Взаимодействие α-ацетиленовых γ-гидроксиальдегидов с бис(гетеро)нуклеофилами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

НОВОКШОНОВА Ирина Анатольевна

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ а-АЦЕТИЛЕНОВЫХ 7-ГИДРОКСИАЛЬДЕГИДОВ С БИС(ГЕТЕРО)НУКЛЕОФИЛАМИ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Иркутск - 2005

Работа выполнена в Иркутском институте химии им. А. Е. Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук

Научный руководитель

доктор химических наук Медведева Алевтина Сергеевна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук Дьячкова Светлана Георгиевна

кандидат химических наук Глотова Татьяна Евгеньевна

Ведущая организация

Иркутский государственный университет

Защита состоится 24 января 2006 года в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 003.052.01 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора химических наук при Иркутском институте химии им. А. Е. Фаворского СО РАН по адресу: 664033, Иркутск, ул. Фаворского, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН (ИрИХ СО РАН).

Автореферат разослан декабря 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета д.х.н.

ТимохинаЛ В.

20ОИ 2»i

4 ОБШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Производные ацетилена, имеющие активированную тройную связь, распространены в природе и являются перспективными мономерами, строительными блоками для тонкого органического синтеза, интермедиатами в направленном синтезе сложных природных молекул или их аналогов. Важное место среди них занимают пропинали - высокоактивные амбидентные 1,3-бисэлектрофилы, которые используются в синтезе оптически активных ацетиленовых спиртов, Д-лактамов - структурных фрагментов природного антибиотика малинголида, этинил-стероидов, антибиотиков с эффективным антибактериальным действием.

Пропинали, содержащие в ^положении к карбонильной группе гидроксильную функцию, представляют собой полифункциональные субстраты для конструирования разнообразных гетероциклических соединений. Наличие гидроксильной группы может благоприятствовать внутримолекулярной циклизации образующихся при нук-леофильной атаке промежуточных гетероатомных еналей в пятичленные гетероцик-лы; снижает гидрофобность пропиналей и может повышать биодоступность образующихся гетероциклических соединений. Известно участие простейшего ^гидроксипропиналя, генерируемого ш vivo в результате ферментного окисления 1,4-бутиндиола, в необратимом ингибировании энзимов, обусловленном взаимодействием альдегида с нуклеофильными центрами ферментов. Исследование закономерностей реакций малоизученных ^^ацетиленовых у-гидроксиальдегидов с бис(гетеро)нуклеофилами представляется актуальным, так как открывает новые подходы к полифункциональным гетероциклическим системам.

Изучаемые процессы могут служить моделями биохимических превращений с участием пропиналей.

Хотя к настоящему времени в работах, выполненных в Иркутском институте химии им. А.Е. Фаворского СО РАН (ИрИХ им. А.Е. Фаворского СО РАН), были установлены основные закономерности хемо-, регио- и стереонаправленности реакций нуклеофильного присоединения к ацетиленовым р-гидроксиальдегидам, исследования их синтетического потенциала при взаимодействии с бинуклеофилами до сих пор отсутствовали. Возможность использования субстратов в мультикомпонентном синтезе полифункциональных гетероциклических соединений также не изучалась.

Работа выполнялась в соответствии с планом НИР Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН по теме: «Развитие направленного синтеза новых практически важных функционализированных азот-, кислород- и серосодержащих ге-тероциклов на основе хемо- и региоселективных реакций гетероатомных «/^-непредельных карбонильпых систем с нуклеофилами» № гос. регистрации 0120.0406377, и частично выполнялась в рамках молодежного гранта ИрИХ СО РАН им. А.Е. Фаворского.

Цель работы - изучение закономерностей реакций ацетиленовых ^■гидроксиальдегидов, являющихся амбидентными электрофилами, с N.O- и N, /V-бинуклеофилами для создания новых подходов к направленному синтезу неизвестных ранее кислород- и азотсодержащих полифункциональных гетероциклических систем.

Научная новизна и практическая значимость работы. В результате изучения закономерностей реакций ацетиленовых ^гидроксиальдегидов с N.O- и

N. Дубину клеофилами установлено, что хемоселективность процесса присоединения и строение продуктов реакции определяются особенностями структуры субстрата и би-нуклеофила, природой растворителя и катализатора.

Показано, что взаимодействие ацетиленовых /гидроксиальдегидоп с 1,2-аминоспиртами протекает хемоселективно по альдегидной группе с образованием соответствующих азометинов и/или 1,3-оксазолидинов. В случае моноэтаноламина селективно образуются лишь соответствующие азометины, в то время как наличие заместителей в положении «2» аминоспиртов и присутствие и-толуолсульфокислоты в качестве катализатора способствуют циклизации азометинов в 1,3-оксазолидины

Обнаружена неизвестная ранее димеризация ацетиленовых у-гидроксиальдегидов в полифункциональные 1,3-диоксоланы. Показан общий характер реакции, предложена схема ее протекания, изучены закономерности влияния строения субстрата, природы катализатора, растворителя и микроволновой (МВ) активации на эффективность процесса.

Выявлено, что объемные заместители при гидроксилированном атоме углерода существенно снижают реакционную способность субстрата, а использование метанола в качестве растворителя препятствует димеризации в [2-(3-гидрокси-3-метилалк-1-инил)-5,5-диалкил[ 1,3]диоксолан-4-илиден]ацетальдегиды. Применение оснований Льюиса в качестве катализаторов, а также МВ активации позволяет реализовать количественную димеризацию р-гидроксипропиналей независимо от их строения

Найдено, что взаимодействие ацетиленовых ^-гидроксиальдегидов с 1,2-этилендиамином в среде полярного растворителя протекает с образованием неизвестных ранее 5-гидроксиалкил-2,3-дигидро-1Я-1,4-диазепинов. Установлено, что эти соединения образуются с высоким выходом и при действии этилендиамина на диме-ры исходных альдегидов (соотношение реагентов 2:1 соответственно)

Впервые реализована трехкомпонентная реакция Бигинелли ацетиленовых /-гидроксиальдегидов с ацетоуксусным эфиром и мочевиной, катализируемая соляной кислотой, приводящая к гидроксиацетиленовым дигидропиримидинонам с препаративным выходом. Показано существенное влияние природы кислотного катализатора на характер превращений' под действием перхлората лития, широко используемого в синтезе Бигинелли, образуются лишь аддукты Кневенагеля - полифункциональные енины.

Практическая ценность работы заключается в разработке новых подходов к направленному синтезу неизвестных ранее полифункциональных кислород- и азотсодержащих гетероциклических соединений - субстратов для дальнейшей модификации, полидентатных лигандов для металлокомплексного катализа, перспективных биологически активных веществ.

Апробация работы и публикации. По результатам исследования опубликованы 2 статьи в Журнале органической химии, 2 статьи в сборниках и тезисы 2-х докладов на Всероссийских конференциях Полученные данные представлялись на Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003), УТТ-ой научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004), Ш-ей Всероссийской конференции «Химия и химическая технология на рубеже тысячелетий» (Томск, 2004), П-ой международной научно-практической конференции «Теоретическая и экспериментальная химия» (Караганда, 2004).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 114 стр. машинописного текста, состоит из введения, трех глав, выводов и списка цитируемой литературы, который насчитывает 121 наименование.

Первая глава посвящена обзору литературных данных по взаимодействию ацетиленовых карбонильных соединений с бинуклеофилами; вторая глава содержит обсуждение собственных исследований автора по изучению реакций ацетиленовых у-гидроксиальдегидов с 1,2-бинуклеофилами; необходимые экспериментальные подробности приведены в третьей главе. Завершается рукопись выводами и списком цитируемой литературы.

Известно, что а,/?-ацетиленовые ^-гидроксикетоны присоединяют моноэтано-ламин по тройной связи с образованием дигидрофуранонов. До настоящего времени а,/?-ацетиленовые у-гидроксиальдегиды в реакциях с бинуклеофилами не были изучены. Установлено, что у-гидроксипропинали взаимодействуют с 1,2-аминоспиртами хемоселективно по альдегидной группе, однако строение конечных продуктов определяется природой реагентов и условиями реакции.

