Циклизации производных орто-формилбензойной кислоты и соединений с активными N,O-содержащими орто-группировками тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

005002664

Белоусова Людмила Викторовна

Циклизации производных о/шш-формилбензойной кислоты и соединений с активными Л^О-содержащими ор/ио-группировками

02.00.03 - органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

,1 7 НОЯ 2011

Ростов-на-Дону 2011

005002664

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте физической и органической химии федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Южный федеральный университет»

Научный руководитель:

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Ухин Лев Юрьевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, заведующий кафедрой Курбатов Сергей Васильевич

доктор химических наук, профессор

Аксенов Александр Викторович

Ведущая организация: Институт органической химии им.

Н.Д.Зелинского РАН

Защита диссертации состоится: «08» декабря 2011 года в «14» часов на заседании диссертационного совета Научно-исследовательского института физической и органической химии ФГАОУ ВПО «Южный федеральный университет»

Автореферат разослан: /ССС?^ £■¿¥¿<■¿1. 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук/

А.С.Морковник

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Ароматические соединения с активными орто-группировками - идеальные исходные в синтезах конденсированных гетероциклических систем. Одним из таких соединений является о-формилбензойная кислота. Способная к кольчато-цепной таутомерии, она существует в твердом виде и в растворах, преимущественно в циклической 3-гидроксифталидной форме 1Ь.

Возросший в последнее время интерес химиков к этому соединению объясняется его высокой реакционной способностью и большим разнообразием получаемых из него продуктов, многие из которых проявляют биологическую активность. Известно, например (М.С11е1агс1огп, У.Рс51сПш, АппаН (31 СЫгшса, 1974, 64, 445), что ее нагревание с гидразидом антраниловой кислоты в диэтилацетамиде приводит к образованию смеси двух веществ (см. ниже), одно из которых оказалось активным анальгетиком, а некоторые его производные проявили противовоспалительную активность.

Изучение реакций о-формилбензойной кислоты, а также других соединений с активными орто-группировками позволяло рассчитывать на получение новых биологически активных производных, перспективных в плане создания новых лекарств.

Цель работы. Разработка оригинальных синтетических подходов к новым, потенциально биологически активным гетероциклам из ароматических соединений с активными о/;шо-группировками.

Научная новизна и практическая значимость. Предложен модифицированный вариант синтеза 13,13а-дигидро-6Н-фталазино[1,2-6]хиназолин-5,8-диона и 6-амино-6,6а-дигидроизоиндоло[2,1-а]хиназолин-5,11-диона, не требующий дополнительных операций по их разделению. Разработан новый метод синтеза биологически активных 5-метил- и 5-фенилфталазино-[1,2-6]хиназолин-8-онов. Получен первый представитель новой конденсированной гетероциклической системы 6,12-дигидро-5#-изоиндоло[2,1-а][1,3,4]бензотриазепина - его 5-оксопроизводное, строение которого доказано рентгеноструктурным исследованием его Л'-изопропильного производного.

Разработан новый метод синтеза фталимидинов из ариламинофталидов или ацилгидразонов о-формилбензойной кислоты взаимодействием с ангидридами карбоновых кислот и другими ацилирующими агентами. Показано, что тг-избыточные структуры, такие как 2,6-ди-иу?е/и-бутилфенол и индол в СРзСООН

1а

1Ь

гладко амидометилируются 2-арил-З-ацетоксифтапимидинами в положения 4 и 3 соответственно.

Найдено, что о-формнлбензойная кислота легко реагирует с замещенными 2-аминотиофенами, образуя соответствующие аминофталиды. Часть из них была превращена нагреванием с Ас20 в 3-ацетоксифталимидины с тиофен-2-ильными заместителями во втором положении. ИК-спектры полученных из них производных с 4-гидрокси-3,5-ди-отрет-бутилфенильными заместителями в положениях 3 имеют сильно уширенные полосы валентных колебаний ОН, смещенные в низкочастотную область (-3400 см"1). Рентгеноструктурное исследование показало, что пространственно-затрудненные гидроксигруппы образуют водородные связи с карбонильными кислородами. Аналогичное явление было обнаружено в кристаллах полученного нами 4-(2,3-дигидро-5(1Я)-феназинил)-2,6-бис(1,1-диметилэтил)-фенола, в котором акцептором протона выступает атом азота феназинового цикла. В обоих случаях молекулы за счет водородных связей образуют цепочки, вытянутые вдоль кристаллографического направления а.

Разработан метод синтеза фталимидинов, связанных амидным мостиком с производными хинолина, структурно соответствующих принятому в современной медицинской химии термину «двойные лекарства» (twin drugs). Получены новые пентациклические системы с 1,4-дибензодиазепиновыми и изоиндолиноновыми фрагментами. Разработан метод синтеза ранее неизвестных тетрагидрофеназинов с 4-гидрокси-3,5-ди-т/?е/и-бутилфенильными заместителями.

Описана новая реакция образования неизвестных ранее макролактонов оксонинового ряда из 3-(2-аминофениламино)-5,5-диметил-2-циклогексен-1-она и о-хинонов.

Предложены и обоснованы возможные механизмы найденных новых реакций. Апробация работы. Отдельные части материалов диссертации были представлены на I и II Международных конференциях «Новые направления в химии гетероциклических соединений», г. Кисловодск, 3-8 мая 2009 г., г. Железноводск, 2530 мая 2011 г. и на X Международном семинаре по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология), г. Ростов-на-Дону, 2-7 марта 2010 г. Публикации. Основное содержание диссертации опубликовано в 8 научных статьях и 4 тезисах докладов на конференциях.

Объем и структура работы. Диссертация включает список условных сокращений, введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы и список цитируемой литературы, состоящий из 117 наименований. Работа изложена на 147 страницах печатного текста, содержит 82 схемы, 15 таблиц и 23 рисунка.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Реакции о-ацилбензойных кислот и о-фталевого альдегида с гидразидом антраниловой кислоты в синтезе поликонденсированных ЛГ-содержащих гетероциклов

Разработан модифицированный вариант синтеза известных конденсированных гетероциклических соединений 3,4, исходя из о-формилбензойной кислоты и гидразида антраниловой кислоты в бутаноле, не требующий дополнительных операций по их разделению. Было найдено, что в этих условиях (в отличие от проведения реакции в диметилацетамиде), реакция протекает аналогично и с высоким выходом, а продолжительность реакции сокращается с 3-х до 1 часа. Соединение 3 не растворимо в кипящем бутаноле и выпадает из него в аналитически чистом виде, а продукт 4 выпадает из фильтрата при его охлаждении в практически чистом виде. Предполагаемая схема реакции включает в качестве начальной стадии образование соответствующего ацилгидразона 5Ь и каскад двух последующих процессов гетероциклизации.

N * СООН

В пользу этой схемы свидетельствует тот факт, что при комнатной температуре в диоксане соединение 1 реагирует с эквимольным количеством гидразида 2, образуя гидразон 5, способный при последующем нагревании в диметилацетамиде превращается в соединение 3. Т.е. гидразон 5 - промежуточный продукт образования соединения 3. Реакция идет с атакой углерода гидразонной иминогруппы

аминогруппой остатка антраниловой кислоты с последующей атакой указанного атома sp3-aTOMOM гидразонового фрагмента, приводящей к разрыву связи C-N. В результате образуется хиназолоновый интермедиат 7, имеющего два варианта для завершающей циклизации через внутримолекулярное N-ацилирование.

Предполагается, что циклизация сопровождается характерным для аминокислот переносом протона карбоксигруппы на атом азота - в данном случае - гидразонный. Наиболее подходящей для такого переноса структурой обладает конформер 5а с водородной связью между карбоксильной группой и гидразонным атомом азота. Реакция может протекать с генерированием у соседнего атома углерода карбокатионного центра, реагирующего далее с о-аминогруппой. В образующейся цвитгерионой структуре 6 положительный заряд на N(3) повышает электрофильность соседнего углерода С(2) и облегчает его взаимодействие с N(4), приводящее к сужению цикла и образованию экзоциклической аминогруппы. В возникающем тетрагидрохиназолиноне 7 внутримолекулярная дегидратация может протекать с отщеплением протона либо от NH2, либо от NH. В первом случае образуется соединение 3, во втором - 4.

