Водорастворимые полимеры с гидрофобными концевыми группами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.06 ВАК РФ

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. ПОЛИВИНИЛПИРРОЛИДОН В ЛЕКАРСТВЕНЫХ СИСТЕМАХ

2.1.1. Синтез полимеров Н-винилпирролидона.

2.1.2. Регулирование молекулярной массы ПВП.

2.1.3. Применение ПВП в медицине.

2.1.3.1. Полимеры ВП как носители лекарственных препаратов.

2.1.3.2. Особенности строения полимеров носителей.

2.1.3.3. Использование ПВП в качестве кровезаменителей и дезинтоксикаторов.

2.1.3.4. Антисептические средства на основе комплекса йод-ПВП.

2.1.3.5. Использование ПВП в лекарственных формах.

2.2. НАПРАВЛЕННЫЙ ТРАНСПОРТ ЛЕКАРСТВ С ПОМОЩЬЮ ЛИПОСОМ И РОЛЬ ПОЛИМЕРОВ В ИХ ОБРАЗОВАНИИ

2.2.1. Клетки и липосомы.

2.2.2. Пути использования липосом в медицине.

3. ОБСУЖДЕНИЕ ОРЕЗУЛЬТАТОВ

3.1. Выбор объектов исследования.

3.2. Полимеры ВП и АА, полученные в присутствии меркапто-соединений (меркаптоуксусная кислота (МУК) и меркапто-этиламин (МЭА)) и амфифильные полимеры на их основе.

3.3. Исследование строения и основных свойств полимеров.

3.4. Исследование модификации липосомальных оболочек амфифильными полимерами в модельных условиях.

3.5. Исследование поведения липосом, модифицированных амфифильными полимерами ВП и АА в живом организме (в опытах на животных).

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

4.{.Исходные вещества, их синтез и очистка.

4.2. Синтез полимеров И-винилпирролидона и акриламида в присутствии меркаптосоединений.

4.3. Полимеры К-винилпирролидона (ВП) и акриламида (АА), содержащие концевые стеарильные группы.

4.4. Синтез полимера N -в и н и л п ирр о ли до на (ВП) в присутствии меркаптоуксусной кислоты и перекиси водорода; полимер М-винилпирролидона, содержащий концевую стеа-рилъную группу.

4.5. Анализ полимеров Ы-винилпирролидона и акриламида.

4.5.1. Определение содержания карбоксильных групп в полимерах.

4.5.2. Определение содержания амино- и гидроксильных групп в полимерах.

4.5.3. Определение вязкости полимеров.

4.5.4. Спектры электронного парамагнитного резонанса.

4.6. Получение липосом.

4.6.1. Исследование липосом.

5. ВЫВОДЫ

Актуальность проблемы. Полимерные организованные системы привлекают серьезное внимание как основа новых перспективных материалов и препаратов.

Из высокомолекулярных соединений, используемых для получения таких систем, наиболее изучены жидкокристаллические полимеры.

В то же время другая группа полимеров, способных формировать организованные системы - амфифильные полимеры - исследованы значительно меньше.

Такие высокомолекулярные соединения, содержащие достаточно длинные гидрофильные и гидрофобные фрагменты, концентрируясь на границе раздела разнополярных фаз, формируют ориентированные нанослои с компактным и регулярным расположением макромолекул.

Наиболее изучаемая область использования этих полимеров -участие их (самостоятельно или в качестве дополнительных компонентов к липидам) в организации нанослоев в линейных (типа пленок Ленгмюра-Блодже) или сферических (липосомы) структурах.

Одной из важнейших областей применения липосом является создание на их основе лекарственных препаратов, предназначенных для транспортирования лекарственных веществ непосредственно в кровеносной системе. Для создания липосом используют низкомолекулярные липиды.

При этом в водной фазе полярные части (остатки фосфорной кислоты) молекул липидов обращены в полярную водную среду, а неполярные части молекул образуют внутреннюю сферу, в которую могут быть введены неполярные плохо растворимые в воде биологически активные вещества. Поскольку вся система диспергируема в воде, в этом случае удается гомогенизировать в водной фазе препараты низкой полярности.С другой стороны, использование липосом, представляющих собой типичные системы с пролонгированным выделением активного вещества позволяет устранить многие недостатки низкомолекулярных биологически активных препаратов (плохая растворимость в воде, побочная активность, повышенная склонность к побочному биоразрушению).