Так, гидроксиальдегиды 1-3 независимо от природы заместителей при гидро-ксилированном углеродном атоме и растворителя [диметилсульфоксид (ДМСО), хлороформ, ацетонитрил, метанол] взаимодействуют с моноэтаноламином 4а при комнатной температуре в течение 24 ч с образованием соответствующих гидроксиазоме-тинов 5-7 (схема 1) с количественным выходом (ЯМР 'Н).

R = Ме (1,5), R = Et (2,6), R = Рг (3,7)

В случае взаимодействия 2-аминобутанола 46 и 2-амино-2-метилпропанола 4в с 4-гидрокси-4-метилпентиналем 1 в среде метанола образуется смесь азометинов 8,10 и 1,3-оксазолидинов 9, 11 (схема 2) в соотношениях 2:1 и 1:1 соответственно (ЯМР 'Н). 5-Гидрокси-1,3-азаенины 5-7 характеризуются синглетом при 7.35-7.52 м.д., отвечающим азометиновому протону, а 1,3-оксазолидиновое кольцо характеризуется отчетливым дублетом протона в положении «2» при 5.13-5.15 м.д.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Взаимодействие ацетиленовых ^-гидроксиальдегидов с 1,2-аминоспиртами

1-3

5-7

О)

Ме. Ме

О

Я'

^ — \ +Н2К о„ ОН , Н И"

1 46, в

.ОН

Ме, "Ме

ОН _ .

он

8,10

Ме Ме

ОН NN

(2)

9,11

Н к.

Я' = Ей Я" = Н (46,8,9), И' = Я" = Ме (4в, 10,11)

Полученные данные свидетельствуют о том, что наличие в аминоспиртах ал-кильных заместителей у соседнего с аминогруппой атома углерода способствует образованию 1,3-оксазолидинов 9, 11, вероятно, по причине стабилизации гетероцикла. Отметим, что соотношение аддуктов 10, 11 существенно не изменялось в течение 1-5 суток, при повышении температуры реакционной смеси до 55°С или увеличении количества исходного аминоспирта до двух молей (контроль ЯМР 'Н).

Однако, наличие кислотного катализатора существенно влияет на кольчато-цепное равновесие между аддуктами. Так, при взаимодействии 4-гидрокси-4-метил-2-пентиналя 1 с 2-амино-2-метилпропанолом 4в в присутствии 5 мол% п-толуолсульфокислоты в сравнимых условиях содержание оксазолидина 11 увеличивается в 3 раза. По-видимому, присутствие кислоты способствует внутримолекулярной гетероциклизации азометина.

2. Димеризация у-гидроксиацетиленовых альдегидов

Неожиданно было установлено, что замена метанола на хлороформ приводит к изменению направления реакции. Так при взаимодействии 4-гидрокси-4-метил-2-пентиналя 1 с 2-амино-2-метилпропанолом 4в основным продуктом является азоме-тин димера исходного альдегида 12 с выходом 85% (ЯМР Н). При колоночной хроматографии которого на вЮг был выделен сам димер - полифукциональный 1,3-диоксолан 13 (схема 3):

Строение диоксолана 13 доказано методами ИК и ЯМР спектроскопии ('Н, 13С, НМВС, Н8А(}). ИК спектр характеризуется наличием полос поглощения валентных колебаний сопряженной двойной связи при 1610 см"1, карбонильной группы при 1650 см"1, тройной связи при 2245 и ОН группы при 3400 см"1. Соединение 13 существует в виде 2,Е-изомеров со значительным преобладанием 2-формы (процентное соотношение 90:10, ЯМР 'Н).

Ме.

ОН

1

•Ме

ОН

(3)

85% (ЯМР 'Н)

¡) 8Ю2, элюент - СНС13УМеОН =10:1

1,3-Диоксоланы широко используются в органическом синтезе при защите карбонильной группы; в медицине - в качестве анестетиков, препаратов гипотензивного и седативного действия; служат компонентами парфюмерных композиций, мономерами при получении практически важных полимеров, например, для контактных линз. Полифункциональные 1,3-диоксоланы, содержащие тройную связь, гидро-ксильную группу и «пуш-пульный» фрагмент 0-С=СН-СН0, до сих пор были не известны. Ограничены примеры и 1,3-диоксоланов, содержащих тройную связь.

Предлагаемая нами схема димеризации ацетиленовых у-гидроксиальдегидов 1—>13 включает следующие стадии:

• нуклеофильное присоединение гидроксильной группы одной молекулы /-гидроксиальдегида по карбонильной группе другой молекулы с образованием промежуточного полуацеталя А;

• внутримолекулярное циклоприсоединение полуацетального гидроксила в ин-термедиате к ^-углеродному атому тройной связи с образованием 1,3-диоксоланового цикла 13 (схема 4):

2.1. Предполагаемая схема димеризации гидроксиальдегидов

Нами показан общий характер процесса димеризации ^-гидроксипропиналей в полифункциональные 1,3-диоксоланы и установлено существенное влияние строения субстрата, природы катализатора, растворителя и МВ активации на эффективность процесса.

2.2. Влияние природы растворителя на процесс димеризации

Природа растворителя неоднозначно влияет на эффективность процесса димеризации. В соответствии с данными ЯМР 'Н, приведенными в таблице 1, при взаимодействии эквимольных количеств 4-гидрокси-4-метил-2-пентиналя 1 и 2-амино-2-метилпропанола 4в наблюдается примерно одинаковое содержание азометина димера 12 в среде хлороформа и ДМСО. В среде ацетонитрила, в воде и водном трет-бутаноле димеризация также протекает достаточно эффективно. Содержание азометина 1,3-диоксолана 12 составляет 83-90%. Исключение составляет метанол, в среде которого образуется лишь азометин исходного альдегида - соединение 10

Таблица 1

Влияние природы растворителя на содержание азометина 1,3-диоксолана 12"

№ опьгга Растворитель Время, ч Выход азометинов, % (ЯМР *Н)

мономера (10) димера (12)

1 снсь 2 15 85

2 ДМСО 2 25 75

3 МеОН 2 100 0

4 МеСЫ 24 17 83

5 Н20//-Ви0Н (1:1) 24 17 83

6 н2о 24 10 90

" Во всех опытах наблюдается полная конверсия исходного альдегида

Отсутствие димеризации в среде метанола, по-видимому, объясняется конкурентным генерированием полуацеталя Б (схема 5), препятствующим образованию 1,3-диоксолана 12.

Ме,

Ме Ме

г. .О

МеОН

ОН

Ме. Ме

он

он

ОМе Н

Н2Ы

Vе

А^ОН

- МеОН; - Н20 (5)

Ме. Ме

Ме Ме

он

10

2.3. Влияние стерических факторов на процесс димеризации

Установлено существенное влияние заместителей при гидроксилированном атоме углерода в исходных альдегидах 1-3 на эффективность процесса димеризации.

Из данных таблицы 2 отчетливо видно, что в случае альдегида, содержащего два метальных заместителя, в среде хлороформа уже через 2 ч (оп. 1) образуется 85% азометина димера 12 (И. = Ме). Замена метальной группы на этильную заметно замедляет процесс димеризации, и азометин димера 14 (Я -= Е1) образуется с выходом не превышающим 50% через 4 суток (СНС13, оп. 3) В случае альдегида 3 (Я. = Рг) ожидаемый азометин димера 15 образуется лишь в следовых количествах в реакционной смеси даже через 4 суток (СНС13, оп. 5). Из данных этой таблицы также следует, что склонность к димеризации существенно не изменяется при замене хлороформа на более полярный диметилсульфоксид.

Таблица 2

Влияние строения р-гидроксиальдегидов Я(Ме)С(ОН)С=ССНО 1-3 на эффективность процесса димеризации"

№ Я Растворитель Время Соотношение азометинов, %

опыта реакции (ЯМР'Н)

мономера димера

1 Ме СНС13 2ч 15 85

2 Ме ДМСО 2ч 25 75

3 Ег СНС13 4 сут 50 50

4 Е1 ДМСО 4 сут 30 70

5 Рг СНС13 4 сут 95 5

6 Рг ДМСО 4 сут 100 0

' Эквимольное соотношение реагентов, 25°С; во всех опытах наблюдается полная конверсия исходного альдегида

По-видимому, наличие объемных заместителей в пропиналях 2, 3 может препятствовать как стадии образования полуацеталя А, так и его последующей внутримолекулярной циклизации - медленной стадии изучаемого процесса димеризации (схема 4). Эти данные подтверждают предполагаемую нами схему протекания реакции.

