Получение и исследование наночастиц полимер-коллоидных комплексов на основе полимеров N,N-диаллил-N,N-диметиламмоний хлорида и додецилсульфата натрия тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.06 ВАК РФ

На правах рукописи

БАБАЕВ МАРАТ СЕРГЕЕВИЧ

ПОЛУЧЕНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ НАНОЧАСТИЦ ПОЛИМЕР-КОЛЛОИДНЫХ КОМПЛЕКСОВ НА ОСНОВЕ ПОЛИМЕРОВ ^-ДИАЛЛИЛ-1Ч,1Ч-ДИМЕТИЛАММОНИЙ ХЛОРИДА И ДОДЕЦИЛСУЛБФАТА НАТРИЯ

Специальность 02.00.06 — Высокомолекулярные соединения

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

'6 НАР 2014

Уфа-2014

005545726

005545726

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук.

Научный руководитель: доктор химических наук,

профессор

Колесов Сергей Викторович.

Официальные оппоненты: Абдуллин Марат Ибрагимович

доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой «Техническая химия и материаловедение», ФГБОУ ВПО "Башкирский государственный университет";

Шулевич Юлия Владимировна

кандидат химических наук, доцент кафедры «Аналитическая, физическая химия и физико-химия полимеров», ФГБОУ ВПО "Волгоградский государственный технический университет".

Ведущая организация: ФГБУН Институт бихимической физики

им. Н.М. Эмануэля РАН.

Защита диссертации состоится «21» марта 2014 года в 16 °°часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний. E-mail: chemorg@anrb.ru, факс: (347)2356066

С диссертацией можно ознакомится в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан «21» февраля 2014 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

Ф.А. Валеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Полиэлектролитные комплексы, представляющие собой продукты взаимодействия между макромолекулами полиэлектролитов (ПЭ) и амфифильными поверхностно-активными веществами, обладают уникальными свойствами, не характерными для индивидуальных компонентов. Такие комплексы самопроизвольно образуются при смешении водных растворов компонентов за счет электростатического взаимодействия противоположно заряженных групп полиэлектролита и ПАВ, а также гидрофобных взаимодействий неполярных фрагментов ионов ПАВ, приводящих к образованию в частицах комплекса мицеллярной фазы. В определенных условиях такие полиэлектролитные комплексы с нестехиометрическим соотношением компонентов существуют в виде агрегативно устойчивых систем коллоидных частиц (полимер-коллоидные комплексы). Способность мицеллярной фазы полимер-коллоидных комплексов (ПКК) солюбилизировать различные органические соединения лежит в основе их использования для решения разных задач в области экологии, техники и медицины. В последнее время четко обозначился интерес к частицам полиэлектролитных комплексов со стороны наномедицины и обусловлен он перспективой создания на их основе нано-форм адресной доставки лекарственных соединений и различных биорегуляторов (ферментов, гормонов, витаминов, активаторов и ингибиторов различной природы) к органам и тканям. Решение подобных задач выдвигает вполне определенные требования к размерным характеристикам частиц-носителей лекарственных соединений. Однако, на данный момент информации о влиянии тех или иных факторов, включая факторы макромолекулярно-го строения полиэлектролитов, на размерные характеристики частиц образуемых ПКК явно недостаточно. Изучение этих вопросов актуально и значимо для разработки методов получения и управления характеристиками и свойствами ПКК, как с научной, так и с практической точки зрения.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ РЮХ УНЦ РАН по теме «Высокоэффективные каталитические и инициирующие системы на основе металлокомплексных соединений для модификации синтетических и биогенных полимеров» на 2011-2013 г.г. (№ ГР 0120.1152188), а также при поддержке ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» исследовательских проектов (госконтракт № 02.740.11.0648 на 2010-2012 г.г. и соглашение 8444 от 31.08.12 по заявке 2012-1.1-12-000-1015-027 на 2012-2013 г.г.) Научно-образовательного центра «Химия», созданного ИОХ УНЦ РАН и Башкирским госуниверситетом, и стипендии Президента Российской Федерации молодым ученым и аспирантам, осуществляющим перспективные научные исследования и разработки по приоритетным направлениям модернизации российской экономики (2013—2015 г.г).

Цель работы. Установление закономерностей формирования агрегативно устойчивых водных систем наночастиц полимер-коллоидных комплексов на основе (со)полимеров К^-диаллил-Гч',Ы-диметиламмоний хлорида, в том числе сопряженных с фармакофорами, с мицеллообразующим ионогенным ПАВ - додецилсульфатом натрия.

В соответствии с целью работы решались задачи.

Исследование влияния различных факторов: - мольного соотношения исходных компонентов; - режима смешения компонентов; - температуры процесса и присутствия низкомолекулярных электролитов на размеры частиц и устойчивость дисперсий частиц полимер-коллоидных комплексов к агрегации.

Изучение влияния молекулярных характеристик полимеров М,М-диаллил-Ы^-диметиламмоний хлорида на их лиофилизирующую способность и размерные характеристики частиц полимер-коллоидных комплексов на их основе.

Получение сополимера Ы,Ы-диаллил->Ш-димстиламмоний хлорида с диоксидом серы, модифицированного лекарственными соединениями в качестве предшественников лекарственных полимер-коллоидных комплексов, оценка влияния модификации полиэлектролита молекулами лекарственных соединений на размеры и устойчивость частиц полимер-коллоидных комплексов к агрегации.

Научная новизна.

Впервые систематически исследованы ПКК на основе (со)полимеров N,14-диаллил-М,1Я-диметиламмоний хлорида с мицеллообразующим анионным ПАВ - додецилсульфатом натрия, определено влияние ¡мольного соотношения компонентов, условий взаимодействия компонентов, концентрации и ионной силы раствора на размерные характеристики частиц ПКК.

Выявлено влияние молекулярно-массовых характеристик поли-М,М-диаллил-НЫ-диметиламмоний хлорида на его лиофилизирующую способность и размерные характеристики частиц полимер-коллоидных комплексов на их основе. Показано, что с ростом молекулярной массы средний размер частиц ПКК закономерно увеличивается.

Впервые показано, что уменьшение числа ионогенных звеньев в макромолекулах сополимеров ад-диаллил-ЫД-диметиламмоний хлорида приводит к увеличению лиофилизирующей способности полиэлектролитов и, соответственно, к закономерному увеличению размеров частиц полимер-коллоидных комплексов на основе данных полиэлектролитов.

Впервые оценены размерные характеристики систем частиц полимер-коллоидных комплексов на основе полисульфонилпирролидиний хлорида, химически модифицированного лекарственными соединениями, и определены условия, при которых они являются наносистемами.

Практическая значимость.

Разработана методика получения водных систем наноразмерных частиц полимер-коллоидных комплексов с размерами частиц и агрегативной устойчивостью, приемлемыми для медицинского использования.

В эксперименте in vivo показана более высокая физиологическая эффективность использования водных систем полимер-коллоидных комплексов на основе полисульфошшпирролидиний хлорида, модифицированного лекарственными веществами, в сравнении с индивидуальными лекарственными соединениями.

Апробация работы. Результаты работы докладывались и осуждались на VII Международной научно-технической конференции «Инновации и перспективы сервиса» (Уфа, 8 декабря 2010); Международной молодежной конференции «JIомоносов-2011» (Москва, 11-15 апреля 2011); Молодежной конференция по органической химии (Екатеринбург, 10-14 мая 2011); Всероссийской научной конференции «Современные проблемы и инновационные перспективы развития химии высокомолекулярных соединений», посвященной 100-летию со дня рождения члена-корреспондента АН СССР Carura Рауфовича Рафикова (Уфа, 31 мая - 2 июня 2012); Международной школы-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых (Уфа, 14-18 октября 2012); Всероссийской молодежной конференции «Синтез, исследование свойств, модификация и переработка высокомолекулярных соединений» (Уфа, 11-14 сентября 2012); Международной научно-практической Интернет-конференции «Химическая наука: современные достижения и историческая перспектива» (Казань, 29 марта 2013); Всероссийской научной конференции «Теоретические и экспериментальные исследования процессов синтеза, модификации и переработки полимеров» (Уфа, 2-5 октября 2013).

