Влияние природы нуклеофила и катализатора на региоселективность реакций α-кремний- и -германийацетиленовых альдегидов с C-, N-, O-нуклеофилами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ

На правах рукописи

ХАТАШКЕЕВ Александр Ворошилович

ВЛИЯНИЕ ПРИРОДЫ НУКЛЕОФИЛА И КАТАЛИЗАТОРА НА РЕГИОСЕЛЕКТИВНОСТЬ РЕАКЦИЙ а-КРЕМНИЙ- И -ГЕРМАНИЙАЦЕТИЛЕНОВЫХ АЛЬДЕГИДОВ С С-, ЛГ-, 0-НУКЛЕОФИЛАМИ

Специальность 02.00.08 - химия элементоорганических соединений

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 2 и? К3

Иркутск-2009

003463478

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Иркутском институте химии им. Л.Е. Фаворского Сибирского отделения РАН

Научный руководитель

доктор химических наук, профессор Медведева Алевтина Сергеевна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук Басенко Сергей Владимирович

доктор химических наук, профессор Дьячкова Светлана Георгиевна

Ведущая организация

Санкт-Петербургский государственный университет

Защита состоится 3 марта 2009 года в 9 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 003.052.01 при Иркутском институте химии им. А. Е. Фаворского СО РАН по адресу: 664033, Иркутск, ул. Фаворского, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Иркутского института химии им. Л. Е. Фаворского СО РАН.

Автореферат разослан 2 февраля 2009 г. Ученый секретарь совета

д.х.н.

Тимохина Л. В

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проницали занимают важное место среди высокореакционных производных ацетилена как «строительные блоки» тонкого органического синтеза, в реализации полного синтеза высокоэффективных антибиотиков природного происхождения, при разработке перспективных материалов, обладающих машитными, электрооптическими свойствами. Интерес исследователей к химии пропиналей в значительной степени стимулируется выделением некоторых из них из растений, участием в протекании биохимических процессов, высокой биологической активностью. Недавно пропиналь обнаружен в межзвездном пространстве.

Особое положение в химии пропиналей занимают а-элементзамещенные альдегиды. Наличие гетероатомов кремния и германия при тройной связи пропиналя стабилизирует молекулу альдегида и образующихся аддуктов, а в результате последующего деметаллирования в мягких условиях могут быть получены аналоги с терминальной тройной связью. Это преимущество триалкилсилилпропиналей используется в синтезе природных цитостатиков, ингибитора агрегации тромбоцитов, при получении материалов, применяемых в качестве сенсоров, органических полупроводников и оптоэлектронных устройств.

Эти данные свидетельствуют об актуальности исследований, направленных на развитие новых методов получения элементсодержащих пропиналей и расширение их синтетического потенциала.

В результате выполненных в Иркутском институте химии им. А.Е. Фаворского СО РАН (ИрИХ СО РАН) систематических исследований установлены основные закономерности некатализируемых реакций «-кремний-, -германийацетиленовых альдегидов и их углеродного аналога — т/зет-бутилпропиналя с С-, Л'- и О-нуклеофилами. Недавно открыты принципиально новые кислотно-катализируемые процессы самосборки гетероциклических соединений с участием бинуклеофилов. Однако, к началу настоящего исследования отсутствовали примеры реакций гетероциклизации при взаимодействии элементсодержащих пропиналей с О-нуклеофилами, имелись ограниченные сведения о принципиальном влиянии природы катализатора на хемо- и региоселективность реакций амбидентных а-кремний-и -германийсодержащих пропиналей с С-, АЧ О-нуклеофилами.

Работа выполнялась в соответствии с планом НИР ИрИХ СО РАН по теме: «Развитие направленного синтеза новых практически важных функционализированных азот-, кислород- и серосодержащих гетероциклов на основе хемо- и региоселективных реакций гетероатомных а,/¿непредельных карбонильных систем с нуклеофилами», № гос. регистрации 0120.0406377, была поддержана молодежным грантом ИрИХ СО РАН, проектом № 75 Лаврентьевского конкурса молодежных проектов СО РАН (Постановление Президиума СО РАН от 26.01.2006 г № 29).

Цель работы - изучение влияния природы нуклеофила и катализатора на региоселективность реакций а-кремний- и -германийацетиленовых альдегидов с С-, Ы-, О-нуклеофилами, а также микроволнового содействия на эффективность и хемоселективность протекающих процессов.

Научная новизна и практическая значимость работы. Разработан высокоэффективный твердофазный метод синтеза кремний-, германийсодержащих пропиналей окислением соответствующих ацетиленовых спиртов активированной

двуокисью марганца на силикагеле или хлорхроматом пиридиния на окиси алюминия при микроволновом (MB) содействии. Данный метод позволяет существенно сократить расход окислителя и время реакции в пятьсот и более раз (1-2 мин) при высоких выходах пропиналей.

Показана эффективность использования генерируемых in situ токсичных, легколетучих элементсодержащих пропиналей в реакциях нуклеофильного присоединения с образованием полифункциональных ацетиленов в условиях MB излучения.

Реализация тандемиых процессов «окисление/иминирование» и «окисление/конденсация Кневенагеля» позволяет осуществить прямое превращение кремний-, германийацетиленовых спиртов в соответствующие инимины и 1,3-енины в условиях сухого синтеза при MB активации. Установлено, что эффективность окислителя в тандемном процессе зависит от природы N- или С-нуклеофила.

Обнаружена основно-катализируемая тримеризация триметилсилилпропиналя в неизвестный ранее полифункциональпый 4-тримстилсилилэтинил-4Я-пиран-3,5-дикарбальдегид. В результате изучения влияния природы растворителя и катализатора на эффективность процесса найдены оптимальные условия реакции (MeCN, DABCO 5 мол%, 25°С, 2 сут, выход 98%).

При изучении динамики этой реакции методом ЯМР 'Н впервые подтверждено образование малондиальдегида в основно-катализируемом процессе с участием триметилсилилпропиналя. Малондиальдегид, образующийся в результате катализируемого DABCO присоединения воды к триметилсилилпропиналю и последующего десилилирования, служит ключевым шгтермедиатом в каскадной сборке 4-триметилсилилэтинил-4//-пиран-3,5-дикарбальдегида.

Показана принципиальная возможность применения кремнийсодержащих аналогов пропиналя как синтетических эквивалентов чрезвычайно неустойчивого, легко полимеризующегося малондиальдегида для дизайна полифункциональных гетероциклических соединений.

В каскадной сборке 4Я-пирана триметилсилилпрогогоаль проявляет свойства амбидентного пропиналя: к тройной связи присоединяется О-нуклеофил (вода) с образованием малондиальдегида, который в роли С-нуклеофила взаимодействует с альдегидной группой.

Изучена возможность основно-катализируемой гидратации тройной связи триметилсилилэтинил-карбонильных производных под действием DABCO с целью использования образующихся енольных интермедиатов в последующей сборке аналогов 4Я-пирана. Показано существенное влияние природы карбонильной функции, сопряженной с тройной связью, на направление реакции. В оптимизированных условиях тримеризации триметилсилилпропиналя его карбонильный аналог - 4-триметилсилил-3-бутин-2-он не образует соответствующий 4Я-пиран. В зависимости от условий реакции получены: продукты основно-катализируемого присоединения к тройной связи субстрата О-нуклеофилов -енольной формы кетона с образованием £-4-[(1-метилен-3-триметилсилил-2-пропинил)окси]-3-бутен-2-она (с выходом 55%) или его терминального аналога; воды с выделением ди(ацетилвинил)-ового эфира, а также 1,3,5-триацетилбензол (выход 35%).

На примере стереоспецифичной ян/яи-Марковниковской гидратации А-(3-триметилсилил-2-пропиноил)морфолина под действием DABCO, приводящей в мягких условиях к бис[(1£)-3-(4-морфолинил)-3-оксо-1-пропенил]-овому эфиру с

количественным выходом, найден простой метод получения полифункциональных дивиниловых эфиров пуш-пулышго типа. Однако, использование его в роли бис-электрофила в конденсации с бензальдегидом не приводит к ожидаемому 4//-пирану. Возможно, протекание процесса гстероциклизации затруднено стерическими препятствиями, обусловленными как фенильным, так и амидными фрагментами.

В результате выполненных исследований разработаны новые подходы к синтезу элементзамещснпых пропиналей, расширены возможности их использования в направленном синтезе пояифункциональных производных ацетилена и кислородсодержащих гетероциклических соединений - перспективных строительных блоков для тонкого органического синтеза. Показана высокая эффективность использования микроволнового содействия для синтеза пропиналей и полифункциональных ацетиленовых соединений на их основе.

Апробация работы и публикации. По результатам работ опубликованы 3 статьи (две статьи в журнале ЖОрХ и одна в Mendeleev Communications), 4 статьи в сборниках и тезисы трех докладов. Полученные данные представлялись на Н-ой Международной научно-практической конференции «Теоретическая и экспериментальная химия» (Караганда, 2004), Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста (Москва, 2005), 3-ей Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (Черноголовка, Московская обл., 2006), Международной конференции по органической химии, посвященной 145-летию теории строения органических соединений A.M. Бутлерова и 100-летию памяти Ф.Ф. Бейльштейна «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006), X Международной школе-семинаре по люминесценции и лазерной физике «ЛЛФ-2006» (Иркутск, 2006), V конференции молодых ученых СО РАИ, посвященной М.А. Лаврентьеву (Новосибирск, 2007), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 150 стр. машинописного текста. В первой главе (обзор литературы) освещены процессы гетероциклизации при взаимодействии ацетиленовых карбонильных соединений с нуклеофилами; во второй главе изложены и обсуждены результаты собственных исследований; необходимые экспериментальные подробности приведены в третьей главе. Завершается рукопись выводами и списком цитируемой литературы (268 ссылок).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ I. Синтез элсментсодержащих пропиналей при микроволновом содействии

Нами осуществлен синтез пропиналей окислением 3-триметилсилил- или 3-триэтилгермил-2-пропин-1-олов (1 и 2 соответственно) активированной двуокисью марганца, допированной на силикагель (Mn02/Si02, 35%) или хлорхроматом пиридиния на окиси алюминия (РСС/А120з, 22%), при MB облучении в отсутствие растворителя (схема 1).

Окисление спиртов 1, 2 под действием Mn02/Si02 (5 экв.) при облучении в ^модифицированной MB печи (LG MS-1904H, 700 Вт) в ампуле имеет существенные преимущества перед классическим нагреванием благодаря сокращению времени реакции в пятьсот раз и более, увеличению выходов пропиналей и простоте выделения. Отмечен значительный специфический (не чисто термический) MB

эффект в данной реакции. Например, при одинаковых параметрах процесса (сосуд, соотношение реагентов, температура, время реакции) в микроволновой печи и при нагревании на масляной бане выход 3-триэтилгермил-2-пропин-1-аля 4 при MB облучении в течение 2 мин достигает 95% по сравнению с 25% при классическом нагревании.

MnOj/SiOj

или PCC/AljOj

R5M-=-Ч -—-- R,M = А (1)

1.1 ОН МВ 3,4

25 - 95%

R,M - Me3Si (1, 3). EtjOe (2, 4)

Ранее было показано, что окисление первичных а-кремний(германий)ацетиленовых спиртов под действием РСС в дихлорметане в сравнении с акт. Мп02 в бензоле протекает быстрее, однако З-триметилсилил-2-пропин-1-аль 3, получетшй этим методом, нестабилен и полимеризуется при хранении.

Под действием РСС/АЬОэ при 25°С окисление спиртов 1 и 2 также протекает быстрее, чем в случае Mn02/Si02. Известно, что Мп02 обладает высокой восприимчивостью к MB излуче[мю. Наши исследования по окислению спиртов 1 и 2 Mn02/Si02 и РСС/А1203 показали, что последний реагент обладает еще большей чувствительностью к диэлектрическому нагреванию. Поэтому дегидрирование 3-триметилсилил-2-пропин-1-ола 1 с использованием РСС/А1203 при MB содействии проводили в более мягком режиме облучения.

При действии РСС/А1203 (2 мин, 280 Вт) пропиналь 3 образуется с выходом 70%, однако выход пропиналя 4 не превышает 55%. Вероятно, это объясняется гетеролизом связи Ge-Csp в соединении 4 в условиях окисления, так как известна неустойчивость германийацетиленовых соединений к действию кислот и кислотный характер РСС.

Таким образом, несмотря на сравнимую эффективность обоих реагентов при окислении спирта 1, наиболее пригодным в синтезе пропиналей 3 и 4 в MB условиях является Mn02/Si02.

2. Прямое превращение спиртов R3MC=CCH20H (M = Si, Ge) в азометины

Одна из главных причин сдержанного развития химии пропиналей кроется в их сравнительной труднодоступности, летучести, склонности к полимеризации.

Нами показаны широкие возможности использования микроволнового содействия при разработке методов синтеза элементсодержащих пропиналей и реализации тандемных процессов с использованием генерируемых in situ пропиналей во взаимодействии с нуклеофилами.

1,3-Азаенины 5-8 получены тандемным окислением-иминированием спиртов 1, 2 активированной Mn02/Si02 при MB облучении в течение 3-4 мин (Р = 700 Вт) с выходом 75-96% (схема 2, табл. 1). Следует отметить, что в синтезе иниминов, не содержащих гетероатома при тройной связи, по методу [L. Blackburn, R. J. К. Taylor, Org. Lett., 2002, 3, 1637] требуется 10 экв. Мп02, в то время как в пашем методе используется не более 5 экв. окислителя, а,^-Ацетиленовые кремнийсодержащие альдимины успешно используются в роли ключевых соединений в синтезе

THeHOMHUHHOB [R. B. Morin, M. Gorman, in Chemistry and Biology of fi-Lactam Antibiotics, Academic Press, New York, 1982,2,114].

__MnOj/SiOj

■Jll

PCC/AljO, R,M—=

MB ■ л■ 25"C

Л\

N-

RjM = M e3Si (1, 5, 6), El,Ge (2, 7, 8), R'=-CHjPh (5, 7), ~

(1)

(6,8) Me

Применение РСС/ЛЬОз в тандемном синтезе иниминов 5-8 имеет ограничения. В случае малоосновного 4-амино-1,5-диметил-2-фенил-1,2-дигидро-3#-пиразол-3-она инимины 6, 8 были получены из спиртов 1, 2 при 25°С в течение 2 ч с выходом 50 и 62% соответственно. Выход альдиминов 5, 7 составляет лишь 20-30%, хотя исходный бензилами» не был обнаружен в реакционной смеси (ЯМР 'Н). Поскольку окисление спиртов 1, 2 в пропинали 3, 4 под действием РСС/А1203 протекает эффективно при комнатной температуре (2 ч, выходы 70 и 82% соответственно), низкий выход иниминов 5, 7 (табл. 1, п. 6, 8) объясняется, вероятно, комплексообразованием амина с окислителем. Принимая во внимание эти результаты, мы посчитали нецелесообразным применение МВ излучения для синтеза иниминов под действием РСС/А1203.

