Новые пути трансформации нитропроизводных бензола, пиридина и пиримидина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Рябова Ольга Борисовна

Ьовые пути трансформации нитропроизводных бензола» пиридина и пиримидина

Специальность 02,00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2006 год

Работа выполнена в Государственном Научном Центре по Антибиотикам

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук,

Макаров Вадим Альбертович

Научный консультант. доктор химических наук, профессор

Граняк Владимир Грагорьскп

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Юровская Марина Абрамовна

доктор химических наук, профессор Авраменко Григорий Владимирович

Ведущая организация:

Ииститут органической химии им. Н. Д. Зеланского (РАН)

Защита состоится У^О^^О^Ъ^ 2006 г. в часов на заседании диссертацоного совета Д 212.203.11 вРоссий^ом университете дружбы народов по адресу: 117923, Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3

С диссертацией можно ознакомится в научной библиотеке Российского университета дружбы Народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д б.

Автореферат диссертации разослан «_» _

2006 г.

"Ученый секретарь

диссертационного совета Д 212.203.11 кандидат химических наук, доцент

Курилкин В. В.

Общая характеристика работы

Актуальность темы

Одним из наиболее перспективных направлений развития органической и медицинской химии является разработка новых подходов к синтезу разнообразных функционально замещенных гетероциклических соединений, что обеспечивает реализацию препаративно удобных способов получения больших групп неизвестных ранее типов соединений, представляющих интерес для исследования самых разных видов биологической активности, как фармакологической, так и химиотерапевтической. Создание методов, на основе которых, возможен и целесообразен синтез больших групп оригинальных гетероциклических производных создает единственную конструктивную базу для направленного поиска "Биологически активных соединений, в том числе и новых эффективных лекарственных средств. В этом плане, исследования в области аза- и тиагетероциклов, включающих в свою структуру пиримидиновый цикл, таких как новые хиназолиноны, пиридопиримидины, дитиолопиримидины и тиенопиримидины, привлекают значительный интерес ученых, работы которых направлены на поиск новых физиологически активных веществ.

В последнее десятилетие одним из ведущих направлений развитая медицинской химии, фармакологии, химиотерапии и биохимии является изучение синтеза соединений, способных являться in vitro и in vivo генераторами оксида азота, являющегося ключевым медиатором в регуляции различных биологических и физиологических процессов у млекопитающих. Исходя из этого, важной предпосылкой современных исследований является создание систем, содержащих в своей структуре питрогруппу, которая может служить источником для образования оксида азота. Отсюда следует актуальность направления, выбранного в данной диссертации.

Цель и задачи исследования

1) Использование моно- и динитросоединений в синтезе различных конденсированных полизамещенных гетероциклов, включающих в свою структуру пиримидиновый фрагмент.

2) Изучение реакций производных 4-хлорпиримидина, замещенных в цикле сильными электроноакцепторными группами, в первую очередь, нитрогруппой, с такими реагентами, как соли дитиокарбаминовой кислоты и роданид калия.

3) Синтез 4-тиокарбамоилгао-5-нитропиримидинов и исследование их денитрации в гидролитических условиях с целью выявления их способности выступать в роли доноров оксида азота.

4) Разработка новых подходов к синтезу тиено[2,3-а0лиримидинов и изотиазоло[5,4-о^пиримидинов на основе Фтиоцианато-5-формилпиримидинов.

5) Синтез и изучение антилепрозной активпости диалкилдитиокарбаматов 5-нитропиримиднна и З-цианопиридина.

Научная новизна

Впервые обнаружена самоконденсация орто-хлорарен(гетарен)карбоксамидов, сопровождающаяся замыканием пиримидинового цикла с образованием бициклических полизамещенных производных хиназолин-4-она, шфидо[2,3-с/]пиримидин-4-она и пиридо[4,3-<фшримидин-4-она.

Исследована новая термическая трансформация 4-диалкилдитиокарбамоил-5-нитро-б-Л-пиримидинов. Показало, что при этом реализуются два направления реакций, одно из которых связано с элиминированием нюрогруппы и образованием (пяримидал-5)дисульфидов, а другое — с отщеплением молекулы сероуглерода и образованием гсронзводных 4,б-диамтго-5-нитропиримидина.

Впервые показано, что в гидролитических условиях при рН 6,86 4-диалкилдитиокарбамоил-5-нитро-б-К-пиримидины высвобождают нитрит-аниоп, что может указывать на способность этих соединений выступать в качестве генераторов оксида азота (II) в живом организме. Исследовано влияние заместителей в положениях 2 и 4 пиримидина и объема тиокарбаматного фрагмента на направление протекающих процессов и количество выделяющегося нитрит-аниопа.

Разработал новый метод синтеза конденсированных тиено[2,3-^пиримидинов - на-основе реакции 4-тиоцианато-5-формилпиримидинов с нитрометаном. Установлено, что этот процесс может осложняться реакцией замыкания изотиазольного кольца с образованием изотиазоло[5,4-1^тфимидинов.

Научная и практическая зпачимость

Разработан метод синтеза нитропроизводпых хиназолин-4-она, пиридо[2,3-<Апиримидин-4-она и пиридо [4,3 пир имидин-4-пна основанный на самокондепсации орто-хлор-арил(гетарил)карбоксамидов.