Несморя на значительные преимущества липосомальных форм, их широкое использование ограничено невысокой устойчивостью микросфер в кровеносном русле и повышенной их захватываемостью клетками ретикуло-эндотелиальной системы.

Введение водорастворимых полимеров в липидные слои липосомальных оболочек (мембран) позволяет повысить их устойчивость и длительность циркулирования в кровеносном русле и создает предпосылки дополнительного модифицирования липосом, например, для придания им векторных свойств.

Используемые в настоящее время для модификации липосомальных оболочек амфифильные производные полиэтиленгликоля, содержащие длинноцепные алифатические концевые группы, с этой точки зрения не во всем удовлетворяют предъявляемым требованиям.

Поэтому представлялось необходимым создание амфифильных производных других водорастворимых полимеров, обладающих установленной биологической совместимостью и допущенных для применения в лекарственных системах.

Наиболее предпочтительным из таких полимеров является поливинилпирролидон, являющийся широкораспространенным и выпускаемым во многих странах компонентом лекарственных препаратов инъекционного введения. Введение полимеров в липосомальные оболочки может повысить эффективность их применения и в других областях кроме медицины.

Цель и задачи исследования. Данная работа направлена на разработку доступных методов синтеза амфифильных производных поли-К[-винилпирролидона, исследование их строения и свойств, а также выявление возможности включения их в липидные слои и первичная оценка эффективности такого включения. В работе были получены также амфифильные производные полиакриламида, что позволяет расширить возможность применения таких полимеров.

Научная новизна. Впервые получен ряд амфифильных низкомолекулярных полимеров 1Ч-винилпирролидона и акриламида, содержащих одну концевую гидрофобную гептадецильную группу, соответствующую радикалу стеариновой кислоты, входящей в состав липидов. При этом для синтеза полимеров были использованы радикальная полимеризация мономера в присутствии функциональных (амино- и карбоксисодержащих) меркаптанов с последующим введением длинноцепной концевой алифатической группы.

Исследованием спектров ЭПР растворов синтезированных амфифильных полимеров в присутствии спинового зонда установлена склонность к ассоциации полимеров с молекулами, содержащими длинноцепные алифатические фрагменты.

Показано, что введение амфифильных полимеров винилпирролидона ускоряет формирование липидных микросфер при воздействии ультразвука и повышает их устойчивость в водной среде, в том числе в присутствии поликатионов.

Практическая значимость работы. Исследованием в модельных условиях и в опытах на животных показано, что введение синтезированных полимеров в липосомальные оболочки повышает устойчивость липосом в водной среде и непосредственно в кровеносном русле и снижает их захватываемость клетками ретикуло-эндотелиальной системы. Эти данные указывают на перспективность использования синтезированных амфифильных полимеров N-винилпирролидона в качестве компонентов липосомальных препаратов.

Апробация работы. Результаты исследований доложены на 2-й Международной конференции "Фундаментальные проблемы науки о полимерах" (Москва, январь 1997), Всероссийской конференции "Конденсационные полимеры: Синтез, структура, свойства" (Москва, январь 1999), Международном симпозиуме "Contolled release of bioactive materials" (Boston, июнь 1999).

Публикации. По материалам работы опубликованы статья, депонированная рукопись и тезисы докладов на четырех конференциях.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 106 стр. машинописного текста и включает введение, литературный обзор, экспериментальную часть, обсуждение результатов, основное выводы и список цитированной литературы из145наименований. Работа содержит п таблиц и 19 рисунков.

ВЫВОДЫ

1. Путем проведения вещественной радикальной полимеризации Ы-винилпирролидона и акриламида в присутствии меркаптанов, содержащих дополнительную функциональную группу, с последующим введением длинноцепного алифатического (гептадецильного) радикала, синтезированы соответствующие амфифильные полимеры, содержащие одну концевую гидрофобную группу.

2. Выявлены условия проведения реакций, позволяющие получить амфифильные полимеры N -винилпирролидона и акриламида с заданными величинами молекулярной массы в диапазоне Мп=600-12.000.

3. Исследованием спектров ЭПР водных растворов амфифильных полимеров в присутствии спинового зонда показана их склонность ассоциироваться с молекулами, содержащими ддинноцепные алифатические группы.

