Влияние конфигурации хиральных центров на параметры спектров ЯМР Н и С диастереомерных производных 3,7-диазабициклонов [3.3.1] нонана тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ЛОБОВ АЛЕКСАНДР НИКОЛАЕВИЧ

ВЛИЯНИЕ КОНФИГУРАЦИИ ХИРАЛЬНЫХ ЦЕНТРОВ НА ПАРАМЕТРЫ СПЕКТРОВ ЯМР 'Н И13С ДИАСТЕРЕОМЕРНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 3,7-ДИАЗАБИЦИКЛО[З.ЗЛ]НОНАНА

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-2009

003474719

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте органической химии Уфимского научного центра РАН.

Научный руководитель: кандидат химических наук,

Спирихин Леонид Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

Халилов Леонард Мухибович

доктор химических наук, доцент

Казакова Оксана Борисовна

Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук

Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН.

Защита состоится 26 июня 2009 г. в 14 ® часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Учреждении Российской академии наук Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний. Телефакс: (347) 2356066. E-mail: chernorg@anrb.ru.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан 25 мая 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

Ф. А. Валеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Соединения, содержащие в своем составе 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановын фрагмент, обладают широким спектром физиологической активности. Особый интерес в ряду производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана представляют К-замещенные соединения. Известно, что физиологическая активность представителей данного класса соединений зависит от природы заместителей и от конфигурации хирального центра в заместителях при атомах азота. Это предусматривает необходимость разработки простых и надежных способов определения пространственной структуры. Ряд ограничений, характерных для классических инструментальных методов установления конфигурации хиральных центров (хироптические методы, рентгеноструктурный анализ), не позволяет использовать традиционные подходы в повседневной научной практике.

Спектроскопия ЯМР 'Н и 13С является одним из наиболее перспективных методов установления стереохимической конфигурации органических соединений в растворе. Фиксированная структура бицнклических каркасов способствует определению пространственных взаимоотношений с хиральными элементами в заместителях. Кроме того, существует достаточно широкий арсенал спектроскопических критериев, используемых для наблюдения за изменением конформационного и конфигурационного состояния бициклов, что позволяет проводить изучение стереохимических особенностей замещенных бициклических производных на высоком уровне достоверности.

Таким образом, установление стереохимической конфигурации и изучение закономерностей влияния конфигурации хиральных центров на параметры спектров ЯМР 'Н и 13С в диастереомерных производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана является актуальной задачей.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Учреждения Российской академии наук Института органической химии Уфимского научного центра РАН по теме «Развитие новых методов синтеза гетероциклических систем» (номер государственной регистрации 0120.0601533) при финансовой поддержке Программ фундаментальных исследований Президиума РАН «Фундаментальные науки - медицине» и «Направленный синтез органических веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе».

Цель работы. Изучение закономерностей влияния конфигурации хиральных центров в заместителе при атоме азота на спектральные характеристики бициклического остова в диастереомерных производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана.

Научная новпзиа и практическая значимость. Разработан эффективный алгоритм отнесения сигналов ключевых атомов бициклического фрагмента в составе

симметричных и несимметричных соединений, что позволило надежно оценивать влияние конфигурации хиральных центров в заместителе на спектральные характеристики углеродных и протонных атомов бициклического каркаса. Установлена структура новых производных с 8-азабицикло[3.2.1]октановым, 1,5-диазабицикло[3.3.1]нонановым, 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановым скелетом. Анализ значений A8RS, Д8са для N-замещенных цитизинов при различных температурах и полярности растворителя, а также DFT- расчеты (PBE/3z) показали, что наблюдаемые диастереомерные различия обусловлены конформационным составом диастереомеров. Установлено, что в качестве критерия установления конфигурации асимметрических центров может использоваться химический сдвиг (ХС) СП и С13 углеродных атомов, а также значения Д8М, AS,,, протонов Н11, Н13. На основании установленных закономерностей предложен подход к определению конфигурации хирального центра в заместителе для диастереомерных производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана методом спектроскопии ЯМР.

Апробация работы. Результаты работы доложены и обсуждены на IV Всероссийской научной конференции "Химия и технология растительных веществ" (Сыктывкар, 2006 г.), VI Всероссийском научном семинаре с молодежной научной школой «Химия и медицина» (Уфа, 2007 г.), X Молодежной конференции по органической химии (Уфа, 2007 г.), XIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2008 г.), "Magnetic Resonance for the Future. Euromar-2008" (Санкт-Петербург, 2008 г.), XI Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, и тезисы 7 докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 138 страницах и состоит из введения, литературного обзора на тему. «Применение спектроскопии ЯМР для установления конфигурации заместителей и информационного состояния замещенных бициклических соединений», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения. Список цитируемой литературы включает 225 наименований. В приложении приведены таблицы с параметрами спектров ЯМР *Н и |3С исследованных соединений.

Автор благодарит заведующего лабораторией метагюорганического синтеза и катализа УРАН ИОХ УНЦ РАН доктора химическга наук, профессора В.А. Докичева за предоставленные соединения.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Исследование структуры и конформацнониого состояния новых производных скопинового эфира 2-фе11Ш1-3-ами11опроппоновон кислоты методом спектроскопии ЯМР1!! и "С

С целью изучения влияния конфигурации хиральных центров на параметры спектров ЯМР в качестве модельных соединений были выбраны производные с 8-азабицикло[3.2.1]октановым скелетом. Изучено строение ряда новых производных (5)-скополамина 2-5 (схема 1) методами спектроскопии ЯМР 'Н и |3С. Отнесения сигналов в спектрах ЯМР JH и С производилось на основании комбинации двумерных корреляционных методик COSY и HETCOR.

Схема 1

Анализ характеристик спектров ЯМР *Н и 13С показал, что взаимодействие гидробромида (5)-скополамина с вторичными аминами (пиперидин, морфолпн и Ь-пролин) приводит к модификации остатка троповой кислоты, о чём свидетельствует изменение ХС С11 углеродного атома: 8 61.67 м.д. для соединения 2, 8 61.03 м.д. для соединения 3 и 8 64.39 м.д. для соединения 4, относительно скополамина 1 8 63.50 м.д. Метиленовые протоны при СП сохраняют днастереотопность, причем, величина геминалъной константы спин-спинового взаимодействия (КССВ) ^па-иь отражает характер гетероатома в а-положении. Так, для соединений 2 и 3 с атомом азота в а-положении она составляет порядка 12.5 Гц, а для соединений 1 и 4 - порядка 10.5 Гц.

Сравнительный анализ спектров ЯМР *Н (рис. 1а) и 13С (табл. 1) исходного скополамина 1 и скопинового эфира 2-фенилпропен-2-овой кислоты 5 показал, что для

оптически чистого скополамина наличие хирального центра в заместителе приводит к диастереотонности сторон бициклического каркаса и, как следствие, к появлению двойного набора сигналов в спектрах ЯМР.

Таблица 1

Параметры спектров ЯМР 13С 8-азабицикло[3.2.1]октанового фрагмента производных скополамина 1-5 (м.д.)____

№ атома 1 (СЭСЬ) 2 (СОС1з) 3 (СОСЬ) 4 (ЭМБО-^) 5 (С606)

С1/С5 55.94 (56.51) 56.15(56.39) 55.92 (56.19) 53.76(54.08) 56.18

С2/С4 30.31 (30.42) 30.56 (30.84) 30.56 (30.85) 25.56(25.67) 30.93

сз 66.30 66.26 66.33 64.74 66.68

С6/С7 57.69 (57.57) 57.75 (57.67) 57.93 (57.85) 59.19(59.04) 57.91

Для соединения 5, в котором асимметрический центр в заместителе отсутствует, можно выявить плоскость молекулярной симметрии ст (схема 2). Следовательно, прохиральные стороны бициклического фрагмента являются энантиотопными, что подтверждается эквивалентностью ХС для С1/С5, С2/С4 и С6/С7 углеродных атомов и протонов при них в спектрах ЯМР 'Н и 13С (табл. 1, рис. 1 б).

Нб(Н7)

6)

Н2схо (Шею)

Н2сл<!о (Н4еп<1о)

Н6 Н7

Рисунок 1. Спектр ЯМР '11: а) скоиинового эфира 2-фенил-З-аминопропионовой кислоты 1 (СБСЬ), б) скопинового эфира 2-фенилпропен-2-овой кислоты 5 (С(,Г)б, 300.13 МГц)

Образование соединений 2, 3 протекает через стадию образования скопинового эфира 2-фенилпропен-2-овой кислоты 5, о чем свидетельствует рацемизация ¿"-центра кислотного фрагмента скополамина. На образование рацемических смесей для

соединений 2, 3 также указывает отсутствие оптической активности. Для энантиомерных пар соединений 2, 3 в спектрах ЯМР 'Н и |3С, также как для оптически активных соединений 1 и 4, наблюдаются неэквивалентные сигналы двух диастереотопных сторон (табл. 1). Тот факт, что в HS- и //Л-энантиомерах соединений 2, 3 для диастереотопных сторон а и б (схема 2) наблюдаются одинаковые диастереотогшые эффекты Додт, указывает на равное по величине анизотропное влияние различных хиральных центров. То есть, диастереотопные стороны в IIS- и HR-энантиомерах занимают одинаковое положеЕше в пространстве н находятся во внешне энантнотопных отношениях, а, следовательно, не различимы в спектрах ЯМР.

Таким образом, выявить закономерности влияния хиральных центров различной конфигурации на прохиральные стороны в соединениях с симметричными бициклическими каркасами, и, в обратном случае, используя эти закономерности, установить конфигурацию хирального центра, не представляется возможным по причинам симметрии.

2. Стсреохнмнческий анализ метилового эфира З-нитро-1,5-

диазабнцнклор.З.^иоиаи-З-пропановой кислоты

Исследованы спектральные характеристики и установлена пространственная

структура нового представителя 1,5-дназабицикло[3.3.1]нонана - З-нитро-1.5-

диазаблцикло[3.3.1]1юнан-3-пропшювой кислоты 6. В спектре ЯМР 13С соединения 6

наблюдается эквивалентность ХС С2/С4 и С6/С8 углеродных атомов (57.9 м.д. и 50.4

м.д.). Для С2(С4) метиленовых групп присутствие в р-положешш электронно-

акцепторной ЫСЬ-группы позволяет однозначно отнести сигнал к 8 57.9 м.д. Из

двумерного гетероядерного корреляционного спектра (рис. 2), оптимизированного для

наблюдения прямых С-Н констант, были установлены гемннальньге партеры метиленовых групп и определены значения их химических сдвигов.

На основе анализа кросс-корреляционных пиков в спектрах COSY-45 (рис. 2)

сделаны точные отнесения протонных сигналов метиленовых групп 1,5-

Схема 2

молекулярной симметрии

диазабицикло[3.3.1]нонанового каркаса. Для геминальных протонов при С6(С8) сигнал при 8 3.30 м.д. принадлежит ехо-протонам, о чем свидетельствует значение вицинальной КССВ 3Л(8)ехо-7еп<)о = 13.1 Гц.