Квантово-химические расчеты методом DFT (B3LYP/3-21G)* показали, что все структуры 5-7 отвечают энергетическим минимумам (Х=0) на поверхности потенциальной энергии (ППЭ). Наиболее устойчивой формой является конформер 5Ь, образующийся из соединений 1 и 2 экзотермически (Д£ = 9.2 ккап/моль в отсутствие сольватации). Это объясняет спонтанное протекание реакции при комнатной температуре с образованием 5Ь. Наиболее вероятный предшественник циклизации интермедиата 6 - конформер 5а - дестабилизирован относительно 5Ь на 17.5 ккал/моль, что исключает возможность самопроизвольного протекания реакции на первых стадиях в соответствии с предполагаемым механизмом. Однако он может быть реализован в высокотемпературных условиях, что и наблюдается в эксперименте.

Гидразид 2 был использован нами также в новом синтезе 5-метил- (12а) и 5-фенилфталазино[1,2-й]хиназолин-8-она (12Ь) конденсацией с о-ацетил- (8а) и о-бензоилбензойной (8Ь) кислотами. Необходимым условием успешного протекания реакции конденсации является проведение ее в кипящем этиленгликоле. Исходя из известного факта, что о-ацетилбензойные кислоты легко конденсируются с

' Все квантово-химические расчеты выполнены д.х.н. Т.Н.Грибановой, НИИ ФОХ ЮФУ, г. Ростов-на-Дону

гидразинами в 2-замещенные фталазоны, предполагается, что реакция проходит через стадию образования гидразонов 9а,Ь и фталазонов 10а,Ь, циклизующихся в гидрированные производные 11а,Ь, дегидратирующиеся в условиях реакции в конечные продукты 12а,Ь.

Строение соединения 12Ь доказано рентгеноструюурным исследованием (Рис.

1).

Рис. 1. Строение молекулы 12Ь. Эллипсоиды анизотропных тепловых колебании изображены с 50% вероятностью.

(Выполнено д.х.н. Л.Г.Кузьминой, ИОНХ РАН им. Н.С.Курнакова, г. Москва)

Значительный синтетический потенциал гидразида 2 в реакциях гетероциклизации был продемонстрирован обнаруженной нами реакцией с о-фталевым альдегидом. Был получен первый представитель новой конденсированной гетероциклической системы 6,12-дигидро-5Я-изоиндоло[2,1-а][1,3,4]-

бензотриазепин-5-она с выходом > 35 %. Предполагаемая схема реакции изображена ниже.

Как и в предыдущих случаях, реакция начинается с образования гидразона 14. По данным квантово-химического расчета методом ОРТ (ВЗЬУР/Э-2Ш*), наиболее устойчивым является конформер 14а (рис. 2), в котором аминогруппа ориентирована по отношению к связи C=N таким образом, что система оказывается структурно подготовленной к дальнейшей циклизации 14а —► 15, протекающей с переносом

протона от МНг-группы к гндразонному 8р2-атому азота и формированием новой связи С-К

В соединении 15 альдегидная группа может взаимодействовать с ЫН в положениях 1 или 3 тетрагидротриазепинового кольца. Проведенный расчет показал, что триазепинон 15 также может существовать в виде нескольких конформеров, наиболее устойчивым из которых является конформер 15а. Альдегидная группа в нем ориентирована в направлении атома N(1), с протоном которого образуется достаточно прочная (1.792 А) водородная связь N(1)11...О. При этом конформер 15Ь с ориентацией альдегидной группы в направлении атома N(3) значительно

(Д£-12.25) 1ЛГ-4 14)

Рис. 2. Геометрические характеристики наиболее устойчивых конформера 14а и конформеров системы 15, рассчитанные методом ВЗЬУР/3-2Ю*. (Длины связей даны в ангстремах).

Таким образом циклизация триазепинона 15 в структуру 16 является более предпочтительным, к тому же - экзотермическим (ДЕ = 7.1 ккал/моль) направлением реакции. Соединение 16 дегидратируется в результате орбитально разрешенного 1,5-

сдвига протона. Однако при этом образуется соединение 17 с неароматической изоиндольной структурой, которое может стабилизироваться при переходе в результате еще одной прототропной изомеризации в конечное соединение 18.

Соединение 18 гладко алкилируется по атому N(6) при комнатной температуре гапоидалкилами в ДМСО или ДМФА в присутствии ЫаОН или №Н, однако не вступает в реакции с ацилирующими агентами. Строение 18 доказано рентгеноструктурным исследованием его М(3)-изопропильного производного (рис.

2. о-Формилбензойная кислота в новом синтезе фталимидинов

Фтапимидины (изоиндолоны), впервые описанные С.ОгаеЬе в 1884 г., в последнее время привлекают все большее внимание исследователей. Существенную роль в возрождении интереса к этим соединениям играет то, что среди них найдены вещества, проявляющие различные виды биологической активности. Одним из первых методов синтеза фталимидинов было взаимодействие фталида (3н-1,3-дигидроизобензофуран-1-она) с аммиаком или первичными аминами, приводящее к замене фталидного атома кислорода атомом азота.

Совершенно иначе реагирует с аминами гидроксильный аналог фталида -таутомерная о-формилбензойная кислота. С первичными ароматическими аминами она образует 3-ариламинофталиды, т.е. обменивает гидроксил на аминный остаток, сохраняя исходную фталидную структуру. В то же время в реакциях с гидразидами кислот о-формилбензойная кислота образует нормальные гидразоны, т.е. производные раскрытой таутомерной формы 1а.

Мы показали, что нагревание З-ариламинофталидов 19 в уксусном или пропионовом ангидридах приводит к их рециклизации с образованием 2-арил-З-ацилоксифталимидинов 20. Точно так же реагируют с ангидридами 3-

3).

(Выполнено д.х.н. Л.Г.Кузьминой, ИОНХ РАН им. Н.С.Курнакова, г. Москва)

атомов в ней.

Рис. 3. Строение молекулы 18 и нумерация

гетариламинофталиды, полученные из о-формилбензойной кислоты и производных 2-аминотиофена.

(ЯС0)20

ИНА^НеО

19

N—Аг(НеО

н ОССЖ 20

Было обнаружено также, что некоторые 3-ариламинофталиды не вступают в эту реакцию, что могло бы быть следствием как электронных, так и пространственных факторов. В частности, рециклизации препятствуют о-заместители по отношению к аминогруппе - и электроноакцепторные (-СООСНз), и электронодонорные (-ОСН3). В то же время аминофтапид, полученный с мезидином, гладко рециклизуется во фтапимидин, т.е. два метила в орто-положениях не являются препятствием для рециклизации. Все эти факты можно объяснить, если предположить, что в реакцию вступает не аминофталид 19рЫ, а его раскрытая азометиновая таутомерная форма 19агт.

О

соон

СН=ЫНАг 19агт

Н ЫНАг

Возможность такой кольчато-цепной таутомерии аминофталидов известна из литературы. Если же аминофталид 19рМ по каким-либо причинам не способен переходить в таутомерную азометиновую форму 19агт, то рециклизация не происходит. По нашему мнению, во всех случаях, когда реакция не идет, препятствием для нее может быть связывание протона ЫН-группы внутримолекулярной водородной связью с атомами кислорода орто-группировок в арильном фрагменте в шести- или пятичленные циклы:

В случае аминофтапидов, содержащих о-цианогруппу, образование такой ВВС невозможно в силу ее геометрии и соединения 19ео',к гладко рециклизуются при нагревании в АсгО в соответствующие фталимидины. о

Эти факты позволили предложить следующий механизм рециклизации, включающий присоединение АсгО по связи С=Ы азометиновой формы 19агт и последующее внутримолекулярное переацилирование атома азота карбоксильной группой с отщеплением кислоты от промежуточного соединения 21.

(ясо)2о

соон

кс-о

'Аг

1- О

н осоя 20

к = СН Аг = С6Н, (а), 2-С1С6Н4 (Ь), 2,4-С12С6Н3 (с), 3-02НС6Н4 (с1), 2-ЖОД (е), 4-С02НС6Н4 (Г), '' 4-С02МеС6Н4 (8), 2,4,6-Ме3С„Н2 (Ь)

ОМе -.- N0

В /К

-О-Гн"^/ Л' -О

О Ч сн, »

Я=С2Н,: Аг = С6Н,(1); /-¡¡-МН, (т)

о

ЕЮОС

Не рециклизуются фталиды с Аг = 2-С02МеС6Н4 (п), 2-МеОС6Н4 (о), ]Г~\(Р)

а

Для рециклизации аминофтапидов во фталимидины можно использовать и другие ацилирующие агенты, например, хлорангидриды, что позволяет синтезировать А^-арилзамещенные 3-хлорпроизводные фталимидинов.

19]

БОС],

19к

Н С1

22а

22Ь

Характерным свойством фталимидинов 20 является способность к легкому нуклеофильному замещению ацилоксигруппы в реакциях с О-, Ы- и ¿'-нуклеофилами.