Публикации. По материалам работы опубликованы 6 статей в рецензируемых журналах, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 5 статей в сборниках научных статей, и тезисы 12 докладов на научных конференциях.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 159 страницах, содержит 15 таблиц, 67 рисунков. Диссертация состоит из введения, трех глав основного текста, выводов и списка цитируемой литературы. Список литературы содержит 190 наименования.

Анализы (измерения, расчеты) выполнены на оборудовании ЦКП «Химия» ИОХ УНЦ РАН

Автор выражает глубокую благодарность кандидату химических наук Воробьевой Аптонине Ивановне за помощь, поддержку и полезные советы при выполнении работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

Литературный обзор

В литературном обзоре рассмотрено современное состояние исследований, посвященных взаимодействию полиэлектролитов с электростатически комплементарными макромолекулами и амфифильными поверхностно-активными веществами, строению и фазовому поведению полиэлектролитных комплексов; рассмотрены области практического применения полиэлектролитных комплексов.

Результаты работы и их обсуждение

1 Влияние различных факторов на размерные характеристики полимер-коллоидных комплексов на основе полимеров 1Ч,1Ч-димегил-_\',1Ч-диаллиламмо1ШЙ хлорида с додецилсульфатом натрия

Комплексы линейных полиэлектролитов с ПАВ представляют собой самоорганизующиеся системы. Электростатическое связывание додецилсуль-фата натрия (ДЦС) катионными полиэлектролитами - полимерами М,Ы-диметил-НК-диаллиламмоний хлорида - заключается в образовании солевых связей между четвертичным атомом азота пирролидиниевой группы диметил-Ы.Ы-диаллиламмоний хлорида (ДМААХ) и сульфогруппой ДДС.

+ хМа0303С12Н.

/ \ н3С Сн3

V -озо3с12н2!

н3С Снз

х№С1

Ы* "С1 / \ Н3С Снз

Образование полимер-коллоидных комплексов (ПКК) в системе ПЭ -ПАВ изучали по изменению оптической плотности раствора в ходе турбиди-метрического титрования раствора ПЭ раствором ПАВ в зависимости от состава реакционной смеси. Состав смеси ПЭ - ПАВ г выражали как отношение мольной концентрации ПАВ к концентрации заряженных групп ДМААХ (г = [ПАВ] / [ ДМААХ]).Определение размеров частиц ПКК проводили на лазерном анализаторе размеров частиц БЬшшёги 8А1ЛЭ-7101.

На типичной кривой турбидиметрического титрования можно выделить три концентрационные области существования комплексов ПЭ - ПАВ. Первая область до момента начала роста мутности, соответствует образованию

растворимых комплексов. Далее при увеличении содержания ПАВ в растворе выше некоторого значения мольного соотношения компонентов ггат наблюдается появление визуально фиксируемой опалесценции. В интервале мольных соотношений компонентов от 2тт до некоторого предельного состава комплексов /,прсд образуются агрегативно устойчивые системы частиц полимер-коллоидных комплексов. Состав реакционной смеси, начиная с которого имеет место существенный рост оптической плотности, а система начинает терять агрегативную устойчивость и претерпевать фазовое разделение, принимали за приблизительное значение ггрсл. Более точное значение гпргд определяли, получая комплексы при г близком к предполагаемому значению гПреД, выдерживая их в течение семи суток и визуально определяя агрегативно устойчивые системы - водные дисперсии, в которых не наблюдается образование осадков. За 2пред принимали наибольшее значение мольного соотношения компонентов реакционной смеси, свыше которого в системах наблюдается образование осадков. Во всех экспериментах концентрация ДЦС при 2прся составляла от 0.002 до 0.0025 М в зависимости от природы ПЭ, что ниже ККМддс (0.008 М), а концентрация ПЭ составляла от 0.003 до 0.009 М, что для всех исследованных полимеров было ниже концентрации кроссовера.

1.1 Влияние различных факторов на процесс образования

нанодисперсий ПКК на основе полисульфонилпирролидиний хлорида с додецплсульфатом натрия

Мольное соотношение компонентов г определяющим образом влияет на размерные характеристики частиц ПКК. Увеличение г приводит к увеличению размеров частиц. В качестве примера на рис. 1 представлены кривые распределения по размерам частиц ПКК, сформированных на основе растворов сополимера ДМААХ с диоксидом серы (полисульфонилпирролидиний хлорида - ПСПХ) при различном мольном соотношении компонентов. Размеры частиц ПКК при = 0.3 находятся в нанообласти и их средний размер составляет 47 нм. Увеличение значения г до величин, близких к 2прс!1, приводит к более, чем трехкратному, увеличению размеров образующихся частиц

ПКК.

27 -1 24 -.21 -18 -15 -12 -

3

Рис. 1 - Распределение по размерам частиц ПКК, сформированных на основе растворов ПСПХ при различном мольном соотношении компо-

9 -б -3 -О

10

100 а, км 1000

нентов (г): 1 - 0.3 2 - 0.4; 3 -0.5 (гпред ); 4 - 0.6. Средние размеры частиц ПКК соответственно равны 47, 169, 178 и 220 нм. Для наглядности ось абсцисс представлена в логарифмическом масштабе.

При визуальном наблюдении за растворами комплексов ПСПХ - ДЦС обнаружено, что стабильность системы зависит не только от соотношения исходных компонентов г, но и от концентрации образующегося ПКК. Для системы ПСПХ - ДЦС с г = 0.4 в интервале концентраций комплексов соПкк 0.17-1.40 масс. % устойчивыми к последующей агрегации в течение всего времени наблюдения оказались растворы с массовой долей комплекса только до 0.2 масс. %.

Способ смешения компонентов также влияет на размеры образующихся частиц. При интенсификации процесса смешения (интенсивное механическое перемешивание со скоростью 500 об/мин., ультразвуковое воздействие) частицы наименьшего среднего размера (52 нм) и с относительно узким распределением по размерам формируются при интенсивном механическом перемешивании (рис. 2).

Рис. 2 - Распределение по размерам частиц ПКК, полученных различными способами смешения реакционных компонентов: 1 - однократное смешение, 2 - механическое перемешивание, 3 - перемешивание при ультразвуковом воздействии. Система на основе ПСПХ - ДЦС с мольным соотношением компонентов ъ = 0.3. Выдержка в течение 7 суток при комнатной температуре.

Средние размеры частиц ПКК на основе ПСПХ - ДЦС, полученные механическим перемешиванием, в течение длительного времени хранения (60 суток) увеличиваются не более чем на 20% (рис. 3).

<Ь*

Рис. 3 - Распределение по размерам частиц ПКК на основе ПСПХ - ДЦС при различном времени выдержки: 1 - 1; 2 - 7; 3 - 20 и 4 - 60 суток. Мольное соотношение компонентов г = 0.3.

210 , 310 ■ 4нм

Таким образом, в дальнейших исследованиях растворы ПКК получали именно механическим перемешиванием компонентов ПЭ - ПАВ, определение размеров частиц ПКК проводили после выдержки в течение семи суток при комнатной температуре.