4. На примере системы на основе липидного препарата липокутин установлено, что введение амфифильного поли-Ы-винилпирролидона повышает скорость образования и агрегативную устойчивость получаемых липидных микросфер.

5. С использованием липосом на основе липидов кардиолипина и фосфатидилхолина, меченных флуоресцентной меткой, показано, что введение в липосомальные оболочки амфифильных полимеров М-винилпирролидона повышает агрегативную устойчивость липосом при их модификации поликатионами (кватернизованный поли-4-винилпиридин). При этом в наибольшей степени этот эффект прояв

96 ляется для полимеров с Мп=2000-3500.

6. Определением размера липосом на основе кардиолипина и фосфатидилхолина в присутствии различных количеств амфифильного полимера показано, что агрегация липосом не наблюдается при введении до 45-55 мол.% полимера. Причем лучшая агрегативная устойчивость отмечена для полимера с Мп=3500.

7. В опытах на животных (белые линейные мыши) методом распределения радиоактивной метки показано, что модификация липосом на основе фосфатидилхолина и холестерина амфифильными поли-М-винилпирролидоном и полиакриламидом, повышает продолжительность циркулирования липосом в кровеносном русле и снижает их захватываемость печенью. В этом случае защитный эффект полимеров с Мп=3500-4300 выше чем полимеров с Мп=8.000-11.000 и становится более заметным при увеличении введенного полимера в диапазоне 2,5-6,5 мол.%.

1. Reppe W. //Acetylene chemistiy. N.Y.: Meyer, 1949. P.68.

2. Haaf F., Sanner A., Straub F. Polimers of N-vinylpyrrolidone: Synthesis, Characterization and Uses. // Polym. J. 1985. vol.17. № 1 p. 143152.

3. Кононов Н.Ф., Островский C.A., Устынюк Л.А. II Новая технология некоторых синтезов на основе ацетиллена. М.: Наука, 1977. С. 174.

4. Ушаков С.Н., Давиденкова В.В., Лущик В.Б. II Изв. АН СССР. ОХН. 1961. С. 901.

5. Вацулик П. II Химия мономеров. М.: Изд-во иностр. лит., 1960. Т.1. С.224.

6. Шостаковский М.Ф., Кононов Н.Ф., Сидельковская Ф.П. и др. II Химия ацетиллена. М.: Наука, 1968. С. 480.

7. Хувинк Р., Ставерман А. II Химия и технология полимеров. М.; Л.: Химия, 1965. С. 266.

8. Кирш Ю.Э., Карапугадзе Т.М., Шумский В.И. и др. // Хим.-фармацевт. журн. 1980. № 1. С. 79.

9. Вейганд-Хильгетак II Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968. С. 944.

10. Tsuborowa N., Takeda N. and Kanamaru A. II J. Polym. Sei., Polym. Lett. Ed. 1980. № 18. P. 625.

11. Сидельковская Ф.П. Химия N-винилпирролидона и его полимеров. М.: Наука, 1970. 150 С.

12. Schuster С., Sauerbier К., Fikkentscher Н. Пат. 2335454. США.

13. Радиационная химия / Ред. Г. Молер. М.: Госатомиздат, 1963.294 С.

14. Штамм Е.В., . Кирш Ю.Э., Карапугадзе Т.М. и др. II Журн. Физ. Химии. 1981. Т. 55. №9. С. 2289.

15. Гулис И. М., Евдокименко В. М., Кирш Ю. Э., Лапковский М. А. II Хим-фармацевт, журн. 1991. № 9. С. 82.

16. Багдасарьян X. С. Теория радикальной полимеризации. М.: Наука, 1966. С. 300.

17. Ушаков В.Н., Панарин Е.Ф., Кирюхин Д.П. и др. // Высокомолекулярн. соединения А. 1991. Т. 33, № 10. С. 2151.

18. Панарин Е.Ф., Ушаков В.Н., Лелюх А.И. и др. // Radiat. Phys. Chem. 1994. Vol. 43, №5. Р. 509.

19. Карапугадзе Т.М., Шумский В.И., Кирш Ю. Э. // Высокомолекулярн. соединения А. 1978. Т. 20, № 8. С. 1854.

20. Гальперин Н.И., Громов В.Ф., Хомиковский П.И. // Высокомолекулярн. соединения Б. 1974. Т. 16, № 4. С, 287.