Это может быть использовано для получения фталимидинов с фармакофорными группировками или структурными фрагментами известных лекарственных средств.

В СРзСООН фтапимидины 20 ведут себя как весьма активные электрофилы в реакциях с С-нуклеофилами, в частности, с 2,6-ди-треш-бутилфенолом и индолом. Образующиеся продукты представляют интерес как потенциальные биоактивные вещества, поскольку содержат в своем составе привилегированную индолильную группировку и придающий молекулам антиоксидантные свойства т-трет-бутилфенольный фрагмент.

он

I-Bu t-Bu

Интересными оказались и структурные особенности двух синтезированных таким образом фталимидинов 27d и 27е. В них, как показали ИК спектры, гидроксильная группа фрагмента пространственно-затрудненного фенола, несмотря на мощное экранирующее влияние двух соседних шреш-бутильных групп, оказывается способной к образованию межмолекулярных водородных связей, что было в дальнейшем подтверждено РСА.

Симметрично независимая часть элементарной ячейки 27(1 содержит одну молекулу, а 27е - две, обозначенные как А и В. 27е(А) и 27е(В) отличаются различной конформацией циклогексена - полукресло и конверт, соответственно. В обеих структурах гидроксигруппы участвуют в водородной связи с атомом 01. В обеих структурах 27(1 и 27е цепочки вытянуты вдоль оси а и молекулы связаны трансляцией вдоль этой оси, причем в 27е Н-связи образуются между молекулами одного сорта А...А, В...В (рис. 4).*

Рис. 4. Общий вид молекул 27d и 27е(А) в представлении атомов эллипсоидами атомных смещений с

50% вероятностью.

3. Синтез фталимидинов из ацилгидразонов о-формилбензойной кислоты

Учитывая постулированную в предыдущем разделе возможность участия в реакции промежуточных таутомерных азометиновых структур 19azm, мы предположили, что фталимидины могут быть получены и из близких структурных аналогов - гидразидов о-формилбензойной кислоты. И действительно, нами было обнаружено, что соединения 29, полученные из о-формилбензойной кислоты и ацилгидразинов 28, при нагревании в АсгО тоже образуют соответствующие фталимидины 31 со свободной или ацилированной N-аминогруппой.

* Выполнено К.Х.Н. К.Ю.Супоницким, ИНЭОС РАН им. А.Н.Несмеянова, г. Москва

la + R

,H

н /СОМе

'C-N^ [ NIICOR

ОСОМе

СООН

-АсОН

Н ОСОМе

[-NR'COR

28

29

30

31

31:R'=H(a,b),MeCO(c)

28-31:R = 4-CHjOC6H4 (a), Ql^OCHj (b), CH2CN (c)

Строение соединений 31a,b подтверждено данными ИК-, ЯМР *Н и масс-спектров. Сложнее оказалась ситуация с соединением 31с. В его масс-спектре отсутствовали пики с массой больше, чем 273. В то же время его ЯМР 'Н спектр свидетельствовал в пользу структуры 31с. Дальнейшее исследование методом РСА позволило подтвердить эту структуру. Особенности масс-спектра 31с можно объяснить очень низкой стабильностью молекулярного иона, который в условиях электронного удара легко отщепляет ацетильную группу в виде ацетилиевого катиона. Его пик при m/z = 43 оказывается наиболее интенсивным.

Соединение 31с было использовано нами в новом варианте синтеза Фридлендера с целью получения фталимидина, содержащего связанный амидным мостиком 2-аминохинолиновый фрагмент, т.е. структуры, обозначаемой в современной медицинской химии термином "twin drugs" (двойные лекарства). Однако при взаимодействии 31с с морфолиналем о-тозиламинобензальдегида 32 была получена смесь двух соединений - ожидаемого 2-амино-Лг-[1,3-дигидро-1-(4-морфолинил)-3-оксо-2Я-изоиндол-2-ил]-3-хинолинкарбоксамида 33 и 1,2-дигидро-2-оксо-3-хинолинкарбонитрила 34:

Рис. 5. Общий вид молекулы 31с в

представлении атомов тепловыми эллипсоидами атомных смещений с 50%-ной

вероятностью.

(Выполнено к.х.н. К.Ю.Супоницким, ИНЭОС РАН им. А.Н.Несмеянова, г. Москва)

Квантово-химический анализ термодинамических характеристик взаимодействия 31с и 32 (метод ВЗЬУР/3-2Ш*) позволил объяснить такое протекание реакции. Продукт первой стадии 36 может существовать в виде двух конформеров 36а и 36Ь, являющихся наиболее вероятными предшественниками соединений 33 и 34, соответственно. В ходе синтеза они реагируют по двум направлениям приведенной ниже общей схемы реакции.

Аналогично морфолиналю 32, но с более высоким выходом фталимидина реагирует с 31с морфолиналь мезиламинобензапьдегида.

Теоретически существовала еще одна возможность синтеза фталимидинов, содержащих связанный амидным мостиком 2-аминохинолиновый фрагмент -

циклизация в уксусном ангидриде Ы-ацилгидразона 42, полученного из о-формилбензойной кислоты (1) и гидразида 2-аминохинолин-З-карбоновой кислоты 41.

Однако в этой реакции вместо ожидавшегося соединения 43 был выделен продукт его дальнейшей циклизации с замыканием пиримидонового цикла 44, строение которого доказано рснтгеноструктурным анализом (рис. 6).

Рис. 6. Общий вид молекулы 44 в представлении атомов эллипсоидами атомных смещений с 50% вероятностью.

(Выполнено к.х.н. К.Ю.Супоницким, ИНЭОС РАН им. А.Н.Несмеянова, г. Москва)

кислоты в синтезе сочлененными 1,4-дибензодиазепиновым и изоиндолиноновым фрагментами

Известен синтез соединений дибензодиазепинового ряда циклизацией 3-(2-аминофениламино)-5,5-диметил-2-циклогексен-1-она (45) с альдегидами. Использовав в качестве альдегидов о-формилбензойную (1а) и 5,6-диметокси-2-формилбензойную (опиановую) (1с) кислоты, мы получили аналоги этих соединений, структуры 46а,Ь с о-карбоксифенильными фрагментами, связанных с атомом С(11). В кипящем уксусном или пропионовом ангидридах соединения 46а, Ь конденсируются с образованием представителей ранее неизвестной

4. о-Формилбензойная и опиановая пентациклических систем с

пентациклической системы

г/][1,4]бензодиазепина (соединения 47а,Ь).

7,8-дигидро-6Я-бенз[й]изоиндоло[2,1-

Строение соединений 46Ь и 47а однозначно доказано рентгеноструктурным анализом (рис. 7,8)" и масс-спектрометрическими данными.

Рис. 7. Общий вид молекулы 46Ь в Рис. 8. Общий вид молекулы 47а в представлении представлении атомов эллипсоидами атомных атомов эллипсоидами атомных смещений с 50%-смещений с 50%-ной вероятностью (сольват с ной вероятностью молекулой ацетонитрила)

Спектры 'Н ЯМР соединений 46а,Ь в ОМБО-сЦ в целом весьма близки к спектру 'Н ЯМР их известного аналога с фенильным заместителем у атома углерода С(11). Однако наличие карбоксильной группы в о-положении фенильного заместителя вносит в них определенную специфику.

В спектре ]П- НМВС (ДМСО-с16) наблюдается кросс-пик атома N(5), взаимодействующего со связанным с ним протоном, в виде дублета с Л(5>н(5) = 90 Гц.

' Выполнено к.х.н. К.Ю.Супоницким, ИНЭОС РАН им. А.Н.Несмеянова, г. Москва

17

Отсутствие кросс-пиков в двумерном спектре *Н - 15N НМВС связанных с атомом азота N(10), вероятно, можно объяснить наличием обменного процесса между протонами групп 0(8')Н 13.25 м.д., N(10)H 5.56 м.д. и протонами НгО 3.37 м.д., присутствующих в растворителе, сигналы которых в спектре 'Н проявляются в уширенном виде. Обменный процесс зафиксирован с использованием эксперимента EXSY (обменная спектроскопия). Кросс-пики в спектре EXSY наблюдаются между тремя группами протонов - 0(8')Н, N(10)H и НгО, участвующих в обмене (рис 9).

