Взаимодействие ацетонильных анионных а-комплексов 5-нит...пиримидина с некоторыми С- и N-элeктpoфильными агентами. тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ . . ІНСТИТУТ БІООРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ ТА НАФТОХІМІЇ

ВИШНЕВСЬКИЙ Сергій Григорович

УДК 547.853.85:541.67

ВЗАЄМОДІЯ АЦЕТОНІЛЬНИХ АНІОННИХ СИГМА-КОМПЛЕКСІВ 5-НІТРОПІРИМІДИНУ З ДЕЯКИМИ С- ТА М-ЕЛЕКТРОФІЛЬНИМИ АГЕНТАМИ

02.00.10. - біоорганічна хімія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

Київ 1998

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України

Науковий керівник

кандидат хімічних наук Ременніков Григорій Якович,

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, провідний науковий співробітник

Офіційні опоненти:

доктор хімічних наук Толмачов Андрій Олексійович,

Інститут органічної хімії НАН України, старший науковий співробітник

кандидат хімічних наук Дубей Ігор Ярославович,

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, старший науковий співробітник

Провідна установа: Інститут фізико-органічної хімії та вуглехімії НАН України, відділ хімії азолів, м. Донецьк.

Захист відбудеться «25»^^>ЬНЛ 1998 р. 0 годині

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.220.01 в Інституті біоорганічної

хімп та нафтохімії НАН України (253660, Київ-94, вул. Мурманська 1).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України (253660, Київ-94, вул. Мурманська 1).

Автореферат розісланий «^~» _^^^1998р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Велика кількість похідних піримідину належить до ологічно активних сполук, багато з яких знайшли застосування в медичній практиці, зред них важливе місце займають гідровані піримідини завдяки їх високій реакційній іатності та широкому спектру біологічної дії. Хоча перші дослідження з метою отримання їх сполук виконано ще понад сто років тому, тільки останнім часом цілеспрямовано ззроблюються методи їх синтезу та вивчаються фізико-хімічні характеристики. З іншого зку, одна з галузей сучасної біоорганічної хімії, яка найбільш бурно розвивається ¡таннім часом - хімія нуклеозидів. Це пов’язано з тим, що дослідження будови і ологічних функцій нуклеїнових кислот потребують великої кількості синтетичних 'клеотидів та нуклеозидів. Останні використовуються як противірусні та протипухлинні іепарати. Велику увагу приділяють синтезу “двічі модифікованих нуклеозидів”, тобто іких аналогів ациклонуклеозидів, в яких основа природного нуклеозиду заміщена на >хідні різних гетероциклічних систем.

Дисертаційна робота присвячена вивченню реакцій стійких ацетонільних аніонних комплексів 5-нітроліримідину з С- та М-електрофільними агентами. В результаті отри-ані аналоги ациклонуклеозидів та карбациклонуклеозидів, що містять нітродигідро-римідиновий фрагмент. В ряду цих сполук знайдений ефективний інгібітор зворотньої іанскриптази. Розроблені препаративні методи синтезу 4-арил-5-піримідиніл-1,4-дигідро-зидинів, -1,4-ди- та -1,2,3,4-тетрагідропіримідинів - потенційних модуляторів іонів льцію клітинних мембран.

Мета і задачі дослідження - вивчення взаємодії стійких ацетонільних аніонних ігма-комплексів 5-нітропіримідинового ряду з деякими С- і М-електрофільними агентами, »слідження хімічних властивостей синтезованих нітродигідропіримідинів, зокрема римання нітродигідропіримідинових аналогів ациклонуклеозидів та карбацикло-клеозидів, а також 5-піримідинільних похідних 4-арил-1,4-дигідропіридинів, -1,4(3,4)-ди--1,2,3,4-тетрагідропіримідинів - потенційних модуляторів клітинного кальцію .

Основні задачі дослідження:

)слідити взаємодію стійких ацетонільних аніонних ст-комплексів 5-нітропіримідинового

іду з деякими електрофільними агентами.

і вчити хімічні перетворення отриманих 5-нітродигідропіримідинів.

інтезувати 5-піримідинільні похідні 4-арил-1,4-дигідропіридинів, а також -1,4(3,4)-ди- та

,2,3,4-тетрагідропіримідинів.

Наукова новизна одержаних результатів. Показано, що при взаємодії стійі ацетонільних аніонних a-комплексів 5-нітропіримідинів з деякими С- і N-електрофільни агентами утворюються всі можливі типи гідрованих 5-нітропіримідинів. Встановлено, напрямок електрофільної атаки залежить від положення гемінапьного вузла в піримі, новому циклі та природи електрофільного агента.