Таблица 1 Однореакторный синтез ацетиленовых иминов (5-8) в различных

условиях.

№ опыта

Метод Время реакции Выход, %

I 3 мин 89

11 2ч 30

I 3 мин 75

11 2ч 20

I 4 мин 87

II 2ч 50

I 4 мин 96

II 2ч 62

I, МпОг/аЮ2 (5 экз.), МВ (700 Вт). II, РСС/А120, (3 зкв ), 25"С.

Имины 6, 8 были выделены исключительно в виде Е-изомерон. Для иминов 5, 7 отношение Е/2 зависит от типа окислителя. Так, изомер ¿"-конфигурации доминирует в случае МпО2/8Ю2 (отношение Е!2. изомеров 4.7/1 для 5 и 2.6/1 для 7), а использование РСС/А1203 приводит к повышению содержания ¿-изомера (£/7 = 2/3 для имина 5 н Е/2 =1/1 для 7).

3. Одностадийный синтез элсментсодержащих 1,3-енинов

Реакция Кневенагеля - мягкий и эффективный метод получения енйнов из пропиналей. Кремнийсодержащие енины были получены ранее из триметилсилилпропиналя и СН-кислот в присутствии пиперидина с выходом 42-74%. Конденсация Кневенагеля катализируется как основаниями, так и кислотами, включая кислоты Льюиса, К5Р, К-10/гпС12 и 8Ю2. Однако, тандемное превращение

«окисление/конденсация Кневенагеля» до сих пор не было описано ни в классических условиях, ни при МВ облучении.

1,3-Енины 9-12 легко получаются из спиртов 1, 2 и ацетоуксусного эфира или малононитрила с использованием РСС/А1203 (1.5-3 экв.) при 25°С в течение 2 ч с выходом 60-80% (схема 3).

MnO,/SiO,

R}M— --у пли

1.2 ОП PCC/AIjOJ нм-

+

MB или 25°С

9-12

H.CR'R» R'

(3)

R3M = Me,Si (1); Et,Ge (2) R' = COMe, R" - COOEt : R,M = MejSi (9)

RjM - EtjGe (10) R'= R"= CN : RjM - Me3Si (11) R3M - Et,Ce (12)

Таблица 2 Однореакторный синтез 1,3-енинов (9-12) в различных условиях.

№ опыта Соединение Метод Время реакции Выход, %

1 9 I 2ч 56

2 9 II 2 мни 54

3 9 III 2ч 60

4 9 IV 4 мин 4

5 11 I 2ч 70

6 11 II 2 мин 2

7 11 IV 4 мин следы

8 10 I 2ч 40

9 10 III 2ч 60

10 12 I 2ч 80

I, РСС/АЬОз (1.5 экв ), 25°С. II, РСС/А1203 (1.5 экв ), МВИ (280 Вт), 45-50°С.

III, PCC/AIj03 (3 экв), 25"С. IV, Mn0,/Si02 (5 экв.), МВИ (700 Вт), 85-90°С.

При проведении реакции в MB условиях не удалось получить аддукт 11 (табл. 2, п. 6), хотя по данным ЯМР 'Н конверсия спирта 1 в альдегид 3 достаточно высока (80%). По-видимому, малононитрил при диэлектрическом нагревании подвергается окислительной деструкции. Превращение спирта 1 в 1,3-енин 9 при MB облучении протекает за 2 мин с выходом 55%, а при комнатной температуре с тем же выходом за 2 ч (табл. 2, п. 1, 2). Это свидетельствует об ускорении реакции микроволнами в 60 раз. Вероятно, при прямом превращении ацетиленовых спиртов в 1,3-енины хлорхромат пиридиния кроме окислительной функции выполняет роль кислотного катализатора в конденсации Кневенагеля.

Двуокись марганца на силикагеле является неподходящим окислителем для прямого превращения ацетиленовых спиртов в 1,3-енины (табл. 2, п. 4, 7). Контроль реакционной смеси (ЯМР 'Н), состоящей из спирта 1, малононитрила и Mn02/Si02, после MB облучения (700 Вт, 4 мин) показал, что конверсия спирта составляет лишь 30%, а соединение 11 образуется в следовых количествах. Поскольку спирт 1 легко превращается в пропиналь 3 в тех же условиях, низкая активность окислителя может быть объяснена адсорбцией СН-кислоты на Mn02/Si02.

Таким образом, эффективность окислителя в тандемном процессе зависит от природы N- или С-нуклеофила. Генерирование in situ легколетучих, токсичных пропиналей позволяет исключить их выделение.

4. Тримеризация 3-триметилсилил-2-пропин-1-аля в 4-триметил-силилэти11нл-4я-пиран-3,5-днкарбальдегид

Ранее было показано, что 3-триметилсилил-2-пропин-1-аль 3 реагирует с нитрометаном в присутствии каталитических количеств пиперидина с образованием аддукта Кневенагеля Mc3SiC^CCH=CHN02 с выходом 42% [Борисова А.И., Медведева А.С., Вязанкин Н.С. ЖОХ, 1978, 48, 2800]. Однако, при взаимодействии 3-триметилсилил-2-пропин-1-аля 3 с нитрометаном в ацетонитриле в присутствии 5 мол% 1,4-диазабицшсло[2,2,2]-октана (DABCO) при комнатной температуре вместо ожидаемого нитроенина был выделен неизвестный ранее 4-триметилсилилэтинил-4Я-пиран-3,5-дикарбальдегид 13.

DABCO (S мол%) __MeCN, 25°С, 2 сут

— W0-- . ^ А. ^ (4)

По данным ЯМР 'Н пиран 13 образуется с количественным выходом, в результате хроматографирования методом колоночной хроматографии (Э ¡02, хлороформ) он выделен с выходом 72% в виде бесцветного кристаллического вещества, т. пл. 110-111°С. Реакция протекает в течение двух суток при комнатной температуре. Было показано, что в процессе образования пирана 13 нитромстан участия не принимает, т.к. в его отсутствие за то же время и в тех же условиях (25°С, 5 мол% БАВСО, МеСЫ) пиран 13 образуется также с количественным выходом. Строение пирана 13 доказано методами ЯМР ('Н, 13С, ШС?С, НМВС), ИК спектроскопии и масс-спектрометрии, состав подтвержден данными элементного анализа.

В ИК спектре (КВг) присутствуют полосы поглощения валентных колебаний связи С-Я^ с частотой 1240 см"1, двойной связи С=С кольца 1595 см"1, альдегидной группы 1660 см'1 и тройной связи (ЭЮз) при 2175 см"1.

Спектр ЯМР 'Н (СОС13, 8) характеризуется сигналами триметилсилилыюй группы при 0.07 (с, 9Н, Ме381), метинового протона в положении 4 кольца при 4.43 (с, 1Н, СН-С=), олефиновых протонов в области 7.32 (с, 2Н, 0-СН=), альдегидной группы при 9.50 (с, 2Н, СН=0) м.д. В спектре ЯМР 13С (СОС13, 5) имеются сигналы: 0.14 (МезвЦ, 19.01 (СП-С=), 86.05 (=С-Я1), 103.40 (СН-С=), 120.61 (=С-СН=0); 155.86 (0-СН=), 187.70 (СН=0) м.д.

Наличие нескольких реакционных центров (тройной связи, связи 81-С5р, альдегидных групп и пуш-пульного фрагмента) в молекуле пирана позволяют использовать его в роли темплата в направленном синтезе разнообразных функционально замещенных гетероциклических соединений.

В результате изучения динамики образования 4-триметилсилилэтшшл-(4Я)-пиран-3,5-дикарбальдегида 13 методом ЯМР 'Н нами экспериментально доказано образование малондиальдегида как ключевого интермедиата в сборке гетероцикла.

5. Определение малондиальдегида - ключевого интермедиата в процессе тримеризации триметилсилилпропиналя в 4-триметилсилилэтинил-4Я-пиран-3,5-дикарбальдегид методом ЯМР *Н

Малондиальдегид (МДА) - простейший 1,3-диальдегид - повсеместно распространенная биомолекула, образующаяся в природе в результате пероксидного окисления липидов и биосинтеза простаглапдинов. Этот природный метаболит содержится в тканях млекопитающих, человека. МДА способен модифицировать нуклеиновые кислоты, что согласуется с его мутагенностью к бактериям и клеткам млекопитающих. Очевидна определенная взаимосвязь биологических свойств МДА и пропиналя, обладающего высокой мутагенностью [Basu А.К., Marnett L.J. Cancer Res. 1984, 44(7), 2848.] в отличие от немутагенных пропиопонитрила и этилпропиолата. По-видимому, мутагенность пропиналя обусловлена образованием МДА in vivo в результате катализа основаниями нуклеиновых кислот.

Модельная реакция тримеризации триметилсилилпропиналя в 4Я-пиран проводилась в ампуле в среде ацетонитрила-г/3 при соотношении альдегид-вода = 3:1, в присутствии 10 мол% DABCO при температуре 25°С и тщательном перемешивании. Первые два спектра ЯМР !Н записывали с интервалом в 5 мин, затем регистрацию проводили каждые 10 мин. По истечении 30 мин смесь нагревали до 60°С, спектры регистрировали при этой температуре с интервалами 30 мин до завершения реакции.

Рис. 1. Динамика тримеризации триметилсилилпропиналя 3 в 4Я-пиран 13 в спектрах ЯМР 1Н

Согласно данным, изображенным на рис. 1, через 5 мин после смешивания реагентов при комнатной температуре реакционная смесь содержала лишь исходный альдегид (8 Н1 = 9.13 м.д., с). Через 30 мин наблюдалось образование МДА 14 (Н2 -5.95 м.д., дд, V„l„2 = 7.9 Гц, 3Ун2нЗ = 12.2 Гц; Н3 - 7.27 м.д., д; Н1 - 9.50 м.д., д; сигналы в спектре отмечены *) и 4-этинил-4Я-пиран-3,5-дикарбальдегида 13 (Н4 -4.27 м.д., с; Н2'6 - 7.55 м.д., с; Н7,8 - 9.48 м.д., с; сигналы в спектре отмечены **). В течение последующих 7 ч при температуре 60°С регистрировалось постепенное накопление пирана 13 и МДА 14, а затем - быстрое расходование альдегида и

завершение процесса тримеризации через 9.5 ч после начала реакции: в спектре ЯМР 'Н наблюдаются синглеты, относящиеся к пирану, и отсутствуют сигналы исходного альдегида и МДА. Следует отметить, что МДА существует в енолышй форме. Основываясь на значении вицинальной КССВ 'Н-'Н для олефипового фрагмента, равной 12.2 Гц, можно сделать вывод, что она представлена транс-конфигурацией.

Согласно представленной схеме 5 сборка гетероцикла 13 осуществляется их трех молекул альдегида 3 с участием одной молекулы воды как реагента, при этом образуется молекула гексаметилдисилоксана. При работе с малыми количествами альдегида достаточно следовых количеств влаги в растворителе или атмосфере воздуха для протекания данного процесса.

Присоединение БАВСО к /^-углеродному атому тройной связи приводит к образованию цвиттер-ионного интермедиата А, претерпевающего последующее десилилирование под действием воды, присутствующей в реакционной смеси, и элиминирование ПАВСО с образованием малондиальдегида 14.

Последующее присоединение двух молекул малондиальдегида, как С-нуклеофилов, к альдегидной группе триметилсилилпропиналя, приводит к образованию двух С-С связей (интермедиат Д). Внутримолекулярная дегидратация завершает процесс гетероциклизации с образованием термодинамически стабильного 4Я-пирана 13.

Л.

<1>

ОХ

но

Ф

N-' ,

-Ис^ЮН

(1>

' в

УГ

-<1>

(5)

-Н.о °

Наличие триметилсилилэтинильного фрагмента в молекуле диформилпирана 13 и его высокий выход позволяют предполагать, что процесс десилилирования претерпевает не исходный пропиналь 3, а интермедиат А.

Таким образом, нами впервые подтверждено образование малондиальдегида в основно-катализируемом процессе с участием триметилсилилпропиналя методом ЯМР 'Н. Малондиальдегид, образующийся в результате присоединения воды к триметилсшгалпропиналю, катализируемого В АБС О, и последующего десилилирования, служит ключевым интермедиатом в каскадной сборке 4-триметилсилилэтинил-4Я-пиран-3,5-дикарбальдегида 13.

Показана принципиальная возможность применения кремнийсодержащих аналогов пропиналя как синтетических эквивалентов чрезвычайно неустойчивого, легко полимеризующегося МДА для дизайна полифункциональных гетероциклических соединений.

6. Изучение влияния условий реакции и строения пропипаля на эффективность процесса тримеризации

Нами изучено влияние условий реакции (природы катализатора, растворителя, микроволнового излучения) и строения пропиналя на возможность тримеризации и выход 4#-пирана.

6.1. Влияние строения пропиналя на возможность тримеризации

Сравнительное изучение триметилсилил-, триэтилгермил- и фенил- пропиналей в условиях тримеризации пропиналя 3 (ОАВСО, 5 мол%, ацетонитрил (абс.), 25°С, 2 сут) показало, что конверсия триэтилгермилпропиналя 4 в соответствующий пиран составляет лишь 15% (ЯМР 'Н). Наличие сигналов триэтилгермильной группы при 0.85 (кв, 6Н) и 1.02 (т, 9Н), метанового протона в положении 4 кольца при 4.45 (с, 1Н, СН-С=), олефиновых протонов при 7.29 (с, 2Н, 0-СН=), альдегидной группы при 9.50 (с, 2Н, СН=0) м.д. подтверждает образование 4-триэтилгермилэтинил-4#-пиран-3,5-дикарбальдегида 15.

При обработке фенилпропиналя 16 в указанных условиях ожидаемый пиран 17 по данным ЯМР 'Н не образуется, возвращается исходный альдегид.

П-ЕГ,Сс(4)

БАВСО мол*/.)

М*СГ<,25'С,2 сут

- ГЬ (16)

-х—.

Эти опыты показывают определяющее влияние природы заместителя при тройной связи альдегида на возможность протекания каскадной сборки 4#-пиранов под действием ОАВСО. По-видимому, отсутствие благоприятных условий для гетеролиза связи Ое5р-С5р2 в условиях реакции препятствует образованию малондиальдегида (схема 5). Известна устойчивость связи Ое-С!р к действию вторичных аминов, винилгерманы, подобно германийацетиленам, легко гидролизуются в кислой среде.