2.4. Влияние микроволнового излучения и природы катализатора на эффективность процесса димеризации

Показано, что димеризация эффективно протекает в присутствии каталитических количеств оснований Льюиса (5 мол%). Например, гидроксиальдегид 1 количественно димеризуется в присутствии 2-амино-2-метилпропан-1-ола с образованием 1,3-диоксолана 13 (25°С, СНС13) в течение 12 ч. Микроволновое облучение существенно ускоряет процесс (немодифицированная МВ печь ЬО Мв - 1904Н, 700 Вт). Так, при МВ содействии (при сохранении других условий реакции) процесс образования диоксолана завершается в течение 2 мин., т.е. примерно в 350 раз быстрее (табл. 3, оп. 1, 2).

Изучение в качестве катализаторов широкого ряда аминов выявило наибольшую активность в случае диазобициклооктана (БАВСО), 2-аминопиридина В присутствии этих катализаторов димеризация гидроксипрогшналей 1-3 осуществляется количественно независимо от их строения. В таблице 3 приводятся результаты по изучению сравнительной эффективности катализаторов в среде хлороформа при микроволновой активации.

Под действием ОАВСО альдегид 2 превращается в 1,3-диоксолан 16 при МВ активации в течение 3 мин (100%, оп. 6), в то время как 4-гидрокси-4-метил-2-гептиналь 3 димеризуется в 1,3-диоксолан 17 в течение 8 мин также почти с количественным выходом (95%, оп. 12). Альдегид 18 димеризуется в присутствии БАВСО с образованием диоксолана 19 за 8 мин с выходом 90% (оп. 14). Процесс димеризации альдегида 3 эффективно протекает и в твердофазных условиях при использовании в качестве подложки основной окиси алюминия (в отсутствие амина).

Таким образом, нами обнаружена неизвестная ранее основно-катализируемая димеризация ацетиленовых у-гидроксиальдегидов в соответствующие полифункциональные 1,3-диоксоланы. Показано существенное влияние объемных заместителей в молекуле субстрата, природы катализатора и МВ активации на эффективность протекания димеризации. Предложена схема реакции и оптимизированы условия реализации процесса.

/=0

Я'

2 Я~

Л

ч

ОН

н

1-3,18

ОН и К'

13,16,17,19

Я = Я'= Ме (1,13); Я = Ме, Я' = Е1 (2,16); Я = Ме, Я' = Рг (3,17); ИЛ' = цикло-(СН2)5 (18,19)

Таблица 3

Влияние МВ излучения и природы катализатора на эффективность процесса

димеризации"

№ опыта Я И.' Катализатор, (5 мол%) Условия реакции Время реакции Выход димера, %(ЯМР'Н)

1 Ме Ме 2-амино-2-метил- 25°С, СНС13 12 ч 100

пропан-1-ол

2 Ме Ме 2-амино-2-метил- МВ, снсь 2 мин 100

пропаи-1-ол

3 Е1 Ме 2-амино-2-метил- МВ, СНС13 16 мин 60

пропан-1-ол

4 Е1 Ме Е13Ы МВ, снсь 16 мин 60

5 Е1 Ме 2-аминопиридин МВ, снсь 8 мин 98

6 Е1 Ме ОАВСО МВ, снсь 3 мин 100

7 Рг Ме Е13И МВ, снсь 16 мин 55

8 Рг Ме 2-аминопиридин МВ, снсь 16 мин 70

9 Рг Ме 2-аминопиридин МВ, ЭЮг6 8 мин 50

10 Рг Ме 2-аминопиридин МВ, МеОН 8 мин 60

11 Рг Ме о-фенилендиамин МВ, снсь 8 мин 70

12 Рг Ме ОАВСО МВ, снсь 8 мин 95

13 Рг Ме АЬ036 МВ 8 мин 90

14 С5Н10 ОАВСО МВ, снсь 8 мин 90

(цикло)

3 Р= 700 Вт; 5 В отсутствие растворителя

Образование 1,3-диоксоланов 13, 16 и 17 происходит и при хранении альдегидов 1-3 при комнатной температуре: в течение 4-5 месяцев гидрокснапьдегиды диме-ризуются практически нацело.

Полифункциональные 1,3-диоксоланы типа 13 могут использоваться для дальнейшей модификации в более сложные гетероциклические соединения, служить функциональными мономерами при получении новых материалов, а также биологически активных веществ с полезными свойствами.

3. Взаимодействие ацетиленовых ^-гидроксиальдегидов с 1,2-этилендиамином

Использование каталитического количества этилендиамина (5 мол%) приводит к количественной димеризации альдегида 1 (Я = Ме) в 1,3-диоксолан 13 (25°С, СНС13, 6 ч). При эквимольном соотношении реагентов в среде полярного растворителя (метанол, ДМСО) при комнатной температуре 1,2-этилендиамин взаимодействует с ацетиленовыми гидроксиальдегидами 1-3 и 18 по типу циклоприсоедине-ния с образованием неизвестных ранее 5-гидроксиалкил-2,3-дигидро-1#-1,4-

диазепинов 20-23 с количественным выходом. Образование ожидаемых иминодигид-рофуранов 24 не происходит (схема 6):

Я. Л

ын

ОН 20-23

*>о

л/ о

¡) МеОН, 25 °С, 24 ч 24

Я = Я- Ме (1,20); Я = Ме, Я' = БД (2,21) Я = Ме, Я' = Рг (3,22); ЯЯ' = цикло-(СН2)5 (18,23)

(6)

Образование диазепинов осуществляется, по-видимому, в результате присоединения этилендиамина к тройной связи гидроксипропиналей и последующей цикло-конденсации промежуточных аминоеналей В.

Альтернативный путь первоначального образования азометинов Г и последующей циклизации в диазепины представляется менее вероятным, поскольку электрофиль-ность тройной связи в азометинах значительно ниже, чем в соответствующих пропи-налях (схема 7):

ОН , , 1И м /

н2ы

1-3,18

+

ш

я

=\>вО

Я' он

н

-Ь^О

Я,

\

\\ он 20-23

(7)

Н2Ы

* 1 он

он

■Н20

г

он

Соединения 20-23 выделены в виде маслообразных жидкостей с выходом 94-98%. По данным спектроскопии ЯМР *Н, |3С, элементного анализа они являются индивидуальными веществами, но при попытке хроматографирования на колонке (Si02, хлороформ - метанол) или препаративной хроматографии (А120з, гексан - этил-ацетат) разлагаются. Следует отметить, что большинство известных в литературе 1,4-диазепинов относятся к ряду бензодиазепинов или стабилизированы наличием полифторалкильного заместителя в положении «5».

Изучение строения соединений 20-23 методами ИК, ЯМР спектроскопии (НМВС, NOESY, HSAQ) позволяет исключить альтернативную структуру иминоди-гидрофурана 24. По данным NOESY в «пуш-пульном» фрагменте диазепина 23 имеется кросс-пик метальной группы и протона СН= в положении «6» (часть «пул» оле-финового фрагмента). В структуре иминодигидрофурана эффект Оверхаузера между сигналами протонов метальной группы и протона олефинового фрагмента соответствующей части «пул» не возникал бы вследствие удаленности протона СН= в положении «3» от метальной группы в положении «5» (более вероятен кросс-пик с протоном в положении «2», отвечающий части «пуш» олефинового фрагмента, который не наблюдается).

Возможно, диазепины 20-23 стабилизированы внутримолекулярной водородной связью ОН.. .N= .

Известно, что некоторые 1,4-диазепины применяются в качестве лекарственных препаратов противоопухолевого, антимикробного, антиоксидантного действия

Нами найдено, что 1,3-диоксоланы 13, 16 и 17 при взаимодействии с 1,2-этилендиамином при соотношении исходных реагентов диоксолан : диамин = 1:2 в среде метанола или хлороформа при комнатной температуре превращаются в соответствующие 1,4-диазепины 20-22 с высоким выходом.