Рисунок 2. Спектр CHCORR 3-нитро-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-пропановой кислоты 6 (CDC13, 75.47 МГц). В качестве 1'2-проекции использован спектр ЯМР 13С, зарегистрированный в режиме JMODCH. Спектр COSY-45 соединения 6 (CDCI3, 300.13 МГц). Квадратом обозначены кросс-пикн за счет вицинальных ССВ, овалом - за счет дальних ССВ

Анализ интегральных интенсивностей в спектрах ЯМР 'Н показал, что для ехо- и endo-протонов прп С2(С4) и С6(С8) наблюдается удвоенная интенсивность сигналов. Сравнительный анализ 2D корреляционных спектров COSY-45 и COSYLR позволяет отличить скалярные взаимодействия третьего и четвертого порядка. Таким образом, для encfo-протонов при С6(С8) и С2(С4) установлены дальние спин-спиновые взаимодействия (ССВ). Значения констант СПИН-СПИНОВОГО взаимодействия V2(4)cndo-9anti, 4^5(8)<;ndo-9syn порядка 2 Гц указывают на W-расположение этих протонов относительно мостиковых, что возможно только при конформации двойного кресла 1,5-диазабициклононанового скелета.

Для окончательного подтверждения предполагаемой структуры нами проведен NOE-diff эксперимент. Облучение на резонансной частоте мостиковых протонов Н9anti и Wlsyn приводит к увеличению интенсивности сигналов при 5 3.30 м.д. (5.4%) и 3.44 м.д. (4.8%) соответственно. Это указывает на пространственную сближенность Н9syn и Н2(4)ехо, W)anti и Нб(8)ехо и подтверждает аксиальное положение Ш(2)ехо и Н6(8)ехо.

Таким образом, можно сделать вывод об энантиотопности аксиальных и экваториальных протонов при С2(С4) и С6(С8), что находится в полном соответствии с наблюдаемой эквивалентностью ХС в спектрах ЯМР ,3С.

3. Установление структуры новых ¡Ч-замещенных 3,7 диамшшнклор.З. I |нон:шов

Нам» исследованы новые 3,7-дизамещенные 1,5-ди(эгоксикарбонил)-3,7 диазаб11цикло[3.3.1]|юнан-9-оны 7-11, содержащие в качестве заместителей при атомах азота фрагменты природных аминокислот.

Схема 3

7 8: а- СН,СН(СН3Ь •

9: Я=СН2(р-С,,Н4ОН)

В спектрах ЯМР 'Н и 13С соединения 7 наблюдается упрощение спектральной картины. Мепгленовые группы каркаса представлены единственным резонансным сигналом 5 57.40 м.д. (табл. 2) в спектрах ЯМР 13С п двумя сигналами е.хо- и еп(1о-протонов (8Нио 3.27 м.д., 8Не1«10 3.37 м.д.) с гемннальиой КССВ -11.2 Гц в спектрах ЯМР 'Н.

Для соединении 8, 9 заместители при азотах представлены фрагментами природных оптически активных Ь-аминокислот - Ь-валина и Ь-тирознна. То есть заместители в 3-ем и 7-ом положениях обладают хнральными центрами с одинаковой конфигурацией (¿'-центр). Следовательно, эти соединения представляют собой одиночные энантиомеры хирального стереоизомера, о чем свидетельствует оптическая активность полученных соединений ([а]5, = -46°± 0.1 (с 0.038, СНС1з) для соединения 8 и-16"± 1 (с 0.015, СНСЬ) для соединения 9).

В результате анализа спектров ЯМР 'Н и |3С с привлечением двумерных корреляционных методик (рис. 3) было установлено, что метиленовые группы бицпклического каркаса соединений 8, 9 имеют два резонансных сигнала в спектрах ЯМР 13С (табл. 2) и четыре сигнала двух АВ-елстем геминальных протонов в спектрах ЯМР 'Н.

Рисунок 3. Фрагменты 20 спектров: А - СНССЖЯ, Б - СОЯУЬ!*, В - С08У45 ¿',6'-3,7-ди[2-(4-гидроксифенил)4-(метоксикарбонил)этил)]-1,5-ди(этоксчкарбонил)-3,7-диазабицнкло[3.3.1]нонан-9-она 9 (СОС13, 75.47, 300.13 МГц)

Для того, чтобы объяснить наблюдаемую спектральную картину необходимо установить причины неэквивалентности. Очевидно, что присутствие асимметрического центра в заместителе приводит к диастереотопности метиленовых групп каркаса (различное пространственное окружение положений А и В - схема 4). Кроме того необходимо учесть, что соединения 8, 9 содержат два асимметрических центра с одинаковой конфигурацией, следовательно, обладают осью симметрии Сг. Однако действие оси симметрии второго порядка не приводит к обмену положений Л и В, т.е. сохраняется их диастереотопность и анизохронность (схема 4). Напротив, С1, С5 углеродные атомы (также как находящиеся при них этоксикарбонильные группы и заместители при атомах азотах) связаны осью С2 и, по этой причине, являются гомотопными. Этот факт находит отражение в спектрах ЯМР 13С: резонансные сигналы С1 и С5 вырождены и представлены единственным сигналом (табл. 2).

Схема 4

Подтверждением того, что в дпастереотошшх отношениях находятся именно положения 2 и 4 (также как 6 и 8), является наличие в спектрах ЯМР 'И дальних КССВ между епао-про гонами этих положений (W-расположение еис/о-протонов в конформацпн кресло) VjMundo-iiskndo ~ 1-3 Гц. Положения 2 и 6 (а также 4 и 8) гомотопны, поскольку обмениваются в результате вращения вокруг молекулярной оси симметрии С2. Эквивалентность С2/С6 и С4/С8 в спектрах ЯМР приводит к тому, что метиленовые группы одной стороны бицикла, например С4 и С6, принадлежат различным диастереотопным положениям - А п В, следовательно для конформации кресло-кресло между аксиальным протонами возможна реализация дальнего ССВ Н2(4)^о/Н8(6)в.то - 4J2I4)„o-8«;,cxo ~ 1.6 Гц.

Таблица 2

Параметры спектров ЯМР |3С производных 1,5-дн(этоксикарбонил)-3,7-диазаб1Щикло[3.3.1]нонан-9-онов 7-11 (л!.д., СРСЬ)___

Положение 7 8 9 10а (106,11а) 116

2 57.54 55.89 1.21й 56.38 0.83а 55.68 1.33 а 55.44 2.01° 0.83В

6 55.94

4 57.10 57.21 57.01 57.15

S 56.77

1 59.80 59.73 59.65 59.65 59.57

5 59.85

9 202.57 202.59 202.50 202.82 202.93

10 59.39 64.06 68.37 61.14 61.10,62.13

11 169.56 172.44 171.69 172.91 172.90

12 60.26, 14.51 51.26 51.50 51.41 51.43,52.62

10-R - 37.98, 24.22, 23.20, 21,32 34.72, (54.6S, 130.18, 129.26, 115.53 15.27 15.23,15.35

ССШ 169.46, 61.39, 14.36 170.10, 61.66,14.12 170.04, 61.90, 14.07 170.13,61.65, 14.14 170.08,170.62, 61.68,14.14

а - значение ДЗдтв м.д.; - значение Л5дт (С2-С4);в - значение Д8дт (С6-С8)

Для более детального рассмотрения влияния хнралыюго центра на параметры спектров ЯМР замещенных 1,5-ди(этоксикарбонил)-3,7-дназабицикло[3.3.1]нонан-9-онов были изучены соединения, синтезированные вовлечением в реакцию Манниха оптически чистых Ь- (Юа) и О-аланинов (106), а также рацемической смеси Ь,0-аланина (11).

Измерение [а-]^0 при 20°С в хлороформе показало оптическую активность соединений 10а и 106, причем значения углов удельного вращения имеют противоположные знаки. Предварительный анализ спектров ЯМР 'Н и |3С соединений

10а и 106 показал, что они имеют идентичные спектры. Таким образом, можно сделать вывод, что соединения 10а и 106 представляют собой пару энантиомеров хирального стереоизомера.

Схема 5

СОгМс Мю р.

СфМе КИ и

= -23.2'±0.1 (с 0.91, СИСЬ = + 14.9'±0.1 (с 0.91, СНС1,

Отнесения сигналов ЯМР соединений 10а и 106 воспроизводят логику отнесений для хнральных соединений 8, 9. Так, в спектрах ЯМР 13С (табл. 2) метиленовые группы бициклического каркаса представлены двумя сигналами (8 55. 68 м.д. и 57.01 м.д.). Сигналы узловых атомов С1, С5 вырождены и имеют один ХС (8 59.65 м.д.).

Соединение 11 представляет собой смесь хиральной и .чем-формы, поскольку было получено с использованием рацемического ЦО-алашша. Для него было предпринято разделение с помощью ВЭЖХ (элюент вода:ацетонитрил = 25:75, рис. 4). Для выделенных соединений 11а и 116 отсутствует оптическая активность, поскольку 11а является рацемической смесью хиральной формы, а соединение 116 ахирально, т.к. является мезо- изомером.

Ясам* м« '"н Аь Мо/"'н

«•Л >-Ме

н С(Шс СОьМе

ЯД

мею- фориа 116

Рисунок 4. Хроматограмма ВЭЖХ соединения 11

Анализ спектров ЯМР 'Н и "С соединения 116 показал значительное усложнение спектральной картины. Так. в спектрах ЯМР иС все углеродные атомы обладают индивидуальными сигналами, исключения составляют атомы СООМе и СООЕ1 (табл. 2). В спектрах ЯМР 'Н наблюдаются восемь сигналов протонов метиленовых групп. Комплексное использование 20 спектров гомо- и гетероядерной корреляции (рис. 5) позволило выявить гемпиальных спиновых партнеров, а также установить партнеров, связанных далышм ССВ. Для каждого из протонных сигналов метиленовых групп, кроме геминальнон константы порядка 11 Гц, наблюдается дополнительное расщепление: для еш^о-протонов с КССВ порядка 1.4 Гц, для ехо-протонов с КССВ 1.8 Гц, что указывает на информацию двойного кресла.

(10 П/С* С40 {цс* си

т 8____ ------

а — __ --------

0

( иг' , 1-1ГЯ ГЙ (1 Си" СП

.....1,1_) I........^ .1-1..] _—.—1,_-.

---------- --А- — —

и ¿1: — "о О

____

Рисунок 5. Фрагменты 20 спектров: А - СОЯУ-45 соединения 116; Б - СНСОКИ соединения 11а;В-СНС01Ш соединения 11б(СОС13, 75.47, 300.13 МГц)

Для .мезо-изомера остатки аминокислот при N3 и N7 содержат различные по конфигурации асимметрические центры, следовательно, для молекулы в целом нельзя выявить элементы симметрии. Несимметричность .пезо-формы, наряду с диастереотопностью, вызванной хиральным центром в заместителях, приводит к тому, что сигналы всех четырех метиленовых групп бициклононанового скелета становятся неэквивалентными.

Анализ диастереотопных эффектов Л8дт для энантиомеров 10а и 106 (табл. 2) позволяет утверждать, что для R- и ¿'-центров анизотропное влияние заместителей при хиральном центре одинаково по величине. В то же время характер распределения ХС внутрициклических метиленовых групп в мезо-форме 116 указывает на то, что влияние R и S конфигурации асимметрических центров противоположно по направлению. Совместное влияние различных хиральных элементов при азотах N3 и N7 в мезо-изомере, которое может быть усложнено несвязевыми взаимодействиями, не позволяет количественно оценить влияние конфигурации хирального центра.

