Влияние состава мембраны на потенциометрические характеристики ионоселективных электродов для определения антигистаминных препаратов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

На правах рукописи

РГ6 ОД - 9 ИЮЛ 1997

ТОЛОКНОВА ТАТЬЯНА ВЛАДИМИРОВНА

ВЛИЯНИЕ СОСТАВА МЕМБРАНЫ НА ПОТЕНЦИОМЕТРИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ИОНОСЕЛЕКТИВНЫХ ЭЛЕКТРОДОВ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АНТИГИСТАМИННЫХ ПРЕПАРАТОВ

02. 00. 04 - Физическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Тверь 1997

Работа выполнена в Тверском государственном университете

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор химических наук, профессор Горелов И.П.

доктор химических наук, профессор Петрий О.А., кандидат химических наук, старший научный сотрудник Немилова М.Ю.

Тверской государственный технический университет

Защита состоится 20 июня 1997 г. в 15— на заседании диссертационного совета Д 063.97.02 Тверского государственного университета по адресу: г. Тверь, Садовый пер., 35.

С диссертацией можно ознакомится в научной библиотеке ТвГУ.

Автореферат разослан ••/¿г " мая 1997 г.

Ученый секретарь диссертационногоховета,

к.х.н., доцент — Щербакова Т.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Потенциометрический анализ с применением ионоселективных электродов (ИСЭ), который обычно называют ионометрическим анализом, несмотря на свою относительно короткую историю, получил широкое применение для количественного определения различных катионов и анионов неорганической и органической природы. Круг объектов, которые можно анализировать с помощью этого метода непрерывно расширяется. В частности, в последние 10-12 лет особенно интенсивно развиваются исследования по применению ИСЭ в фармацевтическом анализе для определения различных лекарственных веществ (ЛВ) в готовых лекарственных формах, промышленном химико-фармацевтическом сырье и полупродуктах, в крови, в сыворотке и в ряде других интересных для медицины объектах.

Основным условием, определяющим возможность проведения того или иного ионометрического анализа, является наличие отвечающего определенным требованиям ИСЭ. Известно несколько типов ИСЭ (с кристаллической мембраной, стеклянные и др.). Однако наиболее универсальными и доступными являются жидкостные мембранные электроды. Эти электроды содержат мембрану, которая полностью определяет все характеристики ИСЭ.

При описании свойств ИСЭ основное внимание обычно уделяют электродноактивному веществу (ЭАВ), отводя ему основную роль. Создание новых ИСЭ — это прежде всего синтез ЭАВ с требуемыми свойствами. Чаще всего роль противоиона играют гетерополикислоты (ГПК). ГПК составляют обширную группу многоосновных кислот и их солей, диссоциирующих в водных растворах с образованием гетерополианионов (ГПА). С другой стороны многие органические вещества, содержащие атом азота, в том числе и лекарственные вещества, способны протежироваться в кислой среде, проявляя основные свойства. Их взаимодействие приводит к образованию малорастворимых ассоциатов. Синтез новых ЭАВ на основе ГПК для ИСЭ на катиош,! и лекарственные препараты обуславливает необходимость исследования влияния ассоциатов на свойства ионообменных мембран. Вместе с тем появились исследования, из которых становится видно, что кроме ЭАВ на различные

характеристики ИСЭ и прежде всего на такую, как его селективность в отношении мешающих ионов может влиять в очень сильной степени пластификатор, который обычно рассматривается, как жидкая среда, в которой растворен ЭАВ или как пластификатор для полимера мембраны (об этом говорит и общепринятое название — пластификатор).

Таким образом, конструирование новых ИСЭ обуславливает необходимость исследования влияния состава мембраны на физико-химические свойства потенциометрических датчиков на лекарственные вещества.

Цель работы

Изучить зависимость аналитических характеристик ИСЭ от физико-химических свойств входящих в состав мембраны пластификатора и ЭАВ на примере электродов для определения лекарственных веществ, относящихся к классу антигистаминных препаратов.