Возможная схема превращения включает раскрытие диоксоланового цикла по связи С-0 «пуш-пульного» фрагмента под действием этилендиамина с образованием полуацеталя Д. Внутримолекулярная циклоконденсация интермедиата приводит к по-луацеталю Е, содержащему диазепиновое кольцо. При взаимодействии последнего с другой молекулой этилендиамина образуется молекула диазепина и полуаминаль Ж Вторая молекула диазепина получается в результате реакции этилендиамина с гидро-ксиальдегидом, генерируемым in situ при гидролизе гемиаминаля (схема 8).

Н

3.1. Взаимодействие 1,3-диоксоланов с 1,2-этилендиамином

Ме

>Г

ОН

4° +

н

Таким образом, на примере этилендиамина показано, димеры гидроксипропи-налей могут взаимодействовать с нуклеофилами с образованием тех же продуктов реакции, что и в случае исходных гидроксиальдегидов. Однако, выяснение общего характера наблюдаемого превращения для различных нуклеофилов требует дополнительных исследований.

4. Синтез гидроксиацетиленовых 3,4-дигидропиримидин-2-онов по Бигинелли

Синтез Бигинелли является одним из классических примеров мультикомпо-нентных реакций и активно изучается в настоящее время с целью поиска высокоэффективных методов получения разнообразных 3,4-дигидропиримидин-2-онов. Дигид-ропиримидины широко используются в фармакологии: на основе этого класса соединений создано новое поколение антигипертензивных средств. Некоторые функцио-нальноза.чещенные дигидропиримидины обладают ВИЧ-ингибирующей активностью.

Реакция Бигинелли довольно подробно изучена на примере ароматических альдегидов, однако поведение пропиналей в этой реакции до сих пор не изучались.

Можно было предполагать, что реакция будет осложняться побочными процессами - присоединением мочевины по тройной связи пропиналя или образованием ад-дукта Кневенагеля в результате присоединения СЯ-кислоты по альдегидной группе

пропиналя. Учитывая склонность гидроксипропиналей к димеризации под действием оснований, нельзя было исключить и образование 1,3-диоксоланов.

Нами установлено, что существенную роль на направление реакции оказывает природа кислотного катализатора. Под действием кислоты Бренстеда - (НС1) соляной кислоты - были получены дигидропиримидины 25-27 с выходом 40-56% (схема 9):

ЕЮ

\ — + + МеОН, НС1 (5 мол.%) . д

Ме

ОН Н О

1-3

25 ч, 60 °С

Ме

И = Ме (1,25), Я = Е1 (2,26); И = Рг (3,27)

ЕЮ

Ме

-ОН

М (9)

Ме ^ О

25-27

При использовании перхлората лития (20 мол%), являющегося слабой кислотой Льюиса, также известного катализатора реакции Бигинелли, были выделены лишь адцукты Кневенагеля 28-30, неизвестные ранее енины, с выходом 79-88% (схема 10):

ЕЮ.

Я.

Ме

X _ /Р нуч^ын,

он

н

о

1-3

I) МеСЧ 1лСЮ4 (20 мол %), 60°С, 50 ч Я = Ме (1,28); Я = Ег (2,29); Я = Рг (3,30)

25-27

28-30

ЕЮ О

Механизм реакции Бигинелли активно изучается до сих пор. Предположительно реакция протекает через образование интермедиатов: или азометина в результате присоединения Л'-нуклеофила (мочевины) к гидроксипропиналю, или аддукта Кневенагеля при взаимодействии альдегида с С-нуклеофилом (ацетоуксусным эфиром). Последующее взаимодействие первоначально образующихся интермедиатов с С- или

Л'-нуклеофилом сопровождается образованием аддукта 3, внутримолекулярная циклизация которого приводит к пиримидинонам (схема 11):

выводы

1. Изучены закономерности реакций ацетиленовых у-гидроксиальдегидов, являющихся амбидентными члектрофилами, с А<,0- и Л^М-бинуклеофилами Установлено, что хемо- и региоселективность процесса присоединения и строение продуктов реакции определяются структурой субстрата и бинуклеофила, природой растворителя и катализатора. Найденные закономерности положены в основу новых подходов к синтезу неизвестных ранее кислород- и азотсодержащих полифункциональных гетероциклических соединений - ацетиленовых 1,3-диоксоланов, 3,4-дигидропиримидин-2-онов, 5-гидроксиалкил-2,3-дигидро-1 Я-1,4-диазепинов.

2. Взаимодействие ацетиленовых ^гидроксиальдегидов с 1,2-аминоспиртами протекает хемоселективно по альдегидной группе с образованием соответствующих азометинов и/или 1,3-оксазолидинов. В случае моноэтаноламина селективно образуются соответствующие азометины, в то время как наличие заместителей в положении «2» 1,2-аминоспиртов и присутствие п-толуолсульфокислоты в качестве катализатора способствуют циклизации азометинов в 1,3-оксазолидины.

3. Обнаружена неизвестная ранее димеризация ацетиленовых у-гидроксиальдегидов в полифункциональные 1,3-диоксоланы - [2-(3-гидрокси-3-метил-алк-1-инил)-5,5-диалкил[1,3]диоксолан-4-илиден]ацетальдегиды. Показан общий характер процесса, предложена схема его протекания, изучены закономерности влияния строения субстрата, природы катализатора, растворителя и МВ активации на эффективность процесса.

3 1 Выявлено, что пространственные затруднения при гидроксилированном атоме углерода существенно снижают реакционную способность субстрата, а использование метанола в качестве растворителя препятствует димериза-ции.

3.2. Применение основных катализаторов (Т)АВСО, 2-аминопиридина), а также МВ активации позволяет осуществить количественную димеризацию гид-роксиальдегидов, независимо от их строения, в соответствующие 1,3-диоксоланы.

4. Взаимодействие ^гидроксиальдегидов с 1,2-этилендиамином в среде полярного растворителя протекает с образованием неизвестных ранее 5-гидроксиалкил-2,3-дигидро- 1Я-1,4-диазепинов.

5 Найдено, что димеры ацетиленовых р-гидроксиальдегидов - полифункциональные 1,3-диоксоланы - под действием этилендиамина (при соотношении исходных реагентов 1:2) превращаются в 5-гидроксиалкил-2,3-дигидро-Ш-1,4-диазепины с высоким выходом.

6. Реализована трехкомпонентная реакция Бигинелли ацетиленовых ^гидроксиальдегидов с ацетоуксусным эфиром и мочевиной, катализируемая соляной кислотой, с образованием гидроксиацетиленовых дигидропиримиди-нонов с препаративным выходом Показано существенное влияние природы кислотного катализатора на характер превращений: под действием перхлората лития, известного катализатора реакции Бигинелли, образуются адцукты Кне-венагеля.

Основные результаты диссертационной работы изложены в следующих

публикациях:

1. Новокшонова И.А., Медведева A.C., Афонин A.B., Сафронова Л.П. Необычная димеризация ацетиленовых у-гидроксиальдегидов // ЖОрХ. 2004. Т. 40. Вып. 8. С. 1261-1262.

2. Медведева A.C., Новокшонова И.А., Афонин A.B., Сафронова Л.П. Циклопри-соединение этилендиамина к ацетиленовым ^-гидроксиальдегидам // ЖОрХ. 2005. Т. 41. Вып. 11. С. 1742-1743.

3. Новокшонова И.А., Афонин A.B.,. Ушаков И.А., Сафронова Л.П., Медведева A.C. Взаимодействие ацетиленовых у-гидроксиальдегидов с 1,2-этилендиамином // Материалы 1П Всероссийской научной конференции «Химия и химическая технология на рубеже тысячелетий», 2-4 сентября. Томск: изд. Новосибирск, Институт катализа им. Борескова Г.К. 2004. С. 81-82.

4. Новокшонова И.А., Афонин A.B., Ушаков И.А., Сафронова Л.П., Медведева A.C. Димеризация ацетиленовых у-гидроксиальдегидов при микроволновом содействии // Материалы И-ой международной научно-практической конференции «Теоретическая и экспериментальная химия», 16-17 сентября. Караганда: изд. КарГУ им. Е.А. Букетова. 2004. С. 131-134.