Таким образом, для симметричных (с различным уровнем внутренней симметрии -Сг, о) бициклнческих структур выявление стереохимических взаимоотношений сторон и заместителей в бициклических остовах является необходимым условием для установления относительной стереохимической конфигурации. Симметричность бициклических субстратов ограничивает изучение влияния хиральных центров определением диастереотопных эффектов, которые, впрочем, могут служить мерой анизотропного влияния заместителей при хиральном центре. Следовательно, необходимо чтобы субстрат, к которому будут присоединены заместители с различными по конфигурации хиральными центрами, изначально обладал асимметричностью (внутренней меткой). Только в этом случае вводимые хиральные заместители будут занимать по отношению к нему определенные положения, а, следовательно, появится возможность оценки влияния конфигурации хиральных центров.

4. Изучение влияния конфигурации хирального центра на параметры спектров ЯМР некоторых N-замещснных цитнзинов

В качестве несимметричных производных содержащих 3,7-диазабикло[3.3.1]нонановый фрагмент, удобным объектом для исследований выступают производные природного алкалоида - цитизина. В молекуле цитизина симметричность 3,7-ДАБН нарушена за счет 2,3-сочленения с пиридоновым кольцом. Для оптически активной молекулы природного (-)- цитизина известна конфигурация хиральных центров - 7R, 9S. К началу наших исследований было известно, что для N-замещенных цитизинов, содержащих асимметрический центр при заместителях, наблюдаются диастереомерные различия в спектрах ЯМР. Кроме того, было установлено, что для соединений, содержащих а-карбонильные заместители при N12, в качестве критерия спектроскопического различения Z-, Е- изомеров, можно использовать ХС СП и С13 углеродных атомов.

С целью разработки эффективного алгоритма отнесения сигналов в спектрах ЯМР 'Н и 15С исследованы N-замещенные цитизины 12-30 (схема 6), не содержащие асимметрический центр в заместителе при атоме азота.

Схема 6

12: Л- Н, 13: Ме, Н:1?=Вп.

16:К=(СНЛЫН2, 17: Я» (СНДООЯ,

"И »2'Вг,

■СН2),К|-11,К2-Вг, I. Иг-Вл,

28: И= СИ,, 29: Я-ОГН), 30: И-Шг.

Опытным путем найдено, что в большинстве случаев для того, чтобы установить полную картину ССВ, достаточно зарегистрировать спектр гомоядерной корреляции в режиме СОХУ-45 для разбавленного образца (2-4-10'2 моль/лнгр). Проведение специальных процедур (подбор взвешивающей функции, декопволюция, симуляция и итерация) позволяет провести анализ тонкой структуры спектров ЯМР 'Н и установить значения КССВ.

Одним из наиболее удобных и эффективных способов определения ХС протонов при С11 и С13 является нахождение кросс-пиков за счет дальнего ССВ между Н\0exo и НПело (рис. 6). Отличить его от второго, характерного для НЮехо кросс-пика с Н9, можно по интенсивности (для внцинальных ССВ - большая интенсивность), либо установив положение сигнала Н9. Сигналы узловых протонов при С7 и С9 представляют собой уширенные за счет ССВ сложные мультпплеты, положения которых легко устанавливаются по кросс-пикам с самыми сильнопольным сигналами мостиковых протонов - Н8апИ и Н8я'и. Вицинальные кросс-пики с Н7 позволяют отнести протоны при С13 углеродном атоме, а кросс-пики за счет дальнего ССВ \WiandoiHisyn -установить ехо- и еж!о-положения.

Полное отнесение сигналов в спектрах ЯМР 'Н в сочетании с анализом спектров гетероядерной корреляции (рис. 6) позволяет установить положения сигналов в спектрах ЯМР |3С и определить значения ХС С11 и С13. Для соединений 12-30 найдено, что ХС С13 углеродного атома находится более в слабом поле, чем ХС О 1 углеродного атома. Это объясняется тем, что в (3- положении к С13 находится эр2- гибридизованный атом Сб. Анализ значений Д8са гемипальных протонов при С11 и С13 показал, что в большинстве случаев Д8га(Н11) > А8са(Н13). Исключение составляет соединение 19. Для него наблюдается обратная картина распределения ХС С11 и С13 (8 61.68 м.д. и 58.73 м.д. соответственно), а в спектрах ЯМР 'Н Д8еДН11) < Д8са(Н13), что, по-видимому, связано с наличием атома Вг при С5.

Были изучены смеси диастереомерных спиртов 31, 33, 35, полученные восстановлением кетопроизводных соединений 23-25, а также их ацетилированные аналоги 32, 34, содержащие асимметрический центр в заместителе при N12.

Схема 7

ол

Диастереомеры соединений 32,33,35 были разделены с помощью ВЭЖХ (рис. 7).

АсО

но

3"' ' >

I». И

. и ..........

b

Рисунок 7. Хромато1рамммы ВЭЖХ соединений 32, 33, 35

Для одного из пары диастереомеров соединений 32 и 33 выращены монокристаллы. Абсолютная конфигурация хнрального центра С15 для диастереомеров (й)-32 и (R)-33 установлена на основании данных рентгеноструктурного анализа (рис. 8). По данным РСА в кристаллической ([¡азе заместители при N!2 занимают экваториальное положение, а сумма валентных углов при N12 (334.3' для (Л)-32 н 332.0° для (R)-33) указывает на пирамидальную координацию атома азота.

Для остальных днастереомеров соединений 31-34 абсолютная конфигурация асимметрического центра установлена корреляцией с (/<!)-32 и (7?)-33. Например, для ($)-33 конфигурация присваивалась исходя из хроматографического разделения, а (/?)-34 и (5)-34 получены ацилированием (Л)-ЗЗ и (5)-33 соответственно ((7?)-31 и (5)-31 получены гидролизом (Я)-32 и (5)-32).

а б

Рисунок 8. Пространственная структура молекул соединений (Ä)-32 (а) и (R)-33 (б) по данным рентгеноструктурного анализа (отрисовка ORTEP-3)

Для индивидуальных днастереомеров соединений 31-35, в соответствии с разработанной процедурой, было проведено однозначное отнесение сигналов в спектрах ЯМР 'Н и С. Сравнительный анализ спектров показал, что для днастереомеров наблюдается различный порядок распределения ХС для С11, С13 углеродных атомов и endo-, ехо- протонов при С11 и С13 (рис. 9). Так, согласно установленным отнесениям (рис. 9) в соединении (R)-33 для ехо-протонов при CI 1 н С13 в сильных полях оказывается НИ «со. Для endo- положений более сильнопольным является сигнал Н13endo. Для (S)-33 более сильнопольный сдвиг имеют Н13ехо и III leudo. Результаты сравнительного анализа могут быть представлены с использованием параметра ДЗ^ = 8«, -Sax = Son(io - SCM. Так, для соединения (R)-33 Д8са(Н11) = 0.75 > AS^HD) = 0.46, в то время как для (5)-33 AS^Hl 1) = 0.35 < Д8са(Н13) = 0.89. В спектрах ЯМР ,3С для соединения (/?)-33 более сильнопольный сигнал наблюдается для С13 углеродного атома (5CI3 = 62.20 > SCI 1 = 58.92), для соединений (5)-33 в более сильном поле оказывается сигнал С11 (8С13 = 58.37 < SC11 =61.30).

C14 III

J_Li

JL

(S)-33

1Ш IJJOendo

IlOcndo 150II

JLX.

Illlexo

I ШЗехо

ч I / fi9 IlSsvn HSflnii

_/1_ХА_Л—л

(R)-33

41 10 „и 10 2 5 2 0 И 1 Н7 H13on<io У j ШЗсхо

15Н HlOimto |50Н 1 HlOexo А A jli ;ч А HlJemlo 1 Г|/ / НПеко \ » ' [ / / Н9 H8syn H8antl

с см . 1 14 С я i 3') 13 си 1 ts to is 10 C7 С _LJ :o PPin 4 C8 \

Рисунок 9. Фрагменты спектров ЯМР 13С и 'H (155)- и (15/?)- диастереомеров соединения 33 (C6D6, 75.47, 300.13 МГц)

Анализ диаетереомерных различий показал, что тенденция, наблюдаемая для соединений (R)- н (S)-33, сохраняется для всех исследуемых образцов. Кроме того, для диастереомеров с одинаковой конфигурацией хиральпых центров порядок распределения ХС воспроизводится во всех изученных соединениях. Таким образом, для (15R)-диастереомеров сигналы С13 находятся в более слабом поле, чем ХС СП, а разница Абеа для протонов при С13 меньше чем Д8а(Н11) (рис. 10). Для (/З^-диастереомеров наблюдается обратная картина: 8С11 > 8С13, а для протонов Д8га(Н13) > Д8И(Н11).

R,"Ail, Pli

Рисунок 10. Графическое представление порядка распределения протонных и углеродных ХС метиленовых групп в 11-м и 13-м положениях для диастереомеров соединений 31-34

порядок распределение ХС метиленовых групп в 11-м и 13-м положениях для (К)- диастереомеров аналогичен наблюдаемому для производных цитмзина, не содержащих асимметрического центра в заместителе при К12

При анализе значений Дбеа в растворителях различной полярности (СОСЬ, СйОб и (СЮз)гСО) установлено, что полярность растворителя существенно не влияет на величины Д8еа и не изменяет порядок распределения ХС в диастереомерах.

В качестве критерия оценки влияния конфигурации хирального центра, содержащего данные заместители, на спектральные параметры отдельного атома используется разница его ХС в диастереомерах (Д8М). Анализ значений Д8Ь5 показал, что для всех изученных даастереомерных образцов наблюдается единая картина распределения знаков Д8К"? (рис. 11). В целом значения АЗ1*5 оказались более чувствительны к природе заместителя и полярности растворителя. Так, для соединений, содержащих объемный адамантановый заместитель при хиральном центре (31, 32), параметр Д8К имеет большие величины, чем для соединений 33, 34. В общем случае увеличение полярности растворителя приводит к уменьшению значений До"5 и более чувствительны к этому значения Д8К ацетилированных производных.

31-34: R,= Ad, Ph; R= H, С(0)СН3

31 32 33 34

ASas(H1 lexo) -0.35 -0.26 -0.20 -0.14

46м(Н11еп(1о) 0.21 0.24 0.26 -0.02

Д5ю(Н13ехо) 0.45 0.26 0.21 0.13

A5RS(H13endo) -0.22 -0.19 -0.29 -0.04

Д5Ю(С11) -3.66 -2.78 -2.61 -1.16

Д5М(С13) 4.40 2.83 3.21 1.24

Рисунок 11. Значения A8RS для ключевых атомов соединений 31-34 (CDCI3, 300.13 МГц). Графическое отображение полученных результатов: заштрихованные области соответствуют отрицательным значениям A8RS, сплошные -положительным значениям A8rs

Для выяснения причин наблюдаемых различий (A8RS) нами предпринято изучение конформащюнно-поворотной изомерии в диастереомерах с использованием DFT-расчетов (PBE/3z). Для 2-амино-1 -R-этанольного фрагмента вращение вокруг N12-C14 ((pi) и С14-С15 (фг) связей приводит к нескольким ротамерам (рис. 12). Согласно DFT-расчетам (рис. 12) -G-ротамеры для обоих диастереомеров в среднем выше по энергии на 1.5-2.0 ккал/моль, что объясняется увеличением репульсивного взаимодействия между заместителями при С15 и протонами еда-положений при С11 и С13. Значимым вкладом может обладать антипланарная форма -Ga, за счет удаленности наиболее объемного заместителя (адамантанового и фенильного). Разлитая между диастереомерами наблюдаются относительно оси вращения (¡ъ. Так, для 15R- и 15S- диастереомеров

наблюдаются различные заселенности скошенных положений -ц и для (155)-диастереомеров предпочтительно положение -Ц (Л-ц и "КЗ-й), для (15Д)-диастереомеров -+8 (А+й и +С+й).