1.2 Влияние присутствия низкомолекулярного электролита на лиофилизирующуго способность поли-1Ч,1Ч-диаллил-]Ч,М-дпметиламмоний хлорида и размерные характеристики частиц ПКК

па его основе

Влияние добавки низкомолекулярного электролита - хлорида натрия -при формировании ПКК исследовали на примере поли-Ы,Ы-диметил->1,Ы-диаллиламмоний хлорида (ПДМААХ). Увеличение концентрации хлорида натрия в растворе приводит к закономерному смещению кривых турбиди-метрического титрования в сторону меньших значений г, т.е. к понижению лиофилизирующей способности ПЭ (рис. 4). Значения 7прсл для систем ПКК, полученных в отсутствие соли и в 0.01, 0.05 и 0.25 М растворе КаС1, равны, соответственно, 0.78, 0.7, 0.6 и 0.53. Присутствие соли в момент формирования ПКК заметно влияет на размеры частиц (рис. 5). В отсутствие добавок соли средний диаметр частиц ПКК составляет 153 нм. При формировании ПКК в 0.25 М растворе ЫаС1 средние размеры частиц составляют уже 1.5

Таким образом, присутствие низкомолекулярного электролита оказывает значительное влияние на граничные условия появления фазы ПКК и размерные характеристики частиц ПКК.

мкм.

2.5

2,0

Б

(

)

Рис. 4 - Титрование 0.02 М раствора ПДМААХ 0.003 М раствором ДДС при различной концентрации №С1 в растворе: 1 - 0; 2 - 0.01; 3 - 0.05; 4 - 0.25 М.

0.0 « 0.2

0.4

0.6

.6 0.3 1.0

Рис. 5 - Распределение по размерам частиц ПКК, сформированных на основе растворов ПДМААХ при различной концентрации МаС1. Концентрация ИаГЛ 1 - 0; 2 - 0.01; 3 - 0.05; 4 -0.25 М. Размеры частиц определены при гпред. Для наглядности ось абсцисс представлена в логарифмическом масштабе.

1.3 Влияние молекулярной массы поли-Г^-диаллил-Г^Ш-диметиламмоний хлорида на лиофилизирую-щую способность полиэлекгролита и размерные характеристики частиц

ПКК на их основе

Влияние молекулярной массы полиэлектролита на размерные характеристики частиц ПКК оценивали в ряду гомополимеров ДМААХ различной молекулярной массы, полученных фракционированием промышленного образца полимера методом последовательного растворения. Получено 7 фракций, молекулярные массы которых определяли вискозиметрическим методом и рассчитывали по уравнению Марка - Куна - Хаувинка. Их характеристики приведены в таблице 1.

Таблица 1. Молекулярно-массовые характеристики фракций ПДМААХ

Образец [Г]], дл/г И,

фракция 1 0.10 6000

фракция 2 0.14 8500

фракция 3 0.17 10600

фракция 4 0.43 30600

фракция 5 0.64 48300

фракция б" 1.15 94500

фракция 7 1.54 131600

Примечания: - молекулярные массы фракций рассчитывали по уравнению Марка - Куна - Хаувинка [гЦ = КМ где [гЦ - характеристическая вязкость (вискозиметр Уббелоде, 1 н. водный раствор ЫаС1, 30 ± 0.01°С), константы К = 4.83х10~3 и а = 0.88; не фракционированный образец ПДМААХ.

и

Лиофилизнрующая способность ПЭ увеличивается с ростом его молекулярной массы, что видно по кривым турбидиметрического титрования растворов исследуемых фракций ПДМААХ раствором ДДС (рис. 6). Значения 2пр.д, при которых система остается устойчивой к агрегации, увеличиваются с молекулярной массой ПЭ и для фракций 1-7 равны, соответственно, 0.43, 0.48, 0.48, 0.57, 0.70, 0.75 и 0.78. С увеличением степени полимеризации ПДМААХ наблюдается тенденция к линейному увеличению размеров частиц ПКК (рис. 7).

Невозмущенные размеры макромолекулярных клубков полимеров данных молекулярных масс (Я5), рассчитанные по методу Штокмайера - Фиксмана, в 7-11 раз меньше размеров частиц ПКК, сформированных на основе тех же полимеров (рис. 8).

Рис. 6 - Кривые турбидиметрического титрования 0.02 М растворов ПДМААХ различной молекулярной массы 0.003 М раствором ДДС: 1 - 6000; 2 -8500; 3 - 10600; 4 - 30600; 5 —48300; 6 - 94500 и 7 -г 131600.

3.0 -2.5 • В 1 1 2 1

2.0 - Л з/

1.5 - 1[ /

1.0 - М Г

0.5 - 0.0 -

0.2

0.4

0.8 1.0

200 150 100 50 0

<1.нм

Рис. 7 - Средние размеры частиц ПКК в зависимости от молекулярных масс ПДМААХ.

М„

50000

100000

150000

. Таким образом, молекулярная масса влияет на размеры частиц ПКК, причем при 25 кратном увеличении молекулярной массы происходит 3-х кратное увеличение размеров частиц ПКК. Меньшие значения невозмущенных размеров макромолекул по сравнению с размерами частиц ПКК, даже для низкомолекулярных полимеров, свидетельствует о том, что в формировании наночастицы комплекса принимают участие несколько макромолекул.

■ h0 щ d

Рис. 8 - Невозмущенные размеры макромолекулярных клубков (7г0) соответствующих фракций ПДМААХ и размеры частиц ПКК (<1) на их основе. Молекулярные массы фракций ПДМААХ: 1 - 6000; 2 - 8500; 3 - 10600; 4 -30600; 5 -48300; 6 - 94500 и 7 - 131600.

1.4 Влияние химического состава полимеров ДМААХ на размерные характеристики частиц ПКК

Влияние химического состава макромолекул оценивали на примере ряда статистических сополимеров ДМААХ с М-винилпирролидоном (ДМААХ-ВП), акриламидом (ДМААХ-АА), винилацетатом (ДМААХ-ВА) с различным содержанием звеньев виниловых сомономеров (ш2) и регулярно чередующегося сополимера ДМААХ с диоксидом серы (ПСПХ) (таблица 2).

Таблица 2. Молекулярные характеристики использованных (со)полимеров ДМААХ_

(Со)полимер МГМ2

ПДМААХ

ПСПХ

ДМААХ-ВП

ДМААХ-ВА

ДМААХ-АА)

ДМААХ-АА2

Содержание сомономера шг, % мол.

0

50

46.6

31.8

58.6

41.0

М.

дл/г

0.16

0.25

0.18

0.36

0.39

0.24

Средняя молекулярная масса

45400

17600

28000

19000

Примечания: * - значения характеристической вязкости определены методом капиллярной вискозиметрии (вискозиметр Уббелоде, 0.15 н. водный раствор NaCl, 25 ±0.01 °С;. ** - приведены средние значения молекулярных масс М» определенные методом седиментационного равновесия.

На рис. 9 приведены кривые турбидиметрического титрования растворов ПСПХ, ПДМААХ, АМАХ-ААг, АМАХ-ВП, АМАХ-ВА, АМАХ-АА! раствором ДДС. Наименьшей лиофилизирующей способностью обладает ПСПХ. Из рисунка видно, что при титровании ПСПХ видимая опалесценция системы наблюдается при zmin = 0.3. При этом интервал z, при котором образуются дисперсно-устойчивые частицы ПКК, довольно широк и составляет 0.3 < z < 0.5. При титровании остальных ПЭ ясно видна область составов реакционной смеси, при которой образуются водорастворимые ПКК (оптическая плотность раствора равна нулю), в то же время видимая опалесценция системы наблюдается при значениях zmill весьма близких к zlipe;I. При мольном соотношении компонентов z < гпред исследуемые системы оказываются относительно устойчивыми, о чем свидетельствуют результаты наблюдения за ними в течение 2 месяцев.

Для оценки размеров частиц ПКК на основе различных ПЭ комплексы получали при z = zmin. На рис. 10 приведены кривые распределения по размерам частиц на основе разных ПЭ. Только в случае сополимера ДМААХ -ВП на кривой имеется слабо выраженное плечо в области больших размеров, для всех остальных полимеров кривые распределения являются мономодальными. Частицы комплексов на основе ДМААХ-ДС и ПДМААХ имеют относительно узкое распределение со средними размерами в нанообласти.