Для этого предполагалось:

- установить строение ассоциатов ЭАВ (органический катион — ГПА) методами ИК- и УФ-спектроскопии и амперометрического титрования;

- изучить зависимость между произведением растворимости ЭАВ и электродными характеристиками мембраны;

- рассмотреть влияние строения органических веществ (длина углеводородного радикала, наличие спиртовых или сложноэфирных групп), используемых в качестве пластификаторов, на факторы, влияющие на срок жизни ИСЭ;

- исследовать зависимость коэффициентов селективности жидкостных пластифицированных мембран от концентрации ЭАВ и наличия донорных групп в молекуле пластификатора;

- изготовить ионоселективные мембраны и создать электроды на их основе с откликом на JIB;

- подтвердить практическую возможность использования разработанных ИСЭ для анализа фармацевтических препаратов.

Научная новизна

Впервые была применена теория электродов с твердыми мембранами для вычисления электродной функции жидкостной

пластифицированной в ПВХ мембраны. Проведенные систематические исследования подтвердили возможность использования данной теории для мембран этого типа. Изучены электродные характеристики ИСЭ в зависимости от произведения растворимости ЭАВ и его концентрации в мембране. Установлено влияние строения пластификаторов на факторы, определяющие срок жизни ИСЭ и его селективность. На основании изучения зависимости коэффициентов потенциометрической селективности от химического строения пластификаторов показано, что наличие функциональных групп и координационных центров ведет к снижению селективных свойств мембраны. С учетом выявленных зависимостей на основе соединений органических катионов с гетерополикислотами разработаны и изготовлены новые жидкостные мембраны в ПВХ матрице и ионоселективные электроды на их основе для количественного определения аптигистаминных препаратов в лекарственных формах. Предложена новая методика анализа данных препаратов с помощью изготовленных ИСЭ.

Практическое значение

Испытание синтезированных ионоселективных мембран показало низкие пределы обнаружения лекарственных препаратов, широкие диапазоны линейности отклика, стабильность в течение длительных промежутков времени и возможность прямого потенциометрического определения в готовых лекарственных формах.

Предложена методика анализа прямого потенциометрического определения фармацевтических препаратов с помощью ИСЭ.

На защиту выносятся:

- результаты изучения электрохимических характеристик полученных мембран в зависимости от произведения растворимости ЭАВ;

- результаты исследования коэффициентов селективности мембран в зависимости от концентрации ЭАВ и донорно-акцепторпых свойств пластификатора:

- результаты изучения влияния строения углеродной пени и присутствия спиртовых или сложпоэфирных групп в молекулах пластификатора на срок жизни ИСЭ.

Апробация работы

Результаты работы докладывались на

научной конференции профессорско-преподавательского состава и сотрудников госбюджетных и договорных тем (Тверь, 1993),

Международной конференции "Сенсорные системы и компоненты -93" (Санкт-Петербург, 1993),

IV конференции "Электрохимические методы анализа" (Москва, 1994),

Международном Конгрессе "Вода: Экология и технология" (Москва, 1994),

Международной конференции "Фундаментальные и прикладные проблемы охраны окружающей среды" (Томск, 1995).

Публикации по работе

По теме диссертации имеется 13 публикаций и получено положительное решение по заявке на патент.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов, списка цитируемой литературы из 123 наименований и приложения. Работа изложена на 119 листах основного текста, включающего 18 таблиц и 20 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Введение

Во введении обоснована актуальность темы диссертации, рассмотрена научная новизна и практическая значимость работы, сформулированы цель и задачи работы, направленные на выяснение влияния состава мембран на физико-химические свойства ИСЭ.

Гпава 1. Теоретические основы описания мембранной модели

В первой главе дан обзор существующих теорий описаний электрохимической функции ионоселективной мембраны. Обсуждаются теоретические предпосылки подбора ЭАВ и

пластификаторов для мембран. Отмечается, что несмотря на значительное количество теорий, ни одна в полной мере не учитывает особенности жидкостных пластифицированных мембран. При этом слабо исследован вопрос о влиянии пластификатора и ЭАВ на потенциометрические свойства ИСЭ. Рассмотрены существующие ИСЭ на лекарственные препараты, оценены их рабочие характеристики и преимущества анализа с помощью ИСЭ перед другими методиками определения лекарственных веществ. Обзор литературы подтверждает актуальность проблемы, которой посвящена работа.