Таблица 1. Химические сдвиги 'Н, |3С, 15N соединения 46а в DMSO-d(l

12

Соед. Ядро 1 2 3 4 5("N) 6 7 8 9 10("N) 11 11а

46а 'Н 2.09 2.64 8.96 7.04 6.64 6.56 6.25 5.56 6.20

|3С/15Н 192.31 49.53 31.84 44.22 122.00 120.11 120.37 123.03 120.63 82.10 54.96 109.36

Соед. 4а 5а 9а 2' 3' 4' 5' 6' Г Г 8' 12 13

46а 6.77 7.15 7.13 7.79 13.25 1.08 1.01

155.13 131.39 137.47 126.36 131.07 126.38 130.46 130.03 145.09 169.68 28.23 27.44

Чтобы понять, связано ли такое поведение соединения 46а с наличием карбоксильной группы именно в орто-положении фенильного заместителя, был синтезирован его аналог 46с с карбоксильной группой в пара-положении (схема 2). Как оказалось, 46с имеет нормальный спектр 'Н ЯМР, в котором фрагмент N(10)11-С(11)Н представлен двумя дублетами. Это позволяет считать, что аномалии в спектрах 'н и |5Ы ЯМР соединения 46а - результат быстрого обмена протонов с участием о-карбоксильной группировки и воды у атома N10.

Рис. 9. Двумерный ЕХ5У-спек7р межмолекулярного обменного процесса между протонами групп 0(8')Н 13.25 м.д., Ы(10)Н 5.56 м.д. и протонами Н20 3.37 м.д. 46а.

(Исследование выполнено к.х.н. Г.С.Бородкиным, НИИ ФОХ ЮФУ, г. Ростов-на-Дону)

13 12 и т а В 7 В 5 4 3

5. Гетероциклизации производных о-фенилендиамина с циклоалканонами и хинонами в конденсированные производные хиноксалина

Широкие возможности для синтеза гетероциклических соединений открывает использование производных о-фенилендиамина, содержащих дополнительные реакционноспособные фрагменты. Первой из этих реакций было взаимодействие монохинонимина 48 с циклогексаноном 49. Как и ожидалось, образующееся на первой стадии основание Шиффа 50 реагировало в енаминной форме 51, замыкаясь в феназиновое производное 52, дегидрирующееся в производное 53 с ди-трет-бутилгидроксифенильным заместителем у атома азота,:

Строение соединения 53 установлено методом РСА, который показал, что молекулы в кристалле связаны межмолекулярными водородными связями, образуемыми пространственно экранированным гидроксилом и зр3-атомом азота феназинового цикла (рис. 10).

Рис. 10. Фрагмент цепочки в кристалле соединения 53 с водородной связью 0( 1 )-Н(Ю)...Ы(2).

(Выполнено к.х.н. К.Ю.Супоницким, ИНЭОС им. А.Н.Несмеянова, г. Москва)

Ту же стратегию формирования в одной молекуле необходимых для гетероциклизации ер/ио-енаминного и хинониминного фрагментов, мы попытались распространить на уже содержащий енаминный фрагмент и свободную аминогруппу 3-(2-аминофениламино)-5,5-диметил-2-циклогексен-1-он 45. Хинониминный фрагмент предполагалось ввести в эту молекулу путем конденсации с 2,6-ди-трет-бутил-1,4-бензохиноном. Однако, взаимодействие пошло не по аминогруппе, а по енаминному /?-углеродному атому. В результате была обнаружена новая реакция, приводящая к феназину 58, представителю ранее неизвестных производных феназинового ряда с ди-ш/эе/л-бутилгидроксифенильным заместителем у хирального атома углерода. Предполагается, что ключевыми интермедиатами являются карбокатионы 55,56 и метиленхиноновое производное 57.

Строение 4-( 1,2,3,4,10,10а-гексагидро-3,3-диметил-1 -оксо-феназин-1 Оа-ил)-2,6-бис(1,1-диметилэтил)-фенол 58 (рис. 11) доказано методом рентгеноструктурного анализа.

н,с сн.

н,с сн,

н,с сн,

~СН,

Рис. 11. Общий вид молекулы 58 в представлении атомов эллипсоидами атомных смещений с 50%-ой вероятностью

(Выполнено к.х.н. К.Ю.Супоницким, ИНЭОС им. А.Н.Несмеянова, г. Москва)

Замена и-хинона 54а на изомерный 3,5-ди-т/?еп7-бутил-о-бензохинон 54Ь с целью получения аналога феназина 58, неожиданно привела к открытию нового метода синтеза оксонинов, содержащих конденсированный с 9-членным макроциклом хиноксалиновый бицикл.

Из реакции были выделены макролактон 8,8-диметил-7,8,9-тригидро-(2,4-бис(1,1-диметилэтил)бензо)[2,3]оксонино[4,5-6]хиноксалин-6-он (65а) - продукт присоединения хинона по атому углерода енаминного фрагмента 45, и 3-[2(2-гидрокси-3,5-бис(1,1-диметилэтил)фениламино)]-5,5-диметил-2-циклогексен-1он (60) - продукт реакции по аминогруппе. Такой состав продуктов приводит к выводу, что рассматриваемая реакция представляет собой окислительно-восстановительный процесс, роль окислителя в котором играет хинонимин 59, промежуточный продукт образования соединения 61.

Труднее решить, какое соединение окисляется в цепочке 45—»66а Если реакции образования 65а и 61 идут параллельно, это может быть продукт присоединения 54Ь к енаминному фрагменту 45, т.е. промежуточное соединение 61 (путь А). Однако окисляться может и исходное соединение 45 в промежуточный феназин 67, который подвергается электроциклизации. Производное феназина 68 после таутомерного сдвига водорода, образует 69 и обработка последнего хиноном 54Ь может давать тот же продукт присоединения 63, что и в случае параллельных реакций (путь В). В обоих случаях девятичленный лактон формируется в результате разрыва С-С-связи в циклогексаноновом кольце и внедрения в нее одновременно образующегося хинометидного фрагмента (промежуточные 64, 65).

По-видимому, нельзя исключить участие в реакции и других окислителей, кроме хинонимина 59, например, избытка хинона или кислорода воздуха.

В реакции 45 с 1,2-нафтохиноном 54с в тех же условиях был получен аналог 65а - 10,10-диметил-9,10,11-тригидронафто[1,2-6]оксонино[4,5-6]хиноксалин-8-он (65Ь).

Строение соединений 65а,b (рис. 12), а также 60 доказано рентгеноструктурным методом.

Рис. 12. Общий вид молекулы 65а и 65Ь в представлении атомов эллипсоидами атомных смещений с

50%-ой вероятностью (Выполнено к.х.н. К.Ю.Супоницким, ИНЭОС им. А.Н.Несмеянова, г. Москва)

1. Предложен модифицированный, удобный в препаративном отношении, вариант синтеза 13,13а-дигидро-6Я-фталазино[1,2-А]хиназолин-5,8-диона и 6-амино-6,6а-дигидроизоиндоло[2,1-а]хиназолин-5,11-диона и возможный механизм их образования.

2. Разработан новый метод синтеза 5-замещенных производных фталазино[1,2-¿]хиназолин-8-она, исходя из о-ацилбензойных кислот и гидразида антраниловой кислоты.

3. Из фталевого альдегида и гидразида антраниловой кислоты получены первые представители новой конденсированной гетероциклической системы 12Я-бензо[5,6][1,2,4]триазепино[3,4-а]изоиндол-5(6Я)-она.

4. Разработаны новые методы синтеза фталимидинов, основанные на рециклизации 3-ариламинофталидов или циклизации ацилгидразонов о-формилбензойной кислоты при действии ацилирующих агентов.

5. Предложен новый подход к синтезу соединений, содержащих два потенциально биоактивных фрагмента - фталимидиновый и 2-аминохинолиновый, связанных амидным мостиком - аналогов двойных лекарств («twin drugs").

6. Получены первые представители ранее неизвестных конденсированных пентациклических систем, содержащих сочлененные 1,4-дибензодиазепиновый и изоиндолиноновый фрагменты.

ВЫВОДЫ

7. Разработаны оригинальные методы синтеза новых потенциальных биоантиоксидантов ряда тетра- и гексагидрофеназинов с пространственно-затрудненными фенольными заместителями.

8. Описан новый метод синтеза неизвестных ранее конденсированных макролактонов оксонинового ряда по реакции 3-(2-аминофениламино)-5,5-диметил-2-циклогексен-1-она с о-хинонами, в том числе, пространственно-затрудненными.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Л. Ю. Ухин, Л. Г. Кузьмина, Т. Н. Грибанова, Л. В. Белоусова, Ж. И. Орлова. Гидразид антраниловой кислоты в синтезе конденсированных полициклических соединений с хиназолиновыми фрагментами // Изв. АН, сер. хим. - 2008. - № 11. -С. 2294-2302.