6.2. Влияние природы растворителя на эффективность тримеризации триметилсилилпропиналя

Варьирование природы растворителя при сохранении других параметров реакции (5 мол% ОАВСО, 2 сут, 25°С, концентрация пропиналя 0.5 моль/л) показало высокую эффективность полярных растворителей (хлороформа, тетрагидрофурана, ацетонитрила) в реакции тримеризации пропиналя 3 в пиран 13 с выходом 80-98% (ЯМР 'Н). В среде бензола или диэтилового эфира выход пирана снижается до 5155%. Лишь увеличение количества катализатора до 10 мол% и времени реакции до 72 ч в эфире позволяет повысить выход до 75%. Невысокий выход пирана в среде ДМСО (62%) объясняется, по-видимому, необходимостью использования водной обработки и экстракции эфиром для последующего определения методом ПМР. В воде реакция протекает очень медленно: 50%-ный выход пирана 13 достигается лишь

по истечении 8 сут (25°С) и последующего применения МВ активации (ампула, 700 Вт, 10 мин). Это обусловлено, вероятно, гетерофазной системой, в которой отсутствует эффективный контакт между реагентами.

В среде нитрометана в присутствии ОАВСО образуется нитроальдоль 18 с выходом 70%.

1 Ч, ОАВСО (! мал'/.) У

Ме.в!-=-( (7)

М.КО, 25-С,2с,т 18

70%

Таким образом, природа растворителя оказывает существенное влияние на эффективность тримеризации триметилсилилпропиналя.

Согласно литературным данным альдольное присоединение СН-кислот активируется как основаниями, так и кислотами, поэтому нами была изучена возможность образования нитроальдоля в присутствии каталитических количеств НС1 или Н2804 (кислот Бренстеда) и триметилхлорсилана - кислоты Льюиса. Для катализа нуклеофильного присоединения к активированной тройной связи ацетиленов обычно используются как основания, так и кислоты.

Применение триметилхлорсилана в качестве катализатора в количестве 20 мол% или эквимолыгам по отношению к пропиналю 3 приводит к З-хлор-З-триметилсилил-2-пропен-1-алю 19, образующемуся в результате присоединения хлороводорода к тройной связи триметилсилилпропиналя (схема 8).

При использовании конц. соляной кислоты (20 мол%) в течение 14 сут также получен адцукт 19, образование пирана 13 не наблюдалось даже в следовых количествах.

М..81 — „V

л

или НС1 (0.2 »в.)

„,;„ 25-С, 2-14 сут,

мсии> ТГФ или М еСN

В случае серной кислоты возвращаются исходные реагенты - альдегвд и нитрометан.

Полученные результаты убедительно свидетельствуют о необходимости основного катализа для образования пирана 13 из триметилсилилпропиналя и существенные преимущества ОАВСО в роли катализатора.

6.3. Влияние природы катализатора на эффективность тримеризации триметилсилилпропиналя

Изучение влияния природы катализатора на эффективность процесса тримеризации триметилсилилпропиналя в 4Я-пиран 13 проводили в среде ацетонитрила при комнатной температуре. Был изучен широкий ряд оснований, включающий вторичные и третичные амины, трифенилфосфин, оксид алюминия и молекулярные сита 4А. В присутствии трифенилфосфина или триэтиламина (5 мол%) реакционная смесь сильно осмоляется. Под действием А1203, содержащей 10 массовых % воды, образуются 4Я-пиран 13 и его аналог с терминальной тройной связью 4-этинил-4Я-пиран-3,5-дикарбальдегид 20 с общим выходом 39%.

Известно, что некоторые цеолиты могут выступать в роли основных катализаторов, однако в присутствии молекулярных сит 4А в количестве 1 г/ммоль в стандартных

условиях (МеСИ, 25°С, 2 сут) возвращался исходный пропиналь 3, и только при использовании МВ активации (700 Вт, 10 мин) удалось получить пиран 13 с выходом 24%. N. М-Дифснилгуанидин также оказался неэффективным катализатором для проведения реакции, поскольку в присутствии 10 мол% (25°С, 2 сут) дикарбальдегид 13 образуется лишь в следовых количествах, и возвращается исходный альдегид.

Под действием морфолина, допированного на силикагель (5мол%, 25°С, 2 сут) получен пиран 13 с выходом 55%. Увеличение времени реакции до 6-7 сут не привело к повышению выхода целевого продукта - были выделены пираны 13 и 20 с общим выходом 48% (соотношение 1:1.25 соответственно). В присутствии 10 мол% катализатора (25°С, 24 ч) общий выход смеси пиранов 13 и 20 повышается до 70% (соотношение 13:20 составило 0.8:1) (схема 9).

н,с—ко,

Г*Н I (5 мол%)

II

М«С|Ч, б сут, 25-С

Показано, что при эквимольном соотношении реагентов морфолин присоединяется к триметилсилилпропиналю с образованием неизвестного ранее /7-аминоеналя (3-(4-морфолил)-2-пропеналя) 21 с выходом 79% (МеСЫ, 25°С, 6 ч) (схема 10).

Ме,8Н--—т-Н /=0

МеС1Ч, бч, 25'С

(10)

11

79%

7. Изучение процесса основно-катализируемой гидратации карбонильных аналогов триметилсилилпропиналя под действием ОАВСО

В каскадной сборке 4Я-пирана 13, триметилсилилпропиналь 3 проявляет свойства амбидентного эклектрофила: Онуклеофил присоединяется к тройной связи с образованием малондиальдегида, а последний, в роли С-нуклеофила, взаимодействует с альдегидной группой (схема 5). Нами изучена возможность основно-катализируемой гидратации тройной связи триметилсилилэтинил-карбонильных производных под действием ОАВСО с целью использования образующихся енольных интермедиатов в последующей сборке аналогов пирана 13.

7.1. Превращения 4-триметилсилил~3-бутин-2-она в присутствии БАВСО

Показано, что в условиях, оптимальных для тримеризации триметилсилилпропиналя (МеСЫ, ОАВСО 5 мол%, 25°С, 2 сут, ~3 экв. Н20), 4-триметилсилил-3-бутин-2-он 22 не образует ожидаемый 3,5-диацетил-4-метил-4-триметилсилилэтинил-4Я-пиран 23. Были вьщелены 1,3,5-триацетилбензол 24 и ди(ацетилвинил)-овый эфир 25 с выходом 35% и 15% соответственно (схема 11).

При проведении реакции в разбавленных растворах (0.01 моль/л) 1,3,5-триацетилбензол 24 не образуется, основным продуктом реакции является А"-4-[(1-метилен-2-пропинил)окси]-3-бутен-2-он 28 наряду с дивиниловым эфиром 25. Аддукт 28 образуется, по-видимому, в результате 1,4-пуклеофильного присоединения енольной формы кетона 26 к тройной связи другой молекулы субстрата и последующего дссилилирования в соответствии со схемой 12. Изучение реакции методом ЯМР 'Н (СБ3СМ) при концентрации кетона 0.01 моль/л показало, что при 25°С реакция завершаегся в течение 1 ч с образованием несимметричного дивинилового эфира 28 и дивинилового эфира 15 в соотношении 9:1. В этих условиях триацетилбензол 24 не образуется.

— 4

ОАВСО <5 мол*/»)

II ,о

л

- \1tjSiOH

(12)

£-4-[(1-Метилен-3-триметилсилил-2-пропинил)окси]-3-бутен-2-он 27 был получен в смеси м/к?>я-бутанол/дихлорметан/вода с выходом 55% при 25°С в течение 30 мин.

7.2. /1нти-Марковниковская гидратация амида триметилсилилпропиоловой

кислоты

Особенно легко протекает процесс основно-катализируемой (анти-Марковниковской) гидратации тройной связи под действием БАВСО на примере ]У-(3-триметилсилил-2-пропиноил)морфолина 29.

Так, в среде ацетонитрила в присутствии 10 мол% катализатора и эквимольного количества воды при комнатной температуре в течение 40 мин выделен неизвестный ранее дивиниловый эфир 30 с количественным выходом (99%).

о,

N "О

HjO,DABCO (10 кол%) / MeCN,2S'C,40M.ii "" °\_

н,о (13)

,0

о

30 • 99%

Его строение подтверждено спектрами ИК и ЯМР. ИК спектр: 1112 (С-О), 1586, 1610, 1644, 1686 (С=С, С=0) см"1. Спектр ЯМР 'Н (5, СБС13) характеризуется дублетами протонов винильной группы СН=СН в области 5.96 д (1Н, =СНС0), 7.59 д (1Н, ОСН=), /=11.4 Гц; метиленовых протонов в области 3.62 м (8Н, Ы(СН2СН2)20) м.д. В спектре ЯМР 13С (5, СОС13) атомам углеродов морфолинового цикла отвечают сигналы при 41.84, 47.11 (С-Н), 66.26, 66.63 (С-О), двойной связи пуш-пульной системы 0-СН=СН-С=0 при 101.82 (=СС0), 157.35 (ОС-), и карбонильной группы при 164.02 (С=0) м.д.

Полифункциональные пуш-пульные дивиниловые эфиры типа 30 — ценные синтоны для тонкого органического синтеза, полидентатные лиганды для металло-комплексов, ценные мономеры. Енамидный фрагмент входит в состав природных антибиотиков с широким спектром антимикробной и противоопухолевой активности, имеющих антивирусную активность против вирусов иммунодефицита (Н1У)-1 и гепатита В.

К сожалению, нам не удалось использовать дивиниловый эфир 30 в роли интермедиата для синтеза соответствующего пирана 31 в присутствии БАВСО (схема 14). Возможно, протекание циклоконденсации с участием альдегидной группы и С-нуклеофильных центров дивинилового эфира затруднено стерическими препятствиями, обусловленными как фенильным, так и амидными фрагментами.

PhCHO DABCO (5 иол

О V Q

(U)

о

30

31

ВЫВОДЫ

1. В результате изучения реакций элементзамещенных пропиналей с С-, N-, О-нуклеофилами найдены новые подходы к применению генерируемых in situ пропиналей в направленном синтезе полифункциональных ацетиленов; осуществлена количественная тримеризация триметилсилилпропиналя в 4-триметилсилилэтинил-4#-пиран-3,5-дикарбальдегид и подтверждена схема протекания реакции.

2. Разработан твердофазный метод синтеза кремний-, германийсодержащих пропиналей с высоким выходом при окислении ацетиленовых спиртов под действием Mn02/Si02 или хлорхромата пиридиния/Л1203 при микроволновом содействии.

3. Реализация тандемных процессов «окисление/иминирование» и «окислеЕше/конденсация Кневенагеля» в условиях сухого синтеза при микроволновой активации позволяет осуществить высокоэффективное прямое

превращение кремний-, германийацетиленовых спиртов в соответствующие инимины и 1,3-енины. Установлено, что эффективность окислителя в тандемпом процессе зависит от природы N- или С-нуклеофила.

4. Обнаружена основно-катализируемая тримеризация триметилсилилпропиналя в неизвестный ранее полифункциональный 4-триметилсилилэтииил-4Я-пиран-3,5-дикарбальдегид. Изучено влияние природы растворителя, типа катализатора на эффективность процесса тримеризации. Выявлена превосходящая эффективность DABCO в каскадной сборке 4Я-пирана (выход 98%).

5. При изучении динамики процесса тримеризации методом ЯМР 'Н установлено образование ключевого интермедиата - высокореакционного малондиальдегида, образующегося в результате основно-катализируемой гидратации триметилсилилпропиналя.

6. Показано, что в оптимизированных условиях тримеризации триметилсилилпропиналя (MeCN, DABCO 5 мол%, 25°С, 2 сут) его карбонильный аналог - 4-триметилсилил-3-бутин-2-он не образует соответствующий 4Я-пиран. В зависимости от условий реакции выделены продукты димеризации субстрата -£-4-[(1-метилси-3-тримстилсилил-2-пропинил)окси]-3-бутен-2-он (с выходом 55%) или его терминальный аналог, ди(ацетилвинил)-овый эфир и 1,3,5-трнацетилбензол (выход 35%).

7. На примере стереоспецифичной анши-Марковниковской гидратации А-(3-триметилсилил-2-пропиноил)морфолина под действием DABCO, приводящей в мягких условиях к бис[(1£)-3-(4-морфолинил)-3-оксо-1-пропенил]-овому эфиру с количественным выходом, найден простой метод получения полифункциональных дивиниловых эфиров пуш-пульного типа. Однако, использование его в роли бис-электрофила в конденсации с бензальдегидом, катализируемой DABCO, не приводит к ожидаемому 4Я-пирану.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:

1. Медведева A.C., Хаташкеев A.B., Мареев A.B., Афонин A.B., Ушаков И.А. Тримеризация 3-триметилсилил-2-пропин-1-аля в 4-триметилсилилэтинил-4Н-пиран-3,5-дикарбальдегид. // ЖОрХ.— 2005 — Т. 41.— Вып. 11.— С. 1740-1741.

2. Mareev A.V., Medvedeva A.S., Khatashkeev A.V., Afonin A.V. MW-Assisted dry oxidation of 3-trialkyIsilyl(germyI)-2-propyn-l-ols to propynals and direct conversion of acetylenic alcohols to ynimines and enynes. // Mendeleev Commun.-— 2005.— Vol. 15,—№6.—P. 263-265.

3. Медведева A.C, Мареев A.B, Хаташкеев A.B, Афонин A.B, Ушаков И.А. Определение малондиальдегида - ключевого интермедиата в процессе тримеризации триметилсилилпропиналя в 4-триметилсилилэтинил-4Я-пиран-3,5-дикарбальдегид методом ЯМР 'Н. // ЖОрХ,— 2008,— Т. 44.— Вып. 10,— С. 15721574.

4. Мареев A.B., Хаташкеев A.B., Медведева A.C., Афонин A.B., Ушаков И.А. Твердофазное MB-активируемое прямое превращение Si-, Ge-содержащих ацетиленовых спиртов в инимины и 1,3-енины. // Материалы П-ой международной научно-практической конференции «Теоретическая и экспериментальная химия», 16-17 сентября.— Караганда: Изд. КарГУ им. Е.А. Букетова.— 2004.— С. 94-98.

5. Мареев A.B., Павлов Д.В., Хаташкеев A.B., Медведева A.C., Афонин A.B., Ушаков И.А. Каскадная сборка полифункционального 1,2-дигидропиридина и родственных соединений из З-триметилсилил-2-пропиналя и 2-аминопиридина

при микроволновом содействии. // Сборник трудов 3-ей Международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов", 20-23 июня 2006.— Черноголовка (Московская обл.).— Т. 1— С. 366-370.