5. Новокшонова И.А., Медведева A.C. Сафронова Л.П. Взаимодействие ацетиленовых у-гидроксиальдегидов с 2-амино-2-метилпропан-3-олом // Сборник тезисов Молодежной научной школы-конференции «Актуальные проблемы органической химии», 29 сенгября-З октября. Новосибирск. 2003. Д 90.

6. Новокшонова И.А., Медведева A.C., Афонин A.B., Сафронова Л.П. Необычная димеризация ацетиленовых у-гидроксиадьдегидов // VII Научная школа-конференция по органической химии. Тезисы докладов. Екатеринбург. 2004. РО-232. С. 296.

Отпечатано в ООО «Фрактал» г. Иркутстка, ул. Лермонтова, 126 Тираж 100 экз. Заказ №

«25895

РНБ Русский фонд

2006-4 28465

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ «-АЦЕТИЛЕНОВЫХ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ С ДО-И

N, тУ-БИНУКЛЕОФИЛАМИ (литературный обзор)

1.1. Взаимодействие ацетиленовых карбонильных соединений с гидразингидратом и алкил(арил)гидразинами

1.2. Присоединение гидроксиламина

1.3. Взаимодействие с аминоспиртами

1.4. Реакция с морфолином

1.5. Взаимодействие с оксимами

1.6. Взаимодействие с а-гидроксиламинооксимами и гидроксамовыми кислотами

1.7. Взаимодействие с амидинами

1.8. Взаимодействие с 1,2,4-триазолами

1.9. Взаимодействие с имидазолонами

1.10. Присоединение 1,2-этилендиамина и о-фенилендиамина

1.11. Другие реакции

ГЛАВА 2. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ «-АЦЕТИЛЕНОВЫХ у-ГИДРОКСИ-АЛЬДЕГИДОВ С БИС(ГЕТЕРО)НУК

ЛЕОФИЛАМИ (обсуждение результатов)

2.1. Взаимодействие ацетиленовых у-гидроксиальдегидов с 1,2-аминоспиртами

2.2. Димеризация /-гидроксиацетиленовых альдегидов 57 2.2.1. Предполагаемая схема димеризации ^-гидроксипропиналей

2.2.2. Влияние растворителя на процесс димеризации

2.2.3. Влияние стерических факторов на процесс димеризации

2.2.4. Влияние микроволнового излучения и природы катализатора на эффективность процесса димеризации

2.3. Взаимодействие ацетиленовых ^-гидроксиальдегидов с 1,2-этилендиамином

2.3.1. Взаимодействие 1,3-диоксоланов с 1,2-этилендиамином

2.4. Синтез гидроксиацетиленовых 3,4-дигидропиримидин-2-онов по Бигинелли

ГЛАВА 3. МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ экспериментальная часть)

3.1. Синтез первично-третичных у-гидроксиальдегидов

3.2. Взаимодействие ацетиленовых у-гидроксиальдегидов с

1,2-аминоспиртами

3.2.1. Взаимодействие у-гидроксиальдегидов с моноэтаноламином

3.2.2. Взаимодействие у-гидроксиальдегидов с С- замещенными

1,2-аминоспиртами

3.3. Димеризация ацетиленовых у-гидроксиальдегидов

3.4. Реакция у-гидроксиальдегидов с 1,2-этилендиамином

3.5. Взаимодействие диоксоланов (13, 19, 20) с 1,2-этилендиамином

3.6. Синтез гидроксиацетиленовых 3,4-дигидропиримидинонов по Бигинели

ВЫВОДЫ

Производные ацетилена; имеющие активированную . тройную связь, распространены в природе, являются перспективными мономерами, строительными/блоками для тонкого органического синтеза, интермедиатами в направленном синтезе сложных природных молекул и их аналогов.[1]. Важное место- среди них занимают пропинали — высокоактивные амбйдентные 1,3-бисэлектрофилы, . которые используются: в синтезе: оптически активных ацетиленовых спиртов,, /^лактамов — структурных: фрагментов природного антибиотика,малиншлида, этинилстероидов^эффективных антибиотиков [2]. Пропинали, содержащие в у-положении к карбонильной группе гидро-ксильную функцию, представляют собой полифункциональные субстраты для; конструирования! разнообразных- гетероциклических соединений [3, 4]. Наличие гидроксильной группы, может благоприятствовать/внутримолекулярной- циклизации промежуточных гетероатомных еналей, образующихся при нуклеофильной атаке, в пятичленные: гетероциклы; снижает гидрофоб-ность пропиналей и может повышать, биодос тупность образующихся гетероциклических соединений. Известно участие простейшего 7-гидроксипропиналя [5], генерируемого! in vivo в результате ферментного окисления 1,4-бутиндиола, в необратимом ингибировании энзимов, обусловленном взаимодействием альдегида с.нуклеофильными-центрами ферментов. Исследование закономерностей- реакций, малоизученных «^ацетиленовых f-гидроксиальдегидов с бис(гетеро)нуклеофилами представляется акту ал ь-. ным как поиск новых подходов к. полифункциональным, гетероциклическим: системам. Протекающие процессы: могут служить, моделями; биохимических превращений с.участием пропиналей. - . •

Хотя к настоящему времени в работах, выполненных в Иркутском институте химии им. А.Е. Фаворского GO РАН (ИрИХ им. А.Е. .Фаворского СО РАН); были установлены основные закономерности хемо-, регио- и стерео-направленности реакций нуклеофильного присоединения; к ацетиленовым

Г-гидроксиальдегидам,, исследования; их синтетического, потенциала при взаимодействии с функциональнозамещенными нуклеофилами отсутствовали. Возможность использования субстратов в мультикомпонеитном синтезе полифункциональных гетероциклических соединений также не изучалась.

Работа выполнялась в соответствии с планом НИР Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН по теме: «Развитие направленного син-: , теза новых практически важных функционализированных азот-, кислород- и серосодержащих гетероциклов на основе хемо-и региоселективных реакций гетероатомных ^^-непредельных карбонильных систем с нуклеофилами» № гос. регистрации 0120.0406377 и:частично выполнялась в рамках молодежного гранта ИрИХ СО РАИ им. А.В. Фаворского.

Цель работы - изучение закономерностей реакций ацетиленовых /-гидроксиальдегидов, являющихся, амбидептными электрофилами, с И,О- и . Д^/У-бинуклеофилами для создания новых подходов к направленному синтезу неизвестных ранее кислород- и азотсодержащих полифункциональных гетероциклическихсистем.

Научная новизна и практическая значимость работы. В результате изучения закономерностей реакций ацетиленовых /-гидроксиальдегидов с N,0- и А^У-бинуклеофилами установлено, что хемоселективность процесса присоединения и строение продуктов реакции определяются структурой субстрата и бинуклеофила, природой растворителя.и катализатора.

Показано,: что' взаимодействие ацетиленовых /-гидроксиальдегидов с 1,2-аминоспиртами;протекает хемоселективно по альдегидной группе с образованием соответствующих азометинов и 1,3-оксазолидинов. В случае моно-этаноламииа селективно образуются соответствующие азометины, в то время как наличие заместителей в положении «2» аминоспиртов и присутствие я-толуолсульфокислоты в качестве катализатора способствуют циклизации , азометинов в 1,3-оксазолидины.

Обнаружена неизвестная ранее димеризация ацетиленовых /-гидроксиальдегидов* в полифункциональные 1,3-диоксоланы. Показан общий характер процесса димеризации ^-гидроксипропиналей в полифункциональные 1,3-ДИ0КС0ланы, предложена схема его протекания, изучены закономерности влияния строения субстрата, природы катализатора, растворителя, и микроволновой (МВ) активации на эффективность процесса.

Выявлено, что пространственные затруднения при гидроксилирован-ном атоме углерода существенно снижают реакционную способность субстрата, а использование метанола в качестве растворителя препятствует димеризации в- [2-(3-гидрокси-3-метилалк-1 -инил)-5,5-диалкил[1,3]диоксолан-4-илиден]ацетальдегиды. Применение оснований в качестве катализаторов, а также МВ активации позволяет осуществить количественную димеризацию ^-гидроксипропиналей независимо от их строения.