Вперше розроблені методи синтезу нітродигідропіримідинових аналогів ацик нуклеозидів та карбациклонуклеозидів.

Вперше отримані 4-арил-5-піримідиніл-1,4-дигідропіридини, -1,4(3,4)-ди- та -1,2,2 тетрагідропіримідини. Вивчені їх хімічні перетворення.

Практичне значення одержаних результатів. Синтезовані аналоги ациклонуклі зидів нітродигідропіримідинового ряду мають противірусну активність при малій ци токсичності, а один з них є високоефективним інгібітором зворотньої транскриптази рівні відомого противірусного препарату азидотимідину.

Особистий внесок здобувача. Експериментальна частина роботи, ана спектральних даних та встановлення будови синтезованих сполук зроблені особиі дисертантом.

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи доповідались на ) Міжнародній конференції з хімії гетероциклічних сполук (Бельгія, Антверпен, 1993), IV Всесоюзних конференціях з хімії азотовмістних гетероциклічних сполук (Новосибірс 1987; Чорноголовка, 1991), XVII Українській конференції з органічної хімії (Харків, 199 та на ill і IV конференціях з біоорганічної хімії та нафтохімії (Київ, 1988 і 1991 pp.).

Публікації. Результати роботи викладено в 10 наукових публікаціях, з них 6 стаї та 4 тези доповідей.

Структура та обсяг роботи. Дисертаційна робота складається з вступу, чотирь розділів, висновків та додатку. Перший розділ (літературний огляд) присвячується анап викладених в літературі робіт з синтезу дигідропіримідинів. В трьох наступних роздіг подано результати виконаних автором експериментальних досліджень та їх обговорені В додатку містяться фармакологічні характеристики ациклонуклеозидів 5-нітродигід[ піримідинового ряду. Обсяг роботи становить 125 сторінок машинописного тексту, таблиці, 5 малюнків, 32 схеми. Список використаних джерел налічує 151 найменування

з

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ іаємодія аніонних ацетонільних а-комплексів 5-нітропіримідину з деякими С- та N.

електрофільними агентами.

Аніонні сигма-комплекси Мейзенгеймера часто виступають в ролі інтермедіатів в зкціях ароматичного нуклеофільного заміщення. В деяких випадках їх вдається не лише фіксувати, а також виділити в індивідуальному стані. З літературних даних відомо, що [ічні перетворення стійких аніонних ст-комплексів вивчені недостатньо. Тому нами зліджена взаємодія стійких ацетонільних аніонних сигма-комплексів І та 2 5-нітро-имідину, які містять гемінальний фрагмент в положеннях 2 та 4 піримідинового циклу повідно, з деякими С- та М-електрофільними агентами.

Граничні структури аніонних сигма-комплексів і та 2 описують локалізацію ативного заряду на атомах азоту (1А, 2А, 2Б) та вуглецю (1Б, 2В) піримідинового лу, а також нітрогрупі ( 1В, 2Г). Природньо було припустити, що вклад кожної з цих ничних структур здатен приводити до гідрованих піримідинів різної будови.

ОМе

1

2

Н СНгАс

Н СНгАс

Н СНгАс , ><,N02

Н СН2/Ц_

МеО

ОМе

МеО

ОМе

МеО'

ОМе МеО'

ОМе

е

2Б

2В

2Г

При алкілюванні галоїдними алкілами ст-комплексу 1., в якому гемінальний вузол ■иться в положенні 2 піримідинового циклу, в присутності еквімолекулярної кількості шізатора міжфазного переносу бензилтриетиламонійхлориду (БТЕАХ)„ отримані

5-алкіл-5-нітро-2,5-дигідропіримідини 3. В цьому випадку, можливо, найбільший внес має резонансна структура і Б.

н сн2сосн3

N N

сн3о'

осн.

БТЕАХ, бензол

N0.

НчрН^сосн, N N '

снз°Л<І0снз

СН й 2 2

І З

К = Н(а); Ме(б); ЕЦв); Рг(г); СН=СН2(д); РИ(е); 4^02-С6Н4(є); 4-МеО-С6Н4 (ж)

Наявність подвійного набору сигналів в спектрах ЯМР цих сполук свідчить про ■ що вони існують у вигляді суміші 2- та Е-ізомерів. У випадку бензильного похідного суміш ізомерів вдалося розділити за допомогою хроматографії. В результаті бу отримані дві індивідуальні сполуки з різними фізичними константами.