Гпава 2. Исходные препараты. Методы исследования

В работе использовали: дипразин (10-(2-диметиламинопропил) -фенатиазина гидрохлорид), гистамин (4-(2-аминоэтил)-имидазол или Р-имидазолил-этиламин) и димедрол ((3 - диметиламиноэ1илового эфира бензгидрола гидрохлорид) фармакопейной чистоты в виде лекарственных форм, выпускаемых в отечественной промышленности (структуры ЛВ представлены ниже); молибдофосфориую кислоту (МФК) Н3РМо12О40"пН2О; молибдокремниевую кислоту (МКК) П^^МопОдо'пНЮ: вольфрамовофосфорную кислоту (ВФК) ИзРХУ^О^о'пНгО; вольфрамовокремниевую кислоту (ВКК) 11_|512О40 ПН2О. Исходные растворы готовили по точным навескам, растворы заданной концентрации — последующим разбавлением исходных.

НС СН

N

Н

Димедрол У V н

'Л

н

/ \

,сн,

\

С -О --СН2-СН2 -N

•НС1

о7

•сп

Дипразин

N СН3

СН2—СН-N^ -HCl

СН, СНз

В качестве пластификаторов использовались: о-нитрофенилоктиловый эфир (№1), о-нитрофенилдодециловый эфир (№2), о-нитрофенил-2-(3,7-диметилоктил)- 5,9-диметилдодециловый эфир (№3), о-нитрофторфениловый эфир (№4), нитро-12-бромдодециловый эфир (№5), бис-1-бутилпентиловый эфир адипиновой кислоты (№6), дибутиловый эфир фталевой кислоты (№7), бис-2-этилгексиловый эфир себациновой кислоты (№8), бутиловый эфир 10-гидроксидециловой кислоты (№9), 11-(2-нитрофенилокси)-ундекановая кислота (№10). Структурные формулы приведены в табл. 7. Все вещества применялись без дополнительной очистки.

Потенциометрический метод использовали для изучения характеристик полученных ИСЭ. Для регистрации электродных характеристик использовали электрохимическую ячейку:

3.0 М раствор KCl, AgCl/Ag

Э.д.с. растворов измеряли на электронном цифровом иономере И-115.

Значение pH исследуемых растворов поддерживали в диапазоне 68. Все измерения производили при ионной силе равной 1, создаваемой добавлением необходимых объемов 1М раствора KCl.

ИК-спектрографическое исследование осуществляли на спектрофотометрах Specord М-40 и Specord М-80. Образцы готовили в виде суспензии веществ в вазелиновом масле, таблеток из их смесей с КВг.

Амперометрическое титрование проводили на приборе АУ-4М, состоящем из чувствительного микроамперметра М-95, блока питания.

Ag/AgCl Пленочная Исследуе- Солевой

1x10"2 раствор мембрана мый мостик

лек. в-ва раствор

Использовали индикаторный платиновый вращающийся электрод и насыщенный каломельный электрод.

Синтез ионоселективной мембраны и создание электрода на его основе. Для изготовления мембраны готовили смесь, состоящую из 46% ПВХ, т% ЭАВ и (54-т)% пластификатора, где ш составляет 0.25. ЭАВ служили соединения гистамина, димедрола и дипразина с МФК, МКК, ВФК, ВКК. Смесь нагревали при постоянном перемешивании до ее полной гомогенизации, выливали на чистую стеклянную поверхность и сушили при комнатной температуре. Из полученной пленки пробочным сверлом вырезали диски диаметром 8 мм и приклеивали их к торцу заводского ионоселективного электрода (NOT - селективный электрод, завод "Аналитприбор", г.Тбилиси). Внутреннее пространство электрода заполняли раствором, который был 0,1 М по KCI и 0,001 М по JIB. В качестве внешнего электрода сравнения использовали насыщенный каломельный элекфод. Перед измерениями электрод выдерживали около 1 часа в 0,001 М растворе JTB, соответствующему середине диапазона определяемых концентраций. В период между измерениями электрод хранили в закрытой склянке при комнатной температуре (сухие и в растворе).

Коэффициенты потенциомстрической селективности рассчитаны методом отдельных растворов (для органических соединений). Концентрация JIB изменялась от МО"' до МО"6 моль/л.