Найдено, что взаимодействие ацетиленовых /-гидроксиальдегидов с 1,2-этилендиамином в среде полярного растворителя протекает хемоселек-тивно по тройной связи с последующей гетероциклизацией интермедиатов в неизвестные ранее 5-гидроксиалкил-2,3-дигидро-1Л-1,4-диазепины. Установлено, что эти соединения образуются с высоким выходом и при действии этилендиамина на димеры исходных альдегидов (соотношение реагентов 2:1).

Впервые реализована трехкомпонентная реакция Бигинелли ацетиленовых /-гидроксиальдегидов с ацетоуксусным эфиром и мочевиной, катализируемая соляной кислотой, приводящая к гидроксиацетиленовым 3,4-дигидропиримидин-2-онам с препаративным выходом. Показано существенное влияние природы кислотного катализатора на характер превращений: под действием перхлората лития (20 мол%), широко используемого в синтезе Бигинелли, образуются аддукты Кневенагеля - полифункциональные енины.

Практическая ценность работы заключается в разработке новых подходов к синтезу неизвестных ранее полифункциональных кислород- и азотсодержащих гетероциклических соединений - интермедиатов для дальнейшей модификации, полидентатных лигандов для металлокомплексного катализа, перспективных биологически активных веществ.

Апробация работы и публикации. По результатам исследования опубликованы 2 статьи в Журнале органической химии, 2 статьи в сборниках и тезисы 2 докладов на Всероссийских конференциях. Полученные данные представлялись на Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003), УП-ой научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004), Ш-ей Всероссийской конференции «Химия и химическая технология на рубеже тысячелетий» (Томск, 2004), П-ой международной научно-практической конференции «Теоретическая и экспериментальная химия» (Караганда, 2004).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 114 стр. машинописного текста, состоит из введения, трех глав, выводов и списка цитируемой литературы, который насчитывает 121 наименование.

выводы

Изучены закономерности реакций ацетиленовых

-гидроксиальдегидов, являющихся амбидентными электрофилами, с IV, О- и 7У,7У-бинуклеофилами. Установлено; что хемо- и региоселектив-ность процесса присоединения и строение продуктов реакции определяются структурой субстрата и бинуклеофила, природой растворителя и катализатора. Найденные закономерности положены в основу новых подходов к синтезу неизвестных ранее кислород- и азотсодержащих полифункциональных гетероциклических соединений - ацетиленовых 1,3-диоксоланов, 3,4-дигидропиримидин-2-онов, 5-гидроксиалкил-2,3-дигидро- 1Н-1,4-диазепинов.

2. Взаимодействие ацетиленовых /-гидроксиальдегидов с 1,2-аминоспиртами протекает хемоселективно по альдегидной группе с образованием соответствующих азометинов и/или 1,3-оксазолидинов. В случае моноэтаноламина' селективно г образуются соответствующие азометины, в то время как наличие заместителей в положении «2»

1.2-аминоспиртов и присутствие л-толуолсульфокислоты в качестве катализатора способствуют циклизации азометинов в

1.3-оксазолидины.

3. Обнаружена неизвестная ранее димеризация ацетиленовых /-гидроксиальдегидов в полифункциональные 1,3-диоксоланы - [2-(3-гидрокси-3-метил-алк-1-инил)-5,5-диалкил[1,3]диоксолан-4-илиден]ацетальдегиды. Показан общий характер процесса, предложена схема его протекания, изучены закономерности влияния? строения субстрата, природы.катализатора, растворителя и МВ активации на эффективность процесса.

Выявлено, что пространственные затруднения при гидроксилиро-ванном атоме углерода существенно снижают реакционную способность субстрата, а использование метанола в качестве растворителя препятствует димеризации.

Применение основных катализаторов (DABСО, 2-аминопиридина), а также MB активации позволяет осуществить количественную диме-ризацию гидроксиальдегидов, независимо от их строения, в соответствующие 1,3-диоксоланы.

4. Взаимодействие /-гидроксиальдегидов с 1,2-этилендиамином в среде полярного растворителя протекает с образованием неизвестных ранее 5-гидроксиалкил-2,3-дигидро-\Н-1,4-диазепинов.

5. Найдено, что димеры ацетиленовых /-гидроксиальдегидов - полифункциональные 1,3-диоксоланы - под действием этилендиамина (при соотношении исходных реагентов 1:2) превращаются в 5-гидроксиалкил-2,3-дигидро-1//-1,4-диазепины с высоким выходом.

6. Реализована трехкомпонентная реакция Бигинелли ацетиленовых /-гидроксиальдегидов с ацетоуксусным эфиром и мочевиной, катализируемая соляной кислотой, с образованием гидроксиацетиленовых ди-гидропиримидинонов с препаративным выходом. Показано существенное влияние природы кислотного катализатора на характер превращений: под действием перхлората лития, известного катализатора реакции Бигинелли, образуются аддукты Кневенагеля. -S

1. Trofimov В.A. Acetylene and: its Derivatives: irr. Reactions with Nucleo-philes: Recent Advances and Current Trends // Current Org. Chem.- 2002.-Vol. 6.-P. 1121-1162.

2. Massey E.H., Kitchell B.S., Martin L.D., Gerzon K. Antibacterial Activity of 9(5)-Erythromycylamine-Aldehyde Condensation Products. // J. Ved. Chem.- 1974.-Vol. 17.-№1.-P. 105-107.

3. Agami\C., Coute F. Cyclizatibn of a chiral oxazolidine as a key-step for the synthesis of functionalized piperidines // Tetrahedron Lett.- 1996.- Vol. 37.-№ 23.-P. 4001-4002.

4. Nichols C.S., Cromartie Т.Н. Irreversible Inactivation of The Llavoenzyme Alcohol Oxidase With Acetylenic Alcohols // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1980;-VoL 97:-№1.-P. 216-221.

5. Гранберг И.И., Кост A.H. Строение, физические свойства и синтез пи-разольных колец // Изв. ТСХА.- 1966.- Вып. 5.- С. 210-236.

6. Еремеев А.В., Тихомиров Д.А., Тюшева В.А., Лиепиньш Э.Э. Ацетиленовые а-азиридинокарбинолы в реакциях с гидразином и его замещенными // ХГС.- 1978.- № 6.- С. 753-757.

7. Reimlinger Н., Vandewalle Jan J.M. Reactionen von 1.5-diphenyl-pentadiin-on-(3) und 1.5-diphenyl-pentenin-on-(3) mit hydrazine bzw. hydroxylamin // Lieb. Ann. Chem.- 1969.- Bd. 720.- № 2.- S. 117-123.

8. Metier Т., Uchida A., Miller S.I. Syntheses with diacetylenic ketones 5-membered rings by anti-michael addition // Tetrahedron.- 1968.- Vol. 24.-№11.-P. 4285-4297.

9. Coispeau G., Elguero J., Jacquier R. Recherchers dans la série des azoles. Action des hydrazines mono etdisubstituées-1,2 sur les composes çarbonyls oc-acétyléniques //Bull. Soc. Chim. France.r 1970.- № 2.- P. 689-696.

10. Ананченко Г.С., Петров A.A., Ершов Б.A. О направлении присоединения фенилгидразина к а-ацетиленовым кетонам // ЖОрХ.- 1999.- Т. 35.-Вып. 1.-С. 158-159.

11. Верещагин Л.И., Гайнулина С.Р., Болыиедворская Р.Д.,.Кириллова Л.П. О взаимодействии ацетиленовых карбонилсодержащих соединений с некоторыми аминами // Изв. ВУЗов, сер. хим. и хим. техн.- 1969.Т. 12.-Вып. 11.- С. 1527-1530.

12. Dastrup D.M., Yap А.Н., Weinreb S.M., Henry J.R., Lechleiter A.J. Synthesis of /?-tosylethylhydrazine and its use in preparation of iV-protected pyra-zoles and 5-aminopyrazoles // Tetrahedron.- 2004.- Vol. 60.- P. 901-906.

