen heterocycles.

57. Chemical Communications (London). 1968. № 9. P. 500-502.

58. Л.Д. Паценкер, И.Г. Ермоленко, E.E. Артюхова, Б.М. Красовицкий. Образование и расщепление хнназолннневого цикла при формилнрованнн по Внльсмейеру

59. Хааку 4-диалкнлам11110замещеш1ых производных нафталевой кислоты. Химия гетероциклических соединений. 2000. № 5. С. 696-698.

60. L.D. Patsenker, I.G. Yermolenko, Y.Ye. Artyukhova, V.N. Baumer, B.M. Krasovitskii. Formation and Destruction of Diazine Ring under Conditions of the Vilsmeier-Haacl Formylation of 4-DialkylaminonaphthaIic Acid Derivatives. Tetrahedron. 2000, 56, 7319.

61. E.E. Артюхова, Л.Д. Пацкнкер, B.H. Баумер, В.И. Мусатов. Поведение 2-феннл-2,3-днгндро-Ш-фенилендпонов в условиях формилнрования по ВнльсмаПеру-Хааку.

62. Журнал органической химии. 2002. Т.38. Вып. 8. С. 1273-1274 (Russian Journal of Organic Chemistry. 2002, 38, 1222).

63. Е.П. Фокин, В.В. Русских. Новая внутримолекулярная перегруппировка 1-диалкилаино- и 1-полнметиленнминоантахннонов в airrpal,9-de.-l,3-OKca3iiiibi.

64. Журнал органической химии. 1966. Т. 2., В. 5. С. 912-916.

65. Е.П. Фокин, В.В. Русских. ^(Антрахннолил-1)-сй-аминоалнфатнческие альдегиды и кетоиы их Ьполиметнленнмнноантрахиноиов. Журнал органической химии. 1966. Т. 2., В. 5. С. 907-912.

66. M. Akiba, Y. Kosugi, Т. Takada. A Synthetic Approach to the Mitomycins. Heterocycles. 1978. Vol 9, № 11. P. 1607-1612.

67. M. Akiba, S. Ikuta, T. Takada. A Simple Potosynthesis of Pyrroloindoloquinones.

68. Heterocycles. 1981. Vol 16, № 9. P. 1579-1582.

69. M. Akiba, S. Ikuta, T. Takada. A convenient synthesis of 7-methoxymitosene by the photolysis of aminobenzoquinones. Journal of the Chemical Society, Chemical Communication. 1983. № 15. P. 817-818.

70. M. Akiba, S. Ikuta, T. Takada. A Convenient Photosynthesis of Heterocyclic Quinones by a One-pot Reaction. Heterocycles. 1978. Vol 9, № 17. P. 813-818.

71. W. Verboom, B.G. Van Dijk, D.N. Reinhoudt. Novel applications of the "f-amino effect" in heterocyclic chemistry; synthesis of 5#-pyrroIo- and 1H, 6#-pyridol,2-fl.[3,l]benzoxazines, Tetrahedron Letters. 1983. Vol. 24. P. 3923-3926.

72. W.H.N. Nijhuis, W. Verboom, S. Harkema, D.N. Reinhoudt. The 'terf-amino effect' in heterocyclic chemistry: synthesis of 3,1-benzoxazines and 3,1-benzothiazines. Recueil des Travauex Chimiques des Pays-Bas. 1989. Vol. 108. P. 147-159.

73. M. Hojo, R. Masuda, E. Okada. Acid catalyzed cyclization of N,N-dialkyI-2,4-bistrifluoroacetyl-l-naphthylamines to naphthol, 2-d.[l, 3]oxazines. Tetrahedron Letters. 1988. Vol. 29, № 36. P. 4599-4602.

74. T. Gokou, C.; Pradere, J.P.; Qiuniou, H. From N'-(thioacyI)formamidines to thio amide vinylogues. Synth. Commun. 1986, Vol. 16. P. 79-87.

75. F. Kienzle. A facile synthesis of l,4-dihydro-l-alkyl-2H-3,l-benzoxazines and related compounds. Tetrahedron Letters. 1983. Vol. 24, № 21. P. 2213-2216.

76. N. Kaval, W. Dehaen, P, Matyus E. Van der Eycken. Convenient and rapid microwave-assisted synthesis of pyrido-fused ring systems applying the tert-amino effect. Green Chemistry. 2004. Vol. 6. P. 125-127.

77. F. Leost, В. Chantegrel, С. Deshayes, Tandem Wolff rearrangement-"a-cyc!ization of tertiary amines" sequence: Synthesis of some l#-2-benzopyran derivatives. Tetrahedron. 1998. Vol. 54, № 23. P. 6457-6474.

78. W.H.N.Nijhuis, W.Verboom, D.N.Reinhoudt. A novel two-step synthesis of hexahydropyrazinol,2-a.quinolines. Synthesis. 1987. 641-645.