Глава 3. Изучение зависимости рабочих характеристик ИСЭ от физико-химических свойств электродноактивного вещества

Методами ИК-спектроскопии изучено взаимодействие гистамина, димедрола и дипразина с МФК, МКК, ВФК и ВКК. Анализируя ИК-спектры полученных соединений можно выделить несколько общих закономерностей:

- характеристические полосы колебаний Ме-0 в области 1100-400 см"1 сохраняются, что свидетельствует о неизменности структуры ГПА;

- сохраняются характеристические полосы валентных колебаний С-N лекарственных препаратов в области 1230-1030 см"1;

- интенсивность полос валентных колебаний C-N уменьшается при переходе от соединений с МФК к соединениям с ВКК.

Таким образом, исследования показали, что взаимодействие ГПА с катионами ЛВ носит ионно-ассоциативный характер.

Методом амперометрического титрования установлено соотношение реагирующих веществ. Результаты, представленные в табл. 1, показывают, что для дипразина при переходе от МФК к ВКК наблюдается изменение заряда катиона от 1 до 2. Это объясняется увеличением формального отрицательного заряда ГПА, что приводит к повышению силы электростатического взаимодействия с органическим катионом и уменьшает его растворимость.

Табл. 1.

Соотношение реагирующих веществ по данным

амперомет зического титрования.

Лекарственное вещество Н3РМо1204о H3PW12O40 H4SiMoi2O40 H4SiW12O40

Димедрол 2.9±0.2 2.7±0.2 4.210.1 4.110.3

Гистамин 3.1±0.2 3.0±0.3 4.1+0.2 4.110.3

Дипразин 2.8±0.2 2.610.2 2.310.1 2.110.3

Было проведено потенциометрическое титрование лекарственных препаратов ГПК. По данным титрования были рассчитаны произведения растворимости (ПР) для антигистаминных препаратов с ГПК. Величина скачка от точки, соответствующей степени оттитрованности 95%, до точки со степенью оттитрованности 105%, описывается следующим уравнением:

A£±e=2Slg

-(с?У+лр+-с?

4 2 '

4пр

где ос=1-£

Г— степень оттитрованное™ раствора; п. о

Ц — начальная концентрация раствора титранта; 8 — наклон электродной функции. Значения ПР приведены в табл. 2.

Произведения растворимости ЭАВ.

Лекарственное вещество Н3РМо1204о H3PW12O40 H4SiMoi2O40 H4SiWI204o

Димедрол 2.20x10-'° 0.80x10"" 2.50хЮ"10 б.ЗОхЮ"12

Гистамин 8.00х10"1и 5.70х10'ш 2.70х10'ш 3.56х10"12

Дипразин 3.00х10"у 2.40x10'" 6.63х10"'и 4.85х10"12

Мембраны, полученные с использованием всех исследованных ассоциатов, проявляли свойства катионселективных мембран, давая наклоны электродных функций, довольно близкие к теоретическому. Некоторые электродные характеристики мембран приведены в табл. 3.

Увеличение предела обнаружения, области линейности отклика и наклона градуировочного графика для ИСЭ на антигистаминные препараты в ряду от МФК до ВКК связано с различной растворимостью соответствующих ионных ассоциатов (табл. 2). Менее растворимое ЭАВ обеспечивает лучшие свойства мембраны и лучшие характеристики полученных на ее основе электродов.

Табл.3.

Рабочие характеристики ИСЭ для определения антигистаминных препаратов.

ЭАВ Диапазон линейности отклика, моль/л Наклон, мВ/рС Предел обнаружения, моль/л Время отклика, с

Дипразин-МФК 1.0x10°- l.OxlO"2 24.0 5.25x10° 10

Дипразин-ВФК l.OxlO"6 - l.OxlO"2 26.0 4.22x10"6 10

Дипразин-МКК l.OxlO"6 - 1.0xl0"J 25.0 2.50x10° 20

Дипразин-ВКК l.OxlO"6 - 1.0x10"' 28.4 1.58x10"6 7

Димедрол-МФК 2.5x10° - 5.5xl0"2 52.8 1.0x10° 10

Димедрол-ВФК 6.8x10°-6.8xl0"2 57.9 3.0x10° 30

Димедрол-МКК 1.5x10°- 1.0x10"' 54.4 1.0x10° 40

Димедрол-ВКК 1.0x10"° -2.2x10"' 58.8 2.0х 10"ù 10

Гистамин-МКК 5.0x10° - 8.5x10'2 53.6 2.5x10° 10

Гистамин-ВКК 4.0x10° - 6.3xl0"2 55.8 2.0x10"" 8

Гистамин-МКК 2.5x10° - 4.0x10"' 52.9 1.0x10° 8

Гистамин-ВКК 1.0x10'"- 1.2x10"' 56.8 1.2x10"" 7

Изучена зависимость потенциала ИСЭ от рН раствора, показано, что для всех исследованных мембран потенциал сохраняет постоянное

значение в интервале рН 5-9 (рис. 1). Установлено, что мембраны с менее растворимым ЭАВ имеют большую длину диапазона постоянного значения рН. Поэтому при проведении потенциометрических измерений с использованием этих ИСЭ необходимо, чтобы величина рН исследуемых растворов находилась в указанном интервале.