21. Громов В.Ф., Хомиковский П.И. // Успехи химии. 1979. Т. 18, № 11. С. 1943.

22. Карапутадзе Т.М., Шумский В.И., Шелухина Г.Д., Кирш Ю. Э. // Хим.-фармацевт. журн. 1985. № 3. С. 212.

23. Бендер М. Механизм катализа нуклеофильных рреакций производных карбоновых кислот. М.: Мир, 1964. С. 192.

24. Карапутадзе Т.М., Свергун В.И., Тарабакин С.В. и др. II Хим.-фармацевт. журн. 1979. № 10. С. 119.

25. Breitenbach J.W. // J. Polym. Sei. 1957. vol. 23. P. 949.

26. Kwei-Pring, Shen Kwei. // J. Polym. Sei. 5 963. Т. 1B. № 7. C. 379.

27. Агансандян BA., Тросман Э.А., Богдасарьян X.C. и др. Ii Высокомолекулярн. соединения . 1966. Т. 10. №8. С. 1580.

28. Кирш Ю.Э., Карапутадзе Т.М., Кочергин П.М. и др. // Открытия и изобрет. 1980. № 30. С. 138.

29. Kern W., Cherdron Н. // Houben Wea Methoden der Organische Chemil. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1961. vol. 14. P.l 106.

30. Карапутадзе T.M., Шумский В.И., Скурлатов Ю.И. и др. // Высокомолекулярн. соединения Б. 1982. Т. 24, № 4. С. 305-309.

31. Кирш Ю.Э., Ермолаев A.B., Карапутадзе Т.М. и др. // Хим.-фармацевт. журн. 1981. № 12. С. 56-63.

32. Энглинская Л.В., Шелухина Г.Д., Летунова А.Б. и др. II Хим-фармацевт. журн. 1982. № 4. С. 74-78.

33. Пат. 1582692. Великобритания. Опубл. 1981.

34. Reppe W., Herrle К., Fikentscher H. Пат. 922378. Германия. Опубл. 1955.

35. Lorenz D.H., Williams Е.Р. Пат. 4128633. США. Опубл. 1978.

36. Lorenz D.H., Williams Е.Р., Schultz H.S. Пат. 2602917. США. Опубл.1976.

37. ОудианДж. Основы химии полимеров. М.: Мир, 1974. 614 С.

38. Штамм Е.В., Скурлатов Ю.И., Карапутадзе Т.М., Кирш Ю.Э., Пурмаль А.П. // Высокомолекулярн. соединения Б. 1980. Т. 22. № 6. С. 420.

39. Суздалева BJL, Киселева А.Н., Васильев П.С. // БИ. 1972. (A.c. 342126. СССР).

40. Пат. 1943412. Германия. Опубл. 1970.

41. Пат. 3526588. США. Опубл. 1970.

42. Васильев А.Е. II Итоги науки и техники. М.: ВИНИТИ, 1981. С.З-119.

43. Мусаев У.Н., Каримов А., Иргашева Н.Х. и др. Ii Некоторые аспекты синтеза полимеров медицинского назначения. Ташкент: ФАН, 1978. С. 223.

44. Ringsdorf H.//J.Polym. Sei.: Polym.Symp. 1975. vol.51. P. 135-153.

45. Goldberg Е.Р. i! Polym. Preprs. Amer. Chem. Soc. 1977, vol. 18. № 1. P. 575-580.

46. Вирник АД., Снежко B.A., Хомяков К.П. // Полимеры в медицине.1977. Т.7.№ 1.С. 27-55.

47. Платэ НА., Васильев П.Е. Физиологически активные полимеры. М.: 1986. С. 296.

48. Schnobel E. // Ztschr. Physiol. Chem. 1976. vol. 357. № 10. P. 13651377.

49. HardingN.G. //Ann. N.Y. Acad. Sei. 1971. vol. 186. P. 270-283.

50. Drobnik J., Kaval J., Dabrowska L. et.al. it J. Polym. Sei., Polym. Symp. 1979. vol. 66. P.75-81.

51. Kaval J., Drobnik J., Kopecek J. // Exper. J. Brit. Polym. J. 1978. vol. 10. №2. P. 111-114.

52. Drobnik J., Saudek V., Vlasak J., Kalal J. // J. Polym. Sei., Polym. Symp. 1979. vol. 66. P.65-74.

53. Vlasak J., Rypacek F., Drobnik J., Saudek V. // J. Polym. Sei., Polym. Symp. 1979. vol. 66. P.59-64.

54. Drobnik J., Rypacek F. // IUPAC Makro Mainz. 26th Intern. Symp. Macromol. : Prepr. Short Communs, Basel. 1979. vol. 3. P.l518-1521.