К'ОСЦ

С1\1^С\1 СП. ( гп С1

»-О..,,, ' ,

РЬ^ОК К12

-в П|

\|> ко^ри

N12

А +С -С

.г > ш—Г

1 I ф,

а)

ГЬ

О -«О -120 -Ш

Рисунок 12. Локальные минимумы на поверхности потенциальной энергии согласно БРТ-расчетам для диастереомеров соединения 34: а) (5)-34, б) (Я)-34

Следовательно, наблюдаемые различия (Д8КЗ) обусловлены конформациопным составом диастереомеров. Вращение относительно одиночных связей, соединяющих хиральныи центр и цитизиновый скелет, приводит к ротамерам, которые существуют в собственном равновесии для каждого диастсреомера.

13еп4о 11еп4о

11 «хо 13ехо

320 300 Ш 260 240 220 200 Ш ТетрегаШге, К

320 ш 280 260 240 220 200 ТетрегаШге, К

а) б)

Рисунок 13. Температурное поведение протонов при С11, С13 соединения 32: а) (5)-32, б) (Я)-32 ((С03)2С0, 300.13 МГц)

Конформационная подвижность соединений 31-34 изучена с использованием низкотемпературных экспериментов (320-180К, (СОз^СО). Температурное поведение ХС

протонов при С11 и С13 отличается для пары диастереомеров (рис. 13). Однако, анализ параметров A8RS и ЛЗ^ в широком диапазоне температур показал, что порядок распределения значений, который используется в качестве критерия определения конфигурации хиралъных центров, сохраняется с изменением температуры.

Таким образом, предложенный подход определения конфигурации хиральных центров в заместителе при азоте N12 некоторых производных цитизина может быть использован для более широкого круга производных.

ВЫВОДЫ

1. Методами одно- и двумерной корреляционной спектроскопии ЯМР 'н и С установлена структура ряда новых производных скопинового эфира 2-фенил-З-амино-пропионовой кислоты. Показано, что для молекул с тропановым каркасом, обладающим локальной плоскостью симметрии, диастереотопность сторон в спектрах ЯМР 'н и С обусловлена асимметрическим центром в заместителе. На примере энаигиомерно вдетых и рацемических смесей производных с использованием дпастереотопных эффектов Д8дт установлено, что для симметричных соединений наблюдается равное по величине анизотропное влияние R и S хиральных центров.

2. Показано, что для ЗД-НИ-дизамещенных 1,5-ди(этоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов, содержащих заместители с одинаковой конфигурацией хиральных центров, попарная эквивалентность сигналов диастереотопных положений С2-С4 и С6-С8 связана с наличием симметрии С] в молекулах исследованных соединений.

3. Методами высокоэффективной препаративной жидкостной хроматографии впервые выделена мезомерная форма 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана и установлены спектральные характеристики ЯМР *Н и |3С изомера, содержащего разные асимметрические центры в заместителях при атомах азота N3 и N7.

4. Установлена зависимость изменения ХС метиленовых групп в 11-ом и 13-ом положениях цитизинового каркаса от конфигурации асимметрического центра в заместителе при атоме азота N12, что может быть использовано при отнесении конфигурации хиральных центров заместителей в подобных каркасных системах.

5. Квантово-химическими методами функционала плотности (DFT-PBE/3z) проведен конформационный анализ торсионной изомерии в N-производных цитизина. Показана зависимость диастереомерных различий химических сдвигов в спектрах ЯМР 'Н от конформационного состава диастереомеров в широком температурном диапазоне (-90'С - +45'С).

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Лобов А.Н., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Синтез производных скопинового эфира 2-фенил-З-аминопропионовой кислоты. // Известия АН. Серия химии -2006 - №11.- С.2046-2047.

2. Лобов А.Н., Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Спирихин Л.В. Установление структуры новых производных скопинового эфира 2-фенил-З-аминопропиоиовой кислоты методами ЯМР. //Башкирский химический журнал-2007,-Т.14.-№1.-С.15-18.

3. Шишкин Д.В., Шаймуратова А.Р., Лобов А.Н., Байбулатова Н.З., Спирихин Л.В., Юнусов М.С., Макара Н.С., Басченко Н.Ж., Докичев В.А. Синтез и биологическая активность производных Ы-(2-гидроксиэтил)цитизина. // Химия природ, соединений,— 2007,- Т.43.- №2,- С. 157-162.

4. Латыпова Д.Р., Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Лобов А.Н., Спирихин Л.В., Докичев

B.А. Синтез неприродных аминокислот, содержащих 3,7-диазабициклононановый фрагмент. II Химия гетероцикл. соединений-2008,-№8-С.1236-1245.

5. Лобов А.Н., Спирихин Л.В., Шишкин Д.В., Байбулатова Н.З. Синтез некоторых производных М-(2-адамантил-1-этил)цитизина и установление структуры методом ЯМР спектроскопии. // Тезисы докладов IV Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ». Сыктывкар.-2006-С. 113.

6. Шишкин Д.В., Лобов А Н., Байбулатова Н.З., Макара Н.С., Басченко Н.Ж., Спирихин Л.В. Синтез и антиаригмичсская активность К-(3-гидроксипропил)цитизина. II Тезисы докладов VI Всероссийского научного семинара с молодежной научной школой «Химия и медицина». Уфа,- 2007.-С.261.

7. Лобов А.Н., Максютова Л.З., Шакиров P.P., Спирихин Л.В. Синтез и установление структуры метилового эфира 3-нитро-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-пропановой кислоты. // Тезисы докладов X молодежной конференции по органической химии. Уфа,-2007.-С.208.

8. Шишкин Д.В., Лобов А.Н., Байбулатова Н.З., Власова Н.М.. Синтез N-замещенных цитизинов. // Тезисы докладов X молодежной конференции по органической химии. Уфа-2007,-С.322.

9. Шишкин Д.В., Подгорная Ю.А., Лобов А.Н., Макара Н.С., Байбулатова Н.З. Синтез и антиаритмическая активность М-(2-гидроксиэтил)- и №(3-гидроксипропил)цитизинов. // Тезисы докладов XIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине». Казань-2008-С.219-220.

10. Lobov A.N., Latypova D.R., Baibulatova N.Z., Spirikhin L.V., Dokichev V.A. Assignment of structure of the new N-substituted 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonanes. // Abstract Book «Magnetic Resonance for the Future. Euromar-2008». St. Peterburg.- 2008,- P.162.

11. Лобов A.H., Шишкин Д.В., Спирихин Л.В. Спектры ЯМР и установление структуры N-замещенных цвтнзинов содержащих хиралышш центр в заместителе. // Тезисы докладов XI молодежной конференции по органической химии. Екатеринбург - 2008 —

C.420-423.

Отпечатано в типографии ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВА» Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 22.05.2009 г. Тираж 130 экз. Заказ № 465 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3

ОСНОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Применение спектроскопии ЯМР для установления конфигурации заместителей и конформационного состояния замещенных бициклических соединений

1.1. Использование спектроскопии ЯМР для отнесения стереохимической конфигурации

1.1.1. Установление относительной конфигурации методом спектроскопии ЯМР

1.1.2. Установление абсолютной конфигурации методом спектроскопии ЯМР. Метод Мошера

1.1.3. Использование других физико-химических методов для определения абсолютной конфигурации

1.1.4. Развитие подходов ЯМР дифференциации с использованием хиральных дериватизирующих агентов

1.2. Стереохимические особенности структур содержащих 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент. Спектроскопия ЯМР в изучении хиральных биспидинов

1.3. Структура и стереохимический анализ цитизина

1.4. Установление конформационного и конфигурационного состояния N-замещенных цитизинов

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Исследование структуры и конформационного состояния новых производных скопинового эфира 2-фенил-З-аминопропионовой кислоты методом спектроскопии ЯМР 'Н и 13С

2.2. Стереохимический анализ метилового эфира З-нитро-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-пропановой кислоты

2.3. Установление структуры новых N-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов

2.4. Изучение влияния конфигурации хирального центра на параметры спектров ЯМР некоторых N-замещенных цитизинов

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

Соединения, содержащие в своем составе 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент, обладают широким спектром физиологической активности. Особый интерес в ряду производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана представляют N-замещенные соединения. Известно, что физиологическая активность представителей данного класса соединений зависит от природы заместителей и от конфигурации хирального центра в заместителях при атомах азота. Кроме того, установлено, что хиральные биспидины эффективны в энантиоселективных реакциях в качестве лигандов для металлкатализируемых реакций. Отмечается, что существенное значение для энантиоселективных трансформаций имеет пространственная организация хиральных лигандов. Это предусматривает необходимость разработки простых и надежных способов определения пространственной структуры. Ряд ограничений, характерных для классических инструментальных методов установления конфигурации хиральных центров (хироптические методы, рентгеноструктурный анализ), не позволяет использовать традиционные подходы в повседневной научной практике.

Спектроскопия ЯМР !Н и 13С является одним из наиболее перспективных методов установления стереохимической конфигурации органических соединений в растворе. Фиксированная структура бициклических каркасов способствует определению пространственных взаимоотношений с хиральными элементами в заместителях. Кроме того, существует достаточно широкий арсенал спектроскопических критериев, используемых для наблюдения за изменением конформационного и конфигурационного состояния бициклов, что позволяет проводить изучение стереохимических особенностей замещенных бициклических производных на высоком уровне достоверности.

Таким образом, установление стереохимической конфигурации и изучение закономерностей влияния конфигурации хиральных центров на параметры спектров ЯМР и 13С в диастереомерных производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана является актуальной задачей.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Учреждения Российской академии наук Института органической химии УНЦ РАН по теме «Развитие новых методов синтеза гетероциклических систем» (номер государственной регистрации 0120.0601533) при финансовой поддержке Программ фундаментальных исследований Президиума РАН «Фундаментальные науки - медицине» и «Направленный синтез органических веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе».

Автор выражает искреннюю благодарность научному руководителю кандидату химических наук, доценту Спирихину Леониду Васильевичу за выбор темы исследования и постановку задачи, за руководство и внимание, оказанное при выполнении работы.

Также автор выражает глубокую благодарность заведующему лабораторией металлоорганического синтеза и катализа Учреждения Российской академии наук Института органической химии УНЦ РАН доктору химических наук, профессору Докичеву В.А. и сотрудникам его лаборатории за предоставленные соединения и соавторство. Кроме того, автор благодарит кандидата химических наук, доцента Иванова С.П. и сотрудников группы хроматографических методов за помощь в разделении диастереомерных соединений.

Выводы.

1. Методами одно- и двумерной корреляционной спектроскопии ЯМР 'Н и 13С установлена структура ряда новых производных скопинового эфира 2-фенил-З-амино-пропионовой кислоты. Показано, что для молекул с тропановым каркасом, обладающим локальной плоскостью симметрии, диастереотопность сторон в спектрах ЯМР 'Н и С обусловлена асимметрическим центром в заместителе. На примере энантиомерно чистых и рацемических смесей производных с использованием диастереотопных эффектов А8дт установлено, что для симметричных соединений наблюдается равное по величине анизотропное влияние R и S хиральных центров.