. 1....... А 4 ' ' і

• ’ 1 Г" 1 'і В) ^ 1^---- -і ’ ’ • і 1

Фрагменти спектрів ПМР гемінального вузла:

а) - суміш ізомерів,

б) -г-ізомер (масло),

в) -Е-ізомер (Тпл.= 84 °С).

Н СНіСОСН,

Н,СО >Г ОСНі о2н СН2РЬ

Зе

Е-ізомер

При апелюванні галоїдними алкілами аніонного сигма-комплексу 2, в результаті зреважного вкладу резонансної структури 2А, в якій негативний заряд локалізується на гамі азоту N<3) піримідинового циклу, отримані 5-нітро-1,6-дигідропіримідини 4. налогічно, з утворенням 1,6-дигідропіримідину 6, апкілюється ст-комплекс 5. В кислотних ловах 6 перетворюється в 1-апіл-б-ацетоніл-5-нітро-1,6-дигідропіримідин-2-он (7). Іден-ічність форми сигналів протонів гемінального вузла в спектрах ПМР сполук 4, 6 та 7 інозначно підтверджує напрямок елекгрофільної атаки в цих випадках.

Таким чином, при алкілюванні галоїдними алкілами аніонних ацетонільних сигма-мплексів Л та 2, в залежності від положення гемінального фрагменту в піримідиновому клі, елеюрофіпьна атака здійснюється, по атомах С(5) та Ы(3) гетерокільця з утворенням ¡повідних 2,5- та 1,6-дигідропіримідинів. Дигідропіримідини, що не мають електроно-депторних замісників в гетероцикі, внаслідок нестійкості, є маловивченим класом злук. У випадку синтезованих нами дигідропіримідинів, поєднання донорних замісників у юложені з акцепторним - у р-положені ¡мінного фрагменту суттєво збільшує їх ібільність. Тому отримання нітродигідропіримідинів з аніонних ст-комплексів може ркити препаративним методом.

Алкілювання аніонних сигма-комплексів 5-нітропіримідину можна розглядати як дельну реакцію для синтезу «двічі модифікованих нуклеозидів» - тобто таких злогів ациклонуклеозидів, що містять нітродигідропіримідиновий фрагмент. Літера-іні дані про такий тип ациклонуклеозидів до наших робіт були відсутні. Крім того, в ряду омих конформаційно-рухливих ациклонуклеозидів можна виділити дві основні ознаки, характеризують алкільні замісники: за числом та характером утримуваних

зоксильних груп та за наявністю етерного атому кисню в ациклічному фрагменті.

Н СН2СОСН]

Н СН2СОСНі

4 а-в (30-40%) Р' = Ме(а), ЕКб),АІ! (в)

Я = ОСНз (2), н (5> сНг=СНСН2Вг

При взаємодії аніонних сигма-комплексів 1 та 2 з алкіпюючими агентами, і містять в а-положенні етерний атом кисню (бромметиловий етер ацетилглікол хлорметилалпіловий етер) отримані відповідні 5-нітро-1,2- та -1,4-дигідропіриміди 8а,6 та 9а,6. Вибір на користь 1,2- та 1,4-дигідропіримідинової структури цих спог зроблено на підставі віднесення сигналів у спектрах ЯМР 13С. Такий напрям електрофільної атаки пояснюється, можливо, електростатичним відштовхуванні неподілених електронних пар атомів кисню нітрогрупи та алкілюючого агенту при гемінальному розташуванні (у випадку о-комплексу 1), або стеричними перешкодаї ацетонільного фрагменту та алкілюючого агенту при їх віцинапьному розташуваї (у випадку а-комплексу 2). Утворення 1,2-дигідропіримідину 10, при синтезі ациклонукле зида 9а, є додатковим доказом напрямку електрофільної атаки, а також лабільної М-глікозидного зв’язку. В той же час, алкілювання с-комплексу і йодистим метиленом заміна атома йоду в 2,5-дигідропіримідині на залишок гліколю приводить , піримідинового аналогу псевдоацикловіру 12.

ВгСНгОСНгК

ЕТЭАХ,

бензол

ОгИ СН2І 11 (38 %)

К = СНгОАс (а), СН-СН2 (б)

З метою синтезу 5-нітродигідропіримідинових аналогів карбацикловіру проведеї

взаємодія сигма-комплексів 1. та 2 з 4-йодбутилацетатом. Отриманий при цьому 5-нітр

2,5-дигідропіримідин 13 у водному розчині аміаку перетворюється у 2-ацетоніл-5-0

Іроксибутил)-4,6-диметокси-5-нітро-2,5-дигідропіримідин (15). Зняття ацетильного захис-в сполуці 14, за аналогічних умов, супроводжується глибокою деструкцією, можливо, іаслідок високої лабільності Ы-глкозидного зв’язку. Тому карбациклонуклеозид 16 був риманий при взаємодії аніонного о-комплексу 2 з триметилсилільним етером 4-ідбутанолу.