55. Allcock H.R., Allen R.W., O'Brien J.P. // J. Chem. Soc. Chem. Communs. 1976. vol.18. P. 717-718.

56. Ушаков C.H. Синтетические полимеры лекарственного назначения. Л.: Медицина, 1962. 42 С.

57. Шумихина К.И., Панарин Е.Ф., Ушаков С.Н. // Антибиотики. 1966. т. 11. №9. С. 767-769.

58. Реди Н.С., Панарин Е.Ф. // Хим.-фармацевт. журн. 1968. Т.2. № 12. С. 18-21.

59. Панарин Е.Ф., Соловский М.В., Зайкина H.A. и др. II Синтетические полимеры медицинского назначения: Тез. Докл. Всесоюз. Симпоз. Ташкент: Фан, 1973. С.25.

60. Вишкер Л.А., Шуковская Л Л., Пальчик Р.И. II Учен. зап. Казан, гос. вет. ин-та им. Н.Э.Баумана. 1970. Т. 104. С. 149-153.

61. Логинова A.B., Шуковская Л.Л., Полосова Р.Г., Богданова T.B. II Материалы II Всесоюз. съезда фармацевтов. Рига. 1974. С. 279-280;1. РЖХим, 1975. 10219.

62. Гивенталь Н.И., Панарин Е.Ф., Ушаков С.Н., Попов Г.О. //Антибиотики. 1965. Т. 10. №8. С. 701-706.

63. Панарин Е.Ф., Ушаков С.Н. I! Хим.-фармацевт, жури. 1968. Т.2. № 5. С. 18-31.

64. Панарин Е.Ф. Синтез, структура и свойства полимеров: Тр. XV науч. конф. Ин-та высокомолекуляр. соединений АН СССР (Ленинград, 1979)/ Под ред. М.М. Котон. Л.: Наука, 1970. С.275-278.

65. Панарин Е.Ф., Соловский М.В. II БИ. 1976. №27. (A.c. 52.2192. СССР).

66. Панарин Е.Ф., Васильев В.К. // Хим.-фармацевт. »урн. 1976. Т.10. № 3. С. 64-67.

67. Шуковская Л.Л., Думова A.M., Пальчик Р.И. и др. II Антибиотики. 1970. Т. 15. №9. С. 775-779.

68. Наджитутдинов Ш., Узаков И., Тураев A.C. и др. II Хим.-фармацевт. журн. 1981. Т. 15. № 2. С. 54-59.

69. Коршак В.В., Штильман М.И. Полимеры в процессах иммобилизации и модификации природных соединений. М.: Наука, 1984. С Л 46-148.

70. Седова ПА.// Вопр. вирусологии. 1972. Т. 17. №3. С.340-342.

71. Разводовский Е.Ф. Итоги науки и техники. М.: ВИНИТИ, 1976. С. 61-95.

72. Bierling R., Wolf G.D., Borner В. II Naturwissenshaften. 1980. vol.46. №7. P. 366-367.

73. Терещенко Г.П., Шульгина Э.С., Трофимова Е.А. и др. II Журн. общ. химии. 1971. Т. 44. № 11. С .2507-2511.

74. Васильченко Д.В., Пхакадзе Г.А., Новикова Т.И., Липатова ТЗ. II Укр. биохимич. журн. 1981. Т.53. № 3. С.80-83.

75. Huang S.Y., Bansleben P.H., Knox J.R. // J. Appl. Polym. Sei. 1979. vol.23. №2. P. 429-437.

76. Кирш Ю.Э., Соколова Л.В. // Хим.- фармацевт, журн. 1983. № 6. С. 711-721.

77. Кириченко Д.В., Изволенский В.В., Семчиков Ю.Д. // Высокомолекулярн. соединения Б. 1995. Т. 37, № 11. С. 1953.

78. Васильев П.С., Суздалева В.В., Федоров H.A., Гроздев Д.М. II Проблемы гематологии и трансфизиологии. М., 1976. Т.1. С. 141.