2. Показано, что для З^-К^-дизамещенных 1,5-ди(этоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов, содержащих заместители с одинаковой конфигурацией хиральных центров, попарная эквивалентность сигналов диастереотопных положений С2-С4 и С6-С8 связана с наличием симметрии Сг в молекулах исследованных соединений.

3. Методами высокоэффективной препаративной жидкостной хроматографии впервые выделена мезомерная форма 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана и установлены спектральные характеристики ЯМР *Н и 13С изомера, содержащего разные асимметрические центры в заместителях при атомах азота N3 и N7.

4. Установлена зависимость изменения ХС метиленовых групп в 11-ом и 13-ом положениях цитизинового каркаса от конфигурации асимметрического центра в заместителе при атоме азота N12, что может быть использовано при отнесении конфигурации хиральных центров заместителей в подобных каркасных системах.

5. Квантово-химическими методами функционала плотности (DFT-PBE/3z) проведен конформационный анализ торсионной изомерии в N-производных цитизина. Показана зависимость диастереомерных различии химических сдвигов в спектрах ЯМР 'Н от конформационного состава диастереомеров в широком температурном диапазоне (-90°С + +45''С).

1. Гюнтер X. Введение в курс спектроскопии ЯМР М.: Мир, 1984 - 478с.

2. Потапов В.М. Стереохимия М.: Химия, 1988-464с.

3. Илиэл Э. Основы органической стереохимии М.: БИНОМ, 2007 - 703с.

4. Мислоу К., Рабан М. Стереоизомерные отношения групп в молекулах. Избранные проблемы стереохимии-М.: Мир, 1970-326с.

5. Gaudemer A. Determination of Configuration by NMR Spectroscopy. // Stereochemistry, Fundamentals and Methods 1977 - Vol.1 — P.73.

6. Eliel E.L. Stereochemical nonequivalence of ligands and faces (heterotopicity). И J. Chem. Educ.- 1980.-Vol.57.-No. 1.-P.52-56.

7. Eliel E.L. Prostereoisomerism (prochirality). // Top. Curr. Chem- 1982-Vol.105 P.1-76.

8. Drysdale J.J., Phillips W.D. Restricted Rotation in Substituted Ethanes as Evidenced by Nuclear Magnetic Resonance. И J. Am. Chem. Soc.— 1957 — Vol.79 — No.2.-P.319-322.

9. Nair P.M., Roberts J.D. Nuclear Magnetic Resonance Spectra. Hindered Rotation and Molecular Asymmetry. // J. Am. Chem. Soc.- 1957- Vol.79-No.16.- P.4565-4566.

10. Gutowsky H.S. NMR Splittings Due to Molecular Asymmetry. // J. Chem. Phys.- 1962.- Vol.37.-No. 10.-P.2196-2198.

11. Binsch G., Franzen G.R. Intrinsically anisochronous nuclei in propeller molecules. // J. Am. Chem. Soc.- 1969.- Vol.91.- No. 14.- P.3999-4000.

12. McKenna J., McKenna J.M., Wesby B.A. Intrinsic diastereotopism of geminal protons in quaternary salts from quinuclidine and hexamine. // J. Chem. Soc. Chem. Commun.- 1970.-No.14.- P.867-870.

13. Neri P., Tringali C. Bioactive Compounds from Natural Sources: Isolation, Characterisation fnd Biological Proterties- New York: Taylor and Francis Publishers, 2001.-693p.

14. Williamson R.T., Marquez B.L., Gerwick W.H., Kover K.E. One- and two-dimensional gradient-selected HSQMBC NMR experiments for the efficient analysis of long-range heteronuclear coupling constants. // Magn. Reson. Chem-2000.- Vol.38.- No.4.- P.265-273.

15. Bifiilco G., Dambruoso P., Gomez-Paloma L., Riccio R. Determination of Relative Configuration in Organic Compounds by NMR Spectroscopy and Computational Methods. // Chem. Rev.- 2007.-Vol.107.- No.9.- P.3744-3779.

16. Neuhaus D., Williamson M.P. The Nuclear Overhauser Effect in Structural and Conformational Analysis-New York: Wiley, 2000.- 619p.

17. Wang В., Dossey A.T., Walse S.S., Edison A.S., Merz K.M. Relative Configuration of Natural Products Using NMR Chemical Shifts. // J. Nat. Prod.-2009.- Vol.72.- No.4.- P.709-713

18. Forsyth D.A., Sebag A.B. Computed 13C NMR Chemical Shifts via Empirically Scaled GIAO Shieldings and Molecular Mechanics Geometries. Conformation and Configuration from 13C Shifts. // J. Am. Chem. Soc.- 1997.- Vol.119.- No.40.-P.9483-9494

19. Balandina A., Mamedov V., Franck X.; Figadere В., Latypov Sh. Application1 7of quantum chemical calculations of С NMR chemical shifts to quinoxaline structure determination. // Tetrahedron Lett- 2004.- Vol.45.- No.21- P.4003-4007.

20. Seco J.M., Quinoa E., Riguera R. The Assignment of Absolute Configuration by NMR. // Chem. Rev.- 2004,- Vol. 104,- No. 1P. 17-117.

21. Weisman G.R. Nuclear Magnetic Resonance Analysis Using Chiral Solvating Agents. // Asymmetric Synthesis 1983.- Vol. 1.- P. 153.

22. Raban M., Mislow K. The determination of optical purity by nuclear magnetic resonance spectroscopy. // Tetrahedron Lett- 1965.- Vol.6.- No.48 P.4249-4367.

23. Pirkle W.H., Burlingame T.G., Beare S.D. Optically active nmr solvents VI. The determination of optical purity and absolute configuration of amines. // Tetrahedron Lett.- 1968.- Vol.9.- No.56.- P.5849-5852.

24. Parker D. NMR determination of enantiomeric purity. // Chem. Rev — 1991-Vol.91.-No.7-P. 1441-1457.

25. Rinaldi P.L. The Determination Of Absolute Configuration Using Nuclear Magnetic Resonance Techniques. // Prog. Nucl. Magn. Reson. Spectrosc 1982-Vol.15- No.4 - P.291-352.

26. Jacobus J., Raban M., Mislow K. The Preparation of (+)-N-Methyl-l-(l-naphthyl)ethylamine and the Determination of Its Optical Purity by Nuclear Magnetic Resonance. И J. Org Chem.- 1968,-Vol.33.-No.3.-P.l 142-1145.

27. Jacobus J., Jones T.B. Intrinsic and torsional diastereoisomers. The optical purity of (+)-(S)-deoxyephedrine. И J. Am. Chem. Soc.- 1970.- Vol.92.- No.15.-P.4583-4585.

28. Raban M., Mislow K. Modern Methods for the Determination of Optical Purity. // Top. Stereochem.- 1967.- Vol.2.- P. 199-230.

29. Dale J.A., Mosher H.S. Nuclear Magnetic Resonance Nonequivalence of Diastereomeric Esters of a-Substituted Phenylacetic Acids for the Determination of Stereochemical Purity. // J. Am. Chem. Soc.- 1968.- Vol.90.- Vol.14.- P.3732-3738.

30. Dale J.A., Mosher H.S. Nuclear Magnetic Resonance Enantiomer Reagents. Configurational Correlations via Nuclear Magnetic Resonance Chemical Shifts of

31. Diastereomeric Mandelate, o-ethylmandelate, and a-Methoxy-a-trifluoromethylphenylacetate (MTPA) Esters. // J. Am. Chem. Soc.- 1973 — Vol.95.- No.2.-P.512-519.

32. Dale J.A., Dull D.L., Mosher H.S. a-Methoxy-a-trifluoromethylphenylacetic Acid, a Versatile Reagent for the Determination of Enantiomeric Composition of Alcohols and Amines. // J. Org. Chem.- 1969.- Vol.34.- No.9.- P.2543-2549.

33. Sullivan G.R., Dale J.A., Mosher H.S. Correlation of configuration and fluorine-19 chemical shifts of .alpha -methoxy-.alpha -trifluoromethylphenyl acetate derivatives. II J. Org. Chem.- 1973,- Vol.38.- No. 12.- P.2143-2147.

34. Harada N., Watanabe M., Kuwahara Sh. Novel chiral derivatizing agents powerful for enantioresolution and determination of absolute stereochemistry by X-ray crystallographic and IH NMR anisotropy methods. // Chiral Analysis.-2006.-P.661-692.

35. Latypov S.K., Riguera R., Smith M.B., Polivkova J. Conformational Analysis of l-(Alkoxymethyl)-5(R)-methyl-2-pyrrolidinone Derivatives. Determination of the Absolute Stereochemistry of Alcohols. // J. Org. Chem., 1998 Vol.63.-No.24.- P.8682-8688.

36. Trost B.M., Belletire J.L., Godleski S., McDougal P.G., Balkovec J.M. On the Use of the O-Methylmandelate Ester For Establishment of Absolute Configuration of Secondary Alcohols. II J. Org Chem.- 1986.-Vol.51.-No. 12.-P.2370-2374.

37. Bijvoet J.M., Peerdeman A.F., van Bommel A.J. Determination of the absolute configuration of optically active compounds by means of X-rays. // Nature.-1951- No.l68.-P.271-272.

38. Harada N. Determination of absolute configurations by X-ray crystallography and 1HNMR anisotropy. // Chirality.- 2008.- Vol.20.-No.5.-P.691-723.

39. Lange J., Burzlaff H., Bringmann G., Schupp O. Determination of the absolute stereostructure of a helical biaryl lactone by multiple scattering X-Ray Experiments. // Tetrahedron.- 1995.-Vol.51.-No.34.-P.9361-9366.

40. Bringmann G., Hartung Т., Krocher O., Gulden К -P., Lange J., Burzlaff H. Synthesis and absolute stereostructure of dinaphth2,l- c:l',2'-e.oxepin-3-(5H)-one. // Tetrahedron.- 1994.- Vol.50.- No.9.- P.2831-2840.

41. Sato S., Yoshida Т., Hori T. Determination of Absolute Configurations of Light-Atom Molecules by Means of Direct Detection of Bijvoet Differences. // Enantiomer.- 2002.- Vol.7.- No.6.- P.271-281.

42. Harada N., Soutome Т., Murai S., Uda H. A chiral probe useful for optical resolution and X-ray crystallographic determination of the absolute stereochemistry of carboxylic acids. // Tetrahedron: Asymmetry 1993 - Vol.4— No. 8.- P.1755-1758.

43. Harada N., Hattori Т., Suzuki Т., Okamura A., Ono H., Miyano S., Uda H. Absolute stereochemistry of l-(9-phenanthryl)-2-naphthoic acid as determined by CD and X-ray methods. // Tetrahedron: Asymmetry- 1993 Vol.4.- No.8-P.1789-1792.

44. Harada N., Watanabe M., Kuwahara Sh. Novel chiral derivatizing agents powerful for enantioresolution and determination of absolute stereochemistry by X-ray crystallographic and 1H NMR anisotropy methods. // Chiral Analysis.-2006 P.661-692.

45. Landolt H., Long J.H. The optical rotating power of organic substances and its practical applications Easton, PA: Chemical Publishing Co., 1902 - 75 lp.

46. Lowry T.M. Optical Rotatory Power.- N.Y.-L.: Butterworths, 1964-496p.

47. Lakhtakia A. Selected Papers on Natural Optical Activity- Bellingham, Washington: SPIE Optical Engineering Press, 1990 624p.