Е, мв

Димедрол-ВФК □ Димедрол-ВКК

-График Димедрол-ВФК

■ - ■ - График Димедрол-ВКК

Димедрол-МФК Димедрол-МКК График Димедрол-МФК График Димедрол-МКК

Рис. 1. Зависимость электродного потенциала ИСЭ от рН.

В таблице 4 приведены рассчитанные логарифмы коэффициентов потенциометрической селективности для димедрола. Селективность ИСЭ в зависимости от природы противоиона ЭАВ увеличивается в ряду: (димедрол)зРМо!204о < (димeдpoл)зPWl204o<

(димедрол)451Мо12С>40 < (димедрол)481\¥12С)4о.

Табл. 4.

Логарифмы коэффициентов селективности ИСЭ на димедрол в зависимости от природы электродноактивного

вещества.

Электродноакгивное вещество Мешающие ионы

К Са Дипразин Гистамин

Димедрол-МФК -1.32 -1.21 -1.25 -1.21 -1.18 -0.20 -0.10

Димедрол-ВФК -2.30 -1.21 -1.60 -1.60 -1.10 0.00 -0.10

Димедрол-МКК -2.43 -2.55 -2.03 -2.30 -2.20 -0.90 -0.15

Димедрол-ВКК -4.05 -4.22 -4.50 -2.20 -2.90 -1.00 -1.50

Наиболее сильное мешающее влияние оказывают дипразин и гистамин, т.к. при растворении ЭАВ происходит частичное замещение

органического катиона конкурирующим ионом в мембране. Чтобы избежать этого явления, необходимо поддерживать высокую концентрацию ЭАВ в мембране. Но концентрация ЭАВ в мембране зависит от растворимости в пластификаторе, в данном случае в дибутилфталате (табл. 5). Растворимость соединений антигистаминного ряда с ГПК уменьшается с уменьшением ПР ЭАВ.

Табл. 5.

Растворимость соединений антигистаминного ряда с ГПК в дибутилфталате (г / 100 г ДБФ).

Лекарственное вещество Н3РМо 12О40 Н3Р W12O40 H4SiMo1204o H4SiW1204o

Димедрол 3.0±0.032 2.9±0.020 2.510.010 2.310.015

Гистамин 2.8±0.040 2.7±0.020 2.510.010 2.010.015

Дипразин 2.710.022 2.510.022 2.210.032 1.910.020

Время отклика электрода зависит от концентрации ЭАВ в мембране и составляет при высоких концентрациях (10"1 М) 5-10 с, а при низких (10"5 М) — 20-40 с. Дрейф потенциала для ИСЭ на антигистаминные препараты на основе МФК и МКК составляет примерно ±(2-3) мВ в сутки, а для ИСЭ на основе ВФК и ВКК до 1 мВ в сутки.

С помощью разработанных электродов, мембраны которых содержат ассоциаты JIB с ВКК, были проведены анализы фармацевтических антигистаминных препаратов. Результаты приведены в табл. 6. Для сравнения те же препараты были проанализированы спектрофотометрическим методом и с помощью титрования в неводных средах. Результаты, полученные различными методами, отличались не более чем на 10 - 12%, что можно считать вполне удовлетворительными для ионометрического анализа и, одновременно, практическим подтверждением возможности использования разработанных ИСЭ для анализа фармацевтических препаратов.

Результаты анализа некоторых лекарственных форм.