13. Coispeau G., Elguero J. Réaction des hydrazines avec les composés difoncy-"formels-1,37 Synthèse de dérivés" du pyrazole // Bull. Soc. Chim". France.1970.-№7.-P. 2717-2736.

14. Baddar F.G., El-Newaihy M.F., Salem MR. Reaction of arylpropiolic acids with hydrazine and phenylhydrazine // J. Chem. Soc. (C).- 1969.-№ 5.-P. 836-838.

15. Al-Jallo H.N. The mechanism of pyrazolone formation // Tetrahedron.1970.-№ п.-p. 875-876.

16. Sisido К., Hirowatari N., Tamura Hi, Kobata H., Takagisi Hi, Isida Т. Syntheses of all . of the racemic diastereoisomers of phytosphingosine // J. Org. Ghem.- 1970.-Vol. 35.-№ 2.-P. 350-353.

17. Gais H.-J., Hafner K., Neuenschwander M. Acetylene mit elektronendona-tor-und elektronoakzeptorgruppen // Helvetica Chim. Acta.- 1969.- Vol: 52.-№ 8.-S. 2641-2657.

18. Остроумов.ИШ.,,Цилько;А1Е., Маретина^ КА.,.Петров A.A Взаимодей-" ствие 1 -диалкиламино-Г-бутин-3-онов с гидразином и, замещеннымигидразинами//ЖОрХ.- 1987.- Г. 23.- Вып. 8.- С. 1635-1643;

19. Шостаковский М.Ф., Комаров Н;В., Пухнаревич В.Б., Ярош О.Г. Синтез и некоторые превращения кремнийорганических. а-ацетиленовых кетонов // ЖОХ.- 1968.- Т. 38.- Вып. 10.- С. 2303-2309.

20. Медведева А.'С. Влияние гетероатома на реакционную: способность кремний- и германийацетиленовых спиртов, эфиров, карбонильных соединений //ЖОрХ.- 1996.- Т. 32. Вып. 2.- С. 289-304.

21. Демина М.М., Медведева А.С., Калихман И.Д., Процук Н.И., Вязанкин Н.С. Тозилгидразоны и тиосемикарбазоны гермилацетиленовых карбонильных соединений. Каталитическая активность тозилгидразонов // ЖОХ.- 1981.- Т. 51.- Вып. 2.- С. 366-369.

22. Commeiras L., Woodstock S.C., Baldwin J.E., Adlington R.M., Cowley A.R., Wilkinson P.J. New access to the l//-pyrazolo4,3-c.pyridine core from bis-acetylenic-iV-benzoylhydrazones // Tetrahedron.- 2004.- Vol. 60.-P. 933-938.

23. Болыпедворская Р.Л.у Верещагин Л:Иг Успехи химии а-ацетиленовых кетонов // Успехи химии.- 1973.- Т. 42.- Вып. 3.- С. 511-546.

24. Верещагин Л.И., Гаврилов Л.Д., Титова E.Hi, Бузилова С.Р., Бузилова Н.В., Максимова А.В. Ненасыщенные карбонилсодержащие соединения. Присоединение гидразинов, гидроксиламина и диазометана к а-этинилкетонам // ЖОрХ.- 1975.- Т. 11.- Вып. 1.- С. 47-52.

25. Johnston К.М., Shorter R.G. A conversion of some a-acetylenic ketones and' the related a,/?-dibromoketones into 3,5-diarylisoxazoles // J. Chem. Soc.-1968.- C.- № 14.- P. 1774-1777.

26. Верещагин Л.И., Коршунов С.П., Скобликова В.И., Липович Т.В. Фу-рилалкины. Синтез фурилзамещенных пиразолов и изоксазолов на основе производных фурилацетилена // ЖОрХ.- 1965.- Т. 1.- Вып. 6.-С. 1089-1094.

27. Верещагин Л.И., Коршунов С.П., Каткевич Р.И., Липович Т.В. Фури-лалкины. Фурилдиацетиленовые кетоны // ЖОрХ.- 1967.- Т. 3.- Вып. 5.-С. 932-936.36. • Кугатова-Шемякииа Г.П., Видугирене В.И. Получение /?-кетоацеталей

28. Д -циклогексенового и циклогексанового ряда // ЖОрХ.- 1966:- Т. 2.-Вып. 4.- €. 682-685.

29. Верещагин Л.И., Тихонова Л.Г., Титова Е.И., Латышев, В.П., Гаврилов Л.Д. Окисление ацетиленовых спиртов и гликолей у-Мп02 в присутствии аминов, спиртов и фенолов//ЖОрХ.- 19731- Т. 9.- Вып. 7.-С. 1355-1359;

30. Cevallos A., Rios R., Moyano A., Pericas M.A., Riera A.A convenient synthesis of chiral 2-alkynyl-l,3-oxazolines // Tetrahedron: Asymmetry 2000.-. Vol. 11.- P. 4407-4416.

31. Остроумов-И:Г., Цйлько А.Е., Маретина-ИтА., Иетров^А.А; Взаимодействие инаминокетонов: с бифункциональными реагентами // ЖОрХ.-1988.-Т. 24:- Вып. 6.- G. 1165-1172.

32. Борисова А.И., Медведева A.C., Калихман И.Д., Банникова Q:E., Вя-занкин Н.С. Реакция 4,4-диметил-2-пентин-1 -аля с диалкиламинами // Изв. АН СССР сер. хим.- 1985.-Вып. 11.-С. 2640-2642.

33. Ekkehard Winterfeldt. Reaktionen des propiolsaureesters mit tetiaren aminen // Chem. Ber.- 1964.- № 7.- S. 1952-1958.

34. Heidel Ned. D., Chun Maria C. Imidazole carboxylates by a Claisen-type rearrangement of amidoxime-propiolate adducts // Tetrahedron Lett.- 1971.-№ 18.-P. 1439-1440.

35. Sheradsky T. The rearrangement of O-vinyloximes a new synthesis of substituted pyrroles // Tetrahedron Lett.- 1970.- № 1.- P. 25-26.

36. Adams J.P. Imines, enamines and oximes // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I-2000.-№ l.-P. 125-139.

37. Новопашин П. С. Взаимодействие а-элементзамещенных пропинал ей с С-; Р-; »^тУ-нуклеофилами и триметилсилиазидом // Диссгканд. хим: наук.- Иркутск.- 2002.- С. 63.

38. Zong К., Shin S.I., Ryu К. A new method for preparing iV-acyloxaziridines via tandem QiV-addition of hydroxamic acids to methyl propiolateV/ Tetrahedron Lett.- 1998.- Vol. 39.- P. 6227-6228.

39. Adlington R.M., Baldwin J.E., Catterick D., Pritchard G.J. A versatile approach to pyrimidin-4-yl substituted a-amino acids from alkynyl ketones; the total synthesis of L- lathyrine // Chem. Commun.- 1997.- № 18.-P. 1757-1758.

40. Adlington R.M., Baldwin J.E., Catterick D., Pritchard G.J. The synthesis of pyrimidin-4-yl substituted a-amino acids. A versatile approach to from alkynyl ketones // J~. Chem. Soc. Perkin Trans. 1- 1999.- № 8.- P. 855-866.

41. Adamo Mauro F.A., Adlington R.M., Baldwin J.E., Pritchard G.J. Practical-routes to diacetylenic ketones and their application for the preparation of alkynyl substituted pyridines, pyrimidines and pyrazoles // Tetrahedron.-2003.- Vol. 59.- P. 2197-2205.

42. Bowden К., Jones R.H. Researches on acetylenic compounds. Part IX. Heterocyclic compounds derived from ethynyl ketones // J. Chem. Soc.- 1946.-Part I.- P. 953-954.

43. Верещагин Л.И., Болыпедворская PJL, Павлова Г.А., Алексеева* Н.В. 1,2,4-Триазол и его производные в реакции присоединения к а-ацетиленым кетонам // ХГС.: 1979.- №11.- С. 1552-1556.

44. Новопашин П.С. Взаимодействие «-элементзамещенных пропинал ей с С-; Р-; ^TV-нуклеофилами и триметилсилиазидом // Дисс. канд. хим. наук.- Иркутск.-2002.- С. 59.