48. Rosenfeld L. Quantenmechanische Theorie der naturlichen optischen Aktivitat von Flussigkeiten und Gasen. // Zeitschrift fur Physik A Hadrons and Nuclei -1929.-Vol.52.-No.3-4.-P.161-174.

49. Eyring H., Walter J., Kimball G.E. Quantum Chemistry New York: Wiley, 1967.-23 lp.

50. Whiffen DH. Optical rotation and geometrical structure. // Chem Ind— 1956-P.964-968.

51. J.H. Brewster. A Useful Model of Optical Activity. I. Open Chain Compounds. И J. Am. Chem. Soc.- 1959.-Vol.81.-No.20.-P.5475-5483.

52. Kirkwood J.G. On the Theory of Optical Rotatory Power. // J. Chem. Phys-1937,- Vol.5.-No.6.- P.479-492.

53. Applequist J. On the polarizability theory of optical rotation. // J. Chem. Phys-1973.- Vol. 5 8.- No. 10.- P .4251 -4260.

54. Amos R.D. Electric and magnetic properties of CO, HF, HCI, and CH3F. // Chem. Phys. Lett.- 1982.-Vol.87.-No. 1,-P.23-26.

55. Helgaker Т., Ruud K., Bak K.L., Jorgensen P. Vibrational Raman optical activity calculations using London atomic orbitals. // Faraday Discuss- 1994-No.99.-P. 165-180.

56. Parr R.G., Yang W. Density functional theory of atoms and molecules-Oxford: Oxford University Press, 1989-336p.

57. Pericou-Cayere M., Rerat M., Dargelos A. Theoretical treatment of the electronic circular dichroism spectrum and the optical rotatory power of H2S2. // Chem. Phys.- 1998.- Vol.226.-No.3.- P.297-306.

58. Ruud K., Taylor P.R., Astrand P -O. Zero-point vibrational effects on optical rotation. // Chem. Phys. Lett.- 2001.- Vol.337.- No.1-3.- P.217-223.

59. Ross В.О. The complete active space self-consistent method and its applications in electronic structure calculations. // Adv. Chem. Phys- 1987-Vol.69 P.399-445.

60. Polavarapu P.L. Optical Rotation: Recent Advances in Determining the Absolute Configuration. // Chirality-2002.- Vol.14.- No.10.- P.768-781.

61. Harada N., Nakanishi K. Determining the chiralities of optically active glycols. II J. Am. Chem. Soc1969.-Vol.91.-No.l4.-P.3989-3991.

62. Harada N., Nakanishi K. Circular dichroic spectroscopy: exciton coupling in organic stereochemistry- Mill Valley, CA: University Science Books, 1984-460p.

63. Harada N. Determination of absolute configurations by X-ray crystallography and 1H NMR anisotropy (p 691-723). // Chirality.- 2008.- Vol.20.- No.5.- P.691-723.

64. Cooper R., Snyder J.K., The biology-chemistry interface New York: Marcel Dekker, 1999.-P.139-190.

65. Berova N., Nakanishi K., Woody R.W. Circular dichroism, principles and applications.-New York: Wiley-VCH, 2000.- 570p.

66. Вилков Л.В., Пентин Ю. А. Физические методы исследования в химии-М.: Высшая школа, 1989-291с.

67. Freedman Т.В., Cao X., Dukor R.K., Nafie L.A. Absolute configuration determination of chiral molecules in the solution state using vibrational circular dichroism. // Chirality.- 2003.- Vol. 15.-No.9.- P.743-758.

68. Freedman T.B., Cao X., Dukor R.K., Nafie L.A. Absolute configuration determination of chiral molecules in the solution state using vibrational circular dichroism. // Chirality.- 2003.- Vol.15.-No.9.- P.743-758.

69. Halpern В., Westley J.W. High-sensitivity optical resolution of amines by gas chromatography. // Chem. Comm.- 1966-No.2 P.34-35.

70. Husain P.A., Debnath J., May S.W. HPLC-Based Method for Determination of Absolute Configuration of a-Chiral Amines. // Anal. Chem- 1993 Vol.65-No. 10 - P. 1456-1461.

71. Armstrong D.W., Rundlett K.L., Nair U.B., Reid G.L. Enantioresolution of Amphetamine, Methamphetamine and Deprenyl (Selegiline) by LC, GC and CE. // Current Separations 1996 - No. 15 - P.445-452.

72. Roussel C., Rio A.D., Pierrot-Sanders J., Piras P., Vanthuyne N. Chiral liquid chromatography contribution to the determination of the absolute configuration of enantiomers. II J. Chromatogr. A.-2004.- Vol. 1037-No. 1-2.-P.311-328.

73. Dalgliesh C.E., The optical resolution of aromatic amino-acids on paper chromatograms. II J. Chem. Soc.- 1952.-P.3940-3942.

74. Berthod A., Chiral Recognition Mechanisms. // Anal. Chem- 2006 Vol.78.-No.7 — P.2093-2099.

75. Davankov V.A. The nature of chiral recognition: Is it a three-point interaction? // Chirality — 1997.- Vol.9.- No.2.- P.99-102.

76. Ogston A.G. Interpretation of Experiments on Metabolic processes, using Isotopic Tracer Elements. // Nature.- 1948.- Vol.162.- No.4129.- P.963-963.

77. Bentley R., Ogston and the development of prochirality theory. // Nature-1978,- Vol.276.- No.5689- P.673-742.

78. Roussel C., Rio A.D, Pierrot-Sanders J., Piras P., Vanthuyne N. Chiral liquid chromatography contribution to the determination of the absolute configuration of enantiomers. II J. Chromatogr. A.-2004.- Vol.1037.- No.l-2.-P.311-328.

79. Helmchen G., Ott R., Sauber K. Gezielte Trennung und absolute Konfiguration von enantiomeren Carbonsauren und Aminen. // Tetrahedron Lett- 1972-Vol.13.-No.37.- P.3873-3878.

80. Ohtani I., Kusumi Т., Ishisuka M.O., Kakisawa H. Absolute configuration of marine diterpenes possessing a xenicane skeleton. An application of an advanced Mosher's method. // Tetrahedron Lett.- 1989.- Vol.30.- No.24 P.3147-3150.

81. Kusumi Т., Fukushima Т., Ohtani I., Kakisawa H. Elucidation of the Absolute Configurations of Amino Acids and Amines by the Modified Mosher's Method. // Tetrahedron Lett.- 1991.- Vol.32.-No.25- P.2939-2942.

82. Weidmann R., Horeau A. Determination des configurations d'alcools secondaires par "dedoublement partiel".- Semimicromethode non polarimetriquc. // Tetrahedron Lett.- 1973.-Vol.14.- No.31.- P.2979-2982.

83. Seco J.M., Quinoa E., Riguera R. The assignment of absolute configurations by NMR of arylmethoxyacetate derivatives: is this methodology being correctly used? // Tetrahedron: Asymmetry.- 2000.- Vol. 11.- No. 13.- P.2781 -2791.

84. Seco J.M, Quinoa E, Riguera R. Incorrect procedure for the assignment of the absolute configuration of carbonucleosides by NMR: MPA must not be used with primary alcohols. // Tetrahedron: Asymmetry 2002 - Vol.13.-No.9 - P.919-921.

85. Seco J.M, Latypov Sh.K, Quinoa E, Riguera R. Determination of The Absolute Configuration of Alcohols by Low Temperature NMR of Aryl(Methoxy) Acetates. // Tetrahedron: Asymmetry 1995- Vol.6.- No.l-P.107-110.

86. Seco J.M, Latypov Sh.K, Quinoa E, Riguera R. Determining Factors in the Assignment of the Absolute Configuration of Alcohols by NMR. The Use of Anisotropic Effects on Remote Positions. // Tetrahedron- 1997- Vol.53-No.25 P.8541-8564.

87. Верещагин A.H, Катаев B.E, Бредихин A.A. и др. Конформационный анализ углеводородов и их производных.- М.: Наука, 1990.- 296с.

88. Stewart W.E, Siddall Т.Н. Nuclear magnetic resonance studies of amides. // Chem. Rev.- 1970.- Vol.70.- No.5.-P.517-551.

89. Abraham R.J. Griffiths L. Conformational equilibria in halocyclohexanones, an NMR and solvation study. // Tetrahedron- 1981- Vol.37.-No.3 P.575-583

90. Onsager L. Electric Moments of Molecules in Liquids. // J. Am. Chem. Soc-1936.- Vol.5 8.- No. 8.- P. 1486-1493

91. Wong M.W, Frisch M.J, Wiberg K.B. Solvent effects. 1. The mediation of electrostatic effects by solvents. II J. Am. Chem. Soc 1991- Vol.113.- Vol.13-P.4776-4782.

92. Szentpaly L, Shamovsky I.L, Ghosh R, Dakkouri M. Full ab Initio Conformational Spectrum of a,a'-Diaminoacetone. 11 J. Phys. Chem. A 1997-Vol.101- No. 16-P.3032-3037.

93. Cossi M, Barone V, Mennucci B, Tomasi J. Ab initio of ionic solution by a polarizable continuum dielectric model. // Chem.Phys.Lett.- 1998- Vol.286-No.3-4.- P.253-260.

94. Latypov Sh.K., Seco J.M., Quinoa E., Riguera R. Determination of the Absolute Stereochemistry of Chiral Amines by !H NMR of Arylmethoxyacetic Acid Amides: The Conformational Model. // J. Org. Chem- 1995 Vol.60.— No.6.— P.1538-1545.

95. Latypov Sh.K., Seco J.M., Quinoa E., Riguera R. MTPA vs MPA in the Determination of the Absolute Configuration of Chiral Alcohols by 1H NMR. // J. Org. Chem.- 1996,-Vol.6l.-No.24.-P.8569-8577.

96. Yu J.-G., Ни X.E., Ho D.K., Bean M.F., Stephens R.E., Cassady J.M. Absolute Stereochemistry of (+)-Gigantecin from Annona coriacea (Annonaceae). II J. Org. Chem 1994 — Vol.59.- No.7 - P. 1598-1599.

97. Tucker J.A., Houk K.N., Trost B.M. Computational modeling of stereoselectivity in the Diels-Alder reactions of dienol esters of O-methylmandelic acid and the question of .pi -stacking. // J. Am. Chem. Soc— 1990 Vol.112-No .14 - P. 5465-5471.

98. Latypov Sh.K., Seco J.M., Quinoa E., Riguera R. Conformational Structure and Dynamics of Arylmethoxyacetates: DNMR Spectroscopy and Aromatic Shielding Effect. // J. Org. Chem.- 1995.- Vol.60.- No.3.-P.504-515.

99. Latypov Sh.K., Seco J.M., Quinoa E., Riguera Are Both the (R)- and the (S)-MPA Esters Really Needed for the Assignment of the Absolute Configuration of

100. Secondary Alcohols by NMR? The Use of a Single Derivative. // J. Am. Chem. Soc.- 1998.- Vol.120.-No.5.- P.877-882.

101. Garcia R., Seco J.M., Vazquez S.A., Quinoa E., Riguera R. Absolute Configuration of Secondary Alcohols by 'H NMR: In Situ Complexation of -Methoxyphenylacetic Acid Esters with Barium(II). // J. Org. Chem- 2002-Vol.67.- No. 13.- P.4579-4589.

102. Trost B.M., Bunt R.C., Pulley S.R. On the Use of O-Methylmandelic Acid for the Establishment of Absolute Configuration of a-Chiral Primary Amines. // J. Org. Chem.- 1994.- Vol.59.- No. 15.- P.4202-4205.