2. Л. Ю. Ухин, Л. Г. Кузьмина, Т. Н. Грибанова, Л. В. Белоусова, Ж. И. Орлова. Синтез и свойства новой конденсированной гетероциклической системы 12Н-бензо[5,6][1,2,4]триазепино[3,4-я]изоиндол-5(6Н)-она // Изв. АН, сер. хим. - 2008. - № 1.-С. 186-192.

3. Л. Ю. Ухин, К. Ю. Суионицкий, Л. В. Белоусова, Ж. И. Орлова. Новый синтез фталимидинов // Изв. АН, сер. хим. - 2009. - № 12. - С. 2399-2407.

4. Л. Ю. Ухин, К. Ю. Супоницкий, Л. В. Белоусова, Т. Н. Грибанова. Синтез и кристаллическая структура 5(3,5-ди-шреиг-бутил-4-гидроксифенил)-1,2,3,5-тетрагидрофеназина//Изв. АН, сер. хим. - 2009. - № 5. - С. 919-922.

5. Л. Ю. Ухин, К. Ю. Супоницкий, Т. Н. Грибанова, Л. В. Белоусова, Е. Н. Шепеленко. Синтез фталимидинов, связанных амидным мостиком с производными хинолина//Изв. АН, сер. хим. -2010. 5. - С. 1000-1007.

6. Л. Ю. Ухин, Е. Н. Шепеленко, Л. В. Белоусова, Ж. И. Орлова, Г. С. Бородкин, К. Ю. Супоницкий. Производные 2-аминотиофена в новом синтезе фталимидинов // Изв. АН, сер. хим. - 2011. - № 2. - С. 345-352.

7. Л. Ю. Ухин, К. Ю. Супоницкий, Е. Н. Шепеленко, Л. В. Белоусова, Ж. И. Орлова, Г. С. Бородкин. Синтез и структура новой полициклической системы с 1,4-бензодиазепиновым и изоиндолиноновым фрагментами // Изв. АН, сер. хим. -2011,-№8.-С. 1703-1707.

8. L. Yu. Ukhin, К. Yu. Suponitsky, Е. N. Shepelenko, L. V. Belousova, G. S. Borodkin. Novel synthesis of oxonine derivatives from 3-[(2-aminophenyl)amino]-5,5-dimethyl-

2-cyclohexene-l-one and o-quinones // Tetrahedron Lett. - 2011. - DOl: 10.1016/j.tetlet.2011.10.147.

9. Л. Ю. Ухин, К. Ю. Супоницкий, Е. Н. Шепеленко, Л. В. Белоусова, Ж. И. Орлова, Г. С. Бородкин. Синтез, структура и ЯМР спектры конденсированных систем с 1,4-дибензодиазепиновыми и изоиндолиноновыми фрагментами // Тез. докл. X Международного семинара по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология), г. Ростов-на-Дону, 2-7 марта 2010 г. - С. 193.

10. Л. Ю. Ухин, К. Ю. Супоницкий, Л. В. Белоусова, Ж. И. Орлова. Новый подход к синтезу производных изоиндолин-1-она // Тез. докл. I Международной конф. «Новые направления в химии гетероциклических соединений», г. Кисловодск, 3-8 мая2009 г.-С. 463.

11. Л. Ю. Ухин, Е. Н. Шепеленко, Л. В. Белоусова, Ж. И. Орлова, В. А. Исаджанян. Производные 2-аминотиофена в синтезе фталимидинов. // Тез. докл. X Международного семинара по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология), г. Ростов-на-Дону, 2-7 марта 2010 г. - С. 194.

12. Л. В. Белоусова, Л. Ю. Ухин, Е. Н. Шепеленко, К. Ю. Супоницкий. Синтез и структура 1Я-3,3-диметил-2,3,4,10,10а-пентагидро-10а-(3,5-ди-треш-бутил-4-гидрокси-фенил)феназин-1-она // Тез. докл. II Международной конф. «Новые направления в химии гетероциклических соединений», г. Железноводск, 25-30 апреля 2011 г.-С. 106.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л, Заказ № 2408. Тираж 120 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Список сокращений

Введение

Глава 1. Соединения с активными орто-группировками, способные

- участвовать в кольчато-цепной таутомерии (литературный обзор)

1.1 Фталиды (изобензофуран-2-оны) и фталимидины 6 (изоиндолин-2-оны). Синтез и свойства

1.2 Синтез биологически активных соединений на основе 22 фталидов и фталимидинов

Глава 2. Реакции гидразида антранилововой кислоты соформилбензойной, о-ацетилбензойной, о-бензоилбензойной кислотами и о-фталевым альдегидом (обсуждение результатов)

2.1 Модифицированный вариант синтеза 13,13а-дигидро-бН- 39 фталазино[1,2-&]хиназолин-5,8-диона и 6-амино-6,6а-дигидроизоиндоло[2Д-йг]хиназолин-5Д 1-диона

2.2 Новый синтез 5-метил- и 5-фенилфталазино[1,2-6]хиназолин- 46 8-онов

2.3 Синтез новой конденсированной гетероциклической системы 51 6,12-дигидро-5//-изоиндоло [2,1 -а] [ 1,3,4] -бензотриазепин-5

Глава 3. о-Формилбензойная кислота в новом синтезе фталимидинов

3.1 Синтез аминофталидов.

3.2 Рециклизация аминофталидов во фталимидины в реакциях с 59 ангидридами и хлорангидридами кислот

3.3 Фталимидины в реакциях амидометилирования органических 61 соединений

3.4 Синтез ацилгидразонов о-формилбензойной кислоты. Синтез 67 фталимидинов из ацилгидразонов о-формилбензойной кислоты

Глава 4. Синтез фталимидинов из ацилгидразонов оформилбензойной кислоты

4.1 Синтез фталимидинов, связанных амидным мостиком с 72 производными хинолина - аналогов двойных лекарств

4.2 Синтез 3-[1-(ацетилокси)-1,3-Дигидро-3-оксо-2//-изоиндол-2- 80 ил]-2-метил-пиримидо[4,5-6]хинолин-4(3#)-она

Глава 5. о-Формилбензойная и опиановая кислоты в синтезе конденсированных систем с 1,4-дибензодиазепиновыми и изоиндолиновыми фрагментами

Глава 6. Гетероциклизации производных о-фенилендиамина с циклоалканонами и хинонами в конденсированные производные хиноксалина

Глава 7. Экспериментальная часть

Выводы

Конденсированные гетероциклические соединения являются основными строительными блоками в современной фармацевтической химии. Диапазон их биологической активности поистине неограничен. Это и нейролептики - производные фенотиазина, тиоксантена, дибензодиазепина; антидепрессанты ряда дигидродибензоазепина; некоторые современные нестероидные противовоспалительные средства, антибиотики тетрациклинового ряда, макролиды и азолиды, витамины В2, В]2 и многие другие природные и синтетические лекарственные средства.

Совершенно очевидно, что дальнейшие успехи медикаментозной терапии напрямую связаны с успехами развития синтетической органической химии, и в частности - гетероциклического синтеза.

Ароматические соединения с активными орто-группировками -идеальные исходные в синтезах конденсированных гетероциклических систем. Одним из таких соединений является о/?гао-формилбензойная кислота. Способная к кольчато-цепной таутомерии, она существует в твердом виде и в растворах, преимущественно в циклической 3-гидроксифталидной форме 1Ь.

Возросший в последнее время интерес химиков к этому соединению объясняется его высокой реакционной способностью и большим разнообразием получаемых из него продуктов, многие из которых проявляют биологическую активность. Изучение реакций о-формилбензойной кислоты, а также других соединений с активными оргао-группировками позволяло рассчитывать на получение новых биологически активных производных, являющихся очередным шагом на пути к новым лекарствам. о

1а

1Ь

Диссертация посвящена разработке синтетических подходов к новым, потенциально биологически активным гетероциклам из ароматических соединений с активными оргао-группировками.

Литературный обзор по данной тематике охватывает широкий временной интервал с момента получения фталимидинов, далее фталидов и гидроксильного аналога незамещенного фталида - о-формилбензойной кислоты и ее производных. С развитием комбинаторной химии диапазон применения о-формилбензойной кислоты, фрагменты которой входят в состав многих природных соединений и терапевтически значимых лекарственных препаратов, расширяется с каждым годом.

Квантово-химические расчеты и их интерпретация проводились совместно с д.х.н. Т. Н. Грибановой, спектральные исследования - совместно с зав. лабораторией ЯМР, к.х.н. Г. С. Бородкиным, н.с. В. А. Исаджанян и С. Б. Зайченко НИИ ФОХ ЮФУ. Рентгеноструктурные исследования выполнены в ИНЭОС РАН им. А. Н. Несмеянова к.х.н. К. Ю. Супоницким и в ИОНХ РАН им. Н. С. Курнакова д.х.н., проф. Л. Г. Кузьминой.