3 -, „ Рис. 9 - Титрование растворов по-

3

лимеров N,N-fliiaimm-N,N-

диметиламмоний хлорида: 1 — ПДМААХ; 2 - АМАХ-ВА; 3 -АМАХ-ААь 4 - АМАХ-АА2; 5 -АМАХ-ВП; 6 - ПСПХ.

о

0.5

1

1.5

12 - 1 5

9

15 "] q,%:

6

G

3 ••

d, нм ;

Рис. 10 - Распределение по размерам частиц ПКК, сформированных на основе растворов (со)полимеров Ы,М-диаллил-1Ч,>}-диметиламмоний хлорида: 1 - ПДМААХ; 2 - ДМА-АХ-ВА; 3 - ДМААХ-АА2; 4 -ДМААХ-ВП; 5 - ПСПХ. Размеры частиц ПКК определены после выдержки в течение 7 суток с момен-

10

100

1000

10000 та получения при комнатной температуре.

Регулярное строение данных ПЭ и стерически небольшой объем звеньев диоксида серы в макромолекулах ПСПХ, по сравнению со звеньями виниловых мономеров, вероятно, обеспечивают выгодные условия для компенсации заряда макроцепи комплементарно заряженными ионами ПАВ и их организации в мицеллярную фазу, вследствие чего образуются частицы меньшего размера. Размеры частиц ПКК на основе сополимеров ДМААХ с виниловыми мономерами выходят из области наноразмеров и составляют для комплексов на основе ДМААХ-ВА, ДМААХ-ВП, ДМААХ-АА! и ДМААХ-АА2 267, 226, 217 и 187 нм, соответственно.

Как было показано выше, на размерные характеристики частиц ПКК оказывает влияние молекулярная масса ПЭ. Однако, поскольку, значения молекулярных масс исследуемых сополимеров являются величинами одного порядка, можно полагать, что основное влияние на размеры частиц ПКК оказывает изменение химического состава макромолекул.

С уменьшением содержания ионогенных звеньев ДМААХ в ряду (со)полимеров закономерно увеличиваются значения /тш (рис. 11). В свою очередь имеет место линейная зависимость между и средним размером частиц (рис. 12).

1.0

0.8 -0.6

0.4 •

0,2 -

0.0 -

Рис. 11 - Зависимость гтт от количества звеньев ДМАХ в макромолекулах исследуемых ПЭ: 1 - ПДМААХ; 2 - АМАХ-ВА; 3 - АМАХ-ВП; 4 -АМАХ-АА,; 5 - АМАХ-АА2; 6 -ПСПХ.

6

20 40 аэ 80 100

количество звеньев ДМААХ, мол%

300 -

♦

2

Рис. 12 - Зависимость размеров частиц ПКК на основе полимеров N,14-диаллил-К',М-димет11ламмоний хлорида от 2тт: 1 - ПДМААХ; 2 -АМАХ-ВА; 3 - АМАХ-ВП; 4 -АМАХ-ААь 5 - АМАХ-АА2; 6 -ПСПХ.

0.2 0.1 0.6

0.8

1.0

Таким образом, химический состав ПЭ влияет на размеры частиц, и даже сильнее чем молекулярная масса. Уменьшение содержания ионогенных групп в исследованном ряду приводит к 5-ти кратному увеличению размеров

частиц. В случае гомополимера и регулярно чередующего сополимера ДМААХ с диоксидом серы, в которых ионогенные группы расположены равномерно вдоль макромолекулярной цепи в силу их строения, образуются ПКК с наименьшими размерами частиц и сравнительно узким распределением.

2. ПКК на основе ПСПХ, содержащие фармакофоры

Во второй главе обсуждения результатов рассмотрен вариант изменения химического состава полимеров ДМААХ путем их функционализации в по-лимераналогичных реакциях получения полимерных солей поликатионитов и использования таких функционализированных полимеров в качестве полиэлектролитов при получении ПКК.

2.1. Модификация ПСПХ лекарственными соединениями

В качестве соединений для получения солей ПСПХ выбраны органические кислоты - бензойная (БК), ацетилсалициловая (АСК) и £>-[(2,6-дихлорофенил)-амино]-фенилуксусная (ФУК). В этом ряду АСК и ФУК являются известными нестероидными противовоспалительными лекарственными соединениями. Обменные реакции между ПСПХ и органическими кислотами не происходят. По этой причине сопряжение лекарственных средств с макромолекулами ПЭ проводили путем обменной реакции с сополимерами, содержащими звенья сульфонилпирролидиний гидроксида (ПСПХ-ПСПГ). Последние получали из ПСПХ методом ионного обмена. Синтез полимерных солей осуществляли действием на водный раствор ПСПХ-ПСПГ органическими кислотами в растворителе, смешивающемся с водой. В случае БК использовали метанол, в случае АСК и ФУК - диоксан. Реакция протекает при комнатной температуре за короткий промежуток времени с выделением тепла. Выход полимеров после очистки (осаждение и трехкратная промывка) составляет 85-90%. Их элементный состав, рассчитанный по результатам элементного анализа, практически совпадает с расчетными значениями.

В ИК спектрах выделенных полимерных солей ПСПХ с АСК (ПСПХ-АСК), с ФУК (ПСПХ-ФУК) и БК (ПСПХ-БК) наблюдается появление полос высокой интенсивности в области 1552-1589 см-1 (в зависимости от применяемой в реакции кислоты) и полос поглощения в области 1416-1418 см"1, относящихся к СОО-группе. В спектрах ЯМР 13С полимерных солей ПСПХ-АСК и ПСПХ-БК наблюдается сильнопольное смещение сигналов атомов углерода, связанных с атомом азота в пирролидиниевом кольце звеньев ДМААХ, а также значительные изменения величин химических сдвигов углеродных атомов, относящихся к ионам органических кислот, по сравнению с исходными молекулами.

2.2 ПКК на основе ПСПХ, модифицированного различными лекарственными соединениями

ПКК, содержащие фармакофоры, получали смешением водных растворов полимерных солей и ДЦС. Изменение химического состава макромолекул ПСПХ при химической модификации оказывает влияние на размерные характеристики частиц ПКК. С увеличением содержания лекарственного вещества в макромолекулах ПЭ уменьшаются значения 2прсл. В определенной степени это зависит и от вида модифицирующего соединения, например введение ФУК > 25 мол.% ни при каких мольных соотношениях не приводит к образованию агрегативно устойчивых систем. Средние размеры частиц ПКК находятся в интервале 47-145 нм в зависимости от вида полимерной соли и ее количества.

В самом первом приближении влияние степени функционализации ПЭ можно рассматривать с точки зрения уменьшения содержания ионогенных звеньев в его макромолекулах. На такую возможность указывает, в частности, то, что данные по размерам частиц в зависимости от степени функционализации в целом не противоречат найденной для ряда полимеров ДМААХ зависимости размеров частиц ПКК от содержания ионогенных звеньев (рис. 13).

Рис. 13 - Зависимость размеров частиц ПКК на основе растворов полимеров Н,М-диаллил-Н,Гчт-диметиламмоний хлорида от количества звеньев ДМААХ в макромолекулах исследуемых ПЭ: 1

- ПДМААХ; 2 - ПСПХ; 3 -ДМААХ-ВП; 4 - ДМААХ-ААь 5

- ДМААХ-АА2; 6 - ПСПХ-ДКН (10%); 7 - ПСПХ-ДКН (20%); 8 -ПСПХ-АСК (19%); 9 - ПСПХ-АСК (23%)

Таким образом, макромолекулы полиэлектролитов, химически модифицированные лекарственными соединениями, при взаимодействии с комплементарно заряженным ионогенным ПАВ - додецилсульфатом натрия в не-стехиометрических соотношениях г < гг,гсл. образуют агрегативно устойчивые коллоидные системы наноразмерных частиц полиэлектролитных комплексов. Размерные характеристики лекарственных частиц ПКК зависят как от степени функционализации исходного полиэлектролита, так и от вида лекарственного соединения.