6. Медведесва A.C., Мареев A.B., Хаташкеев A.B., Павлов Д.В., Тихонов A.B. Триметилсилилпропиналь - синтетический эквивалент малондиальдегида в каскадной сборке гетероциклических соединений. // Сборник материалов Международной конференции по органической химии, посвященной 145-летию теории строения органических соединений A.M. Бутлерова и 100-летию памяти Ф.Ф. Белынтейна "Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности", 26-29 июня — Санкт-Петербург.— 2006.— С. 61-63.

7. Мареев A.B., Хаташкеев A.B., Павлов Д.В., Конькова Т.В., Андреев М.В., Митрошина И.В., Григорова A.A. Каскадная сборка ацетиленовых аналогов природных гетероциклов из элемеитсодержащих пропиналей. // Материалы V конференции молодых ученых СО РАН, посвященной М.А. Лаврентьеву, 20-22 ноября.—Новосибирск,— 2007.— Т. 1,— С. 119-121.

8. Мареев A.B., Хаташкеев A.B., Павлов Д.В., Афонин A.B., Ушаков И.А., Медведева A.C. Селективная каскадная сборка ацетиленовых гетероциклов из триметилсилилпропииаля и нуклеофилов. // Сборник тезисов Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста, 17-21 октября.— Москва.— 2005.— С. 241.

9. Мареев A.B., Павлов Д.В., Григорова A.A., Хаташкеев A.B., Медведева A.C., Ушаков И.А., Афонин A.B. Изучение спектров люминесценции полифункциональных гетероциклов — продуктов каскадной гетероциклизации пропиналей с 2-аминопиридинами. // Тезисы докладов X Международной школы-семинара по люминесценции и лазерной физике «ЛЛФ-2006».— Иркутск, 2006,— С. 59-61.

10. Медведева A.C., Мареев A.B., Хаташкеев A.B., Павлов Д.В., Афонин A.B., Ушаков И.А. Новые реакции каскадной сборки гетероциклов при взаимодействии пропиналей с нуклеофилами. // Тезисы докладов XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии,— 2007.—Т. 1.— Москва: Граница.— С.58.

Подписано в печать 29.01.09. Формат 210x147 1/16. Бумага писчая белая. Печать RIZO .Усл.леч.л.1.6. Отпечатано в типографии ИП Овсянников A.A. Тираж 100 экз. Заказ № 39

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ ПРИ ВЗАИМОДЕЙСТВИИ а, Д-АЦЕТИЛЕНОВЫХ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ С

НУКЛЕОФИЛАМИ.

1Л Взаимодействие с нуклеофилами в присутствии фосфиновых катализаторов.

1.2. Взаимодействие с С-нуклеофилами.

1.3. Мультикомпонентные реакции с участием ¿^^ацетиленовых карбонильных соединений.

1.4. Взаимодействие с Л7,^-; N.О-; Л^-бинуклеофилами и енаминами.

1.5. Реакции 1,3'-диполярного циклоприсоединения.

1.6. Реакции внутримолекулярной гетероциклизации.

1.7. Взаимодействие с серосодержащими бинуклеофилами.

1.8. Другие реакции.

ГЛАВА 2. ВЛИЯНИЕ ПРИРОДЫ НУКЛЕОФИЛА И КАТАЛИЗАТОРА НА РЕГИОСЕЛЕКТИВНОСТЬ РЕАКЦИИ а-КРЕМНИЙ- И -ГЕРМАНИЙАЦЕТИЛЕНОВЫХ АЛЬДЕГИДОВ С С-, ТУ-, О-НУКЛЕОФИЛАМИ.

2.1. Синтез пропиналей Ы3МС=ССНО (М=81, ве).

2.2. Прямое превращение спиртов К3МС=ССН2ОН (М=81, ве) в азометины.

2.3. Однореакторный синтез 1,3-енинов.

2.4. Тримеризация 3-триметилсилил-2-прошш-1-аля в 4-триметилсилилэтинил-4Я-пиран-3,5-дикарбальдегид.

2.4.1 .Определение малондиальдегида - ключевого интермедиата в процессе тримеризации триметилсилилпропиналя в 4-триметилсилилэтинил-4/7-пиран-3,5-дикарбальдегид методом ЯМР 1Н.

2.4.2. Влияние строения пропиналя на возможность тримеризации.

2.4.3. Влияние природы растворителя на эффективность рекции.

2.4.4. Влияние природы катализатора на эффективность тримеризации триметилсилилпропиналя.

2.4.5. Влияние микроволновой активации на эффективность процесса тримеризации.

2.5. Присоединение морфолина к триметилсилилпропиналю.

2.6. Изучение процесса основно-катализируемой гидратации карбонильных аналогов триметилсилилпропиналя под действием ЭАВСО.

2.6.1. Превращения 4-триметилсилил-3-бутин-2-она в присутствии БАВСО.

2.6.2. Л«яш-Марковниковская гидратация амида триметилсилилпропиоловой кислоты.

ВЫВОДЫ.

ГЛАВА 3. МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ.

Важное место среди высокореакционных производных ацетилена занимают пропинали как «строительные блоки» тонкого органического синтеза, в реализации полного синтеза высокоэффективных антибиотиков природного происхождения, при разработке перспективных материалов, обладающих магнитными, электрооптическими свойствами. Недавно пропиналь обнаружен в межзвездном пространстве [1].

Современные синтетические методологии, базирующиеся на использовании пропиналей, включают получение оптически активных ацетиленовых спиртов [2, 3], пропаргиламинов [4], (3-лактамов -структурных фрагментов высокоэффективных противоопухолевых и антибактериальных природных антибиотиков малинголида [5] и тиеномицина [6], а также неокарциностатина [7], эстромицина [8].

Особое положение в химии а,(3-ацетиленовых альдегидов занимают элементзамещенные пропинали. Наличие гетероатомов кремния и германия при тройной связи пропиналя стабилизирует молекулу альдегида и образующихся аддуктов, а в результате последующего деметаллирования в мягких условиях могут быть получены аналоги с терминальной тройной связью. Это преимущество триалкилсилилпропиналей используется в синтезе природных цитостатиков [9], ингибитора агрегации тромбоцитов [10], при получении материалов, применяемых в качестве сенсоров, органических полупроводников и оптоэлектронных устройств [11-13].

Интерес исследователей к химии пропиналей в значительной степени стимулируется выделением некоторых из них из растений [14], участием в протекании биохимических процессов, высокой биологической активностью [15-18].

Эти данные свидетельствуют об актуальности исследований, направленных на развитие новых методов получения элементсодержащих пропиналей и расширение их синтетического потенциала.

В результате выполненных в Иркутском институте химии им. А. Е. Фаворского СО РАН (ИрИХ СО РАН) систематических исследований реакций ог-кремний-, -германийацетиленовых альдегидов и их углеродного аналога - /;грет-бутилпропиналя с азот-, кислород-, углерод- и серосодержащими нуклеофилами была установлена ингибирующая роль гетероатомов кремния и германия по отношению к тройной связи в некатализируемых реакциях с легко поляризуемыми нуклеофильными реагентами (аминами, тиолами) и промотирующая - в процессе циклоприсоединения 1,3-диполей [19]. Недавно открыты принципиально новые кислотно-катализируемые процессы самосборки гетероциклических соединений, в том числе с участием обоих электрофильных центров пропиналей. Следует отметить, что применение пропиналей в полном синтезе высокоэффективных природных антибиотиков, а также использование их в тонком органическом синтезе преимущественно базируются на высокой реакционной способности карбонильной группы. К началу настоящего исследования отсутствовали примеры реакций гетероциклизации при взаимодействии элементсодержащих пропиналей с О-нуклеофилами, имелись ограниченные сведения о принципиальном влиянии природы катализатора на хемо- и региоселективность реакций амбидентных а-кремний- и германийацетиленовых альдегидов с С-, М-, О-нуклеофилами.

Работа выполнялась в соответствии с планом НИР ИрИХ СО РАН по теме: «Развитие направленного синтеза новых практически важных функционализированных азот-, кислород- и серосодержащих гетероциклов на основе хемо- и региоселективных реакций гетероатомных <%$-непредельных карбонильных систем с нуклеофилами», № гос. регистрации 0120.0406377, была поддержана молодежным грантом ИрИХ СО РАН, проектом № 75 Лаврентьевского конкурса молодежных проектов СО РАН (Постановление Президиума СО РАН от 26.01.2006 г № 29).

Цель работы - изучение влияния природы нуклеофила и катализатора на региоселективность реакций а-кремний- и -германийацетиленовых альдегидов с С-, N-, (9-нуклеофилами, а также микроволнового содействия на эффективность и хемоселективность протекающих процессов.

Научная новизна и практическая значимость работы. Разработан высокоэффективный твердофазный метод синтеза кремний-, гермапийсодержащих прогшналей окислением соответствующих ацетиленовых спиртов активированной двуокисью марганца на силикагеле или хлорхроматом пиридиния на окиси алюминия при микроволновом содействии. Данный метод позволяет существенно сократить расход окислителя и время реакции в пятьсот и более раз (1-2 мин) при высоких выходах пропиналей.

Показана эффективность использования генерируемых in situ токсичных, легколетучих элементсодержащих пропиналей в реакциях нуклеофильного присоединения с образованием полифункциональных ацетиленов (в условиях микроволнового содействия).

Так, реализация тандемного процесса «окисление/иминирование» позволяет осуществить прямое превращение кремний-, германийацетиленовьтх спиртов в соответствующие инимины в твердофазных условиях при микроволновой активации.

Осуществлен синтез элементсодержащих 1,3-енинов в результате тандемного превращения «окисление ацетиленовых спиртов/конденсация Кневенагеля» при микроволновом облучении.

Показано, что эффективность окислителя в тандемном процессе зависит от природы N- или С-нуклеофила.

Обнаружена основно-катализируемая тримеризация триметилсилилпропиналя в неизвестный ранее полифункциональный 4-триметилсилилэтинил-4Я-пиран-3,5-дикарбальдегид. В результате изучения влияния природы растворителя и катализатора на эффективность процесса найдены оптимальные условия реакции (MeCN, DABCO 5 мол%, 25°С, 2 сут, выход 98%).

Методом динамического ЯМР 'Н доказано образование ключевого интермедиата - высокореакционного малондиальдегида в енольной форме {транс-конфигурация) в результате основно-катализируемой гидратации триметилсилилпропиналя. Этот факт является первым и прямым доказательством возможности использования триметилсилилпропиналя как источника высокореакционного 1,3-бисэлектрофила - малондиальдегида. Показана принципиальная возможность применения кремнийсодержащих аналогов пропиналя как синтетических эквивалентов чрезвычайно неустойчивого, легко полимеризующегося малондиальдегида для дизайна полифункциональных гетероциклических соединений.

В каскадной сборке 4#-пирана триметилсилилпропиналь проявляет свойства амбидентного пропиналя: к тройной связи присоединяется О-нуклеофил (вода) с образованием малондиальдегида, который в роли С-нуклеофила взаимодействует с альдегидной группой.

Изучена возможность основпо-катализируемой гидратации тройной связи триметилсилилэтинил-карбонильных производных под действием БАВСО с целью использования образующихся енольных интермедиатов в последующей сборке аналогов 4#-пирана. Показано существенное влияние природы карбонильной функции, сопряженной с тройной связью, на направление реакции. В оптимизированных условиях тримеризации триметилсилилпропиналя его карбонильный аналог - 4-триметилсилил-З-бутин-2-он не образует соответствующий 4//-пиран. В зависимости от условий реакции получены: продукты основно-катализируемого присоединения к тройной связи субстрата О-нуклеофилов - енольной формы кетона с образованием £,-4-[(1-метилен-3-триметилсилил-2-пропинил)окси]-З-бутен-2-она (с выходом 55%) или его терминального аналога; воды с выделением ди(ацетилвинил)-ового эфира, а также 1,3,5-триацетилбензол (выход 35%).

На примере стереоспецифичной <ян/?ш-Марковниковской гидратации ЛЦЗ-триметилсилил-2-пропиноил)морфолина под действием БАВСО, приводящей в мягких условиях к бис[(1£)-3-(4-морфолинил)-3-оксо-1пропенил]-овому эфиру с количественным выходом, найден простой метод получения полифункциональных дивиниловых эфиров пуш-пульного типа. Однако использование его в роли бис-электрофила в конденсации с бензальдегидом не приводит к ожидаемому 4/-/-ппрану. Возможно, протекание процесса гетероциклизации затруднено стерическими препятствиями, обусловленными как фенильным, так и амидными фрагментами.

В результате выполненных исследований разработаны новые подходы к синтезу элементзамещенных пропиналей, расширены возможности их использования в направленном синтезе полифункциональных производных ацетилена и кислородсодержащих гетероциклических соединений -перспективных строительных блоков для тонкого органического синтеза. Показана высокая эффективность использования микроволнового содействия для синтеза пропиналей и поли функциональных ацетиленовых соединений на их основе.

Апробация работы и публикации. По результатам работ опубликованы 3 статьи (две статьи в журнале ЖОрХ и одна в Mendeleev Communications), 4 статьи в сборниках и тезисы трех докладов. Полученные данные представлялись на П-ой международной научно-практической конференции «Теоретическая и экспериментальная химия» (Караганда, 2004), Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста (Москва, 2005), 3-ей Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (Черноголовка, Московская обл., 2006), Международной конференции по органической химии, посвященной 145-летию теории строения органических соединений A.M. Бутлерова и 100-летию памяти Ф.Ф. Бейлыитейна «Органическая химия от Бутлерова и Бейлыптейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006), X Международной школе-семинаре по люминесценции и лазерной физике

ЛЛФ-2006» (Иркутск, 2006), V конференции молодых ученых СО РАН, посвященной М. А. Лаврентьеву (Новосибирск, 2007), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 150 сгр. машинописного текста. В первой главе (обзор литературы) освещены процессы гетероциклизации при взаимодействии ацетиленовых карбонильных соединений с нуклеофилами; во второй главе изложены и обсуждены результаты собственных исследований; необходимые экспериментальные подробности приведены в третьей главе.