Выводы

1. 1. Предложен модифицированный, удобный в препаративном отношении, вариант синтеза 13,13а-дигидро-6Я-фталазино[ 1,2-£>]хиназолин-5,8-диона и 6-амино-6,6а-дигидроизоиндоло[2,1-а]хиназолин-5,11-диона и возможный механизм их образования.

2. Разработан новый метод синтеза 5-замещенных производных фталазино[1,2-¿>]хиназолин-8-она, исходя из о-ацилбензойных кислот и гидразида антраниловой кислоты.

3. Из фталевого альдегида и гидразида антраниловой кислоты получены первые представители новой конденсированной гетероциклической системы 12/7-бензо[5,6][1,2,4]триазепино[3,4-я]изоиндол-5(6/7)-она.

4. Разработаны новые методы синтеза фталимидинов, основанные на рециклизации 3-ариламинофталидов или циклизации ацилгидразонов о-формилбензойной кислоты при действии ацилирующих агентов.

5. Предложен новый подход к синтезу соединений, содержащих два потенциально биоактивных фрагмента - фталимидиновый и 2-аминохинолиновый, связанных амидным мостиком - аналогов двойных лекарств («twin drugs").

6. Получены первые представители ранее неизвестных конденсированных пентациклических систем, содержащих сочлененные 1,4-дибензодиазепиновый и изоиндолиноновый фрагменты.

7. Разработаны оригинальные методы синтеза новых потенциальных биоантиоксидантов ряда тетра- и гексагидрофеназинов с пространственно-затрудненными фенольными заместителями.

8. Описан новый метод синтеза неизвестных ранее конденсированных макролактонов оксонинового ряда по реакции 3-(2-аминофениламино)-5,5-диметил-2-циклогексен-1-она с о-хинонами, в том числе, пространственно-затрудненными.

135

1. С. Graebe. Ueber Reduktion von Phtalimid und Phtalid // Ber. -1984. Bd. 17. P. 2598-2600.

2. A. Reissert. Reduktionaversuche an den Anhydriden und Imiden der Phthalsäure und der Naphthalsäure. // Ber. Dtsch. Chim. Ges. 1913. Bd. 46. S. 1484-1491.

3. B. Sakurai. The Electrolytic Reduction of Phthalimides. // Bull. Chem. Soc. Japan. 1930. - Vol. 5. - P. 184-189.

4. K. Packendorff. Uber Katalytische Reduktions-Reaktionen // Ber. 1934. - Bd. 67.-P. 905-908.

5. Z.-I. Horii, Ch. Iwata, Y. Tamura. Reduction of Phthalimides with Sodium Borohydride // J. Org. Chem. 1961. Vol. 26. P.2273-2276.

6. C. Beis. Action of Organo-magnesium Compounds on Phthalimide and Phenylphthalimide // C. R. Seances Acad. Sei. 1904. - Vol. 138. - P. 987-989.

7. F. Sachs, A. Luydvig. Ueber die Einwirkung Magnesiumorganischer Verbindungen auf Alkylirte Phtalimide // Ber. Dtsch. Chim. Ges. 1904. - Bd. 138.-S. 385-390.

8. R. Lukes, F. Sorm. The Effect of the Reformatski Reagent on N-methyl Imides of Dicarboxylic acids. II. Effect of Organometallic Reagents on the Amido Group // Collect. Chechoslov. Chem. Commun. 1947. - Vol. 12. P.637-640. C.A. 42, 5911 [(1948).

9. W. Flitsch. Zur Umsetzung Cyclischer Imide mit Allylmagnesiumbromid // Just. Lieb. Ann. Chem. // 1965. Vol. 684. - P. 141-146.

10. R. A. Benkeser The Chemistry of Allyl and Crotyl Rrignard Reagent // Synthesis. 1971.-Vol. 7.-P. 348-358.

11. Т. Nishio, H. Yamamoto. Preparation of 3-Hydroxyisoindolin-l-ones and o-Acylbenzamides. A Study of Ring-Chain Tautomerizm // J. Heterocycl. Chem. -1995.-Vol. 32.-P. 883-891.

12. H. R. Müller, M. Seefelder. Uber N-substituierte Methylenphthalirnidine und ihre Verwendung zur Synthese von Farbstoffen // Lieb. Ann. Chem. 1969. - Bd. 728. - S. 88-98.

13. W. Graf, E. Girod, E. Schmid, W. G. Stoll. Zur Konstitution von Benzophenon-2-carbonsiiure-Derivate // Helv. Chim. Acta. 1959. - Vol. XLII. -P. 1085-1101.

14. С. H. Салазкин. Высокомолекулярные соединения, Сер. Б / 2004. Т. 46. -С. 1244-1269.

15. Н. Von Dobeneck, Н. Reinhard, Н. Deubel, D. Wolkenstein. Isoindoles. I // Chem. Ber. 1969. - Bd. 102. - S. 1357-1362.

16. L. E. Khoo, A. Hazell. 3-Hydroxyphthalide and its Adduct with Dibutyltin Oxide // Acta Cryst. 1999. - Vol. C55. - P. 2070-2073.

17. E. J. Valente, J. F. Fuller, J. D. Ball. Pseudoacids. I. 4- and 5-Oxoacids // Acta Cryst. 1998.-Vol. B54.-P. 162-173.

18. П. Р. Джонс. Кольчато-цепная таутомерия // Успехи химии. 1966. - Т. 35. - С. 1598-1637. P. R. Jones. Ring-chain tautomerism. // Chem. Rev. - 1963. -Vol. 16.-P. 461-487.

19. W. M. F. Fabian, K. Bowden. Ab initio and Density Functional Calculations on the Ring-Chain Tautomerism of y-Oxocarboxylic Acids // Eur. J. Org. Chem. -2001.-Iss. 2.-P. 303-309.

20. D. D. Wheeler, D. C. Young, D. S. Erley. Reactions of Phthalaldehydic Acid // J. Org. Chem. 1957,- Vol. 22. 547-556.

21. R. Al-Hamdany, J. M. Al-RaWi, S. Ibrahim. Condensation of Phthalaldehydic Acid with Monosubstituted Benzenes // J. Prakt. Chem. -1987. Bd. 329. - S. 126130.

22. H.-D. Bartfeld und W. Flitsch. Cyclische Acylimine und ihre Salze // Chem. Ber. 1973. - Bd. 106. - S. 1423-1432.

23. R. Kreher, H. Hennige. Synthese und Reaktionen von i-Alkoxy-rc-alkyl-isoindol // Tetrahedron Lett. 1973. - P. 1911-1914.

24. H. Hennige, R. Kreher, J. Uhrig. 3-Alkoxy-l#-isoindole // Synthesis. 1982. -842-844.

25. K. Rathwell, M. A. Brimble. Use of Stabilized Phthalide Anion Annulation Reactions in Synthesis: An Update // Synthesis. 2007. - No. 5. - P. 0643-0662.

26. В. Т. Абаев, А. В. Гутнов. В сб. «Азотистые гетероциклы и алкалоиды» / Москва: «Иридиум-пресс». 2001. - Т. 2. - С. 1, 361-362.

27. S. F.Vasilevskii, A. V. Pozdnyakov, M. S. Shvartsberg. Cyclization of Hydrazides of Vicinal Phenylethynyl Derivatives of A-methylpyrazole-5-carboxylic and Benzoic Acids // Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. 1985. - No. 6.-P. 1367-70.

28. F. Micheel and W. Flitsch. Pyrrolizidinderivate, V. Synthesen mit 3,4-Dioxo-pyrrolizidin // Chem. Ber. 1961. - Vol. 94. - P. 1749-1756.

29. N. P. Andryukhova, O. A. Pozharskaya, G. A. Golubeva, L. A. Sviridova, A.V. Sadovoy. Synthesis of 2-Alkyl-3-(indol-2(or 3)-yl)-l,3-dihydroisoindol-l-ones by Amidoalkylation // Chem. Heterocycl. Сотр. 2009. - Vol. 45. - P. 672-676.

30. JI. Титце, Г.Браше, К. Герикс. Домино-реакции в органическом синтезе. / 2010. БИЮМ: Москва. Лаборатория знаний. С. 512.

31. A. Devineau, G. Pousse, С. Taillier, J. Blanchet, J. Rouden, and V. Dallaa. One-Pot Hydroxy Group Activation/Carbon-Carbon Bond Forming Sequence Using a Bransted Base/Bransted Acid System //Adv. Synth. Catal. 2010. - Vol. 352.-P. 2881 -2886.