79. W.C.Dijksman, W.Verboom, R.J.M.Egberink, D.N.Reinhoudt. Synthesis of Mitomycin С analogues. 1. Introduction of the urethane function at C-10 of the pyrrolol,2-a.indole skeleton. Journal of Organic Chemistry. 1985. Vol. 50. P. 3791-3797.

80. W.Verboom, D.N.Reinhoudt, R.Visser, S.Harkema. tort-Amino effect in heterocyclic synthesis. Formation of N-heterocycIes by ring-closure reactions of substituted 2-vinyl-AyV-dialkylanilines. Journal of Organic Chemistry. 1984. Vol/ 49. P. 269-276.

81. W.C.Dijksman, W.Verboom, D.N.Reinhoudt, C.G.Hale, S.Harkema, G.J. Van Hummel. Novel applications of the "f-amino effect" in heterocyclic chemistry; synthesis of 1-alkylindoles. Tetrahedron Lett. 1984. Vol. 25. P. 2025-2028.

82. W.Verboom, D.N.Reinhoudt, B.H.M.Lammerink, E.O.M.Orlemans, F.C.J.M. van Veggel, P.Lelieveld. Novel bioreductive mitosene and mitosane analogues of mitomycin C. Anti-Cancer Drug Design. 1987. Vol.2. P. 271-277.

83. W.H.N.Nijhuis, G.R.B.Leus, R.J.M.Egberink, W.Verboom, D.N.Reinhoudt. The 'tert-amino effect' in heterocyclic chemistry: synthesis of tetra- and pentacyclic compounds. Recueil des Travauex Chimiques des Pays-Bas. 1989. Vol. 108. P. 172-178.

84. E. Okada, R. Masuda, M. Hojo, T. Tomifijji. A Facile and Convenient Synthesis of Fluorine-containing Naphthl,2-r/.[l,3]oxazines by Novel Cyclization of AyV-DiaIkyl-2,4-bis(trifIuoroacetyI)-l-naphthyIamines. Heterocycles 1993, 36, 845-856.

85. V.Ojea, C.Peinador, J.Vilar, J.M. Quintela, Formation of New Heterjtetracyclic Compounds by Ring Closure of 2-Amino-3vinyIpyridines. Synthesis, 1993, 152-157.

86. V.Ojea, C.Peinador, J.M. Quintela. Synthesis of New Heterotricyclic Compounds Containing the l,8.Naphthyridine Group by Thermal Isomerization of 2-DiaIkylamino-3-vinyIpyridines, Synthesis, 1992,798-800.

87. V. Ojea, I. Muinelo, M.C. Figueroa, M. Ruiz, J.M. Quintela. Thermal Isomerization of 4-Amino-3-vinyIpyridines: Synthesis of Fused 1,6-Naphthyridines and Unexpected New "tert-Amino Effect" Cyclization to Azepines. Synlett, 1995, №6. 622-624.

88. D. Legroux, J. Brotn, J. P. Fleury. 2-Aza-l, 3-dienes. Partie 6. Observation d'un effect 'tert-amino' dans le traitement acide de (pyrrolidin-l-yl)-azadiene. Helvetica Chimica Acta. 1990. Vol. 73, ,№ 4. P. 1210-1214.

89. V. Ojea, I. Muinelo, J.M. Quintela, Synthesis of fused pyrido2,3-</.pyrimidines by thermal isomerization of 4-amino-5-vinylpyrimidines. Tetrahedron. 1998,54(5-6), 927-934.

90. S. A. Lakatosh, Yu. N. Luzikov, M. N. Preobrazhenskaya. Diazepinesl,4. annelated with indoline and maleimide from 3-(di)alkylamino-4-(indol-l-yl)maleimides: mechanism of rearrangement and cyclization Tetrahedron 2005 Vol. 61, N8, P. 2017-2020.

91. M. Reisser, G. Maas. Synthesis of Pyrroles from l-Dialkylamino-3-phosphoryI(or phosphanyl)allenes through 1,5-CycIization of Conjugated Azomethine Ylide Intermediates. Journal of Organic Chemistry. 2004, 69, 4913-4924.

92. M. Noguchi, T. Mizukoshi, T. Uchida, Yo. Kuroki. Mechanistic considerations on the azepine-ring formation through the ene reactions at the periphery of heterocyclic systems Tetrahedron 1996, Vol. 52, N 41, pp. 13097-13110.

93. M. Noguchi, Н. Yamada, S. Takamura, К. Okada, A. Kakehi, H. Yamamoto. Thermal Ene Reactions of 3-(Alk-2-enyl)benzylamino-2-(methoxycarbonyl)acrolein Derivatives Leading to 4,5-Dihydro-lII-azepines Tetrahedron 2000, Vol. 56, N 10, pp. 1299-1307.

94. M. Noguchi, T. Mizukoshi, S. Nakagawa, A. Kakehi, An asymmetry induced azepine-ring formation through the еле reactions at the periphery of heterocyclic systems

95. Tetrahedron 1996, Vol. 52, N 41, pp. 13111-13120.

96. G.W. Visser, W. Verboom, W.P. Trompenaars, D.N. Reinhoudt. On the mechanism of the reactions of enamines and dimethyl acetylene-dicarboxylate (DMAD) in polar and apolar solvents. Tetrahedron Letters. 1982. Vol. 23, № 11. P. 1217-1220.