79. Николаев А.Ф., Охрименко Г.И. Водорастворимые полимеры. Л.: Химия, 1979. 144 С.

80. Hespe W., Meiler A.M., Blankwater J J. // Arzn. Forsch., 1977. Bd. 27. SA 158-1162.

81. Hespe W., Blankwater J.J., Wieriks J. Arzn. - Forsch., 1975. Bd. 25. S. 1561-1567.

82. Reske-Nielsen E„ Bojsen-Moller M., Vetner M. et.al. // Acta path. Microbiol. Scand. A, 1976. vol. 84. P. 397-405.

83. Зажирей В.Д., Мельникова Е.П., Карапутадзе Т.М. и др. // Хим-фармацевт. журн. 1985. № 8. С. 974.

84. Кирш Ю.Э., Зажирей В.Д. // Сборник лекций 1 Всесоюзной школы семинара " Синтетические полимеры медицинского назначения " / Ред. H.A. Плата и С.Ш. Рашидова. Ташкент: ФАН, 1984. С. 154.

85. Shelanske А. Пат. 2739922. США. Опубл. 1956.

86. Beler К., Hosmer W. Пат. 27067016. США. Опубл. 1955.

87. Schenek H.N., Simak Р., Hacdicket. // J. Pharm. Sei. 1979. Vol.68. P. 1505-1509.

88. Пат. 1533405. Великобритания. Опубл. 1978.

89. Пат. 1533406. Великобритания. Опубл. 1978.

90. Gilmore J.A., Reid С. // Brit. J. Surg. 1979. vol. 66, P. 197-199.

91. Knutson RA. Пат. 2048070. Великобритания. Опубл. 1979.

92. Пат. 1534853. Великобритания. Опубл. 1978.

93. Кирш Ю.Э., Ермолаев A.B., Карапутадзе Т.М. // Хим.- фармацевт, журн. 1982. Т. 5. № 2. С. 56-68.

94. Пат. 1177413. Великобритания. Опубл. 1970.

95. Kornblum S.S., Stoopak S.B. Пат. 1504553. Великобритания. Опубл. 1978.

96. Seager H. Пат. 1403584. Великобритания. Опубл. 1975.

97. Fennel J.R. Пат. 3102845. США. Опубл. 1973.

98. Пат. 1592.053. Великобритания. Опубл. 1981.

99. Пат. 1520197. Великобритания. Опубл. 1978.

100. Машковский М.Д. //Лекарственные средства. 8-е изд., М., 1977. ч. 1-2.

101. Пат. 1582692. Великобритания. Опубл. 1981.

102. Stolar М.Е. Пат. 4062940. США. Опубл. 1977.

103. Stolar М.Е. Пат. 2000970. США. Опубл. 1978.

104. Merrill E.W. Пат. 3832458. США. Опубл. 1974.

105. Regen S.L., Singh A., Ochme G., Singh M. // J. Amer. Chem. Soc. 1982. vol. 104. № 3. P.791-795.

106. Liposomes in biological systems // Ed. G. Johs. Willey and Jons. 1980. P.412.

107. PapahadjopoulosD., Miller N. //ibid. 1967. vol. 135. P. 624.

108. Papahadjopoulos D., Vial W.J., Jacobson К. et.al. ii Biochim. and biophis. Acta. 1975. vol. 394. P. 483.

109. Batzzi S., Korn E.D. // Biochim. and biophis. Acta. 1973. vol.298. P.1015.

110. Patel H.M. ii Liposomes: bags of challinge. Biochim Soc. Mran. vol. 12. №2. P. 333.

111. Kirby С., Clarke J., Gregoriadis G. // Cholesterol content of small unilamellar liposomes control phospholipid loss to high density lipoproteins in the presense of serum. FEBS lett. 1980. № 2. P. 327.

112. Gregoriadis G. // Nature. 1978. vol. 275. P. 695.

113. Болдырев A.A. Введение в биомембранологию. M.: Изд. Моск. Унта, 1990. С. 208.

114. Березин И.В., Клячко Н.Л. и др. // Биотехнология. Кн.7: Иммобилизованные ферменты. М.: Высш. шк., 1987. С. 35-37.

115. Бергельсон Л.Д. // Биохимия. Моделирование мембран и мембранная инженерия. 1981. №11. С. 15-23.