32. A. R. Katritzky, M. Maimait, Y.-J. Xu, R. G. Akhmedova. A New Synthesis of 2-Benzazepines // Synthesis. 2002. -N 5. - P. 601-605.

33. M. Mashida, H. Takechi, Y. Shishido, Y. Kanaoka. Photochemical Synthesis of Multicyclic Fused Imidazolidines, Hydropyrazines, and Hydro-1,4-Diazepines // Synthesis. 1982. - P. 1078-1080.

34. C. Hoarau, A. Couture, E. Deniau, P. Grandclaudon. A versatile Synthesis of Poly- and Diversely Substituted Isoindolin-l-ones //Synthesis. 2000. - No. 5. -P. 655-660.

35. Y. Epsztajan, R. Grzelak, A. Jozwiak. Application of Organolithium and Related Reagents in Synthesis; Part 17: Synthesis of Azaisoindolo2,l-a.quinoline Derivatives // Synthesis. 1996. - P. 1212-1216.

36. Y. Saito, T. Sakamoto, Y. Kikugava. A New and Convinient Synthesis of 3-Aryl-3-hydroxyisoindol-l-ones and their Aza Analogs // Synthesis. 2001. - No. 2. - P.221-224.

37. A. Ohwada, H. Li, T. Sakamoto, Y. Kikugava. Reaction of N-Aminophthalimide Derivatives with Aluminum Chloride in Benzene // Heterocycles. Vol. 46. - P. 225-233.

38. K. D. Deodhar, A. D. D'Sa, S. R. Pednekar, D. S. Kanekar. A New synthesys of Fused 1,2,4-Triazine Derivatives // Synthesis. 1982. - No. 5. - P. 852-854.

39. Multicomponent Reactions / Ed. J. Zhu, H. Bienayme. WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, 2005. 484 p.

40. U.Ghosh, R. Bhattacharyya, A. Keche. Mild and Efficient Syntheses of Diverse Isoindolinones from ori/zo-Phthaldehydic Acid Methylthiomethyl ester // Tetrahedron. 2010. - Vol. 66. - P. 2148-2155.

41. C. Faggi, M. Garcia-Valverde, S. Marcaccini, G. Menchi. Isolation of Ugi Four-Component Condensation Primary Adducts: A Straightforward Route to Isocoumarins // Organic Lett. 2010. - Vol. 12. - P. 788-791.

42. S. Marcaccini, G. Menchi, A. Trabocchi. Synthesis of Diverse Phenylglycine Derivatives via Transformation of Ugi Four-component Condensation Primary Adducts // Tetrahedron Lett. 2011. - Vol. 52. - P. 2673-2675.

43. C. Che, J. Xiang, G.-X.Wang, R. Fathi, J.-M. Quan, Z. J. Yang. One-Pot Synthesis of Quinoline-Based Tetracycles by a Tandem Three-Component Reaction // Comb. Chem. 2007. - Vol. 9. - P. 982.

44. H.-K. Rhee, S. Y. Lim, M.-J. Jung, Y. Kwon, M.-H. Kim, H.-Y. P. Choo. Synthesis of Isoquinolinone-based Tetracycles as Poly(ADP-ribose)polymerase-l (PARP-1) inhibitors // Bioorg. Med. Chem. 2009. - Vol. 17. - P. 7537-7541.

45. S. K. Guchhait, C. Madaan. Towards Molecular Diversity: Dealkylation of tert-Butyl Amine in Ugi-type Multicomponent Reaction Product Establishes tert-Butyl-isocyanide as a Useful Convertible Isonitrile // Org. Biomol. Chem. 2010. -Vol. 8.-P. 3631-3634.

46. J. D. Sunderhaus, C Dockendorff, S. F. Martin. Synthesis of Diverse Heterocyclic Scaffolds via Tandem Additions to Imine Derivatives and Ring-forming Reactions // Tetrahedron. 2009. - Vol. 65. - P. 6454-6469.

47. W. Wang, S. Ollio, E. Herdtweck, A. Domling. Polycyclic Compounds by Ugi-Pictet-Spengler Sequence // J. Org. Chem. 2011. - Vol. - 76. P. 637-644.

48. A. Ramazani, A. Mahyari. Three-Component Reaction of Isocyanides and 2-Formylbenzoic Acid with Dibenzylamine Catalyzed by Silica Nanoparticles under Solvent-Free Conditions // Helvetica Chimica Acta 2010. - Vol. 93. - - P. 22032209.

49. S. N. Khattab, S. Y. Hassan, A. El-Faham, A. M. M. El Massry, A. Amer. Reacton of Phtalaldehydic Acid with Different Substituted Aniline as well as Hydrazine Derivatives // J. Heterocyclic Chem. 2007. - Vol. 44. - P. 617-626.

50. A. R. Katritzky, Y.-J. Xu, Hai-Y. He, P. J. Steel. Stereoselective Synthesis 1/7-HMHfla3o2,l-a.H30HH/];oji-2,5(3//,9b//)-diones // J. Chem. Soc., Perkin Trans. -2001.-Vol. l.-P. 1767-1770.

51. D. R. M. Arenas, F. A. R. Ruiz, V. V. Kouznetsov. Highly Diastereoselective Synthesis of New Heterolignan-like 6,7-Methylendioxy-Tetrahydroquinolines Using the Clove Bud Essential Oil as Raw Material // Tetrahedron Lett. 2011. -Vol. 52.-P. 1388-1391.

52. R. Saari, J.-C. Törmä, T. Nevalainen. Microwave-assisted Synthesis of Quinoline, Isoquinoline, Quinoxaline and Quinazoline Derivatives as CB2 Receptor Agonists // Bioorg.& Med. Chem. 2011 - Vol. 19. - P. 939-950.

53. C. K. Kumar, H. V. Kumar, G. R. V. Kumar, and N. Naik. 3-Oxoisoindoline-5-carboxamides: Synthesis and their Antioxidant Activity Studies // J. Pharm. Sei. and Techn. 2010. - Vol. 2. - P. 380-390.

54. M. Schulze., F. K. U. Müller, J. M. Mason, H. Görls, J. Lehmann, C. Enzensperger. Dibenzazecine Scaffold Rebuilding—Is the Flexibility Always Essential for High Dopamine Receptor Affinities? // Bioorg. Med. Chem. 2009. -Vol. 17.-P. 6898-6907.

55. A. Aoyama, H. Aoyama, M. Makishima, Yu. Hashimoto, and H. Miyachi. Liver X Receptor (LXR) Modulators with Dibenz6,y.-[l,4]oxazepin-l 1-one, (z)

56. Dibenz6,/|azocin-6-one, and 11,12-Dihydrodibenz[6/|azocin-6-one skeletons // HETEROCYCLES. 2009. - Vol. 78. - P. 2209-2216.

57. M. Ghelardoni, V. Pestellini. New fused-ring systems containing the 4-quinazolone nucleus // Annali di Chimica. 1974. - Vol. 64. - P. 445-453.

58. V. Pestellini, M. Ghelardoni, G. Volterra, P. Del Soldato. Anti-inflammatory and antalgic activity of fused ring polycyclic compounds: 2,10-Dioxo-pyridazino3,2-&.quinazolines // Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica. -1978.-Vol. 13.-N3.-P. 296.

59. A. Hamburger. Condensationen von Phtalaldehydsäure mit Aceton und Acetophenon // Monatsh. Chem. 1898. - Bd. 19. - S. 427-455.

60. S. Racine. Phthalaldehydic acid // Just. Lieb. Ann. Chem. 1887. - Vol. 239. -P. 78-91.

61. J. Tirouflet. Chemical constitution and dissociation constants of o(hydroxymethyl)-, o-acyl-, and o-methyl-substituted benzoic acids // Compt. Rend. Acad. Sei. 1953. - Vol. 236. - P. 1426-1428.

62. С. Thode. o-Aminobenzoylhydrazide and its derivatives // J. Pract. Chem. -1904 2.-Bd. 69.-S. 92-104.

63. J. B. Foresman, E. Frisch. Exploring Chemistry with Electronic Structure Methods (2nd ed.). / Pittsburg: Gaussian Inc., 1996.

64. M. J. Frisch, G. W. Trucks, H. B. Schlegel, et al. Gaussian 03, RevisionB.03 / Pittsburgh PA: Gaussian Inc., 2003.

65. Дж. Эмсли Элементы. / M.: Мир, 1993. J. Emsley The Elements. / Oxford: Clarendron Press, 1991.

66. С. E. Völcker, J. Marth, H. Beyer. Synthese von 8#-Phthalazino1.2-£.chinazolonen-(8) // Chem. Ber. 1967. - Bd 100. - S. 875-879.