20 40 60 80 100 количество звеньев ДМААХ, моя%

3 Некоторые прикладные аспекты получения и применения ПКК на основе полимеров ДМААХ

Физиологическая активность препаратов ПКК на основе полисульфонил-пирролидиний хлорида, модифицированного нестероидным противовоспалительным соединением - ФУК, оценена по противовоспалительной активности на модели острого каррагенинового воспаления у мышей. Результаты приведены в таблице 3. В группе животных, которым инъекционно вводили препарат в виде раствора полимер-коллоидного комплекса, содержащего ФУК (ПКК-ФУК), процент угнетения воспаления составил 42.3 и 30.8 % относительно контроля и группы, которой вводили №-соль ФУК (диклофенак), соответственно. Полимер-коллоидные наносистемы, включающие ФУК, задерживали развитие воспаления эффективнее, чем водный раствор модифицированного лекарственным соединением полиэлектролита в 1.4 раза.

Таблица 3. Противовоспалительный эффект исследуемых препаратов, при внутрибрюшинном введении животным

№ группы % угнетения воспаления***

1 контроль -

2 ЛС 16.0*

3 ПСПХ-ЛС 29.7* 16.0**

4 ПКК-ЛС 42.3* 30.8**

Примечание: * - относительно контроля; ** - относительно ЛС; ФУК в дозе 3.3 мг/кг; *** — во всех случаях доверительная вероятность Р >0.95.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, разработан метод получения водных систем частиц полимер-коллоидных комплексов на основе полимеров ДМААХ и анионного ми-целлообразующего ПАВ - додецилсульфата натрия, характеризующихся долговременной агрегативной устойчивостью. Показано существенное влияние факторов макромолекулярного строения полиэлектролитов - молекулярных масс и химического состава, а именно содержания ионогеннных групп в полимерных цепях на размерные характеристики (средний размер частиц и распределение по размерам частиц) полимер-коллоидных комплексов. При этом более существенно влияние химического состава полиэлектролита (его лио-филизирующей способности). В качестве фактора химического строения в процессе образования полимер-коллоидных комплексов проявляется и влияние функционализации полимеров ДМААХ при их полимераналогичных взаимодействиях с макромолекулами некоторых органических кислот, являющихся лекарственными соединениями. В первом приближении влияние функционализации на размерные характеристики комплексов можно рассматривать с точки зрения изменения содержания ионогенных групп. Влияние содержания функционализированных звеньев цепей, проявляется в уменьшении агрегативной устойчивости полимер-коллоидных систем. Для всех исследованных систем установлены условия, при которых образующиеся объекты можно отнести к наносистемам.

ВЫВОДЫ

1. При изучении влияния условий образования дисперсно-устойчивых систем наночастиц полимер-коллоидных комплексов поликатионов -(со)полимеров КД-диметил-К,1Ч-диаллиламмоний хлорида и ионогенного ПАВ - додецилсульфата натрия показано, что при интенсивном механическом перемешивании компонентов в момент получения:

- агрегативно устойчивые системы частиц образуются при мольном соотношении (г) ПАВ / полиэлектролит в интервале гт,п < г < гпред и массовой концентрации комплекса в растворе < 0.2 масс. % ;

- агрегативная устойчивость систем выражается в незначительном (менее 20 %) изменении размерных характеристик частиц в течение по меньшей мере последующих 1500 часов выдержки;

- средний размер частиц полимер-коллоидных комплексов, полученных при <г< гпред, для поли-Ы,1М-диметил-Ы,Н-диаллиламмонпй хлорида составляет 45-60 нм, для полисульфонилпирролидиний хлорида - 47-180 нм.

2. Для систем частиц полимер-коллоидных комплексов на основе фракций поли-Ы,Ы-диметил-Ы,Ы-диаллиламмоний хлорида, различающихся по молекулярной массе в пределах 6000-131600, при значении г = гпрсд. средний размер частиц при увеличении молекулярной массы фракции линейно увеличивается в интервале 50-150 нм.

3. Средние размеры частиц полимер-коллоидных комплексов фракций поли-К,ГЧ-диметил-Ы,М-диаллиламмоний хлорида различных молекулярных масс, определенные при г = гпред, превышают средние размеры макромолеку-лярных клубков, оцененные по значениям характеристической вязкости фракций по методу Штокмайера - Фиксмана, в 7-11 раз. Это свидетельствует, что в образовании частиц полиэлектролитных комплексов участвуют несколько макромолекул полимера.

4. В ряду (со)полимеров ^¡Ч-диметил-^Ы-диаллиламмоний хлорида с содержанием сомономерных звеньев до 60 мол. % проявляется тенденция к линейной зависимости между средним размером частиц полимер-коллоидных комплексов, полученных при г = 2т!п, и содержанием ионоген-ных групп N, N -диметил - М,М-диал л иламмоний хлорида в составе макромолекул.

5. Макромолекулы полимеров К,М-диметил-ЗЧ,1чГ-диаллиламмоний хлорида, химически модифицированные лекарственными соединениями, при взаимодействии с додецилсульфатом натрия в соотношениях /■рлп 7 2пред образуют агрегативно устойчивые коллоидные системы наноразмерных частиц полиэлектролитных комплексов. В первом приближении для солей поли-сульфонилпирролидиния хлорида с ацетилсалициловой, о-[( 2,6-дихлорофенил)-амино]-фенилуксусной кислотами при степени модификации до 20 мол. % зависимость между средними размерами частиц полимер-коллоидных комплексов от содержания остаточных ионогенных звеньев в макромолекулах полиэлектролита совпадает с зависимостью, установленной для (со)полимеров ]М,]Ч-диметил-М,Ы-диаллиламмоний хлорида.

6. Показано, что в модели острого каррагенинового воспаления у мышей, водные системы наночастиц полимер-коллоидных комплексов, содержащих о-[(2,6-дихлорофенил)-амино]-фенилуксусную при внутрибрюшном введении задерживали развитие воспаления на 43.3 % больше, чем соответствующая индивидуальная лекарственная субстанция при эквивалентной дозе введения.

Содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Воробьева А.И., Бабаев М.С., Сатаева Ф.А., Спирихин Л.В., Муслухов P.P., Колесов C.B. Сополимеры М,М-диаллил->},М-диметиламмоний хлорида с диоксидом серы в качестве полимеров-носителей лекарственных средств // Журнал прикладной химии. - 2012. - Т.85. — № 11.-С. 1853-1858

2. Бабаев М.С., Воробьева А.И., Власова Н.М., Басченко Н.Ж., Сапож-никова Т.А., Зарудий Ф.С., Колесов C.B. Физиологически активные наноча-стицы полимер-коллоидных комплексов на основе сополимера диаллилдиме-тиламмоний хлорида с диоксидом серы // Вестник Башкирского университета. 2013.-Т. 18. -№ 1,-С. 46-51

3. Бабаев М.С., Воробьева А. И., Колесов С. В. О влиянии природы полиэлектролитов на размерные характеристики наночастиц полиэлектролитных комплексов // Вестник Башкирского университета. - 2013. - Т. 18. - №3. - С. 682—687.

4. Бабаев М.С., Воробьева А. И., Колесов С. В., Стоянова Л.Ф., Заиков Г.Е. Получение нанодисперсий полимер-коллоидных комплексов на основе модифицированного полисульфонилпирролидиний хлорида // Вестник Казанского технологического университета. - 2013. - № 11. - С. 150—155.