103. Lopez В., Quinoa E., Riguera R. Complexation with Barium(II) Allows the Inference of the Absolute Configuration of Primary Amines by NMR. // J. Am. Chem. Soc.- 1999.-Vol.121.-No.41.-P.9724-9725.

104. Zefirov N.S., Palyulin V.A. Conformational Analysis of Bicyclo3.3.1.nonanes and Their Hetero Analogs. // Top. Stereochem- 1991-Vol.20.-P. 171-230.

105. Jeyaraman R., Avila S. Chemistry of 3-azabicyclo3.3.1.nonanes. // Chem. Rev.- 1981.- Vol.81.- No.2.-P. 149-174.

106. Ruenitz P.C., Moker C.M. Analogs of sparteine. Antiarrythmic activity of selected N,N-disubstituted bispidines. // J. Med. Chem.- 1977.- Vol.20.- No. 12-P.1668-1671.

107. Siener Т., Cambareri A., Kuhl U., Englberger W., Haurand M., Kogel В., Holzgrabe U. Synthesis and Opioid Receptor Affinity of a Series of 2,4-Diaryl-Substituted 3,7-Diazabicylononanones. II J. Med. Chem- 2000.- Vol.43.-No.20.-P.3746-3751.

108. Holzgrabe U., Brandt W. Mechanism of Action of the Diazabicyclononanone-type k-Agonists. // J. Med. Chem.- 2003.- Vol.46.- No.6.- P. 1383-1389.

109. Ivachtchenko A.V., Tkachenko S.E., Sandulenko Y.B., Vvedensky V.Y., Khvat A. V. A Parallel Solution-Phase Synthesis of Substituted 3,7-Diazabicyclo3.3.1.nonanes. II J. Comb. Chem.- 2004.- Vol.6.- No.6.- P.828-834.

110. Comba P., Schiek W. Fit and misfit between ligands and metal ions. // Coord. Chem. Rev.- 2003.- Vol.238.- No.39.- P.21-29.

111. Comba P., Nuber В., Ramlow A. The design of a new type of very rigit tetradentate ligand. II J. Chem. Soc., Dalton Trans.- 1997.-P.347-352.

112. Douglas J.E., Ratliff T. The synthesis of some 3,7-dialkyl-3,7-diaza-bicyclo3.3.1.nonanes and a study of their conformations. // J. Org. Chem 1968-Vol.33.-No.l.-P.355-359.

113. Палюлин B.A., Грек O.M., Потехин K.A., Лысов А.Е., Зефиров Н.С. Синтез кристаллической и молекулярной структуры комплекса 1,5-дибром3,7-диметил-3,7-диазабицикло3.3.1.нонана с хлоридом меди(И). И Докл. АН,- 2000.- Т.374 №5.- С.634-636.

114. Comba P., Laorden C.L., Pritzkow Н. Tuning the properties of copper (II) complexes with tetra- and pentadentate bispidine (= 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane) ligands. // Helvetica Chimia Acta.- 2005- Vol.88-P.647-664.

115. Comba P., Lienke A. Bispidine copper (II) compounds: effects of the rigid ligand backbone. II Inorg. Chem.- 2001.- Vol.40.- No.20.- P.5206-5209.

116. Brandt W., Barth A., Hoeltje H. D. A new consistent model explaining structure (conformation)-activity relationships of opiates with ^-selectivity. // Drug Des. Discovery.- 1993.-Vol.l0.-No.4.-P.257-283.

117. Beatch G.N., Abreham S., Maclead B.A., Yoshida N.R., Walker M.J. Antiarrhythmic properties of tedisamil (KC8857). // Eur. J. Pharmacol 1991- V. 102.- P.13-18.

118. Zefirov N.S, Rogozina S.V. Stereochemical studies—XVIII: Conformational study of heteroanalogues of bicyclo3.3.1.nonane. I/ Tetrahedron.- 1974.-Vol.30- No. 15.- P.2345-2352.

119. Ruenitz P.C, Smissman E.E. Analogs of sparteine. 3. Synthesis and conformational studies of some 2,3-substituted 7-methyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanes. II J. Org. Chem.- 1977- Vol.42.-No.6.-P.937-941.

120. Jackman L.M, Dunne T.S, Roberts J.L, Miller В., Quast H. Cooperative effects in restricted rotations of aryl groups in 2,4,6,8-tetraary-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanes and related systems. // J. Mol. Struct- 1985-Vol.l26.-P.433-444.

121. Brown W.A.C, Martin J, Sim G.A. Molecular conformations. Part I. The bicyclo3,3,l.nonane system: X-ray analysis of 1-p-bromobenzenesuIphonyloxymethyl-5-methylbicyclo[3,3,l]nonan-9-ol. // J. Chem. Soc 1965-P. 1844-1857.

122. Lygo R, McKenna J, Sutherland I.O. Configurational and conformational studies with derivatives of 3-azabicyclo3.3.1 .nonane. // Chem. Commun.— 1965.-No.15.- P.356-357.

123. R.A. Johnson. Conformations of alkylpiperidine amides. // J. Org. Chem.-1968.- Vol.33.- No.9- P.3627-3632.

124. Livant P, Roberts K.A, Eggers M.D, Worley S.D. The gas-phase conformation of 3,7-dimethyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane. // Tetrahedron.-1981.- Vol.37.- No. 10.- P. 1853-1859.

125. Douglass J.E, Ratliff T.B. Synthesis of some 3,7-dialkyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanes and a study of their conformations. // J. Org. Chem-1968.- Vol.33.- No.l.- P.355-359.

126. Galasso V, Goto K, Miyahara Y, Kova B, Klasinc L. On the structure and spectroscopic properties of bispidine, N,N'-dimethylbispidine and a bis-bispidine macrocycle. // Chem. Phys.- 2002.- Vol.277.- No.3.- P.229-422.

127. Brukwick Т. Quantitative determination of conformational equilibria in 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane derivatives. II J. Mol. Struct.- 1998 Vol.446.-No. 12 - P.69-73.

128. Arias M.S., Galvez E., Del Castillo J.C., Vaquero J.J., Chicharro J. Structural and conformational study of 3,7-disubstituted 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonan-9-ones. II J. Mol. Struct.- 1987.- Vol. 156.- No.3-4.-P.239-246.

129. Galvez E., Arias M.S., Bellanato J., Garcia-Ramos J.V., Florencio F., Smith-Verdier P., Garcia-Blanco S. Structural and conformational study of diazabicyclanones and diazabicyclanols. // J. Mol. Struct- 1985 Vol.127.-No.3-4 - P.185-201.

130. Gallagher D.J., Wu Sh., Nikolic N.A., Beak P. Chiral Organolithium Complexes: The Effect of Ligand Structure on the Enantioselective Deprotonation of Boc-Pyrrolidine. // J. Org. Chem.- 1995.- Vol.60.-No.25.- P.8148-8154.

131. Francio G., Faraone F., Leitner W. Asymmetric Catalysis with Chiral Phosphane/Phosphoramidite Ligands Derived from Quinoline (QUINAPHOS). // Angew. Chem. Int. Ed-2000 Vol. 39.-No.8.-P.1428-1430.

132. Hoppe D., Hens T. Enantioselective Synthesis with Lithium/(-)-Sparteine Carbanion Pairs. II Angew. Chem. Int. Ed.- 1997.-Vol.36.-No.21.-P.2282-2316.

133. Schutz T. (-)-Sparteine in Asymmetric Synthesis. // Synlett.- 2003.- P.901-902.

134. Kizirian J.-C. Chiral Tertiary Diamines in Asymmetric Synthesis. // Chem. Rev.- 2008.- Vol. 108.- No. 1.- P. 140-205.

135. Lesma G., Danieli В., D. Passarella, A. Sacchetti, A. Silvani. Chiral amino-amides as solution phase and immobilized ligands for the catalytic asymmetric alkylation of aromatic aldehydes. // Letters in Organic Chemistry 2006 .-V.3.-P.430-436.

136. IngH.R. Cytisine. Parti. II J. Chem. Soc.- 1931.-P.2195-2203.

137. Tutka P., Zatonski W. Cytisine for the treatment of nicotine addiction: from a molecule to therapeutic efficacy. // Pharmacol. Rep. -2006- Vol.58.- No.6-P.777-798.

138. Freund M., Friedmann A. Zur Kenntniss des Cytisins. // Chem. Ber- 1901-Vol.34- No. 1.- P.605-619.

139. Spath E. Die Synthese des Cytisolins. // Monatsh. Chem 1920 - Vol.40.-No.l.- P.93-128

140. Ewins A.J. The constitution of cytisine, the alkaloid of cytisus laburnum. Part I. The synthesis of -cytisolidine and of -cytisolidine. // J. Chem. Soc., Trans-1913 P.97-104

141. IngH.R. Cytisine. Parti. II J. Chem. Soc.- 1931.-P.2195-2203.

142. IngH.R. Cytisine. Part I. II J. Chem. Soc.- 1931.-P.2195-2203.

143. Okuda S., Tsuda K., Kataoka H. Absolute Configuration of (-)- Cytisine and of Related Alkaloids. // Chem. Ind.- 1961.-P.1751.

144. Freer A.A., Robins D.J., Sheldrake G.N. Structures of (-)-cytisine and (-)-N-methylcytisine: tricyclic quinolizidine alkaloids. // Acta Crystallogr., Sect. C: Cryst. Struct. Commun.- 1987.- Vol.43.-No.6.-P.l 119-1122.

145. Bohlmann F., Zeisberg R. 13C-NMR-Spektren von Lupinen-Alkaloiden. // Chem. Ber.- 1975. Vol.108.- No.4.- P.1043-1051.

146. O'Neill B.T., Yohannes D., Bundesmann M.W., Arnold E.P. Total synthesis of (±)-cytisine. // Org. Lett.- 2000.- Vol.2.- No.26.- P.4201-4204.

147. Сое J.W. Total Synthesis of (±)-Cytisine via the Intramolecular Heck Cyclization of Activated N-Alkyl Glutarimides. // Org. Lett- 2000- Vol.2.-No.26 P.4205-4208.

148. Danieli В., Lesma G., Passarella D., Sacchetti A., Silvani A., Virdis A. Total enantioselective synthesis of (-)-cytisine. // Org. Lett- 2004- Vol.6. No.4.-P.493-496.

149. Asres K., Phillipson J.D., Mascagni P. Alkaloids of Bolusanthus speciosus. // Phytochemistry.- 1986.- Vol.25.- No.6.- P.1449-1452.

150. Liu Z., Yang L., Jia Z., Chen J. Stereochemical study of anagyrine-type quinolizidine alkaloids by 15N and 2D NMR spectroscopy. // Magn. Reson. Chem.- 1992.- Vol.30.- No.6.- P.511-514.

151. Mascagni P., Christodoulou M., Gibbons W.A., Asres K., Phillipson J.D., Niccolai N., Mangani S. Solution and crystal structure of cytisine, a quinolizidine alkaloid. II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2.- 1987.-No.9.-P. 1159-1165.

152. Munoz L. Novel nicotinic acetylcholine receptor ligands based on cytisine and choline: synthesis, in vitro evaluation and structure-activity relationships. // Dissertation zur erlangung des doktorgrades (Dr.rer.nat.).- Bonn 2005 - 267p.