1 -і

2 -І

І (СН ) ОАс 2 4

БТЕАХ, бензол

НЧ/СН2АС

МеО^х^-ОМе

°2Ы (СН 2>4°АС 13

ОМе

АсСН ■

ин

ЕОН/НО 2

Ме

Н СН Ас

X 2

N N

ОМе

ОМе

(СН 2)4ОАс 14

І.І(СН) 05ІССН ) /БТЕАХ, бензол

_______2 4______З 3_______________

°2М

15

ОМе

АсСН

(сн2)4он

16

2. КЯ, №НСО , Н О

’ з 2

При взаємодії 5-нітро-5-апіл-2,5-(Зд) та 1-аліл-1,б-(4в)-дигідропіримідинів з їрманга-натом калію у водно-спиртовому розчині, відбувається селективне окиснення »двійного зв’язку алільного фрагменту.

Н СН2Ас

МеО X ОМе о2ы СН2СН = СН2

Зд (62 %)

ОМе

N

а М^ОМе АсСН2 |

СН2СН=СН2

4в (35 %)

КМгЮ4

Еі0Н/Н20

•юЪ

н СН2Ас

МеО^Ч^’ЭМе

о2м ц—] но он

17 (42 %) ОМе

N

АсСЙ2'М^ОМе

игп

но он

18 (35%)

В результаті отримані К- та С-(2’,3’-дигідроксипропіл)-5-нітродигідропіримідини ‘ та 18, відповідно. Синтезовані сполуки є дигідропіримідиновими аналогами відомо противірусного препарату дигідроксипропіладеніну (ОНРА).

Дослідження фармакологічної активності цих сполук показало, що ациклонуклеозі 18. при низькій цитотоксичності, виявляє активність проти ВІЛ-1, яку можна порівняти ефективним противірусним препаратом азидотимідином. Водночас, паралельно з нашив роботами у цій галузі, проводяться інтенсивні пошуки противірусних препаратів в ряду З, дигідрохіназолінів. Це дозволяє зробити висновок про можливу специфічну учас гідрованого піримідинового фрагменту в процесі інгібування зворотньої транскриптази.

Таким чином, на основі ацетонільних аніонних а-комплексів 5-нітропіриміди: синтезовано новий тип ациклонуклеозидів та карбациклонуклеозидів, що містять 5-нітр

1,2-, -1,4-, -1,6- та -2,5-дигідропіримідиновий фрагмент.

У продовження робіт з вивчення хімічних властивостей аніонних о-комплексів пр ведено їх ацилювання та етоксикарбонілювання. При етоксикарбонілюванні ст-компл су і, з реакційної суміші було виділено 5-етоксикарбоніл-(20)- та 5-нітро-2-ацетонілпіриг дин 21, а також 2-[ацетил(етоксикарбоніл)метил]-5-нітропіримідин 24.

- Н С Ні Ас

У к . ы к©

МеО'^^'ОМе

*¿02

ОСОгЕї

СН2Ас

N N

СН2Ас

БТЭАХ, бензол МеО'

ОМе С02Еі

20

МеО

ІГ N к '

ею2с

N

г

N

ОМе МеО

N02

21

о со2еі

НСНгА:

МвоА^і

ОгЫ СО

ОМе СОгЕ*

-ЮЮг

20

19

Н %НАс нм^м асс^Еі

-НСОгй

СОгЕї ніНАс

юг^

21

№0 'СМе

МеО^4^ і

ОМе

N02

23

24

ОМе

N02

24

Сполуки 20 та 21. отримані внаслідок електрофільної атаки в положення 5 піриї динового циклу та подальшого диспропорціонування нестійкого 2,5-дигідропіримідину 1 Утворення піримідину 24 можливе в результаті електрофільної атаки по метиленовій гр; ацетонільного фрагменту, на якій, внаслідок прототропії, локалізується негативний зар; та подальшого дегідрування нестійкого проміжного 1,2-дигідропіримідину 23.

+

1

При етоксікарбонілюванні та ацилюванні аніонного сигма-комплексу 2 електро-іьна атака здійснюється регіоселективно по атому азоту N<3) піримідинового циклу з оренням 5-нітро-1,6-дигідропіримідинів 25.