5. Бабаев М.С., Воробьева А.И., Мингалеев В.З., Колесов C.B. Характеристики наноразмерных частиц поликомплексов на основе сополимера диал-лилдиметиламмоний хлорида с диоксидом серы // Химическая промышленность. - 2012. - Т. 89. - № 6. - С. 273-278

6. Бабаев М.С., Воробьева А.И., Мингалеев В.З., Колесов C.B. Нанораз-мерные частицы поликомплексов на основе сополимера диаллилдиметилам-моний хлорида с диоксидом серы, модифицированного ацетилсалициловой кислотой // Все материалы. Энциклопедический справочник. - 2013. - №12. -С.32-37

7. Бабаев М.С., Осинцев Д.Ю., Воробьева А.И., Колесов C.B. Нанораз-мерные полимер-коллоидные комплексы на основе (со)полимеров диаллил-диметиламмоний хлорида. Сборник статей по материалам Всероссийской молодежной конференции «Синтез, исследование свойств, модификация и переработка высокомолекулярных соединений» / отв. ред. проф. P.M. Ахмет-ханов. - Уфа: РИЦ БашГУ, - 2012. С. 3-10.

8. Бабаев М.С., Лагунова Е.В. Получение наноразмерных частиц полимер-коллоидных комплексов. Сборник статей по материалам Международной школы-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознашт» /отв. ред. Р.Ф. Альмухаметов. Уфа: РИЦ БашГУ, - 2012. - Т. III. - С. 9-15

9. Бабаев М.С., Колесов C.B., Мударисова Р.Х. Физиологически активные наночастицы на основе системы сополимер 1Ч,Ы-диаллил-МДЧ-диметиламмоний хлорида с диоксидом серы-цефазолин-додецилсульфат натрия // Сборник научных статей VII Международной научно-технической конференции «Инновации и перспективы сервиса». Уфа: УГАЭС, - 2010. - С. 12-15.

10. Бабаев М.С., Галимова С.Р., Каримова Г.Р. Измерение размеров полимерных наночастиц в водных растворах полиэлекгролитных комплексов // Сборник статей по материалам Молодежной конференции по органической химии, Екатеринбург, - 2011. - С. 300—302.

11. Бабаев М.С., Галимова С.Р., Осинцев Д.Ю., Колесов C.B. О морфологии частиц полимер-коллоидных комплексов на основе системы сополимер диаллилдиметиламмоний хлорида с диоксидом серы - додецилсульфат натрия. Сборник научных статей VIII Международной научно-технической конференции «Инновации и перспективы сервиса, часть VI. Уфа: УГАЭС, 2011. С. 15-19.

12. Бабаев М.С., Колесов C.B. Влияние молекулярной массы поли-N.N-д и а л л ил - N ,N -д и м етш I а мм опий хлорида на размерные характеристики частиц полимер-коллоидных комплексов // Всероссийская научная конференция «Теоретические и экспериментальные исследования процессов синтеза, модификации и переработки полимеров». Уфа: РИЦ БашГУ, - 2013. - С. 150151.

13. Бабаев М.С. Влияние модификации сополимера КД^-диаллил-Ы",!^-диметиламмоний хлорида с диоксидом серы [о-[(2,6-дихлорофенил)-амино]-фенил]-ацетатом натрия на размеры формируемых частиц поликомплексов // Материалы Международного молодежного научного форума «JIOMOHO-СОВ-2013». М.: МАКС Пресс, 2013. - 1 электрон, опт. диск (DVD-ROM); ISBN 978-5-317-04429-9, Секция «Химия», подсекция «Высокомолекулярные соединения».

14. Бабаев М.С., Лагунова Е. В. Сорбционно-активные полиэлектролитные комплексы. Актуальные вопросы науки и образования: тезисы Всероссийской молодежной научно-практической конференции (25—27 апреля 2013 г., г. Уфа) / отв. ред. В.Ю. Гуськов. - Уфа: РИЦ БашГУ, - 2013. - С. 262.

15. Бабаев М.С., Разработка методики получения частиц полимер-коллоидных комплексов в изотоническом растворе. Тезисы докладов Международной школы-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании» /отв. ред. Р.Ф. Альмухаметов. - Уфа: РИЦ БашГУ, - 2012. - С. 87.

16. Бабаев М. С. Наночастицы полимер-коллоидных комплексов на основе модифицированного [о-[(2,6-дихлорофенил)-амино]-фенил]-ацетатом натрия полисульфонилпирролидиний хлорида, обладающие противовоспалительной активностью. Тезисы докладов VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менде-леев-2012». С.-Петербург, - 2012. - С. 173-174.

17. Бабаев М. С., Воробьева А. И., Мингалеев В. 3., Колесов С. В. Нано-размерные частицы поликомплексов на основе сополимерав М,1\т-диаллил-N, N - д и м е т 11Л а м м о н и й хлорида с диоксидом серы, модифицированного различными лекарственными молекулами. Тезисы докладов Всероссийской научной конференции «Современные проблемы и инновационные перспективы развития химии высокомолекулярных соединений», посвященной 100-летию

со дня рождения члена-корреспондента АН СССР Сагита Рауфовича Рафико-ва. Уфа,- 2012.-С. 82-83.

18. Бабаев М.С., Галимова С.Р., Каримова Г.Р. Физиологически активные наночастицы на основе системы сополимер диаллилдиметиламмоний хлорида с диоксидом серы - цефазолин - додецилсульфат натрия. Материалы Международного молодежного научного форума «ЛОМОНОСОВ-2011» / Отв. ред. А.И. Андреев, А.В. Андриянов, Е.А.Антипов, М.В.Чистякова. [Электронный ресурс] — М.: МАКС Пресс. - 2011 г. - С. 85.

19. Бабаев М.С., Галимова С.Р., Воробьева А.И., Колесов C.B. Нанораз-мерные поликомплексы на основе системы полиаминсульфон - ацетилсалициловая кислота - додецилсульфат натрия. Материалы международной молодежной научно-практической конференции «Альфред Нобель и достижения мировой науки и цивилизации за 110 лет», Казань: КГТУ, - 2011. — С. 47—48.

20. Воробьева А.И., Бабаев М.С., Колесов C.B. Биологически активные полимеры на основе полисульфонилпирролидиний хлорида. Материалы XXV Международной научно-технической конференции, посвященной памяти академика АН РБ, профессора Д.Л. Рахманкулова, Уфа: «Реактив», - 2011. -С. 31-32.

21. Бабаев М.С., Галимова С.Р. Характеристики наноразмерных поликомплексов на основе сополимера диаллилдиметиламмоний хлорида с диоксидом серы. Материалы всероссийской молодежной научной школы, посвященная лауреатам Нобелевских премий по химии, Казань: КГТУ, - 2011. - С. 136-137.

22. Бабаев М.С., Воробьева А.И., Колесов C.B. Получение наноразмерных частиц полимер-коллоидных комплексов на основе полиаминсульфона сопряженного с плохорастворимыми лекарственными средствами. Материалы XXV Международной научно-технической конференции, посвященной памяти академика АН РБ, профессора Д.Л. Рахманкулова. Уфа: «Реактив», -2011.-С. 167-168.

23. Бабаев М.С., Колесов C.B., Мударисова Р.Х. Физиологически активные наночастицы на основе системы сополимер п,п-диаллил-п,п-диметиламмоний хлорида с диоксидом серы-цефазолин-додецилсульфат натрия // VII Международная научно-техническая конференция «Инновации и перспективы сервиса». Уфа: УГАЭС, — 2010. — С. 12—15.

Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 28.01.2014 г. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 1/16. Усл.печ.л. 1,5. Уч.-изд.л.1,5. Тираж 170 экз. Заказ №74

Типография ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВА» 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук

04201456731

На правах рукописи

БАБАЕВ МАРАТ СЕРГЕЕВИЧ

ПОЛУЧЕНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ НАНОЧАСТИЦ ПОЛИМЕР-КОЛЛОИДНЫХ КОМПЛЕКСОВ НА ОСНОВЕ ПОЛИМЕРОВ 1Ч,1Ч-ДИАЛЛИЛ-1Ч^-ДИМЕТИЛАММОНИЙ ХЛОРИДА И

ДОДЕЦИЛСУЛЬФАТА НАТРИЯ

02.00.06 - Высокомолекулярные соединения

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор С.В. Колесов

Уфа-2014

ОГЛАВЛЕНИЕ 6

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ........................................................................