В выборе темы литературного обзора мы сочли наиболее целесообразным представить анализ имеющихся в литературе данных по изучению реакций гетероциклизации в результате взаимодействия ацетиленовых карбонильных соединений с нуклеофилами. Это обусловлено тем, что исследование обнаруженной нами реакции тримеризации триметилсилилпропиналя в 4-триметилсилилэтинил-4//-пиран-3,5-дикарбальдегид является одной из главных задач данной работы. Следует отметить также, что применение пропиналей в полном синтезе высокоэффективных природных антибиотиков, а также использование их в тонком органическом синтезе, преимущественно базируются на высокой реакционной способности карбонильной группы. В приведенном нами обзоре преимущественно рассматривались реакции гетероциклизации с участием обоих реакционных центров сопряженной системы, необходимым и для сборки 4Я-пирана. Изучению иниминов посвящен обзор [20].

Завершается рукопись выводами и списком цитируемой литературы (268 ссылок).

1. Scientists discover two new interstaller molecules. National Radio Astronomy Observatory New Release.— http://www.spaceflightnow.com/news/n0406/27molecules. (2004, June 27).

2. A. Singer, M. S. Shepard, E. M. Carreira Catalytic, enantioselective acetate aldol additions to alpha, beta-ynals: Preparation of optically active propargylic alcohols. // Tetrahedron.— 1998.— Vol. 54,— № 25.— P. 7025-7032.

3. N. Oguni, N. Satoh, H. Fuji. // Synlett.— 1995,—№ 10,— P. 1043.

4. D. Enders, J. Schankat Enantioselektive Synthese von Allyl-, Propargyl- und 1,3-Eninaminen durch 1,2-Addition von Organocer-Reagenzien an chirale Aldimine. // Helv. Chim. Acta.— 1995.— Vol. 78. — P. 970-992.

5. W. Zhonghui, N. Scott Optically Active Allenes from (3-Lactone Templates: Asymmetric Total Synthesis of (-)-Malyngolide // J. Am. Chem. Soc.— 2000.—Vol. 122.—№42.—P. 10470-10471.

6. I. Fleming, J. D. Kilburn Stereocontrol in organic synthesis using silicon-containing compounds. A formal synthesis of (±)-thienamycin. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.— 1998.—P. 2663-2671.

7. J. R. Baker, O. Thominet, H. Britton, S. Caddick An Efficient Synthesis of Epoxydiynes and a Key Fragment of Neocarzinostatin Chromophore. // Org. Lett.— 2007.— Vol. 9,— № 1.— P. 45-48.

8. C. Meert, J. Wang, P.J. De Clercq Estramicins: a novel cyclic diyl precursor derived from estradiol. // Tetrahedron Lett.— 1997.— Vol. 38.— № 12.— P. 2179-2182.

9. H. Huang, J. S. Panek Formal 4+2.-annulation of chiral crotylsilanes: synthesis of the C19-C28 fragment of phorboxazoles. // Org. Lett.— 2001 — Vol. 3.— № 11.—P. 1693-1696.

10. А. К. Awasthi, М. L. Boys, К. J. Cain-Janicki, P.-J. Colson, W. W. Doubleday, J. E. Duran, P. N. Farid Practical Enantioselective Synthesis of P-Substituted-P-amino Esters. // J. Org. Chem.— 2005.— Vol. 70,— № 14.— P. 5387-5397.

11. M. J. Plater, S. Aiken, G. Bourhill Metallated porphyrins containing lead(II), copper(II) or zinc(II). II Tetrahedron.— 2002.— Vol. 58.— № 12.— P. 24152422.

12. K. Ogawa, A. Ohashi, Y. Kobuke, K. Kamada, K. Ohta Two-photon absorption properties of self-assemblies of butadiyne-linked bis(imidazolylporphyrin). // J. Phys. Chem В.— 2005.— Vol. 109.— № 46.— P. 22003-22012.

13. К. E. Splan, J. T. Hupp Permeable nonaggregating porphyrin thin films that display enhanced photophysical properties. // Langmuir.— 2004.— Vol. 20.— №24.—P. 10560-10566.

14. Ю. Л. Питерская, А. В. Храмчихин, M. Д. Стадничук, В. К. Вельский, А. И. Сташ Циклоприсоединение органических азидов к а,Р-ацетиленовым альдиминам. // ЖОХ.— 1996,— Т. 66,— № 7.— С. 1180-1187.

15. F. Bohlmann, A. Suwita Weiter Inhaltsstoffe aus Arten der Tribus Arctotideae.Chem. Ber.— 1975.—Vol. 108.—№2.—P. 515-519.

16. C. S. Nichols, Т. H. Cromartie Irreversible inactivation of the flavoenzyme alcohol, oxidase with acetylenic alcohols. // Biochem. Biophys. Res. Commun.— 1980.— Vol. 97.—№ 1.— P. 216-221.

17. F. N. Shirota, E. G. De Master, H. T. Nagasawa Propiolaldehyde, a pargyline metabolite that irreversibly inhibits aldehyde dehydrogenase. Isolation from a hepatic microsomal system. // J. Med. Chem.— 1979.— Vol. 22.— № 5,— P. 463-464.

18. E. G. De Master, F. N. Shirota, H. J. Nagasawa Microsomal N-depropargylation of pargyline to propiolaldehyde, an irreversible inhibitor of mitochondrial aldehyde dehydrogenase. // Adv. Exp. Med. Biol.— 1980.— Vol. 132.—P. 219-228.

19. А. С. Медведева Влияние гетероатома на реакционную способность кремний- и германийацетиленовых спиртов, эфиров, карбонильных соединений. //ЖОрХ.— 1996.— Т. 32,—№ 2.— С. 289-304.

20. М. Д. Стадничук, А. В. Храмчихин, А. В. Питерская, Ю. JI. Суворова 1-Аза-1,3-енины в органическом синтезе. // ЖОХ.— 1999.— Т. 69.— 616633.

21. I. Yavari, A. Alizadeh. M. Anary-Abbasinejad Efficient synthesis of functionalized 2,5-dihydro-l,2-oxaphospholes. // Tetrahedron Lett.— 2003.— Vol. 44.— P. 2877-2879.

22. Yavari, L. Moradi A synthesis of isoxazoles through the reaction of activated acetylenes and alkyl 2-nitroethanoates in the presence of triphenylphosphine. // Tetrahedron Lett.— 2006.— Vol. 47.— P. 1627-1629.

23. I. Yavari, Z. Hossaini, M. Sabbaghan, M. Ghazanfarpour-Darjani Efficient Synthesis of Functionalized Spiro-2,5-dihydro-l,2-X5-oxaphosphole. // Tetrahedron.— 2007.— Vol. 63.— № 18.— P. 9423-9428.

24. M. Hanedanian, O. Loreau, M. Sawicki, F. Taran Tributylphosphine as a superior catalyst for the or-C-addition of 1,3-dicarbonyl compounds to electron-deficient alkynes. // Tetrahedron.— 2005.— Vol. 61.— P. 2287-2294.

25. B. M. Trost; G. R. Dake Nucleophilic ^-Addition to Alkynoates. A Synthesis of Dehydroamino Acids. // J. Am. Chem. Soc.— 1997.— Vol. 119.— P. 75957596.

26. I. Hachiya, H. Shibuya, M. Shimizu Novel 2-pyrone synthesis via the nucleophilic addition of active methine compounds to 2-alkynone. // Tetrahedron Lett.— 2003.— Vol. 44.— P. 2061-2063.

27. F. Hughes, Jr. and R. B. Grossman A Heterocycle-Forming Double Michael Reaction. 5 + 1. Annulation Route to Highly Substituted and Functionalized Piperidines. // Org. Lett.— 2001.— Vol. 3.— № 18.— P. 2911-2914.

28. M. Adib, M. H. Sayahi, M. Nosrati, L.-G. Zhu A novel, one-pot, three-component synthesis of 4//-pyridol,2-rt.pyrimidines. // Tetrahedron Lett.— 2007.— Vol. 48.— P. 4195-4198.

29. C. O. Kappe, D. Kumar, R. S. Varma Microwave-Assisted High-Speed Parallel Synthesis of 4-Aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(l#)-ones using a Solventless Biginelli Condensation Protocol. // Synthesis.—1999.— № 10.— P. 1799-1803.

30. S. Peyman, D. Minoo, A. Z. Mohammad, A. B. F. Mohammad Silica sulfuric acid: an efficient and reusable catalyst for the one-pot synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(lf/)-ones. // Tetrahedron.— 2003.— Vol. 44.— № 14.— P. 2889-2891.

31. С. О. Карре 100 Years of the Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis. // Tetrahedron.— 1993.— Vol. 49.— № 32.— P. 6937-6963.

32. С. O. Kappe Recent Advances in the Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis. New Tricks from an Old Dog. // Acc. Chem. Res.— 2000.— Vol. 33.— № 12.— P. 879-888.

33. G. Maiti, P. Kundu, C. Guin One-pot synthesis of dihydropyrimidinones catalysed by lithium bromide: an improved procedure for the Biginelli reaction. // Tetrahedron Lett.— 2003.— Vol. 44.— № 13.— P. 2757-2758.

34. H. Prokopcova, L. Pisani, С. O. Kappe Synthesis of 5-Aroyl-dihydropyrimidinones via Liebeskind-Srogl Thiol Ester-Boronic Acid Cross Couplings. // Synlett.— 2007.— P. 43-46.

35. S. Tu, J. Zhang, R. Jia, B. Jiang. Y. Zhang, H. Jiang An efficient route for the synthesis of a new class of pyrido2,3-<i.pyrimidine derivatives. // Org. Biomol. Chem.— 2007.— Vol. 5.— № 9.— P. 1450-1453.

36. P. Biginelli. // Gazz. Chim. Ital.— 1893.— Vol. 23.— № 9.— P. 360.

37. А. С. Медведева, А. В. Мареев, M. M. Демина Замещенные пропинали -амбидентные электрофилы для дизайна новых гетероциклов и полифункциональных ацетиленов. // Изв. АН, сер. хим.— 2008.— №. 5.— С. 914-930

38. L. Birkofer, К. Richtzenhain Silyl-Derivate von Pyrazol, Isoxazol und 1,2,3-Triazol. // Chem. Ber.— 1979.— № 112.— P. 2829-2836.

39. P. Cuadrado, A. M. Gonzales-Nogal, R. Valero Regiospecific synthesis of 5-silyl azoles. // Tetrahedron.— 2002.— Vol. 58.— P. 4975-4980.

40. А. С. Медведева, JI. П. Сафронова, Г. Г. Чичкарева, М. Г. Воронков Синтез ацетиленовых у-гидроксиальдегидов и их взаимодействие с первичными аминами. // Изв. АН СССР, сер. хим.— 1976.— № 1.— С. 121-124.

41. А. С. Медведева, JI. П. Сафронова, И. Д. Калихман, Г. Г. Чичкарева, М. Г. Воронков Взаимодействие вторичных аминов с ацетиленовыми у-оксиальдегидами и у-кето ацеталями. // Изв. АН СССР, сер. хим.— 1976.— №8.—С. 1799-1803.

42. А. В. Еремеев, Д. А. Тихомиров, Ю. В. Шубина Взаимодействие азиридинов с ацетиленовыми у-оксиальдегидами. // ХГС.— 1979.— № 3.—С. 334-337.

43. А. С. Медведева, И. А. Новокшонова, А. В. Афонин, JI. П. Сафронова Циклоприсоединение этилнедиамина к ацетиленовым у-гидроксиальдегидам. // ЖОрХ.— 2005.— Т. 41.— № 11.— С. 1742-1743.

44. A. Zhang, J. L. Neumeyer, R. J. Baldessarini Recent progress in development of dopamine receptor subtype-selective agents: potential therapeutics for neurological and psychiatric disorders. // Chem. Rev.— 2007.— Vol. 107.— № 1.— P. 274-302.

45. J. K. Landquist in Comprehensive Heterocyclic Chem. // Eds. A. R. Katritzky, C. W. Ress.— Oxford: Pergamon.— 1984.— Vol. 1.— 166 p.

46. A. Taher, A. M. Z. Slawin, G. W. Weaver Reactions of an Imidazo4,5-c.isoxazole-6-carboxylate with dimethyl acetylenedicarboxylate; formation of the first example of a [l,4]diazepino[2,3-c]isoxazole. // Tetrahedron Lett.— 2000.— Vol. 41.— P. 9319-9321.

47. S. Rault, A.-C. Gillard, M.-P. Foloppe, M. Robba A new rearrangement under microwave heating conditions: Synthesis of cyclopentaZ?.[l,4]benzodiazepines and tetrahydrodibenzo[b,/][l,4]diazepines. // Tetrahedron Lett.— 1995.— Vol. 36,—№ 37,—P. 6673-6674.

48. B. S. Reddy, Y. Damayanthi, J. W. Lown Design, synthesis and in vitro cytotoxicity studies of novel pyrrolo2,l-c.[l,4]benzodiazepine (PBD)-polyamide conjugates and 2,2'-PBD dimmers. // Anti-Cancer Drug Design.— 2000,— Vol. 15.— № 3,— P. 225-238.

49. A. R. Katritsky, Y.-J. Xu, H.-Y. He Convenient syntheses of 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepines, -1,4-benzoxazepines and -1,4-benzodiazepines. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.— 2002.— № 5.— P. 592598.

50. Protective groups in organic synthesis. // Eds. T. W. Greene, P. G. M. Wuts.— 2nd ed.— Wiley.— 1991,— 188 p.

51. M. M. Демина, П. С. Новопашин, Т. В. Конькова, Г. И. Сарапулова, А. В. Афонин, А. С. Медведева Взаимодействие элементсодержащих пропиналей с ^ТУ-бинуклеофилами. // ХТС.— 2006.— № 11.— С. 16971704.

52. A. Ino, Y. Hasegawa, A. Murabayashi Synthetic studies of thiazoline and thiazolidine-containing natural products 2. Total synthesis of theantimycoplasma antibiotic micacocidin. // Tetrahedron.— 1999.— Vol. 55.— №34.—P. 10283-10294.

53. A. Ino, A. Murabayashi Synthetic studies of thiazoline and thiazolidine-containing natural products 1. Phosphorus pentachloride-mediated thiazoline construction reaction. // Tetrahedron.— 1999.— Vol. 55.— № 34.— P. 1027110282.

54. A. Ino, A. Murabayashi Synthetic studies of thiazoline and thiazolidine-containing natural products. Part 3: Total synthesis and absolute configuration of the siderophore yersiniabactin. // Tetrahedron.— 2001.— Vol. 57.— № 10.—P. 1897-1902.

55. A. Zamri, M. A. Abdallah An Improved Stereocontrolled Synthesis of Pyochelin, Siderophore of Pseudomonas aeruginosa and Burkholderia cepacia. // Tetrahedron.— 2000,— Vol. 56,— № 2.— P. 249-256.