Н СН2СОСН3 Н СН2СОСН3

ХСОЯ> кос_у |ГМ°2

НзСО^М^ОСНз БТЄАХ’ НзСО^Ы^ОСНз

бензол

2 25 (23 - 35 %)

X а СІ, МеСОг; Я =ОЕ{, PH, Ме

Взаємодія ацетонільного аніонного сигма-комплексу ± з солями арилдіазонію іводить до 5-нітро-5-арилазо-2,5-дигідропіримідинів 26. В аналогічних умовах а-іплекс 2 перетворюється в похідні О-метилізосечовини 28, будову яких встановлено за юмогою рентгеноструктурного дослідження (Ю.Т.Стручков, Д.С.Юфіт, ІНЕОС РАН).

Н СНгАс N N

НзСО

'ОСНз

Н СН2Ас ^№2

© © И2Аг ВЕ«

ацетон

N

к • Л —

Н3СО Й'^ОСНз

2

Н СНгАс

■ ||

НзСО >< ОСНз ОгЫ N = ЫАг

25(65 - 72 %)

Н СНгАс N02

___ N

НзСО^Ы

27

МаИАг

ОСНз

ыо2 9СН3 АгМН-И в С-СН-ЫН-С = Л-СС^СН,—-1 СНгАс

28 (50 -70 %)

Аг =—; к = н; г-НО^ 4-Ж>^ 4-ОСН3

Можна припустити, що в цьому випадку на першій стадії атака іоном арилдіазонію снюється по положенню 5 гетерокільця з утворенням нестійких 4,5-дигідропіримідинів

27. Останні, можливо, внаслідок розкриття піримідинового циклу по зв’язку С(4)-С( приєднання молекули води, перетворюються в ациклічні сполуки 28.

Таким чином показано, що в цих реакціях, незалежно від положення гемінальн вузла, електрофільна атака іоном діазонію відбувається регіоселективно, по атому і піримідинового кільця.

Проведене нами дослідження взаємодії стійких ацетонільних аніонних ст-комплеь 5-нітропіримідину з деякими С- та М-електрофілами показало, що аніонні о-комплеї є зручними синтонами для отримання нітродигідропіримідинів. При взаємодії (т-комплеь з електрофільними агентами напрямок реакції, та будова гідрованих нітропіриміди суттєво залежить від трьох факторів: положення гемінального фрагменту

піримідиновому циклі та зв'язаного з цим вкладу тієї чи іншої резонансної структу природи електрофільного реагенту, а також стійкості 5-нітродигідропіримідину, утворився.

Хімічні перетворення 5-нітро-2,5-дигідропіримідинів

При кип'ятінні 2-ацетоніл-5-алкіл-5-нітро-4,6-диметокси-2,5-дигідропіримідинів За 2-ацетоніл-5-арилазо-5-нітро-4,6-диметокси-2,5-дигідропірим'ідинів 26а-г з метилат натрію в метанолі відбувається ароматизація дигідропіримідинового циклу з утворенн 5-алкіл(арилазо)-2-ацетоніл-4,6-диметоксипіримідинів 29 а-ж.

° N Л И

СН.О^Х^ОСН, СН ,Оч^кУОСН

3 1 її------З MeONa з Y" Y 3

NXN МеОН, A NYN

H СН2СОСН3 -NaN02 ¿н сосн

- 23 з 29

R = Ме(а), Et(6), Рг(в), АІІ(г); Ar-N2 Аг = Ph-R1, R1 = Н(д), 2-N02(e), 4-N02(e), 4-ОМе(ж)

Аніон-радикальна сіль, яка утворюється в результаті переносу електрону з метилі аніону на нітрогрупу 5-нітро-2,5-дигідропіримідину, мономолекулярно відщеплює нітрі аніон та перетворюється у дигідропіримідинільний радикал. Останній відриває ат водню від молекули розчинника з утворенням 5-алкіл(арил)-5-Н-2,5-дигідропіримідиі-

внаслідок нестійкості, ароматизуються в процесі виділення. Синтетична цінність цієї ікції полягає в тому, що вона дозволяє отримувати важкодоступні 2-ацетоніл-5-:іл(арилазо)піримідини.

З 29

і \ _

°,м * f Н *

Сн3О?Х.О0н3 сн^уосснз

,Ч'Х'М -N0 X X

н сн2сосн3 н сн2сосн3 Н сн2сосн3

5-Бензилпохідні 5-нітро-2,5-дигідропіримідиніз Зе-з, за аналогічних умов, залиша->ся без змін, що, можливо, пояснюється стеричним впливом бензильної групи, яка іешкоджає утворенню аніон-радикально'і солі. В той же час, сполука Зе в присутності лоти перетворюється послідовно в 5-нітро-4-оксо(30)- та -4.6-діоксо(31)-2.5-ідропіримідини.