Лекарственное вещество Лекарственная форма Содержание ЛВ, г/100 мл Найдено (S+5)X10"2, г SfXlO"9

Дипразин Таблетка 0.02 2.08± 0.09 3.8

Димедрол Таблетка 0.05 5.07±0.10 3.2

Таблетка 0.02 2.01+0.05 3.3

Ампула 0.01 1.03+0.05 3.5

Гистамин Ампула 0.01 1.08±0.07 3.8

Таким образом, уменьшение растворимости ЭАВ мембраны приводит к повышению чувствительности и селективности электрода, увеличению диапазона линейности и стабильных значений рН и уменьшению дрейфа потенциала. Оптимальные электродные характеристики получены при использовании ЭАВ на основе H4SiWi204o-nH20

Гпава 4. Влияние химического строения

пластификатора на рабочие характеристики ИСЭ

Пластификаторы должны удовлетворять нескольким критериям:

- высокая липофильность;

- способность растворяться в мембране (без кристаллизации и выпотевания);

- низкая диэлектрическая проницаемость;

- обеспечение высокой селективности мембраны.

В табл. 7 приведены физико-химические характеристики используемых в работе пластификаторов.

Из табл. 7 видно, что липофильность log Р может быть улучшена удлинением цепи алкильного заместителя. Возникающего при этом повышения температуры плавления, и как следствие, наблюдаемой тенденции к кристаллизации в мембране при комнатной температуре можно в определенной степени избежать, используя разветвленные алкильные заместители (пластификаторы №1, №3). Однако эти соединения обычно склонны к выпотеванию.

Структура и физические свойства пластификаторов.

Структурная формула № Заместители 1о§Р t °С е

1 ]\1С8Н|7 (октил) 5.8+0.4 30-31 23.9

я 1=СхНу 2 ж;12н25 (додецил) 8.2+0.6 30-31 23.9

3 С20Н41 (2-(3,7- диметилоктил)-5,9- диметилдодецил) 13.510.5 44-45 23.9

I —К. 1=СхНуХ 4 С6Н4Р (о-фторфенил) 2.910.2 113113.5 23.9

5 С12Н24ВГ(12-бромдодецил) 8.711.0 113113.5 23.9

6 Бис( 1 -бутилпентил) адипат 9.310.6 53-55 3.9

7 Дибутилфталат 4.710.3 53-55 3.9

8 Бис(2-этилгексил) себацинат 11.011.0 53-55 3.9

9 11=10-гидроксидецил, К^бутил 22.014.0 48-49 4.9

10 11-(2-нитрофенилокси) ундекановая кислота 22.011.0 49-49.5 4.9

Введение алкильных радикалов с атомами галогенов К.хНуХ или других функциональных групп иногда приводит к получению соединений, имеющих температуру плавления выше комнатной t Эти пластификаторы впоследствии всегда выкристаллизовываются из фазы мембраны и поэтому бесполезны (пластификаторы №.4, №5, №9, №Ю).

Тем не менее, существует большое количество соединений, которые удовлетворяют всем вышеупомянутым критериям и вполне пригодны для использования в качестве пластификаторов в мембранах ИСЭ.

Была рассмотрена селективность мембран с пластификаторами, представленными в табл. 7, относительно катионов К+, Са2+. Логарифмы коэффициентов селективности представлены в табл. 8. Все пластификаторы, содержащие эфиры карбоновых кислот, имеют ярко выраженную предпочтительность к ионам Ыа+ по сравненшо с димедролом, за исключением пластификатора №1. Аналогично

создается эффект предпочтительности кальция перед димедролом (кроме №1,8,10). Пластификаторы, содержащие гидроксильные группы, показывают такое же поведение. Пластификатор №1 вызывает рост отклика на ионы щелочных металлов.

Табл. 8.

Логарифмы коэффициентов селективности полученных ИСЭ на

димедрол.

№ пластификатора Мешающие ионы

К+ Na" Са/+

1 -0.9 -2.4 -0.2

6 +3.1 +2.2 +0.0

7 +2.0 +0.8 +0.1

8 +4.0 +3.0 -1.5

9 +1.1 +0.6 +0.4

10 +3.6 +1.8 -0.2

В противоположность спиртам и эфирам о-нитрофениловые эфиры показывают очень хорошую селективность в отношении димедрола в присутствии ионов Са2+, Na+, К+.

Например, пластификатор №8 показывает сильную дискриминацию

кальция по сравнению с димедролом (log К™а™дим = — 1.5).