56. B. H. Wilmore, P. B. Cassidy, R. L. Warters, J. C. Roberts Thiazolidine prodrugs as protective agents against gamma-radiation-induced toxicity and mutagenesis in V79 cells. // J. Med. Chem.— 2001,— Vol. 44.— № 16.— P. 2661-2666.

57. H. T. Nagasawa, D. J. Goon, W. P. Muldoon, R. T. Zera 2-Substituted thiazolidine-4(R)-carboxylic acids as prodrugs of L-cysteine. Protection of mice against acetaminophen hepatotoxicity. // J. Med. Chem.— 1984.— Vol. 27.— №5.— P. 591-596.

58. H. T. Nagasawa, D. J. Goon, R. T. Zera, D. L. Yuzon Prodrugs of L-cysteine as liver-protective agents. 2(RS)-Methylthiazolidine-4(R)-carboxylic acid, a latent cysteine. // J. Med. Chem.— 1982.— Vol. 25.— № 5.— P. 489-491.

59. L. Szilagyi, Z. Gyorgydeak Comments on the putative stereoselectivity in cysteine-aldehyde reactions. Selective C(2) inversion and C(4) epimerization in thiazolidine-4-carboxylic acids. //J. Am. Chem. Soc.— 1979.— Vol. 101.— № 2.— P. 427-432.

60. В. В. Алексеев, К. H. Зеленин Циклическое строение Ду)-гидрокси(меркапто)алкилиминов альдоз. // ХГС.— 1998.— № 8.— С. 1068-1071.

61. S. Е. Sen, S. М. Smith, К. A. Sullivan Organic Transformations using Zeolites and Zeotype Materials. // Tetrahedron.— 1999.— Vol. 55.— № 44.— P. 12657-12698.

62. H. Nakano, T. Ishibashi, T. Sawada Unexpected formation of novel pyrrole derivatives by the reaction of thioamide with dimethylacetylenedicarboxylate. // Tetrahedron Lett.— 2003.— Vol. 44.— № 22.— P. 4175-4177.

63. J. Verron, P. Malherbe, E. Prinssen, A. W. Thomas, N. Nock, R. Masciadri Highly flexible and efficient synthesis of the GABAB enhancer 4-(2-hexylsulfanyl-6-methyl-pyrimidin-4-ylmethyl)-morpholine. // Tetrahedron Lett.— 2007.— Vol. 48.— P. 377-380.

64. M. C. Bagley, J. W. Dale, X. Xiong, J. Bower Synthesis of Dimethyl Sulfomycinamate. // Org. Lett.— 2003.— Vol. 5.— № 23.— P. 4421-4424.

65. R. M. Adlington, J. E. Baldwin, D. Catterick, G. J. Pritchard A versatile approach to pyrimidin-4-yl substituted a-amino acids from alkynyl ketones; the total synthesis of L-lathyrine. // Chem. Coramun.- 1997.— P. 1757-1758.

66. M. F. A. Adamo, J. E. Baldwin, R. M. Adlington Application of Bis-acetylenic Ketones in Synthesis: One-Pot Preparation of the 1,2,4-Triazepine and Oxatriazaindenone Cores. // J. Org. Chem.— 2005.— Vol. 70.— № 8.— P. 3307-3308.

67. A. J. Whitehead, R. A. Ward, M. F. Jones Efficient synthesis of the selective COX-2 inhibitor GW406381X. // Tetrahedron Lett.— 2007,— Vol. 48.— № 6.— P. 911-913.

68. A. V. Kel'in, V. Gevorgyan Efficient Synthesis of 2-Mono- and 2,5-Disubstituted Furans via the Cul-Catalyzed Cycloisomerization of Alkynyl Ketones. // J. Org. Chem.— 2002.— Vol. 67.— № 1.— P. 95-98.

69. X. Xie, X. Lu, Y. Liu, W. Xu Palladium(II)-Catalyzed Synthesis of a-Alkylidene-y-butyrolactams from iV-Allylic 2-Alkynamides. Total Synthesis of (±)-Isocynodine and (±)-Isocynometrine. // J. Org. Chem.— 2001.— Vol. 66.— № 20.— P. 6545-6550.

70. A. Jeevanandam, K. Narkunan, Y.-C. Ling Palladium-Catalyzed Tandem Dimerization and Cyclization of Acetylenic Ketones: A Convenient Method for3,3'-Bifurans Using PdCl2(PPh3)2. // J. Org. Chem.— 2001.— Vol. 66.— № 18.— P. 6014-6020.

71. A. Arcadi, F. Marinelli, E. Rossi Synthesis of Functionalised Quinolines through Tandem Addition/Annulation Reaction of /?-(2-Aminophenyl)-a,/?-Ynones // Tetrahedron.— 1999.— Vol. 55.— P. 13233-13250.

72. E. Rossi, G. Abbiati, A. Arcadi, F. Marinelli Concise synthesis of fused polycyclic quinolines. // Tetrahedron Lett.— 2001.— Vol. 42.— P. 3705-3708.

73. T. Persson, J. Nielsen Synthesis of 7V-Methoxy-7V-methyl-/?-enaminoketoesters: New Synthetic Precursors for the Regioselective Synthesis of Heterocyclic Compounds. // Org. Lett.— 2006,— Vol.8.— № 15,— P. 3219-3222.

74. M. M. Демина, А. С. Медведева, H. И Процук, H. С. Вязанкин Синтез и реакционная способность триалкилгермилэтинилкарбонильных соединений. // ЖОХ.— 1978.— Т. 48.— С. 1563-1567.

75. L. Perreux, A. Loupy A tentative rationalization of microwaves effects in organic synthesis according to the reaction medium, and mechanistic considerations. // Tetrahedron.— 2001.— Vol. 57.— P. 9199-9223.

76. R. S. Varma Advances in Green Chemistry: Chemical Syntheses Using Microwave Irradiation. // Bangalore, India: AstraZeneca Research Foundation, Kavitha Printers.— 2002.

77. Y. Xu, Q.-X. Guo Syntheses of Heterocyclic Compounds under Microwave Irradiation. // Heterocycles.— 2004,— Vol. 63.— № 4.— P. 903-974.

78. R. S. Varma Solvent-free organic syntheses. // Green Chemistry.— 1999.— Vol. 1.— №1.—P. 43-55.

79. А. К. Basu, L. J. Marnett Molecular requirements for the mutagenicity of malondialdehyde and related acroleins. // Cancer. Res.— 1984.— Vol. 44.— № 7.— P. 2848-2854.

80. H. Firouzabadi, B. Karimi, M. Abbassi Efficient Solvent-free Oxidation of Benzylic and Aromatic Allylic Alcohols and Biaryl Acyloins by Manganese Dioxide and Barium Manganate. // J. Chem. Research (S).— 1999.— P. 236237.

81. J.-D. Lou, Z.-N. Xu Solvent free oxidation of alcohols with manganese dioxide. // Tetrahedron Lett.— 2002— Vol. 43.— № 35.—P. 6149-6150.

82. R. S. Varma, R. K. Saini, R. Dahiya Active manganese dioxide on silica: oxidation of alcohols under solvent-free conditions using microwaves. // Tetrahedron Lett.— 1997.— Vol. 38.— № 45.— P. 7823-7824.

83. S. Bhar, S. K. Chaudhuri Remarkable reactivity of pyridinium chlorochromate adsorbed on neutral alumina under solvent-free conditions. // Tetrahedron.— 2003,— Vol. 59.— № 19.— P. 3493-3498.

84. L. Perreux, A. Loupy A tentative rationalization of microwaves effects in organic synthesis according to the reaction medium, and mechanistic considerations. // Tetrahedron.— 2001.— Vol. 57.— P. 9199-9223.

85. M. Chaouchi, A. Loupy, S. Marque, A Petit Solvent-Free Microwave-Assisted Aromatic Nucleophilic Substitution — Synthesis of Aromatic Ethers. // Eur. J. Org. Chem.— 2002.— № 7.— P. 1278-1283.

86. J. S. Littler Some isotope effects in oxidation of cyclohexanol. // J. Chem. Soc.— 1962.— P. 2190-2197.

87. M. Лебр, П. Мазероль, Ж. Сатже Органические соединения германия: пер. с анг.— под. ред. академика Г. А. Разуваева.— М.: Мир.— 1974.— С. 65.

88. N. Degirmenba§i, В. Ozgun Quinaldinium Fluorochromate and Quinaldinium dichromate: Two New and Efficient Reagents for the oxidation of alcohols. // Monatshefte fur Chemie.— 2004.— Vol. 135.— №> 4.— P. 407-410.

89. L. F. Tietze Domino reactions in organic synthesis. // Chem. Rev.— 1996.— Vol. 96.—P. 115-136.

90. S. E. Denmark, A. Thorarensen Tandem 4+2./[3+2] cycloadditions of nitroalkenes. // Chem. Rev.— 1996.— Vol. 96.— P. 137-165.

91. L. Blackburn, R. J. K. Taylor In Situ Oxidation-Imine Formation-Reduction Routes from Alcohols to Amines. // Org. Lett.— 2002,— Vol. 3.— P. 16371639.

92. G. D. McAllister, C. D. Wilfred, R. J. K. Taylor Tandem oxidation processes: the direct conversion of activated alcohols into nitriles. // Synlett.— 2002.— № 8.—P. 1291-1292.

93. H. Kanno, R. J. K. Taylor Tandem oxidation processes: the direct conversion of activated alcohols into oximes; synthesis of citaldoxime. // Synlett.— 2002.—№ 8.—P. 1287-1290.

94. X. Wei, R. J. K. Taylor In situ alcohol oxidation-Wittig reactions. // Tetrahedron Lett.— 1998,— Vol. 39.—P. 3815-3818.

95. R. W. Layer The Chemistry of Imines. // Chem. Rev.— 1963.— Vol. 63,— P. 489-510.

96. M. Higuchi, K. Yamamoto Novel Cyclic Molecules: Selective Synthesis of Cyclic Phenylazomethines. // Org. Lett.— 1999.— Vol. 1.— № 12.— P. 18811883.

97. C. A. Gittins, M. North Studies on the Scope and Applications of the Catalysed Asymmetric Addition of Organolithium Reagents to Imines. // Tetrahedron: Asymmetry.— 1997.—Vol. 8.—№ 22.— P. 3789-3799.

98. J. P. Adams Imines, enamines and oximes. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.— 2000.— № 2.— P. 125-139.

99. R. B. Morin, M. Gorman Chemistry and Biology of (3-Lactam Antibiotics.— New York: Academic Press.— 1982.— Ch. 2.— P. 114.

100. S. Mangelinckx, S. Rooryck, J. Jacobs, N. De Kimpe Straightforward synthesis of alkynyl imines via 1,2-elimination of a,a-dichloroketimines. // Tetrahedron Lett.— 2007.— Vol. 48.— № 37.— P. 6535-6538.

101. S.-I. Hayashi, M. Nair, D. J. Houser, H. Shechter The behavior of l-(5-oxazolyl)-l-alkylidenes and l-(5-isoxazolyl)-l-alkylidenes. // Tetrahedron Lett.— 1979.— Vol. 20.— № 32.— P. 2961-2964.

102. G. Magueur, B. Crousse, D. Bonnet-Delpon Direct access to CF3-propargyl amines and conversion to difluoromethyl imines. // Tetrahedron Lett.— 2005.— Vol. 46.—№ 13.—P. 2219-2221.

103. J. Durand, E. Teuma, M. Gomez Ionic liquids as a medium for enantioselective catalysis. // Comptes Rendus Chimie.— 2007.— Vol. 10.— № 3.—P. 152-177.

104. H. Gerster, S. Espenlaub, G. Maas 3-Cyclopropyl- and 3-tezt-Butyl-Substituted Propyne Iminium Salts as Dienophiles in Diels-Alder Reactions. // Synthesis.— 2006.— Special Issue № 13.— P. 2251-2259.

105. A. V. Kel'in, A. W. Sromek, V. Gevorgyan A novel Cu-assisted cycloisomerization of alkynyl imines: Efficient synthesis of pyrroles and pyrrole-containing heterocycles. // J. Am. Chem. Soc.— 2001.— Vol. 123.— № 9.— P. 2074-2075.

106. I. Hachiya, S. Fukushima, M. Shimizu 3,4,5,6-Tetrasubstituted-2-Pyridone Synthesis via Nucleophilic Addition of Active Methine Compounds to Dialkynyl Imines Directed to The Synthesis of (-)-A58365A. // Heterocycles.— 2006,— Vol. 69.— № 1.— P. 43-48.

107. I. Hachiya, K. Ogura, M. Shimizu Novel 2-Pyridone Synthesis via Nucleophilic Addition of Malonic Esters to Alkynyl Imines. // Org. Lett.— 2002.— Vol. 4.— № 16.— P. 2755-2757.

108. I. Hachiya, K. Ogura, M. Shimizu 5-Acetyl-2-pyridone Synthesis via Nucleophilic Addition of beta-Ketoesters to Alkynyl Imines. // Synthesis.— 2004.—№ 9.— P. 1349-1352.

109. H.-B.Yu, W.-Y. Huang A novel precursor for per(poly)fluoroalkyl heterocycles from iV-aryl per(poly)fluoroalkyl imidoyl iodides. // J. Fluor. Chem.— 1998,—Vol. 87.—№ 1, 2.— P. 69-73.

110. A. W. Sromek, A. L. Rheingold, D. J. Wink, V. Gevorgyan. // Synlett.— 2006,—№ 14.—P. 2325-2328.

111. C. D. Meyer, C. S. Joiner, J. F. Stoddart Template-directed synthesis employing reversible imine bond formation. // Chem. Soc. Rev.— 2007.— Vol. 36.—№ 11.—P. 1705-1723.

112. И. В. Суворова, М. Д. Стадничук, К. С. Мингалева Синтез и строение иминов триметилсилилпропиналя. // ЖОХ.— 1983.— Т. 53.— № 4.— С. 817-823.

113. Е. В. Яковлева, В. В. Соколов, М. Д. Стадничук, С. А. Шешенин Германийсо держащие а, /?-ацетиленовые альдимины, синтез и взаимодействие с комплексными гидридами металлов. // ЖОХ.— 1991.— Т. 61.—№ 10.— С. 2270-2275.

114. С. Cativiela, M. D. Diaz-de-Villegas, J. A. Gálvez Sinthesis of cyanocinnamic esters by the Knoevenagel reaction. // Synth. Commun.— 1990.— Vol. 20.— №20.— P. 3145-3152.

115. L. F. Tietze Domino-Reactions: The tandem-Knoevenagel-hetero-Diels-Alder reaction and its application in natural product synthesis. // J. Heterocycl. Chem.— 1990.— Vol. 27.— № 1.— P. 47-69.