Н ,СН2СОСНз

нн _ на

їгЧ

НзСО X О ОД* СНгРЬ

н снгсоснз

N N на

ьон' А.А еюн,д 20С НзСО Х^ОСНз ОгИ СНгРЬ

Н СН2СОСН3 ті N4

о "X о

од снгРЬ

ЗО (18 %)

Зе

31 (33 %)

4-Арил-5-піримідиніл-1,4-дигідропіридини-та -1,4-дигідропіримідини

2-Ацетоніл-5-нітропіримідин 21, завдяки наявності кетонного фрагменту, можна зристати в різних варіантах циклоконденсацій, для отримання різноманітних похідних дигідропіридинів та -1,4-дигідропіримідинів, що містять в положені 5 гідрованого циклу мідиновий фрагмент. Так, наприклад, завдяки високій біологічній активності, 4-арил-цигідропіридини знайшли широке використання в медичній практиці як серцевосудинні парати. Тому нами розроблені методи синтезу 4-арил-2,6-диметил-5-(5-нітро-4,6-ди-

метоксипіримідин-2 -іл)-1,4-дигідропіридину, що містять у положені 3 гідрованого кіг замісники різної електронної природи.

Так, при взаємодії 2-ацетоніппіримідину 21 з ароматичними альдегідами та мі ловим естером р-амінокротонової кислоти, отримані 5-піримідинільні аналоги ест Ганча 32. Амінування 21 приводить до єнаміну 33, який в присутності ароматичі альдегіду та відповідної кетонної компоненти циклізується в 5-піримідиніл-1,4-дигі; піридини 34. Щ° містять в положені 3 гідрованого кільця нітрогрупу або др; піримідиновий фрагмент. Анельовані лактонним циклом 1,4-дигідропіридини отримують бромуванням естерів Ганча 32 з подальшим кип'ятінням монобромметилі похідних 35.

1. АгСНО

Аг

М»02С Не

МеОгС^уРп, *

м* н Не ЕОН л

СНгСОСНі

NH]/H20

32 (54 - 57 %)

® є РуН Brj,

CHCIj, о°С

МеОгСч/Ч^Рт

XX

ВіНгСГ' Н^Ме

н .

35

д

N N

НзСО

ЕЮН,0*С

ОСНз

N02

21

Аг

Рт

N Ме Н

36 (35 - 40 %)

H.N Рш

Me Н

33

1. АгСНО

2.КСН2СОМе

Аг

Rv А. Рт

Me N Ме Н

34а,б (ЗО - 46 %)

ип*

34а R = -NCfe; 346 R в Рш; Рт

NOi

Аг = PhR, 32(а), 33,34,35, 36 R = 3-N02; 32(6) R = 2-СІ, 32(8) R = 2-CFj

2-Ацетонілпіримідин 21 є також вихідним для циклоконденсації за Біджинеллі. І кип’ятінні 21 з сечовиною (моно- чи диметил-КІ-заміщеною сечовиною) та відповід ароматичним альдегідом, в присутності каталітичної кількості концентрованої хлс водневої кислоти, отримано 4-арил-6-метил-5-піримідиніл-1,4-дигідропіримідин-2-они Виходячи з 1-ариліден-1-піримідинілпропан-2-онів 38, в результаті двокомпонентної і локонденсації з похідними амідинів, отримано 2-заміщені 4-арил-6-метил-5-піриміди 1,4-дигідропіримідини 39.

СН2СОСНз

I || 4- АгСНО

НзСО'^р'ОСНз Ы02

21

бензол,

д

АгСНО,

АсОН/Рір

ОСН3

N

,И02

ц-<

НН

ИНг

>=/^Н'^ОСН1 бензол, А12Оз(акт.), Д Н СОСНз

38а,б

= й-РІї, 37 К = 3-М02(а), 2^02(6), 2-СР3(в), 3-СР3(г), 1*\ ^ = Н; Я = 2-М02(д), 2-Р(с), 2-С1(е), 4-СР3(ж), ! Н, = Ме; Я = 3-Ы02(з), 4-С1(и), И1, И2 = Ме; 38, 39 К = 3-М02(а), 2-СР3(б), Я4 = ОМс(а), (6); 39в 3-|Ч02, Я4 = РИ

На прикладі 396 були вивчені деякі хімічні перетворення 1,4-дигідропіримідинів. іксикарбонілювання відбувається регіоселекгивно по атому N<3) з утворенням 3-етокси-боніл-1,4-дигідропіримідину 40, який в кислотних умовах перетворюється в 1,4-дигід-іримідин-2-он 41. При алкілюванні сг-комплексу 42, внаслідок елекгрофільної атаки по х атомах азоту піримідинового циклу, утворюється суміш З-алкіл-З.4- та 1-алкіл-1,4-ідропіримідинів. Кислотний гідроліз цих сумішей з подальшим хроматографічним діленням ізомерів дозволив отримати як М(з)-( 47, 48)- так і N<1 )-(49, 50)- алкільовані ідні дигідропіримідин-2-онів.