67. M. Razvi, T. Ramalingam, P. B. Sattur. Synthesis and biological activity of 5-substituted 8-oxo-8H-phthalazinol,2-6.quinazolines // Indian J. Chem. 1990. -Vol. 29B.-P. 399-400.

68. M. Lamchen. Reaction of hydrazine with some fused isoindolobenzoxazinones // J. Chem. Soc. (C). 1966. - P. 573-575.

69. Гетероциклические соединения / Под ред. Р. Эльдерфилда. М.: Изд-во иностр. лит., 1960. - Т. 6. - С. 162. Heterocyclic Compounds / Ed. by R. С. Elderfield, London-New York: John Wiley & Sons, Inc., Chapmen & Hall. Limited, 1960.-Vol. 6.

70. F. H. Allen. The Cambridge Structural Database: a quarter of a million crystal structures and rising // Acta Cryst. 2002. - Vol. B58. - P. 380-388.

71. SAINT. Version 6.02A / Bruker AXS Inc. Madison Wisconsin, USA, 2001

72. SHELXTL-Plus. Release 5.10 / Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA, 1997.

73. M. H. Norman, D. J. Minick, G. C.Rigdon. Effect of Linking Bridge Modifications on the Antipsychotic Profile of Some Phthalimide and Isoindolinone Derivatives // J. Med. Chem. 1996. -Vol. 39. - P. 149-157.

74. D. Hamprecht, F. Micheli, G. Tedesco, A. Checchia, D. Donati, M. Petrone, S. Terreni, M. Wood. Isoindolone derivatives, a new class of 5-HT2c antagonists: Synthesis and biological evaluation // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. - Vol. 17. -P.-428-433.

75. X. Z. Zhao, E. A. Semenova, B. C. Vu, K. Maddali, C. Marchand, S.H. Hughes, Y. Pommier, T.R. Burke, Jr. 2,3-Dihydro-6,7-dihydroxy-lH-isoindol-l-one-based HIV-1 integrase inhibitors // J. Med. Chem. 2008. - Vol. 51. - P. 251259.

76. P. Barbier. Phthalimidine and methylphthalimidine // Compt. Rend. Acad. Sci.- 1888.-Vol. 107.-P. 918-921.

77. R. É. Valter and V. P. Tsiekure. Ring chain transformations with participation of the С = N group // Chem. Heterocycl. Сотр.- 1975. - Vol. 11. - P. 1258-1260.

78. Вейганд-Хильгетаг / Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968. С. 360 (а), с. 453 (b). Weygand-Hilgetag / Organisch-Chemische Experimentierkunst. - Leipzig: Johann Ambrosius Barth-Verlag, 1964.

79. Р. Ф. Бэйдер. Атомы в молекулах. Квантовая теория / М.:Мир, 2001. 456 с. R. F. W.Bader. Atoms in Molecules. A Quantum Theory / Oxford: Oxford University Press, 1994. - 456 p.

80. E. Espinosa, E. Molins, C. Lecomte. Hydrogen bond strengths revealed by topological analyses of experimentally observed electron densities // Chem. Phys. Lett. 1998. - Vol. 285. - P. 170-173.

81. E. Espinosa, I. Alkorta, I. Rozas, J. Elguero, E. Molins. About the evaluation of the local kinetic, potential and total energy densities in closed-shell interactions // Chem. Phys. Lett. -2001. Vol. 336. -P. 457-461.

82. О. H. Зефирова, H. С. Зефиров // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. -2000. Т. 41. - N 2. - С. 103.

83. М. Sugrue. New Approaches to Antiglaucoma Therapy // J. Med. Chem. -1997. Vol. 40. - P. 2793-2809.

84. M. H. Norman, G. C. Rigdon, F. Navas, B. R. Cooper. Cyclic Benzamides as Mixed Dopamine D2/Serotonin 5-HT2 Receptor Antagonists: Potential Atypical Antipsychotic Agents // J. Med. Chem. 1994. - Vol. 37. - P. 2552-2563.

85. Jl. Ю. Ухин, К. Ю. Супоницкий, JI. В. Белоусова, Ж. И. Орлова. Новый синтез фталимидинов // Изв. АН. Сер. хим. 2009. - № 12. - С. 2399-2407. Russ. Chem. Bull., Int. Ed. - 2009. - Vol. 58. - P. 2478-2487.

86. Л. Ю. Ухин, Е. Г. Белов. Новая модификация синтеза Фридлендера. Простой способ получения 2-аминохинолин-З-карбоновой кислоты и ее производных // Изв. АН. Сер. хим. 2008. - Т. 2. - С. 408-411 Russ. Chem. Bull., Int. Ed. - 2008. - Vol. 57. - P. 418-421.

87. Л. Ю. Ухин, В. Н. Комиссаров, Ж. И. Орлова, Г. С. Бородкин, С. В. Линдеман, В. Н. Хрусталев, Ю. Т. Стручков. Аминали о-тозиламинобензальдегида в синтезе 1.3-дизамещенных пропаргиламинов, производных ЗЯ-2-винилиден-З-аминоиндолина и хинолина // Изв. АН.

88. Сер .хим. 1995. - С. 2236-2240. Russ. Chem. Bull. - 1995. - Vol. 44. - P. 2142 (Engl. Transl.).

89. R. S. Royland, R. Taylor. Intermolecular Nonbonded Contact Distances in Organic Crystal Structures: Comparison with Distances Expected from van der Waals Radii// J. Phys. Chem. 1996 - Vol. 100. - P. 7384-7391.

90. L. Yu. Ukhin, Z. I. Orlova. A novel synthesis of 1,2-dihydroquinoline derivatives // Mendeleev Commun. 1995. - P 234-235.

91. V. N. Khrustalev, S. V. Lindemann, L. Yu. Ukhin, Zh. I. Orlova, T. N. Gribanova, О. V. Shishkin. Structure of 5-nitro-2-tosylaminobenzaldehyde di(morpholin-4-yl)aminal complex with carbon tetrachloride // Z. Kristallogr. -1998.-Bd. 213.-S. 296-298.

92. S. Miyano, N. Abe. Synthesis of 3,3-dimethyl-2,3,4,5,10,ll-hexahydro-ll-pheny 1-1 //-dibenzo6, e. [ 1,4]diazepin-1 -one, a new tricyclic system // Chem. Pharm. Bull. 1972.-Vol. 20.-P. 1588-1589.

93. M. del R. Arellano, R. Martinez, E. Cortes. Mass spectral fragmentation patterns of 3,3-dimethyl-2,3,4,5,10,l 1-hexahydro-l l-(o- and />-J?-phenyl)-l//-dibenzo-V.[l,4]diazepin-l-ones. II // J. Heterocycl. Chem. 1982. - Vol. 19. -P. 321-326.

94. J.-F. Bonfanti, F. M. M. Doublet, O. Nyanguile, P. J.-M. B. Raboisson, A.-S. H. M. Rebstock, C. W. M. Boutton. Benzodiazepines as HCV inhibitors / US2009221559(A1), Pub. Date Sep. 3, 2009.

95. В. H. Комиссаров. Синтез 2-замещенных 1-(3,5-ди-гарет-бутил-4-гидрокси)бензимидазолов // Химия гетероцикл. соед. 1990. - № 4. - С. 483486.

96. F. Н. Allen, О. Kennard, D. G. Watson, L. Brammer, A. G. Orpen, R. Taylor. Tables of bond lengths determined by X-ray and neutron diffraction. Part 1. Bondlengths in organic compounds // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1987. - S 1-S 19.

97. Neelima, B. Bhat, A. P. Bhaduri. Novel syntheses of 3-cyano-3,4-dihydroquinolin-2(l#)-one and derivatives of 2,3-dicarbomethoxy-2-hydroxycyclopenta£.quinoline // J. Heterocycl. Chem. 1986. - Vol. 23. - P. 409-411.

98. Г. А. Абакумов, H. О. Дружков, Ю. А. Курский, А. С. Шавырин. ЯМР изучение продуктов термической трансформации замещенных TV-арил-о-хинонов // Изв. АН. Сер. хим. 2003. - N 3.- С. 682-687 Russ. Chem. Bull., Int. Ed. - 2003. - Vol. 52. - P. 712-717.

99. JI. Ю. Ухин, К. Ю. Супоницкий, Е. Н. Шепеленко, JI. В. Белоусова, Ж. И. Орлова, Г. С. Бородкин. Синтез и структура новой полициклической системы с 1,4-бензодиазепиновым и изоиндолиноновым фрагментами. // Изв. АН. Сер. хим. 2011. - № 8. - С. 1703-1707.