45. Скворцова Г.Г., Андриянкова Л.В:, Абрамова Н.Д. Имидазолоны в реакции с ацилацетиленами // Изв. АН СССР сер. хим.- 1986.- № 1.-С. 143-145.

46. Андрейчиков Ю.С., Сараева Р.Ф: Химия сложных эфиров кетокислот ацетиленового ряда. 2-арил-4-карбалкоксибензоЬ.диазепины-1,5 // ХГС.- 1972.-№ 12.- С. 1702-1704.

47. Коршунов С.П., Казанцева В.М., Вопилина Л.А., Писарева B.C., Уте-хина Н.В'. О взаимодействии ацетиленовых кетонов- с орто-фенилендиамином//XFC.- 1973.-№ 10.-С. 1421-1422.

48. Остроумов И.Р., Цилько А.Е., Маретина И.А. Метиловые эфиры диал- -киламинопропиоловых кислот в реакциях с бифункциональными соединениями // ЖОрХ.- 1988.-Т. 24.-Вып. 11.- С. 2321-2324.

49. Маретина И.А. Синтетические аспекты химии р, ^-непредельных аминов//Успехи химии.- 1991,- Т. 60.-Вып. 1.- С. 103-133.

50. Palacios F., Ochoa de Retana A.M., Pagalday J. A regioselective synthesis of 5-pyrazolones and pyrazoles from phosphazenes derived from hydrazines and acetylenic esters // Tetrahedron.- 1999.- Vol. 55.- P. 14451-14458.

51. Taher A., Slawin A~.M:Z., Weaver G.W. Reactions- of an- imidazo4,5-c.isoxazole-6-carboxylate with electron deficient acetylenes // Tetrahedron Lett.- 1999.- Vol. 40.- P. 8157-8162.

52. Taher A., Slawin A.M.Z., Weaver G.W. Reactions of an imidazo4,5-c.isoxazole-6-carboxylate with dimethyl acetylenedicarboxylate; formation of the first example of a [l,4]diazepino[2,3-c]isoxazole // Tetrahedron Lett.-2000.- Vol. 41.- P. 9319-9321.

53. Crisp G.T., Millan M.J. Conjugate addition of amino acid side chains to al-kynones and alkynoic acid derivatives // Tetrahedron.- 1998.- Vol. 54.-P. 637-648.

54. Стадничук М.Д., Храмчихин A.B., Питерская A.B., Суворова Ю.Л. 1-Аза-1,3-енины в органическом синтезе // ЖОХ.- 1999.- Т. 69.----С. 616-633.-

55. Layer R. W. The chemistry of imines // Chem. Rev.- 1963.- Vol. 63.- № 5.-P. 489-511.

56. Alexander V. Design and systhesis of macrocyclic ligands and their complexes of lanthanides and actinides // Chem. Rev.- 1995.- Vol. 95.- № 2.-P. 273-342.

57. Gittins C.A., North M. Studies on scope and applications of the catalysed asymmetric addition of organolithium reagents to imines // Tetrahedron: Asymmetry.- 1997.-Vol. 8.- № 22.- P. 3789-3799.

58. Dai W.-M., Zhu H.J., Hao X.-J. Chiral ligands derived from Abrine. Z. Oxa-zolidines as promoters for enantiocelective addition of diethylzinc towart aromatic aldehydes // Tetrahedron: Asymmetry.-1996.- Vol*. 7.- № 5.-P. 1245-1248.

59. Bail M.L., Perard J., Aitren D.J., Bonin M., Husson H.-P. Tandem reaction of organometallic reagents with a combined aminonitrile-oxazolidine system // Tetrahedron Lett.- 1997.- Vol. 38.- № 41.- P. 7177-7180.

60. Химическая энциклопедия под ред. Кнунянц изд. «Советская энциклопедия»: М:- 1988:- Т. Г.- СЛ27. - - - . .79i Химическая энциклопедия под ред. Зефирова Н.С. изд. «Большая российская энциклопедия». М:- 1998.- Т. 5.- С. 493.

61. Paukstelis V., Lambing L. Ring-chain tautomerizm of oxazolidines // Tetrahedron Lett.- 1970.- № 4.- P. 299-302.

62. Т. Беккер. Введение в электронную теорию органических соединений // М., «Мир».- 1965.-С. 258.

63. Волков А.Н., Худякова А.Н. Исследование в области производных диацетилена // ЖОрХ.- 1975.- Т. И.- Выт 1.- С. 43-47. --------

64. Мусантаева Ш.М., Акимова К.О., Щелкунов А.В. Синтез 1,3-диоксоланов на основе ацетиленовых 1,2,5-триолов // ХГС.- 1988.-№ 10.- С. 1334-1335.

65. Малиновский M.C., Юдасина А.Г., Скродская Т.С., Ларионова В.Г. Конденсация 3-этил-3,4-эпоксипентина-1 с кетонами в кислой и щелочной средах // ЖОрХ.- 1966.- Т. 2.- Вып. 12.- С. 2142-2148:

66. Jeong I.H., Jeon S.L., Kim В.Т. Preparation of 4-trifluoroethylidene-l,3-dioxolane derivatives via new stable (trifluoromethyl)ethylation reagent // Tetr. Let.- 2003.- T. 44.- P. 7213-7216.

67. Ishihara Т., YamasakLY., Ando T. New fluoride ion-catalysed reaction of F-alkylacetylenes with silyl enol ethers. An efficient route to F-alkyl-substituted propargylic alcohols and a-hydroxy ketones // Tetrahedron Lett.-1985.-Vol. 26.-№. l.-P. 79-82.

68. Meister H. Addition von carbonylverbindungen an diacetylenalkohole // Chem. Ber.- 1965.- № 9.- S. 2862-2870.

69. Кругликова Р.И., Сотниченко Т.В., Унковский Б.В. Гетероциклизация «-ацетиленовых аминоспиртов в 4-(аминоэтилиден)-1,3-диоксоланы //

70. ЖОрХ7- 1980.-Т:16.-Выт5.-С. 956-961-

71. Попов И.И:, Зубенко А.А., Симонов A.M. Исследования в области непредельных производных азолов//ХГС.- 1978.-№ 11.- С. 1535-1538.

72. Varma R.S. Solvent-free organic syntheses // Green Chem.-1999.- Vol. 1.-P. 43-55.

73. Loupy A., Petit A., Hamelin J., Texier-Boullet F., Jacquault P., Mathe D. New solvent-free organic synthesis using focused microwaves // Synthesis.1998.-№3.-P. 1213-1234.

74. Giguere R.J., Namen A.M., Lopez B.O., Arepally A., Ramos D.E. Studies on tandem ene/intramolecular Diels-Alder reactions // Tetrahedron Lett.-1987.- Vol. 28.- № 52,- P. 6553-6556.

75. Louerat F., Bougrin K., Loupy A., Retana A.O., Pagalday J., Palacios F. Cycloaddition Reactions of Azidomethyl Phosphonate with Acetylenes and Enamines. Synthesis of Triazoles // Heterocycles.- 1998.- Vol. 48.-P. 161-170.

76. Medvedeva A.S., Mareev A.V., Borisova A.I., Afonin A.V. Solvent-free MW-Assisted Direct Conversion of 3-Tri-organosilyl-(germyI-)-prop-2-yn-1-ols to Ynimines // Arkivoc.- 2003.- Vol. XIII.- P. 157-165.

77. Perio В., Dozias M.-J., Jacquault P., Hamelin J. Solvent free protection of carbonyl group under microwave irradiation // Tetrahedron Lett.- 1997.-Vol. 38.- № 45.- P. 7867-7870.

78. Jarowicki K., Kocienki P. Protecting groups // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1.- 2000.- P. 2495-2527.

79. Spivey A.C., Srikaran R. Synthetic methods. Part (III) protecting groups // Annual reports section B: Organic chemistry.- 2002.- Vol. 97.- P: 41-60.

80. Керимов А. Химия диоксацикланов. VII. Синтез производных 1,3-диоксолана на основе карбоциклических альдегидов -и-изучение их свойств //ЖОрХ.- 2001.- Т. 37.- № 1.- С. 144-147.