44,4В

иа/Есон I

43, 44, 47,49 К = Н; 45,46,48,50 R = Ph

Таким чином, вперше синтезовані похідні 5-піримідиніл-1,4-дигідропіридинів, і містять в положенні 3 естерний залишок, нітрогрупу або другий піримідиновий фрагме а також -1,4(3,4)-дигідро- та -1,2,3,4-тетрагідропіримідинів. Вивчені деякі хімічні пе| творення 5-піримідиніл-1,4-дигідропіримідинів.

ВИСНОВКИ

1. Розроблені препаративні методи синтезу 5-нітро-1,2-, -1,4-, -1,6- та 2,5-дигід( піримідинів з ацетонільних аніонних а-комплексів нітропіримідинового ряду. Показаі що напрямок електрофільної атаки при взаємодії аніонних а-комплексів з С-елеіщ філами суттєво залежить від положення гемінапьного вузла в ст-комплексі, приро електрофільного агента, а також стійкості нітродигідропіримідину, що утворюється.

2. Отримано новий тип аналогів ациклонуклеозидів та карбациклонуклеозидів, що місту нітродигідропіримідиновий фрагмент. В ряду цих сполук знайдено ефективний інгібіт зворотньої транскриптази.

Встановлено, що незалежно від положення гемінального вузла в піримідиновому циклі, и взаємодії ацетонільних аніонних сг-комплексів 5-нітропіримідину з солями арил-азонію, електрофільна атака здійснюється регіоселективно по атому С(5> з утворенням -іітро-5-арилазо-2,5- та -4,5-дигідропіримідинів. Останні нестійкі, і в результаті розкриття 5-дигідроліримідинового циклу перетворюються у похідні О-метилізосечовини. Вивчені хімічні перетворення 5-нітро-2,5-дигідропіримідинів, які є зручними синтонами я отримання важкодоступних 5-алкіл(арилазо)-2-ацетонілпіримідинів.

Розроблено препаративні методи синтезу 4-арил-5-піримідиніл-1,4-дигідропіридинів, іаміщених 4-арил-5-піримідиніл-1,4-ди-та-1,2,3,4-тетрагідропіримідинів - потенційних дуляторів іонів кальцію клітинних мембран.

СПИСОК РОБІТ ОПУБЛІКОВАНИХ ПО ТЕМІ ДИСЕРТАЦІЇ

менников Г.Я., Вишневский С.Г., Пироженко В.В., Черкасов В.М. Сигма-комплексы эяду пиримидина. 9. Алкилирование ацетонильных анионных сигма-комплексов іитропиримидина. // Химия гетероцикл, соед. - 1990 - N 9. - C. 1238 - 1243. менников Г.Я., Вишневский С.Г. Ароматизация и раскрытие кольца в 2,5-дигидропи-мдиновых соединениях. // Укр. хим. журн. -1991 - N 1. - С. 82 - 85. менников Г.Я., Вишневский С.Г., Пироженко В.В., Вдовенко С.И., Черкасов В.М., [)ит Д.С., Стручков Ю.Т. Сигма-комплексы в ряду пиримидина. 11. 5-Арилазо-5-нитро-- и -4,5-дигидропиримидины из анионных сигма-комплексов 5-нитропиримидина, имия гетероцикл, соед. - 1993. - N 2. -С. 215 - 223.

иневский С.Г., Пироженко В.В., Ченцова Н.П., Антоненко С.В., Барбашева Е.В., Гринь

I., Люльчук М.Г., Сорочинский А.Е., Ременников Г.Я., Луйк Л.И., Кухарь В.П. Дигидро-жмидиновые аналоги ациклонуклеозидов. 1. Синтез и противовирусная актив-:ть 2,3-дигидроксипропильных производных 5-нитро-2,5 - и -1,6-дигидропирими-юв. //Хим. - фарм. журн. -1994. - N 12. - С. 44-47.

иневский С.Г., Куриленко Л.К., Романенко Е.А., Ременников Г.Я. 4-Арил-5-(пирими-1-21-ил)-1,4-дигидропиридины, -1,4-дигидропиримидины и 1,2,3,4-тетрагидропирими-1Ы. // Химия гетероцикл, соед. - 1994. - N 5. - С. 679 - 685.