97. W. Verboom, G.W. Visser, W.P. Trompenaars, D.N. Reinhoudt, S. Harkema, G.J. Van Hummel. Synthesis of pyrrolizines by intra-molecular capture of 1,4-dipolar intermediates in reactions of enamines with dimethyl acetylenedicarboxylate.

98. Tetrahedron. 1981. Vol. 37. P. 3525-3533.

99. G.W. Visser, W. Verboom, P.H. Benders, D.N. Reinhoudt. l-PyrroIidin-l-ylbuta-l,3-dienes as potential 1,5-dipoles; synthesis of pyrrolizines. Journal of the Chemical Society, Chemical Communication. 1982. P. 669-671.

100. P. J. Bhuyan, J.S. Sandhu, A.C. Ghosh,"Tertiary Amine Effect" Strategy in the Synthesis of Novel Uracil Analogues. Tetrahedron Lett. 1996,37, 1853-1854.

101. H.Wamhoff, V.Kramer-HoB, Reactions of Uracils, 22. Synthesis of Pyrimido5,4-cjquinolizines. Lebigs AmJRecueil. 1997, N7, 1619-1625.

102. P. J. Bhuyan, К. C. Lekhok, J. S. Sandhu, Studies on Uracils: Synthesis of Novel Uracil Analogues via 1,5- and 1,6-IntramolecuIar Cycloaddition Reactions. Journal of Chemical Research (S), 1998, 502-503.

103. C. W. Rees, S. C. Tsoi, A new redox-denitration reaction of aromatic nitro compounds.

104. Chemical Communications. 2000, (5), 415-416.

105. L.C.Groenen, W.Verboom, W.H.N.Nijhuis, D.N.Reinhoudt, G.J.van Hummel, D.Feil. The tertiary amino effect in heterocyclic synthesis: mechanistic and computational study of the formation of six-membered rings, Tetrahedron. 1988. Vol. 44. P. 4637-4644.

106. V. V. Lobodin, V. V. Ovcharenko, K. Pihlaja, Yu. Yu. Morzherin, A. T. Lebedev. "Tert-amino effect" induced by electron ionization and comparison with thermal reaction in solution. Rapid communications in mass spectrometry. 2004.18 (6) , P. 724 728.

107. W.H.N.Nijhuis, W.Verboom, A.Abu El-Fadl, G.J. van Hummel, D.N.Reinhoudt. Stereochemical aspects of the 'tert-amino effect'.2. Enantio- and diastereoselectivity in the synthesis of quinolines, pyrrolol,2-a.quinolines, and [l,4]oxazino[4,3-a]quinolines.

108. Journal of Organic Chemistry. 1989. Vol. 54. P.209-216.

109. W.H.N.Nijhuis, W.Verboom, D.N.Reinhoudt, S.Harkema. Selfreproduction of chirality in C-C bond formation via dipolar intermediates generated in situ by 1,5. hydrogen transfer. Journal of the American Chemical Society. 1987. Vol. 109. P. 3136-3138.

110. W.H.N.Nijhuis. The "tert-Fvino Effect" in Heterocyclic Chemistry. PhD thesis. Twente Univetsity, The Netherlands. 1991.

111. С. W. Spangler. Thermal l,j. sigmatropic rearrangements. Chemical Reviews. 1976. Vol. 76, No. 2: p. 187-217.

112. F.A. Гордон, P. Форд. Спутник химика. M.: Мир, 1973. 842 с.

113. К.А.Краснов, В.Г.Карцев. Синтез спирогетероциклических систем из барбитуровых кислот и N,N-flH3aMeiueniibix о-аминобензальдегидовю Журнал органической химии. 2005. Vol.41, N6, с. 901-906.

114. О. Elias, L. Karolyhazy, G. Horvath, V. Harmat, P. Matyus. Novel ortho- and peri-fused pyridazine ring systems. Journal of Molecular Structure (Theochem). 2003. 666-667, 625.

115. H.M. Власкина, К.Ф. Суздалев, M.H. Бабакова, В.В. Межерицкий, В.Г. Карцев. Использование трет-аминоэффекта в синтезе спироциклических конденсированных а-карболинов. Известия АН, серия химическая. 2006. № 2. С. 371-373.

116. А. Вах, M.F. Summers. Proton and carbon-13 assignments from sensitivity-enhanced detection of heteronuclear multiple-bond connectivity by 2D multiple quantum NMR

117. Journal of the American Chemical Society 1986, Vol. 108, No 8,2093-2094.

118. L. Karolyhazy, G.Jr. Regdon, O. Elias, G. Веке, T. Tabi, K. Hodi, Eros I, P. Matyus. Thermochemical study on the ring closure reaction of 5-morpholino-4-vinylpyridazinones by tert-amino effect. J. Molecular Structure (Theochem). 2003. 666667, 667-680.