ВВЕДЕНИЕ........................................................................................... 7

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР....................................................... 9

1.1. Интерполиэлектролитные комплексы на основе водорастворимых полимеров.............................................................................. 9

1.1.1. Комплексы, стабилизированные водородными связями..................... 9

1.1.2. Комплексы, стабилизированные электростатическими взаимодействиями.................................................................. 12

1.1.3. Комплексы амфифильных полимеров, стабилизированные гидрофобными взаимодействиями................................................ 18

1.2. Комплексы полиэлектролитов с поверхностно-активными

веществами........................................................................... 21

1.2.1. Взаимодействие полиэлектролитов с поверхностно-активными веществами............................................................................. 21

1.2.2. Факторы, влияющие на процессы связывания ионов поверхностно-активных веществ с полиэлектролитами........................................ 26

1.2.3. Структура и свойства полимер-коллоидных комплексов

1.3. Использование полиэлектролитных комплексов............................... 40

1.3.1. Области промышленного применения полиэлектролитов и полиэлектролитных комплексов ................................................. 40

1.3.2. Биомедицинское применение полиэлектролитов и комплексов на их основе.................................................................................... 44

1.3.3. Полиэлектролитные комплексы - контейнеры для лекарственных

субстанций............................................................................. 47

Заключение к литературному обзору............................................. 53

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ............................................ 55

2.1. Исходные вещества................................................................... 55

2.2. Методики эксперимента............................................................. 56

2.2.1. Проведение сополимеризации...................................................... 56

2.2.2. Получение (со)полимеров при полимераналогичных превращениях ... 58

2.2.3. Определение состава сополимеров................................................ 59

2.2.4. Вискозиметрия и оценка молекулярной массы ................................ 62

2.2.5. Методика получения частиц полимер-коллоидных комплексов и

методы их исследования.......................................................... 64

2.2.5.1. Получение частиц полимер-коллоидных комплексов........................ 64

2.2.5.2. Турбидиметрическое титрование раствора полиэлектролита раствором ПАВ...................................................................................... 65

2.2.5.3. Определение размеров частиц полимер-коллоидных

комплексов........................................................................... 65

2.2.6. Оценка растворимости о-[(2,6-дихлорофенил)-амино]-фенилуксусной кислоты в растворе полисульфонилпирролидиний

хлорида................................................................................. 66

2.2.7. Определение абсорбционной активности полимер-коллоидных комплексов........................................................................... 67

2.2.8. Изучение противовоспалительной активности наноразмерных дисперсий частиц полимер-коллоидных комплексов на основе полисульфонилпирролидиний хлориде, модифицированного молекулами нестероидных противовоспалительных лекарственных

веществ................................................................................. 69

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ........................................ 72

3.1. Влияние различных факторов на размерные характеристики полимер-коллоидных комплексов на основе полимеров 1Я,1М-диаллил-К,1Ч-диметиламмоний хлорида с додецилсульфатом 72

натрия........................

3.1.1. Концентрационные условия образования нанодисперсий полимер-коллоидных комплексов полисульфонилпирролидиний хлорид -

додецилсульфат натрия............................................................... 72

3.1.2. Влияние различных факторов на процесс образования нанодисперсий полимер-коллоидных комплексов на основе полисульфонилпирролидиний хлорида с додецилсульфатом

натрия..................................................................................... 78

3.1.3. Влияние присутствия низкомолекулярного электролита на

лиофилизирующую способность

поли-К,К-диметил-М,Ы-диаллиламмоний хлорида и размерные

характеристики частиц полимер-коллоидных комплексов на его

основе..................................................................................... 82

3.1.4. Некоторые характеристики устойчивости готовых полимер-коллоидных комплексов............................................................................... 86

3.1.5. Визуализация структур полученных частиц полимер-коллоидных комплексов............................................................................... 90

3.1.6. Влияние молекулярной массы поли-К,]^-диметил-Ы,]Я-диаллиламмоний хлорида на лиофилизирующую способность полиэлектролита и размерные характеристики частиц полимер-коллоидных комплексов на

их основе................................................................................. 93

3.1.7. Влияние химического состава полимеров М,К-диметил-М,К-диаллиламмоний хлорида на размерные характеристики частиц полимер-коллоидных комплексов................... 102

3.2. Полимер-коллоидные комплексы на основе

полисульфонилпирролидиний хлорида, содержащие фармакофоры........ 109

3.2.1. Солюбилизация ацетилсалициловой кислоты частицами полимер-коллоидных комплексов................................................ 109

3.2.2. Полимер-коллоидные комплексы на основе полисульфонилпирролидиний хлорида, модифицированного различными лекарственными соединениями..................................... 112

3.2.2.1. Модификация полисульфонилпирролидиний хлорида лекарственными соединениями........................................................................... 112

3.2.2.2. Полимер-коллоидные комплексы на основе полисульфонилпирролидиний хлорида, модифицированного ацетилсалициловой кислотой...................................................... 117

3.2.2.3. Полимер-коллоидные комплексы на основе полисульфонилпирролидиний хлорида, модифицированного о-[(2,6-дихлорофенил)-амино]-фенилуксусной кислотой..................... 121

3.3. Некоторые прикладные аспекты получения и применения полимер-коллоидных комплексов на основе полимеров

я

К,М-диаллил-1ч[,М-диметиламмоний хлорида..................................... 125

3.3.1. Получение наноразмерных дисперсий полимер-коллоидных комплексов

в изотоническом растворе............................................................ 125

3.3.2. Изучение противовоспалительной активности наноразмерных дисперсий частиц полимер-коллоидных комплексов на основе полисульфонилпирролидиний хлорида, модифицированного молекулами нестероидных противовоспалительных лекарственных веществ................................................................................. 126

3.3.3. Использование полимер-коллоидных комплексов в качестве сорбентов

органических соединений............................................................ 128

Заключение.............................................................................. 135

ВЫВОДЫ................................................................................ 135

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.......................................................... 138

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АА - акриламид

ДМААХ - 1чГ,1чГ-диметил-М,Ы-диаллиламмоний хлорид

ПДМААХ - поли-КГ,1ч[-диметил-М,М-диаллиламмоний хлорид

ПСПГ - полисульфонилпирролидиний гидроксид

ПСПХ - полисульфонилпирролидиний хлорид

АСК - ацетилсалициловая кислота

БК - бензойная кислота

ВА - винилацетат

ВМ - виниловые мономеры

ВП - >}-винилпирролидон

ДАК - динитрил азо-диизомасляной кислоты

ДДС - додецилсульфат натрия

ДС - диоксид серы

ДКН - натриевая соль о-[(2,6-дихлорофенил)-амино]-фенилуксусной кислоты (диклофенак)