иневский С.Г., Пироженко В.В., Ременников Г.Я. Сигма-комплексы в ряду пирими-іа. 12. Ацилирование и этоксикарбонилирование ацетонильных анионных сигма-іплексов 5-нитропиримидина. //Химия гетероцикл, соед. -1996. - N 1. С. 77 - 80. иневський С.Г., Пироженко В.В., Ременніков Г.Я. Синтез та антивірусна активність ідропіримідинових аналогів ациклонуклеозидів. - XVII Українська конференція з знічної хімії. - м. Харків, 1995. -С. 575.

Вишневський С.Г. Взаємодія ацетонільних аніонних о-комплексів 5-ніт пірим'їдину з деякими С- та Ы-електрофшьними агентами. - Рукопис.

Диссертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук спеціальністю 02.00.10. - біоорганічна хімія. Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії Н України, Київ, 1998.

Дисертація присвячена вивченню взаємодії стійких аніонних ацетонільних о-ю плексів 5-нітропіримідину з деякими С- та ІМ-електрофільними агентами. В резулы отримано похідні 5-нітро-1,2-, -1,4-, -1,6-, та -2,5-дигідропіримідинів, в тому числі новий ■ аналогів ациклонуклеозидів та карбациклонуклеозидів, що містять за основу нітродигід піримідиновий фрагмент. В ряду цих сполук знайдено ефективний інгібітор звороти транскриптази. Вивчені хімічні перетворення 5-нітро-2,5-дигідропіримідинів та ацетої піримідинів, завдяки чому вперше синтезовані похідні 5-піримідиніл-1,4-дигідропіриди та -1,4(3,4)-дигідропіримідинів - потенційних модуляторів клітинного кальцію.

Ключові слова: аніонні ацетонільні ст-комплекси, піримідини, електрофільні аген нітродигідропіримідини, ациклонукпеозиди, карбациклонуклеозиди, ароматизація.

Вишневский С.Г. Взаимодействие ацетонильных анионных а-комплексов 5-нит пиримидина с некоторыми С- и Г^-элеетрофильными агентами. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук специальности 02.00.10. - биоорганическая химия. Институт биоорганической химт нефтехимии НАН Украины, Киев, 1998.

Диссертация посвящена изучению взаимодействия ацетонильных анионн ст-комплексов 5-нитропиримидина с некоторыми С- и Ы-электрофильными агентами результате получены производные 5-нитро-1,2-, -1,4-, -1,6-, и -2,5-дигидропиримидиноЕ том числе новый тип аналогов ациклонуклеозидов и карбациклонуклеозидов, содержац в качестве основания нитродигидропиримидиновый фрагмент. В ряду этих соединен обнаружен эффективный ингибитор обратной транскриптазы. Изучены химичеи превращения 5-нитро-2,5-дигидропиримидинов и ацетонилпиримидинов, благодаря че впервые синтезированы производные 5-пиримидинил-1,4-дигидропиридинов и -1,4(3, дигидропиримидинов - потенциальных модуляторов клеточного кальция.

Ключевые слова: анионные ацетонильные а-комплексы, пиримидин

электрофильные агенты, нитродигидропиримидины, ациклонуклеозиды, карбацию нукпеозиды, ароматизация.

Vishnevskij S. G. Interaction of acetonyl anionic o-complexes of 5-nitropyrimidines v\ some C- and N-electrophilic agents. - Manuscript.

Thesis for a candidate of sciences degree by speciality 02.00.10 - bioorganic chemistn The Institute of Bioorganic Chemistry and Petrochemistry of National Academy of Sciences Ukraine, Kyiv, 1998.

Thesis is devoted to the study on the interaction of acetonyl anionic o-complexes 5-nitropyrimidines with some C- and N-electrophilic agents. As a result derivatives of 5-nit

1,2-, -1,4-, -1,6-, and -2,5-dihydropyrimidines have been prepared including new types acyclonucleoside and carbacyclonucleoside analogues based on nitrodihydropyrimidi fragment. Efficient inhibitor of reverse transcriptase among these componnds. Chemii transformations of 5-nitro-2,5-dihydropyrimidlnes have been studied that led to the synthesis

5-pyrimidinyl-1,4-dihydropyridine and -1,4(3,4)-dihydropyrimidine derivatives, potenl modulators of cellular calcium.

Key words: anionic acetonylic sigma-complex, pyrimidines, electrophilyc agen nitrodihydropyrimidines, acyclonucleosides, carbacyclonucleosides, aromatization.