Для обсуждения наблюдаемых эффектов предполагается следующая модель. Молекулы пластификатора могут конкурировать с противоионами электродноактивного вещества. Поэтому они не должны содержать функциональных групп, которые могли бы выступать в качестве конкурентных координационных центров. Пластификаторы с длинными углеводородными цепями (пластификаторы №8, №6) способны разъединять молекулы полимеров. Полагают, что именно поэтому они являются отличными пластификаторами.

С другой стороны, их слабое взаимодействие с цепями полимеров вызывает появление тенденции к выпотеванию из мембраны. По этой причине предполагается использование полимеров с меньшим внутримолекулярным взаимодействием или введение в молекулы пластификатора в качестве заместителей полярных групп. Однако, замена поливинилхлорида другими полимерами

(полистиролбутадиеном) приводит к нежелательным последствиям,

например, повышению электрического сопротивления в 10 и более раз.

Чтобы воспрепятствовать выпотеванию, в работе использовались пластификаторы, в молекулах которых имеются полярные или способные поляризоваться группы (например, фенильные группы, атомы галогенов), но все они вызывают некоторое ухудшение селективности по сравнению с их аналогами, не содержащими таких групп. Следует обратить внимание на то, что только минимальное количество полимерных или поляризующих групп должно быть введено в пластификатор, чтобы избежать выпотевания. Большее число таких групп вызывает снижение предпочтительности в отношении определяемого иона по сравнению с мешающими ионами.

Гпава 5. Методика определения J1B методом прямой потенциометрии

ИСЭ градуируют по растворам JIB известной концентрации (1-10'1 " 1-Ю"6 моль/л). Измельченную таблетку препарата растворяют в 20-25 мл дистиллированной воды при 60-70°С, раствор фильтруют в мерную колбу емкостью 100 мл, промывают фильтр несколько раз теплой водой, охлаждают раствор и в колбе доводят до метки дистиллированной водой. Измеряют значение э.д.с. и находят значения концентрации ЛВ по градуировочному графику (рис. 2).

Е, мВ ■ Димедрол-ВКК

Рис.2. Градуировочные графики ИСЭ на димедрол, гистамин, дипразин.

выводы

1. Изучены электрохимические характеристики жидкостных пластифицированных мембран ионоселективных электродов (ИСЭ), содержащих ионные ассоциаты ряда антигистаминных веществ и некоторых гетерополикислот в качестве электродноактивного вещества (ЭАВ) и широкий набор органических соединений в качестве пластификаторов.

2. Исследована зависимость электрохимических характеристик мембран от произведения растворимости (ПР) ЭАВ. Показано, что наклон электродной функции приближается к теоретическому, а предел обнаружения уменьшается при понижении ПР ЭАВ. Лучшими показателями обладают мембраны, содержащие ионные ассоциаты лекарственных веществ с кремневольфрамовой кислотой.

3. Изучено влияние концентрации ЭАВ в мембранах на их свойства. Найдено, что концентрация ЭАВ в мембранах должна быть не ниже 1.5-2.3 вес. %. При меньших концентрациях ЭАВ наблюдается снижении сроков службы ИСЭ и ухудшение селективности, что объясняется конкурентным взаимодействием между ЭАВ и мешающими ионами.

4. Изучена зависимость характеристик мембраны от химического строения органических веществ, использованных в качестве пластификатора. Показано, что время жизни ИСЭ увеличивается с ростом липофильности пластификатора. Увеличение длины углеродной цепи углеводородного радикала пластификатора вызывает увеличение его липофильности, но одновременно и повышение температуры плавления, что отрицательно сказывается на свойствах мембраны. Оптимальными свойствами обладают пластификаторы с углеводородными радикалами (Св-Сп). Устранить повышение температуры плавления можно использованием разветвленного углеводородного радикала.

5. Исследована зависимость коэффициентов потенциометрической селективности от химического строения пластификаторов. Установлено, что селективность в значительной степени может быть увеличена использованием пластификаторов, не содержащих донорных групп, которые могли бы координироваться ионами определяемых веществ.

6. Рассмотрено влияние строения пластификаторов на их способность выкристаллизовываться и выпотевать из мембран, то есть на факторы,

определяющие срок жизни ИСЭ. Показано, что оба этих фактора усиливаются при наличии в молекуле пластификатора спиртовых групп или сложноэфирных групп с длинными, неразветвленными углеродными цепями в углеводородных радикалах. Наилучшие показатели обеспечивает применение о-нитрофенилоктилового эфира.