ФУК - о-[(2,6-дихлорофенил)-амино]-фенилуксусной кислота

ЦФЗ - цефазолин

ПК - персульфат калия

ПАВ - поверхностно-активное вещество

ПКК - полимер-коллоидный комплекс

ПЭ - полиэлектролит

ПЭК - полиэлектролитный комплекс

ВВЕДЕНИЕ

Полиэлектролитные комплексы, представляющие собой продукты взаимодействия макромолекул полиэлектролитов (ПЭ) и амфифильных поверхностно-активных веществ, обладают уникальными свойствами, не характерными для индивидуальных компонентов. Такие комплексы самопроизвольно образуются при смешении водных растворов компонентов за счет электростатического взаимодействия противоположно заряженных групп полиэлектролита и ПАВ, а также гидрофобных взаимодействий неполярных фрагментов ионов ПАВ, приводящих к образованию в частицах комплекса мицеллярной фазы. В определенных условиях такие полиэлектролитные комплексы с нестехиометрическим соотношением компонентов существуют в виде агрегативно устойчивых систем коллоидных частиц (полимер-коллоидные комплексы). Способность мицеллярной фазы полимер-коллоидных комплексов (ПКК) солюбилизировать различные органические соединения лежит в основе их использования для решения разных задач в области экологии, техники и медицины. В последнее время четко обозначился интерес к частицам полиэлектролитных комплексов со стороны наномедицины и обусловлен он перспективой создания на их основе наноформ адресной доставки лекарственных соединений и различных биорегуляторов (ферментов, гормонов, витаминов, активаторов и ингибиторов различной природы) к органам и тканям. Решение подобных задач выдвигает вполне определенные требования к размерным характеристикам частиц-носителей лекарственных соединений. Однако, на данный момент информации о влиянии тех или иных факторов, включая факторы макромолекулярного строения полиэлектролитов, на размерные характеристики частиц образуемых ПКК явно недостаточно. Изучение этих вопросов актуально и значимо для разработки методов получения и управления характеристиками и свойствами ПКК, как с научной, так и с практической точки зрения.

Целью данной работы является установление закономерностей формирования агрегативно устойчивых водных систем наночастиц полимер-коллоидных комплексов на основе (со)полимеров Н'Ы-диаллил-К^-диметиламмоний хлорида, в том числе сопряженных с фармакофорами, с мицеллообразующим ионогенным ПАВ -додецилсульфатом натрия.

В соответствии с целью работы решались задачи.

Исследование влияния различных факторов: - мольного соотношения исходных компонентов; - режима смешения компонентов; - температуры процесса и присутствия низкомолекулярных электролитов на размеры частиц и устойчивость дисперсий частиц полимер-коллоидных комплексов к агрегации.

Изучение влияния молекулярных характеристик полимеров М,М-диаллил-ТМ,М-диметиламмоний хлорида на их лиофилизирующую способность и размерные характеристики частиц полимер-коллоидных комплексов на их основе.

Получение сополимера М^-диаллил-НЫ-диметиламмоний хлорида с диоксидом серы, модифицированного лекарственными соединениями, в качестве предшественника лекарственных полимер-коллоидных комплексов, оценка влияния модификации полиэлектролита молекулами лекарственных соединений на размеры частиц и устойчивость дисперсий частиц полимер-коллоидных комплексов к агрегации.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ИОХ УНЦ РАН по теме «Высокоэффективные каталитические и инициирующие системы на основе металлокомплексных соединений для модификации синтетических и биогенных полимеров» на 2011-2013 г.г. (№ ГР 0120.1152188), а также при поддержке ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» исследовательских проектов Научно-образовательного центра «Химия», созданного ИОХ УНЦ РАН и Башкирским госуниверситетом (госконтракт № 02.740.11.0648 на 2010-2012 г.г. и соглашение 8444 от 31.08.12 по заявке 2012-1.1-12-000-1015-027 на 2012-2013 г.г.), и стипендии Президента Российской Федерации молодым ученым и аспирантам, осуществляющим перспективные научные исследования и разработки по приоритетным направлениям модернизации российской экономики (2013-2015 г.г).

Автор выражает глубокую благодарность кандидату химических наук Воробьевой Антонине Ивановне за помощь, поддержку и полезные советы при выполнении работы.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Интерполиэлектролитные комплексы на основе водорастворимых

полимеров

Последняя четверть прошлого столетия ознаменовалась бурным развитием физической химии интерполиэлектролитных комплексов, представляющих собой продукты взаимодействия различных водорастворимых полимеров за счет образования электростатических, гидрофобных, а также водородных связей. Интерполиэлектролитные комплексы представляют собой новый класс высокомолекулярных соединений с ценными свойствами, существенно отличающимися от свойств исходных полимерных компонентов. Интерес к таким комплексам во многом обусловлен перспективностью их использования для решения важных практических задач в промышленности, экологии и медицине.

1.1.1. Комплексы, стабилизированные водородными связями

Как известно, полимеры имеют большую склонность к образованию надмолекулярных структур. В ряде случаев даже в разбавленных растворах полимеров происходит ассоциация макромолекул. Высокая склонность к образованию надмолекулярных структур является общим свойством полимеров, обусловленным длинноцепным строением макромолекул, способных кооперативно взаимодействовать друг с другом. Тенденция к ассоциации макромолекул особенно отчетливо обнаруживается в растворах регулярных полимеров. В таких растворах имеют место ван-дер-ваальсовы взаимодействия между звеньями макромолекул, входящих в комплекс, которые благодаря кооперативному характеру взаимодействия цепочек обусловливают устойчивость этих образований.

Возникновение более устойчивых комплексов можно ожидать в том случае, когда макромолекулы способны образовывать водородные связи. Например, комплексы полиакриловой (ПАК) и полиметакриловой кислот (ПМАК) с полиэтиленгликолем

оказываются устойчивыми даже в водных растворах. Стабилизация этих комплексов обусловлена образованием водородных связей между звеньями макромолекул поликислоты и полиэтиленгликоля, а также их гидрофобными взаимодействиями в водных растворах. Эти комплексы исследованы в работах [1,2], в которых показано, что образование устойчивых комплексов возможно лишь при достижении некоторого критического молекулярного веса компонентов, соответствующего так называемой критической длине кооперативного участка. Показано также, что эти комплексы возникают и распадаются в узких интервалах изменения рН их водных растворов, что также свидетельствует о кооперативной природе этих образований. Высокой чувствительностью к изменению рН обладают комплексы глобулярных поликислот с поликатионами [3].

Исследовано влияние неэлектролитов (простейших одноатомных спиртов, гликолей, ацетона, диоксана и диметилформамида) на процессы ассоциации макромолекул ПМАК и поливинилового спирта в растворе [4]. Отмечено, что прибавление даже сравнительно небольших количеств указанных веществ резко уменьшает ассоциацию полимеров.

К комплексам описанного типа относятся также комплексы поликарбоновых кислот с поливинилпироллидоном и полиакриламидом, которые подробно рассмотрены в работах [1,5,6]. Установлено, что в результате взаимодействия полимеров образуется поликомплекс одинакового состава за счет водородных связей между карбоксильными группами поликислоты и атомами кислорода поливинилпироллидона или полиакриламида. При этом существенную роль в стабилизации таких комплексов играют гидрофобные взаимодействия. Из результатов работы [7] следует, что стабилизация комплексов обусловлена возникновением водородных связей между карбоксильными группами мало ионизированной поликарбоновой кислоты или глобулярного белка. В работах [8,9] подробно изучены поверхностные свойства комплексов на основе этих компонентов. Установлено, что комплексообразование приводит к увеличению времени релаксации поверхностного слоя, поверхностной активности и способности макромолекул понижать поверхностное натяжение растворителя. Изменение поверхностных свойств в смешанных растворах макромолекул объясняется взаимодействием поликислот с поливинилпироллидоном на границе раздела фаз за счет образования водородных связей [5]. Благодаря экранированию

полярных групп поликислоты и поливинилпироллидона возрастает гидрофобность макромолекул и усиливаются внутри- и межмакромолекулярные взаимодействия, что в конечном итоге приводит к росту их поверхностной активности и уменьшению стандартной свободной энергии адсорбции. К такому же результату приводит и увеличение концентрации комплексов [6].

Последние 10 лет интенсивно ведутся работы, посвященные изучению комплексообразования в системах поликарбоновые кислоты - водорастворимые простые эфиры целлюлозы [10-12]. Особенности последних обусловлены полужесткоцепным строением макромолекул, затрудняющим конформационные переходы при комплексообразова