153. Takamatsu S., Saito K., Ohmiya S., Ruangrungsi N., Murakoshi I. Lupin alkaloids from Sophora exigua. // Phytochemistry- 1991.- Vol.30.- No.ll — P.3793-3795.

154. Karplus M. Vicinal Proton Coupling in Nuclear Magnetic Resonance. // J. Am. Chem. Soc.- 1963.- Vol.85.-No. 18.-P.2870-2871.

155. Mikhova В., Duddeck H. 13C NMR spectroscopy of tri- and tetracyclic quinolizidine alkaloids. Compilation and discussion. // Magn. Resort. Chem1998.- Vol.36.- No. 11.- P.779-796.

156. Садыков C.A., Асланов X.A., Кушмурадов Ю.К. Алкалоиды хинолизидинового ряда. Химия, стереохимия, биогенез.- М: Наука, 1975-290с.

157. Galasso V., Przybyl А.К., Christov V., Kovac В., Asaro F., Zangrando E. Theoretical and experimental studies on the molecular and electronic structures of cytisine and unsaturated keto-sparteines. // Chem. Phys 2006 - Vol.325.- No.2-3.-P.365-377.

158. Wysocka W., Brukwicki T. Conformational equilibria in quinolizidine alkaloids. II J. Mol. Struct.- 1996.-Vol.385.-No.l.-P.23-33.

159. Fraser A.M., Robins D.J., Sheldrake G.N. Incorporation of 1,2-13C2.cadaverine and the enantiomeric [l-2H]cadaverines into the quinolizidine alkaloids in Baptisia australis. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1- 1988.-No. 12-P.3275-3279.

160. Wang Y .-H., Li J .-S., Kubo H., Higashiyama K., Komiya H., Ohmiya S. Lupin Alkaloids from Chinese Maackia Hupehensis. // Chem. Pharm. Bull1999.- Vol.47.- No.9.- P. 13 08-1310.

161. Booth H. Proton magnetic resonance studies of cyclic compounds. IV. The influence of alkyl substituents on the chemical shifts of the ring protons in cyclohexane compounds. // Tetrahedron — 1966.- Vol.22.- No.2 P.615-620.

162. Hamlow H.P., Okuda S., Nakagawa N. NMR effects of cyclic tertiary amines. // Tetrahedron Lett- 1964,- Vol.5.- No.37.- P.2553-2559.

163. Bohlmann F., Schumann D. Uber die NMR-spektren von lactamen. // Tetrahedron Lett.- 1965.- Vol.6.- No.28.- P.2435-2440.

164. Krueger P.J., Skolik J. Nuclear magnetic resonance studies of intramolecular hydrogen bonds in monocations of sparteine- and a-isospartene-N-oxide. // Tetrahedron.- 1967.- Vol.23.-No.4.- P.1799-1805.

165. Golebiewski W.M. Application of two-dimensional NMR spectroscopy to the analysis of the proton NMR spectrum of sparteine and its lactams. // Magn. Reson. Chem.- 1986.- Vol.24.- P.105-112.

166. Хакимова T.B., Пухлякова O.A., Шавалеева Г.А., Фатыхов А.А., Васильева Е.В., Спирихин JI.B. Синтез и стереохимия новых N-замещенных производных цитизина. // Химия природ, соедин- 2001 Т.37 - No.4.- С.301-305.

167. Lambert J.B., Keske R.G., Carhart R.E., Jovanovich A.P. The conformational rivalry between the nonbonding electron pair and the proton on nitrogen. // J. Am. Chem. Soc.- 1967.-Vol.89.-No. 15.-P.3761-3767.

168. Raczynska E.D., Makowski M., Gornicka E., Darowska M. Ab Initio Studies on the Preferred Site of Protonation in Cytisine in the Gas Phase and Water. // Int. J. Mol. ScL- 2005.- Vol.6.-No.l.-P.143-156.

169. Helchen G., Hoffmann R.W., Mulzer J., Schaumann E. Houben-Weyl Methods in Organic Chemistry.- Stuttgart, New York: Thieme, 1996.- P.253-377.

170. Bohlmann F. Zur Konfigurationsbestimmung von Chinolizin-Derivaten. // Ange. Chem.- 1957.-Vol.69.-No.20.-P.641-642.

171. Bohlmann F. Lupinen-Alkaloide, VIII. Zur Konfigurationsbestimmung von Chinolizidin-Derivaten. // Chem. Ber.- 1958.-Vol.91.-No.10.-P.2157-2167.

172. Skolik J., Krueger P.J. Correlation between the stereochemistry of quinolizidine alkaloids and their infrared spectra from 2840-2600 cm"1. // Tetrahedron1968.- Vol.24.-No. 15.- P.5439-5456.

173. Wiewiorowski M., Edwards O.E., Bratek-Wiewiorowska M.D. Conformation of the C15 lupine alkaloids. // Can. J. Chem.- 1967.- Vol.45.- No. 13.- P.1447-1457.

174. Brukwicki Т., Wysocka W. Geometry of tricyclic quinolizidine-piperidine alkaloids in solution by NMR spectroscopy. // J. Mol. Struct 1999 - Vol.474.-No. 1-3.-P.215-222.

175. Gornicka E., Raczynska E.D. FT-IR spectroscopic, AMI and PM3 computational studies of conformation of natural products: cytosine. // Talanta.-2002.- Vol.57.-No.4.- P.609-616.

176. Quinn D.I., Wodak A., Day R.O. Pharmacokinetic and pharmacodynamic principles of illicit drug use and treatment of illicit drug users. // Clin. Pharmacokinet.- 1997.- Vol.33.- No.5 P.344-400.

177. Boido C.C., Sparatore F. Synthesis and preliminary pharmacological evaluation of some cytisine derivatives. // Farmaco- 1999- Vol.54.- No.7-P.43 8-451.

178. Nicolotti O., Boido C.C., Sparatore F., Carotti A. Cytisine derivatives as high affinity nAChR ligands: synthesis and comparative molecular field analysis. // Farmaco.- 2002.- Vol.57.- No.6.- P.469-478.

179. Gazaliev A.M., Zhurinov M.Zh., Tuleuov B.I. Isolation, analysis, biosynthesis, and modification of the alkaloid cytosine. // Chem. Nat. Compd— 1991.- Vol.27.- No.3.- P.259-269.

180. Boido C.C., Tasso В., Boido V., Sparatore F. Cytisine derivatives as ligands for neuronal nicotine receptors and with various pharmacological activities. // Farmaco.- 2003.- Vol. 58.- No.3.- P.265-277.

181. Рахимов Ш.Б, Шашков А.С, Виноградова В.И. Исследование реакции цитизина с формалином. // Химия природ, соедин — 2006.- Т.42— No.6-С.579-580.

182. Фрасинюк М.С, Туров А.В, Виноградова В.И, Хиля В.П. Алкалоид цитизин в реакции аминометилирования З-гетарил-7-гидроксикумаринов. // Химия природ, соедин- 2007.- Т.43.- No.2 С.145-148.

183. Нуркенов О.А, Газалиев А.М, Турдыбеков К.М, Шалбаева А.Б, Аубакирова А, Журинов М.Ж. Синтез и строение а-аминонитрилов на основе алкалоида цитизина. // Журн. общ. химии 1999 - T.69.-No.4 - С.675-678.

184. Животова Т.С, Газалиев А.М, Фазылов С.Д, Каримова А.Б, Турдыбеков Д.М, Турдыбеков К.М. Синтез и структура эфиров цитизиниламида p-хлор- р -фенилвинилфосфоновой кислоты. // Журн. орг. химии.- 2005.- Т.41 — No.6- С.917-919.

185. Нуркенов О.А, Байкенова Г.Г, Турдыбеков Д.М, Ибраев М.К, Газалиев А.М, Турдыбеков К.М. Синтез, строение и некоторые превращения 3-(7Ч-цитизинил)пропина. // Журн. общ. химии 2006 - Т.76- No.l - С. 132143.

186. Тургунов К.К, Ефшходжаев Б, Ибрагимов Т.Ф, Рахимов Ш.Б. Строение метилен-бис-цитизина. // Химия природ, соедин— 2006- Т.42-No.4 С.402-403.

187. Животова Т.С, Газалиев А.М, Фазылов С.Д, Каримова А.Б, Турдыбеков Д.М, Турдыбеков К.М. Синтез и структура эфиров цитизиниламида Ь-хлор-Ь-фенилвинилфосфоновой кислоты. // Журн. орг. химии.- 2005.- Т.41.- No.6.- С.917-919.

188. Примухамедов И, Асланов Х.А, Садыков А.С. Синтезы на основе цитизина. // Узб. хим. э/сурн- 1969-T.57.-N0.4-С.57-60.

189. Shaimardanov R.A, Iskandarov S, Yunusov S.Yu. New N-substituted cytisine derivatives. // Chem. Nat. Compd.- 1971,- Vol.7.- No.3.- P.367-368.

190. Aubakirova A.Zh., Nurkenov О.А., Gazaliev A.M., Baikenova G.G., Zhurinov M.Zh. Synthesis of N-Acetonitrile Derivatives of Cytisine Alkaloid. // Russ. J. General Chem.- 2001.- Vol.71.- No. 1.- P. 151.

191. Dobren'kov A.G., Tilyabaev Z., Dalimov D.N., Abduvakhabov A.A. Anabasine and cytisine derivatives as reversible cholinesterase inhibitors. // Chem. Nat. Compd.- 1988.-Vol.24.-No. 1.-P.85-88.

192. Хакимова T.B. Спектроскопия ЯМР !H и 13С в исследовании стереохимии производных 3-аза- и 3,7-диазабицикло3.3.1.нонанов. // Диссертация на соискание ученой степени к.х.н Уфа - 2002 - 123с.

193. Hanson K.R. Applications of the Sequence Rule. I. Naming the Paired Ligands g,g at a Tetrahedral Atom Xggij. II. Naming the Two Faces of a Trigonal Atom Yghi. // J. Am. Chem. Soc.- 1966.- Vol.88.- No. 12.- P.2731-2742.

194. Jennings W.B. Chemical Shift Nonequivalence in Prochral Groups. // Chem. Rev.-1975,- Vol.75.- No.3.- P.307-322.

195. Pretsch E., Buhlmann P., Affolter C. Structure Determination of Organic Compounds: Tables of Spectral Data.-N.Y.: Springer, 2004.- 421p.

196. Халилов JI.M. Диастереомерные эффекты в спектроскопии ЯМР 13С и стереохимическая идентификация биологически активных и полициклических соединений. // Диссертация на соискание ученой степени д.х.н.-Уфа 1990.-289 с.

197. Binsch G. The Study of Intramolecular Rate Processes by Dynamic Nuclear Magnetic Resonance. // Top. Stereochem- 1968.- Vol.3- P.97-192.

198. Laikov D.N. Fast evaluation of density functional exchange-correlation terms using the expansion of the electron density in auxiliary basis sets. // Chem. Phys. Lett.- 1997.- Vol.281.- P. 151 -156.

199. Laikov D.N., Ustynyuk Yu.A. PRIRODA-04: a quantum-chemical program suite. New possible in the study of molecular systems with the application of parallel computing. // Russ. Chem. Bull.- 2005.- Vol.54.- No.3.- P.820-826.

200. Laikov D.N. A new class of atomic basis functions for accurate electronic structure calculations of molecules. // Chem. Phys. Lett- 2005 Vol.416.- P. 116120.

201. Sheldrick G.M. SHELXTL v. 5.10, Structure Determination Software Suite, Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin 53719, USA, 1998.