7. Выявленные закономерности позволили на основе соединений органических катионов с гетерополикислотами и подобранными пластификаторами разработать и изготовить новые жидкостные пластифицированные мембраны в поливинилхлоридной матрице и ИСЭ на их основе для количественного определения антигистаминных препаратов в лекарственных формах. Исследованы потенциометрические электродные свойства сконструированных ИСЭ. Данные ИСЭ обеспечивают низкие пределы обнаружения, широкие диапазоны линейности отклика и стабильны в течении длительных промежутков времени.

8. Показана возможность прямого потенциометрического определения антигистаминных препаратов с помощью исследованных ИСЭ. Разработаны рабочие методики ионометрического определения этих веществ в готовых лекарственных формах.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. И.П.Горелов, Т.В. Толокнова, В.М. Никольский. Смешанные комплексы, образуемые некоторыми ионами металлов с комплексонами, производными дикарбоновых кислот и другими лигандами, присутствующими в почве. // Межгос. конференции "Химия радионуклидов и металл-ионов в природных объектах": Тез. докл. - Минск, 1992. - С. 56

2. И.П. Горелов, Т.В. Толокнова. Мембранные ионоселективные электроды для определения некоторых тетрациклинов. // Международн. конф. "Сенсорные системы и компоненты - 93": Тез. докл. - Санкт-Петербург, 1993. - С. 112.

3. И.П. Горелов, Т.В. Толокнова, Д.Е. Милов. Работы кафедры неорганической и аналитической химии в области ионометрического анализа. // Тез. докл. научной конференции профессорско-преподавательского состава и сотрудников госбюджетных и хоздоговорных тем 1993 г. - Тверь, 1993. - С. 9597.

4. Т.В. Толокнова, И.П. Горелов. Ионоселективные электроды для ионометрического определения димедрола.// IV конф. "Электрохимические методы анализа" -М., 1994. -ч. 1. - С. 92.

5. И.П. Горелов, Т.В. Толокнова. Уведомление о положительном результате формальной экспертизы. // Заявка № 94-007751/05 (007460), 3.03.94

6. Т.В. Толокнова, И.П. Горелов. Ионоселективные электроды типа покрытой проволоки для определения некоторых лекарственных препаратов в сточных водах. // Международный конгресс "Вода: экология и технология". М., 1994. - т. 4. - С. 1084.

7. И.П. Горелов, Т.В. Толокнова Использование ионоселективного электрода для определения димедрола. // Журн. анал. химии. 1995. -т. 50.-№3.-С. 1-3.

8. О.Ю. Кокорина, Т.В. Толокнова, И.П. Горелов. Мембранный ионоселективный электрод с откликом на комплексонат железа (III) для анализа объектов окружающей среды. // Международ, конф. "Фундаментальные и прикладные проблемы охраны окружающей среды": Тез. докл. - Томск, 1995. - С. 56.

9. Л.Н. Нечипорович, О.Ю. Кокорина, Т.В. Толокнова, И.П. Горелов. Мембранные ионоселективные электроды для определения некоторых лекарственных препаратов в сточных водах. // Международ, конг. "Вода: Экология и технология": Тез. докл. - М., 1996. - С. 1088

10.Т.В. Толокнова, Л.Н. Нечипорович, О.Ю. Кокорина, О.В. Демидова, И.А. Латышева, И.П. Горелов. Новые мембранные ионоселективные электроды для анализа фармацевтических препаратов. // Ученые записки, посвященные 25-летию ТвГУ. Тверь, 1996.-т. 1.-С. 174.

11.Т.В. Толокнова. Ионоселективные электроды типа покрытой проволоки для определения лекарственных веществ. // Ученые записки, посвященные 25-летию ТвГУ. Тверь, 1996. - т. 1. - С. 176.

12.0.10. Кокорина, Т.В. Толокнова, И.П. Горелов. Ионоселективные мембраны на основе поливинилхлоридной матрицы для определения аспирина. // Физико-химия полимеров: синтез, свойства и применение. Тверь, 1997. - С. 89.

13.Т.В. Толокнова, О.Ю. Крюкова, И.П. Горелов. Пластификаторы для жидкостных полимерных мембран ионоселективного электрода с

откликом на димедрол. // Физико-химия полимеров: синтез, свойства и применение. Тверь, 1997. - С. 93.