116. A. F. Thomas, F. Rey The use of methanacrolein in the Knoevenagel reaction: a synthesis of tetrahydro-l-(3#)-isobenzofuranones. H Synth. Commun.— 1991.— Vol. 21.—№3.— P. 327-331.

117. Y. Nakano, S. Niki, S. Kinouchi, H. Miyamae, M. Igarashi Knoevenagel Reaction of Malononitrile with Acetone Followed by Double CyclizationCatalyzed by KF-Coated Alumina in Aqueous Solution. // Bull. Chem. Soc. Jpn.— 1992.—Vol. 65.—№ 11.—P. 2934-2939.

118. W. Walters, Jr. Zajac, R. W. Thomas, J. Buzby, J. Gagnon, M. Labroli N-Benzylidenebenzensulfonamide as a benzaldehyde equivalent in the Knoevenagel reaction. // Synth. Commun.— 1994.— Vol. 24.— № 3.— P. 427-432.

119. K. Fuchs, L. A. Paquette Access to Protected 2-Alkylidene 1,3-diones by Modified Knoevenagel Reaction in the Presence of Thiophenol. A New Approach to Spirocyclopentanol Construction. // J. Org. Chem.— 1994.— Vol. 59.— № 3.— P. 528-532.

120. R. H. Khan, R. K. Mathur, A. C. Ghosh Tellurium (IV) tetrachloride catalysed facile Knoevenagel reaction. // Synth. Commun.— 1996.— Vol. 26.— № 4.— P. 683-686.

121. T. I. Reddy, R. S. Varma Rare-earth (RE) Exchanged NaY Zeolite Promoted Knoevenagel Condensation. // Tetrahedron Lett.— 1997.— Vol. 38.— № 10.— P. 1721-1724.

122. A. Boumendjel, J.-M. Nuzillard, G. Massiot Synthesis of ajmalicine derivatives using Wittig-Horner and Knoevenagel reactions. // Tetrahedron Lett.— 1999.— Vol. 40.— P. 9033-9036.

123. Y. Zhang, H. Hokari, T. Wada, Y. Shang, S. R. Marder, H. Sasabe Synthesis of vV-Vinylcarbazole Derivatives with Acceptor Groups. // Tetrahedron Lett.— 1997.— Vol. 38.— № 50.— P. 8721-8722.

124. H. Tamiaki, М. Kouraba Synthesis of Chlorophyll-a Homologs by Wittig and Knoevenagel Reactions with Methyl Pyropheophorbide-t/. // Tetrahedron.— 1997.— Vol. 53.—№ 31,—P. 10677-10688.

125. M.-H. Shiha, M.-Y. Yeh Access to the syntheses of sydnonyl-substituted oc,(3-unsaturated ketones and l,3-dihydro-indol-2-ones by modified Knoevenagel reaction. // Tetrahedron.— 2003,— Vol. 59.— № 23.— P. 4103-4111.

126. А. И. Борисова, А. С. Медведева, H. С. Вязанкин Триметилсилил-2-пропииаль в реакции Кневенагеля. // ЖОХ.— 1978.— Т. 48.— № 12.— 2800.

127. F. Chemla, F. Ferreira Alkynyl — oxiranes and aziridines: synthesis and ring opening reactions with carbon nucleophiles. // Current Org. Chem.— 2002.— Vol. 6.— P. 539-570.

128. Y. Zhu, Y. Tu, H. Yu, Y. Shi Highly enantioselective epoxidation of enol silyl ethers and esters. // Tetrahedron Lett.— 1998.— Vol. 39.— P. 7819-7822.

129. C. Thirsk, A. Whiting Polyene natural products. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.— 2002.— P. 999-1023.

130. P. S. Rao, R. V. Venkataratnam Zinc chloride as a new catalyst for Knoevenagel condensation. // Tetrahedron Lett.— 1991.— Vol. 32.— P. 58215822.

131. G. Bram, A. Loupy, D. Villemin in Solid Supports and Catalyst in Organic Synthesis. // Ed. K. Smith.— Chichester: Ellis Horwood and Prentice Hall.— 1992.— Ch. 12.

132. D. Villemin, B. Martin Clay catalysis: an easy synthesis of 5-nitrofuraldehyde and 5-nitrofurfuryliden derivatives under microwave irradiation. // J. Chem. Res. (S).— 1994.—P. 146-149.

133. P. de la Cruz, E. Diez-Barra, A. Loupy, F. Langa Silica gel catalysed Knoevenagel condensation in dry media under microwave irradiation. // Tetrahedron Lett.— 1996.— Vol. 37.— № 7.— 1113-1116.

134. G. Rosini in Comprehensive Organic Synthesis. Vol. 2. // Eds. B. M. Trost, I. Fleming, C. H. Heathcock.— New York: Pergamon.— 1991.— P. 321-340.

135. G. Rosini, R. Ballini Functionalized Nitroalkanes as Useful Reagents for Alkyl Anion Synthons. // Synthesis.— 1988.— № 11.— 833-847.

136. L. Henry. // C. R. Hebd. Seances Acad. Sci.— 1895,— Vol. 120.— P. 1265.

137. F. A. Luzzio The Henry Reaction: Recent Examples. // Tetrahedron.— 2001,— Vol. 57.— P. 915-945.

138. J. Boruwa, N. Gogoi, P. P. Saikia, N. C. Barua Catalytic Asymmetric Henry Reaction. // Tetrahedron: Asymmetry.— 2006.— Vol. 17.— № 24.— P. 33153326.

139. N. Ono The Nitro Group in Organic Synthesis. // Weinheim: Wiley-VCH.— 2001.

140. O. Schales, H. A. Graefe Arylnitroalkenes: a new group of antibacterial agents. // J. Am. Chem. Soc.— 1952.— Vol. 74.— P. 4486-4490.

141. C. P. Kordik, A. B. Reitz Pharmacological treatment of obesity: therapeutic strategies. // J. Med. Chem.— 1999.— Vol. 42.— № 2.— P. 181-201.

142. S.-I. Hakomori Chemistry of glycosphingolipids. In Handbook of Lipid Research. 3. Sphingolipid Biochemistry. // Eds. J. N. Kaufer, S.-I. Hakomori.— New York: Plenum Press.— 1983.— P. 1-165.

143. T. Suami, K.-I. Tadono, A. Suga, Y. Ueno An Alternative Synthesis of Acosamine and Ristosamine. // J. Carbohydr.Chem.— 1984.— Vol. 3.— № 3,— P. 429-441.

144. T. M. Williams, H. S. Mosher A chiral nitronate dianion from D-glyceraldehyde. Enantiospecific syntheses of 2,3-dideoxy-3-nitro furanosides and pyranosides. // Tetrahedron Lett.— 1985.— Vol. 26,— № 51.— P. 62696272.

145. Т. Jiang, Н. Gao, В. Han, G. Zhao, Y. Chang, W. Wu, L. Gao, G. Yang Ionic liquid catalyzed Henry reactions. // Tetrahedron Lett.— 2004.— Vol. 45.— № 12.— P. 2699-2701.

146. F. A. Khan, J. Dash, R. Satapathy, S. K. Upadhyay Hydrotalcite catalysis in ionic liquid medium: a recyclable reaction system for heterogeneous Knoevenagel and nitroaldol condensation. // Tetrahedron Lett.— 2004.— Vol. 45.—№ 15.—P. 3055-3058.

147. G. Rosini, R. Ballini, P. Sorrenti Synthesis of 2-Nitroalkanols on Alumina Surfaces without Solvent: A Simple, Mild and Convenient Method. // Synthesis.— 1983.—№ 12.—P. 1014-1015.

148. R. Ballini, G. Bosica, D. Fiorini, A. Palmieri Acyclic a-nitroketones: а versatile class of a- function alized ketones in organic synthesis. // Tetrahedron.— 2005.— Vol. 61.— № 38.— P. 8971-8993.

149. C. Lin, J. Hsu, M. N. V. Sastry, H. Fang, Z. Tu, J.-T. Liu, Y. Ching-Fa I2-catalyzed Michael addition of indole and pyrrole to nitroolefins. // Tetrahedron.—2005.—Vol. 61.—№48.—P. 11751-11757.

150. В. C. Ranu, S. S. Dey An efficient synthesis of pyrroles by a one-pot, three-component condensation of a carbonyl compound, an amine and a nitroalkene in a molten ammonium salt. // Tetrahedron Lett.— 2003.— Vol. 44.— № 14.— P. 2865-2868.

151. R. Larsson Dynamic Systems for Screening, Control and Identification of Protein-Ligand Interactions. // Doctoral Thesis.— Stockholm.— 2008.— 72 p.

152. D. Seebach, A. K. Beck, T. Mukhopadhyay, E. Thomas Diastereoselective synthesis of nitroaldol derivatives. // Helv. Chim. Acta.— 1982.— Vol. 65.— №4.—P. 1101-1133.

153. C. Palomo, M. Oiarbide, A. Mielgo Unveiling reliable catalysts for the asymmetric nitroaldol (Henry) reaction. // Angew. Chem. Int. Ed.— 2004.— Vol. 43.— № 41.— P. 5442-5444.

154. G. Jenner Effect of high pressure on Michael and Henry reactions between ketones and nitroalkanes. // New J. Chem.— 1999.— Vol. 23.— P. 525-529.

155. J. Boyer, R. J. P. Corriu, R. Perz, C. Reye Extension de la reaction de Michael en presence de CsF/Si(OR)4. // Tetrahedron.— 1983.— Vol. 39.— № 1.— P. 177-122.

156. Y. Nishigaichi, A. Takuwa, Y. Naruta, K. Maruyama Versatile roles of Lewis acids in the reactions of allylic tin compounds. // J. Chemistry of Heterocyclic Compounds.— 2004.— Vol. 49.— № 34.— P. 7395-7426.

157. R. Hüttel Über Malondialdehyd (I.). // Ber. Dtsch. Chem. Ges.— 1941.— № 12.—P. 1825-1829.

158. F. Wille, L. Saffer Zur Kenntnis des Propargylaldehyds I. Darstellung, Polymerisation und Reaktion mit Aminen. // Liebigs Ann. Chem.— 1950.— Vol. 568.— P. 34-46.

159. F. Wille, W. Schwab Zur Kenntnis der l,4-Dihydro-3,5-pyridinedicarbaldehyde. // Chem. Ber.— 1977.— Vol. 110.— № 3.— P. 985993.

160. W. Bonrath Chemical reactions under "non-classical conditions", microwaves and ultrasound in the synthesis of vitamins. // Ultrasonics Sonochemistry.—2004.—Vol. 11.—№ 1.—P. 1-4.

161. M. Isobe, R. Nishizawa, S. Hosokawa. T. Nishikawa Stereocontrolled synthesis and reactivity of sugar acetylenes. // Chem. Commun.— 1998.— P. 2665-2676.

162. M. G. Johnson, R. J. Foglesong Nucleophilic Behavior of DBU in a Conjugate Addition Reaction. // Tetrahedron Lett.— 1997.— Vol. 38.— № 40.— P. 7003-7006.

163. H. Esterbauer, R. J. Schaur, H. Zollner Chemistry and biochemistry of 4-hydroxynonenal, malonaldehyde and related aldehydes. // Free Radic. Biol. Med.— 1991.—Vol. 11.—№ 1.—p. 81-128.

164. D. D. Rio, A. J. Stewart, N. Pellegrini A review of recent studies on malondialdehyde as toxic molecule and biological marker of oxidative stress. // Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases.— 2005.— Vol. 15.— P. 316-328.

165. J. Backman, L. Kronberg Identification of a novel fluorescent adduct formed in the reaction of malonaldehyde with adenosine. // Chemosphere.— 2005.— Vol. 58.— № 5.— P. 637-643.

166. J. D. West, L. J. Marnett Endogenous Reactive Intermediates as Modulators of Cell Signaling and Cell Death. // Chem. Res. Toxicol. 2006.— Vol. 19.— №2.— P. 173-194.

167. D. Pluskota-Karwatka, A. J. Pawlowicz, L. Kronberg Formation of Malonaldehyde-Acetaldehyde Conjugate Adducts in Calf Thymus DNA. // Chem. Res. Toxicol.— 2006.— Vol. 19.— № 7.— P. 921-926.

168. S. J. Meade, A. G. Miller J. A. Gerard The role of dicarbonyl compounds in non-enzymatic crosslinking: a structure-activity study. // Bioorg&Med. Chem.— 2003.— Vol. 11.— № 6,— P. 853-862.

169. C. S. Nichols, Т. H. Cromartie Irreversible inactivation of the flavoenzyme alcohol, oxidase with acetylenic alcohols. // Biochem. Biophys. Res. Commun.— 1980.—Vol. 97.—№ 1,—P. 216-221.

170. А. П. Сколдинов, А. П. Арендарук, Т. M. Годжелло Функциональные производные 1,3-пропандиаля. XX. Синтез функциональных производных 1,3-пропандиаля из пропиналя. // ЖОрХ.— 1970.— Т. 6.— № 3.— 422-428.

171. F. Wille, W. Schwab Malondialdehyde aus Propinal. // Z. Naturforsch.— 1977.— Vol. 32b.— P. 733-740.

172. K. Yagi, G. V. Mil'nikov, T. Taketsugu, K. Hirao, H. Nakamura Effect of out-of-plane vibration on the hydrogen atom transfer reaction in malonaldehyde. // Chem. Phys. Lett.— 2004.— Vol. 397.— № 4-6,— P. 435-440.

173. Р. А. Богаткин Влияние кремнийорганических заместителей на свойства тройной связи. / из сборника Реакционная способность и механизмы реакций органических соединений. // Ленинград: Изд-во Ленинградского университета.— 1971.— 200 с.

174. А. И. Борисова, А. С. Медведева, И. Д. Калихман, Н. С. Вязанкин Реакция триметилсилилпропиналя с диалкиламинами. // Изв. АН СССР, сер. хим.— 1987,—№ 8.—С. 1866-1868.

175. А. С. Медведева, А. И. Борисова, М. Г. Воронков, Взаимодействие триэтилгермилпропиналя с тиолами и аминами. // Металлоорган. химия.— 1989.—Т. 2.—С. 1229-1232.

176. А. Гордон, Р. Форд Спутник химика. — М.: Мир.— 1976.— 311 с.

177. Лабораторная техника органической химии: пер. с чешского.— под ред. Б. Кейла.—М.: Мир.— 1966.— 752 с.

178. Общий практикум по органической химии: пер. с немецкого.— под ред. проф. А.Н. Коста.— М.: Мир — 1965.— 678 с.