116. Steven L. // Polymer News. Polymerized vesicles. 1984. vol. 10. P. 6873.

117. Марголис Л.Б., Нейфах А.А. // Успехи соврем, биол. 1982. Т. 93, № 2. С. 214.

118. Торчилин В.П., Смирнов В.Н. // Направленный транспорт лекарств с помощью липосом. Укр. биохим. журнал, 1984. Т. 56. № 3. С. 339-341.

119. Торчилин В.П., Смирнов В.Н., Чазов Е.И. // Проблемы и перспективы использования липосом для направленного транспорта лекарств. Вопросы мед. химии, 1982. Т. 28. № 1. С. 3-14.

120. Torchilin В.Р., Shtilman M.I., Tiybetskoy V.S. // Bioehimica et Biofísica Acta. 1994. P. 181-184.

121. Ярославова Е.Г. Комплексы гидрофобизованных поликатионов с отрицательно заряженными липосомами. Канд. диссер., VI., МГУ им. М.ВЛомоносова, 1998.

122. Wessel W., Schoog М., Winkler Е. // Arzneim Forsch. 1971. Vol. 21. Nq 10. P. 1468-1482.

123. Akashi М., Kirihihira I., Miyauchi N. II Die Anqewauolte, Macromol. chemic. 1985. vol. 132. №2112. P. 81-89.

124. Гельдфейн М.Д. Кинетика и механизм радикальной полимеризации виниловых мономеров. 1986. Саратов: Из-во Саратовского университета. С. 139.

125. Рябов A.B., Смирнова Л .А., Панова Г.Д., Солдатов В.М., Рудин A.A. // Кинетика полимеризации метакрилатов в присутствии передатчиков цепи. Высокомолекулярн. соединения А. 1974. Т. 16, № 1. С. 29-33.

126. Липатов Ю.С. Справочник по физической химии полимеров. Киев: Наукова Думка, 1984. 374 С.

127. Shukla J.S., Shukla S.R., Sharuca G.K. // Aqusous polymerization of methacrylate initiabed by the potassium brómate thiomaiic acid redox system. J. Macromol. Sei. A. 1984. vol. 21. № 2. P. 235-244.

128. Сато Тосиаки, Ямаути Дзэносукэ, Окая Такаси // Способ получения полимеров с концевыми меркаптогруппами. Курарэ, 1984. №58-61745. С. 45.

129. Бергельсон Л.Д. // Моделирование мембран и мембранная инженерия. В кн.: Природа. М.: ВИНИТИ, 1981. № 11. С. 16-23.

130. Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза. М.: Мир,1970. Т.1. С. 422-424.

131. Мани Р., Смит Д. Путеводитель по органическому синтезу. М.: Мир, 1985. С. 329-332.106

132. Тагер A.A., Иканина T.B. // Высокомолекулярн. соединения Б. 1977. Т. 19. №3. С. 192.

133. Аскадский A.A., Матвеев A.B. Химическое строение и физические свойства полимеров. М.: Химия, 1983. С. 248.

134. Jergensons В. // Maeromol. Chem. 1951. Bd. 6. S. 30-37.

135. Vogler К. //Jbid. 1977. Bd. 6. S. 191-196.

136. Бектуров E.A., Хамзамулина Р.Э. II Изв. АН Каз. ССР. Сер. Хим. 1976. №5. С. 30.

137. Henstenberg J., Sehuch Е. //Maeromol. Chem. 1951. Bd.7. S. 236.

138. Frank H.P., LevyG.B.//J. Polym. Sei. 1953. vol. 10. P.371.

139. Frank H.P., Levy G.B. //J. Polym. Sei. 1955. vol. 17. P. 247.

140. Моравец Г. Макромолекулы в растворе. М.: Мир,1967. С. 398.

141. Коварский АЛ., Вассерман A.M. Спиновые метки и зонды в физикохимии полимеров. - М.: Наука, 1986. С. 106.

142. Химическая энциклопедия: В 5 т., М.: Большая Российская энциклопедия. 1995. Т. 4. С. 883-884.

143. Кирш Ю.Э., Плужнов С.К., Шомина Т.С., Кабанов В.А. и др. II Высокомолекулярн. соединения А. 1970. № 12. С. 186-190.

144. Черонис Н.Д., Ma Т.С. Микро- и полумикрометоды органического функционального анализа. М.: Химия, 1973. С. 216.