179. А. С. Медведева, А. И. Борисова, Н. С. Вязанкин Полуаминали триметилсилилпропиналя. // ЖОХ.— 1981.— Т. 51.— № 12,— С. 2804.

180. P. V. Ramachandran, М. Т. Rudd, V. R. Reddy 1,4-Diazobicyclo2.2.2.octane-Catalyzed Self- and Cross-Condensation of a-Acetylenic Ketones. // Tetrahedron Lett.— 1999.— Vol. 40,— P. 3819-3822.

181. Q-F. Zhou, Q-X. Guo, S. Xue A new organocatalytic process of cyclotrimerization of acetylenic ketones mediated by 2,4-pentandione. // Synlett.— 2007.— № 2.— P. 215-218.

182. M. Lautens, W. Klute, W. Tam Transition Metal-Mediated Cycloaddition Reactions. // Chem. Rev.— 1996.— Vol. 96.—№ 1.— P. 49-92.

183. S. Saito, Y. Yamamoto Recent Advances in the Transition-Metal-Catalyzed Regioselective Approaches to Poly substituted Benzene Derivatives. // Chem. Rev.— 2000,— Vol. 100.— № 8,— P. 2901-2916.

184. L. Hintermann, A. Labonne Catalytic Hydration of Alkynes and Its Application in Synthesis. // Synthesis.— 2007.— № 8.— P. 1121-1150.

185. D. B. Grotjahn, D. A. Lev A General Bifunctional Catalyst for the Anti-Markovnikov Hydration of Terminal Alkynes to Aldehydes Gives EnzymeLike Rate and Selectivity Enhancements. // J. Am. Chem. Soc.— 2004.— Vol. 126.—P. 12232-12233.

186. R. C. Larock Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations.— 2nd ed.— New York: Wiley-VCH.— 1999.

187. M. F. Semmelhack in Comprehensive Organic Synthesis. Vol. 4. // Eds. B. M. Trost, 1. Fleming.— Oxford: Pergamon Press.— 1991.— 517 p.

188. J. March Advanced Organic Chemistry. // Wiley: New York.— 1992.— 762p.

189. Y. Fukuda, K. Utimoto Effective transformation of unactivated alkynes into ketones or acetals with a gold(III) catalyst. // J. Org. Chem.— 1991.— Vol. 56,—№ 11.—P. 3729-3731.

190. J. Halpern, B. R. James, A. L. W. Kemp Catalysis of the hydration of acetylenic compounds by ruthenium(III) chloride. // J. Am. Chem. Soc.— 1961.— Vol. 83.— № 19.— P. 4097-4098.

191. J. Halpern, B. R. James, A. L. W. Kemp Formation and Properties of Some Chlorocarbonyl Complexes of Ruthenium(II) and Ruthenium(III). // J. Am. Chem. Soc.— 1966.— Vol. 88.— №22.— P. 5142-5147.

192. W. Hiscox, P. W. Jennings Catalytic hydration of alkynes with Zeise's dimer. //J. Organometallics.— 1990.—Vol. 9.—№7.—P. 1997-1999.

193. J. W. Hartman, W. C. Hiscox, P. W. Jennings Catalytic hydration of alkynes with platinum(II) complexes. // J. Org. Chem.— 1993.— Vol. 58.— № 26.— P. 7613-7614.

194. D. W. Lucey, J. D. Atwood Insight into the Selective Room-Temperature Platinum(II) Catalytic Hydration of Alkynes in Water. // J. Organometallics.— 2002.— Vol. 21,— № 12.— P. 2481-2490.

195. N. X. Hu, Y. Aso, T. Otsubo, F. Ogura Novel oxidizing properties of p-methoxybenzenetellurinic acid anhydride. // Tetraheron Lett.— 1986.— Vol. 27,— № 50.— P. 6099-6102.

196. M. Tokunaga, Y. Wakatsuki The First Anti-Markovnikov Hydration of Terminal Alkynes: Formation of Aldehydes Catalyzed by a Ruthenium(II)/Phosphane Mixture. // Angew. Chem. Int. Ed.— 1998.— Vol. 37.— P. 2867-2869.

197. T. Suzuki, M. Tokunaga, Y. Wakatsuki Ruthenium Complex-Catalyzed anti-Markovnikov Hydration of Terminal Alkynes. // Org. Lett.— 2001.— Vol. 3.— №5,— P. 735-737.

198. K. Bowden, E. A. Braude, E. R. H. Jones Researches on acetylenic compounds. Part VIII. Miscellaneous addition reactions of ethynyl ketones. // J. Chem. Soc.— 1946.—P. 945-948.

199. A. F. Thomas, H. Damm A new reaction of acetylenes, the addition of methanol to 5-hydroxyhex-3-yn-2-one. Synthesis of the onion furanone, 2-hexy 1-5-methyl-3-2H.-furanone. // Tetrahedron Lett.— 1986.— Vol. 27.— № 4,— P. 505-506.

200. T. Tsuchimoto, T. Joya, E. Shirakawa, Y. Kawakami Bronsted Acid-Catalyzed Hydration of Alkynes: A Convenient Route to Diverse Carbonyl Compounds. // Synlett.— 2000,— № 12.— P. 1777-1778.

201. A. J. Poss, R. K. Belter Diethyl 3-iodopropynylphosphonate: an alkylative /?-ketophosphonate equivalent. // J. Org. Chem.— 1987.— Vol. 52.— № 21.— P. 4810-4812.

202. Y. Kataoka, O. Matsumoto, K. Tani Stereoselective Addition of Alcohol to Acetylenecarboxylale Catalyzed by Silver(I) Salt. // Chem. Lett.— 1996.— Vol. 25.— № 9.— P. 727-728.

203. Y. Liu, M. Liu, S. Guo, H. Tu, Y. Zhou, H. Gao Gold-Catalyzed Highly Efficient Access to 3-(2//)-Furanones from 2-Oxo-3-butynoates and Related Compounds. // Org.Lett.— 2000.— Vol. 8,— № 16.— P. 3445-3448.

204. P. W. Jennings, J. W. Hartman, W. C. Hiscox Alkyne hydration using Pt(II) catalysts. // Inorg. Chim. Acta.— 1994.— Vol. 222.— № 1-2,— P. 317-322.

205. A. R. Rajaram, L. Pu Hydration of y-Hydroxy-a,/?-Acetylenic Esters: A Novel Asymmetric Synthesis of Tetronic Acids. // Org. Lett.— 2006.— Vol. 8.— № 10.— P. 2019-2021.

206. Y. Badrieh, A. Kayyal, J. Blum Rearrangement, hydrochlorination and hydration of conjugated alkynones by platinum(IV) compounds under homogeneous and under biphasic conditions. // J. Mol. Catal.— 1992.— Vol. 75.—№2.—P. 161-167.

207. W. Baidossi, M. Lahav, J. Blum Hydration of Alkynes by a PtCl4-CO Catalyst. // J. Org. Chem.— 1997.— Vol. 62.— № 3.— P. 669-672.

208. O. Israelsohn, K. P. C. Vollhardt, J. Blum Further Studies on Hydration of Alkynes by the PtCl4-CO Catalyst. // J. Mol. Catal. A: Chem.— 2002.— Vol. 184.—№ 1-2.—P. 1-10.

209. F. Bohlmann, H.-G. Viehe Polyacetylenverbindungen. IX. Mitteil.: Alkalische und saure Addition an Polyine. // Chem. Ber.— 1955.— Vol. 88.— P. 10171027.

210. M. G. Constantino, I. Carvalho, G. V. José da Silva, F. С. Archanjo Hydration of Acetylenic Esters: Synthesis of /?-Keto-Esters. // Molecules.—■ 1996.— Vol. 1,—№5,— P. 72-78.

211. H. J. Bestmann, С. Geismann, R. Zimmermann Umsetzung von (Triphenylphosphoranyliden)ethenonen mit Halogenverbindungen und ihre präparative Anwendungen. // Chem. Ber.— 1994.— Vol. 127.— № 8.— P. 1501-1510.

212. M. S. Chattha, A. M. Aguiar Organophosphorus enamines. VIII. А Convenient preparation of diethyl /?-ketophosphonates. // J. Org. Chem.— 1973.— Vol. 38.— № 16.— P. 2908-2909.

213. S. Abel, D. Faber, O. Huter, B. Giese Total Synthesis of Soraphen Ala. // Synthesis.— 1999.—№ 1,—P. 188-197.

214. M. Suzuki, M. Kambe, H. Tokuyama, T. Fukuyama Enantioselective Total Synthesis of FR900482. // J. Org. Chem.— 2004.— Vol. 69,— № 8.— P. 28312843.

215. E. J. Corey, P. Da Silva Jardine, J. С. Rohloff Total synthesis of (±)-forskolin. // J. Am. Chem. Soc.— 1988.— Vol. 110.— №11.— P. 3672-3673.

216. E. J. Corey, X.-M. Cheng The Logic of Chemical Synthesis. // John Wiley & Sons: New York.— 1989.— 231 p.

217. V. Gomez, A. Perez-Medrano, J. M. Muchowski Synthesis of (3-Dicarbonyl Compounds via the Conjugate Addition of Benzaldoximate Anion to a,|3-AcetylenicCarbonyl Compounds. // J. Org.Chem.— 1994.— Vol. 59.— № 5.— P. 1219-1221.

218. B. M. Rosner, B. Schink Purification and Characterization of Acetylene Hydratase of Pelobacter acetylenicus, a Tungsten Iron-Sulfur Protein. // J. Bacteriology.— 1995.— Vol. ill.— № 20.— P. 5767-5772.

219. R. U. Meckenstock, R. Krieger, S. Ensign, P. M. H. Kroneck, B. Schink Acetylene hydratase of Pelobacter acetylenicus. Molecular and spectroscopic properties of the tungsten iron-sulfur enzyme. // Eur. J. Biochem.— 1999.— Vol. 264.—P. 176-182.

220. E. W. Yamada, W.B. Jakoby Enzymatic utilization of an acetylenic compound. // J. Am. Chem. Soc.— 1958.— Vol. 80.— № 9.— P. 2343-2344.

221. E. W. Yamada, W. B. Jakoby Enzymatic Utilization of Acetylenic Compounds. II. Acetylenemonocarboxylic acid hydrase. // J. Biol. Chem.— 1959.— Vol. 234.— № 4.— P. 941-945.

222. B. A. Trofimov Acetylene and its Derivatives in Reactions with Nucleophiles: Recent Advances and Current Trends // Current Org. Chem.— 2002.— Vol. 6.—P. 1121-1162.

223. Y. Hashidoko. T. Nakayama, Y. Homma, S. Tahara Structure elucidation of xanthobaccin a, a new antibiotic produced from stenotrophomonas sp. strain SB-K88. // Tetrahedron Lett.— 1999.— Vol. 40.— № 15,— P. 2957-2960.

224. B. Saadali, D. Boriky, M. Blaghen, M. Vanhaelen, M. Talbi Alkamides from Artemisia dracunculus. // Phytochemistry.— 2001.— Vol. 58.— P. 1083-1086.

225. S. J. Lak, A. L. Young, R. M. Hyung, J. Y. Su, Y. K. Su Total synthesis of (±)-Iso-d-4T as potential antiviral agent. // Tetrahedron Lett.— 1998.— Vol. 39,—№ 14,—P. 7517-7520.

226. H. Luesch, W. Y. Yoshida, R. E. Moore, V. J. Paul, Т. H. Corbett Total structure determination of apratoxin A, a potent novel cytotoxin from the marine cyanobacterium Lyngbya majuscule. II J. Am. Chem. Soc.— 2001.— Vol. 123. — № 23. — P. 5418-5423.

227. H. Luesch, W. Y. Yoshida, R. E. Moore, V. J. Paul, New apratoxins of marine cyanobacterial origin from guam and palau. // Bioorg. Med. Chem.— 2002.— Vol. 10. — № 6. — P. 1973-1978.

228. A. S. Medvedeva, V. V. Novokshonov, M. M. Demina, M. G. Voronkov An unusual rearrangement of l-trimethylsiloxy-3-bromomagnezium-2-propyne. // J. Organometal. Chem.— 1998.— Vol. 553.— № 1-2.— P. 481-482.

229. Пат. № 1833392 Россия (1991)./ M. M. Демина, А. А. Великанов, А. С. Медведева, О. И. Маргорская, М. Г. Воронков Способ получения триметилсилиловых эфиров ацетиленовых спиртов и их элементорганических производных. II РЖХим.— 1994.— 9Н104П.

230. И. А. Шихиев, Ш. В. Алиев, PL В. Гараева, Б. М. Гусейнзаде Исследования в области синтеза и превращений непредельных германийорганических соединений. // ЖОХ.— 1961.— Т. 31.— № 11.— С. 3647-3652.

231. Ю. В. Карякин, И. И. Ангелов Чистые химические вещества.— 4-е изд., доп. и перераб.— М.: «Химия».— 1974.— 408 с.

232. JI. Титце, Т. Айхер Препаративная органическая химия. Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории: пер. с нем.— под. ред. д.х.н. Ю.Е. Алексеева.— М.: Мир.— 1999.— 120 с.

233. В. Р. Bandgar, L. S. Uppalla, V. S. Sadavarte Morpholine adsorbed on silica gel: A novel and mild basic catalyst for the synthesis of «^-unsaturated nitroalkenes. // Monatshefte für Chemie.— 2000,— Vol. 131.— P. 949-952.

234. H. В. Комаров, О. Г. Ярош, JI. Н. Астафьева Синтез и некоторые превращения а-кремнийацетиленовых альдегидов. // ЖОХ.— 1966.— Т.36.— № 4,— С. 907-909.

235. А. С. № 715580 СССР. / А. И. Борисова, А. С. Медведева, Н. С. Вязанкин Способ получения кремний ацетиленовых карбонильных соединений. // Б. И.— 1980.— № 9.— С. 1978.

236. Е. J. Corey, J. W. Suggs Piridinium chlorocromate. An efficient reagent for oxidation of primary and secondary alcohols to carbonyl compounds. // Tetrahedron Lett.— 1975.— № 31,— P. 2647-2650.

237. А. С. Медведева, M. M. Демина, H. С. Вязанкин Синтез гермилацетиленовых карбонильных соединений. // Изв. АН СССР, сер. хим.— 1977.— № 4.— С. 967-968.

238. L. Brandsma Preparative acetylenic chemistry. Second edition. // Elsevier. Amsterdam — Oxford — New York — Tokyo — 1988.— 321 p.

239. И. В. Суворова, M. Д. Стадничук Взаимодействие иминов a,ß-ацетиленовых альдегидов с тиофенолом. // ЖОХ.— 1984.— Т. 54.— № 1,—С. 132-139.