Найден новый тип генераторов оксида азота в ряду ранее неизвестных производных 4-дналкилдигиокарбамоил-5-нитро-б-К-пиримцдина.

Разработан новый препаративно удобный способ синтеза конденсированных тиено[2,3-¡/¡циримидинов на основе реакции 4-тиоцианато-5-формилпиримидинов с нитрометаном.

Установлено, что ряд синтезированных соединений обладает выраженной противолеп-розной активностью. Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ. Структура и обт.ем работы

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературных' данных, обсуждения экспериментальных результатов, экспериментальной части, выводов и содержит 141 страницу машинописного текста, включая б таблиц и списка цитируемой литературы из 171 наименования на 18 страницах.

Основные результаты работы 1. Трансформация о/>то-метоксиарен(гетарсн)карбоксамидов в производные пиримнднноца-4

На первом этапе работы были исследованы свойства и пути превращений различных орт0-хлорарен(гетарен)карбоксамидов, имеющих одну или две нитрогруппы в положениях 3 и/или 5 шестичленного кольца.

Обработкой бензамида 1 в метаноле эквимолярным количеством метилата натрия был синтезирован соответствующий 2-метоксибензамнд 2. Помимо целевого соединения 2, образуется незначительная примесь побочного вещества, которому на основании комплекса

физико-химических данных было приписано строение 2-(2-метокси-3,5-динитрофенил)-б,8-динитро-4-хиназолинона 3. Однозначное установление структуры этого соединения было сделано методом рентгенострухтурвого анализа.

Дальнейшие исследования показали, что, если проводить эту же реакцию с трехкратным (по отношению к исходному соединению 1) избытком метилата натрия, продуктом реакции является исключительно хипазолинон 3. В более чистом виде это соединение было получено при кипячении метоксибензамида 2 с 1 молем метилата натрия в метаноле. Показано, что при метилировании хиназолинона 3 иодистым метилом в присутствии поташа процесс селективно протекает по ЬЩ-группе, находящейся в третьем положении хиназолинового цикла с образованием 3-метилхиназолинона 4.

Для объяснения протекающей конденсации были изучены подобные процессы и для других ароматических соединений, содержащих в орто-положении к карбоксамидной группе метоксильный заместитель. Существенным было рассмотрение вопросов, связанных с необходимостью присутствия в исходном соединении нитрогрупп.

Сначала была исследована возможность аналогичной хиназолиновой циклизации на основе метоксибензамида 6, полученного из 5-нитро-2-хлорбензокарбоксамида 5. Кипячение 6 в метаноле в присутствии избытка метилата натрия, также как и проведение этого процесса в значительно более жестких условиях — в бомбе при 150°С (с двойным избытком МеСЖа) не привели к замыканию пиримидинового цикла и образованию хиназолинона 7- Во всех случаях было возвращено исходное соединение 6, что свидетельствует о необходимости присутствия в молекуле исходного соединения для протекания дальнейших превращений заместителей, обладающих значительным суммарным электроноакцепторным эффектом.

В связи с этим, было интересно исследовать возможность замыкания пиримидинового цикла для соединения, содержащего, помимо нитрогруппы, дополнительный электроноакцегггор. Для этого нами был выбран 2-метокси-5-нитропикотинамид 9, в котором роль такого электроноакцептора выполняет азагруппа

пиридинового цикла. Его синтез был осуществлен -из 2-оксо-1^-дигидрокикотиновой___

кислоты путем ее нитрования дымящей азотной кислотой, с последующей обработкой хлористым тионилом был синтезирован хлорангидрид 2-хлор-5-нтронякотиновой кислоты, который при обработке 25% водным раствором аммиака при -20°С преврйцен в 2-хйор-5-нитроникотинамид 8 с выходом 86%. Взаимодействие последнего с эквимолярным количеством метилата натрия с высоким выходом привело к целевому метоксиникотинамиду 9. Установлено, что кипячение соединения 9 в метаноле в присутствии метилата натрия дает 2-(2-метокси-5-нитропиридан-3-ил)-б-нитропиридо[2,Э-¿]пиримидин-4-он 10 с выходом 22%.

С целью доказательства строения соединения 10 его метилировали иодистым метилом в присутствии поташа. Показано, что это приводит к единственному производному 11, строение которого было доказано методами 'Н а 13С ЯМР спектроскопии.

Таким образом видно, что для обсуждаемой пиримидиповой циклизации необходимым условием является наличие в 3 положении, по отношению к амидной группе, сильного электроноакцептора, которым не обязательно должна быть вторая шпрогруппа. Естественным продолжением данного исследования явился вопрос о роли нитрогруппы в 5 положении кольца. В связи с этим представлялось интересным исследовать возможность конденсации двух молекул 4-метокси-5-нитроникотинамида 18. Его синтез был осуществлен, исходя из 4-оксо-) ,4-дигидроникотиновой кислоты 13. Нитрование кислоты 13, как и в других случаях, было проведено с использованием смеси дымящей азотной и серной кислот, однако в данном случае для полного завершения реакции потребовалось

Известно, что нитрование пиридинов с высокой основностью идет через сопряженные кислоты, а реакция со слабоосновными пиридинами протекает с участием свободных оснований. Очевидно, что когда нитрованию подвергается протонировавная форма соединения, скорость этого элеюрофильного процесса существенно снижается. Из сравнения основности производных 4- и 2-гидроксшшридинов (пиридонов-4 и -2) следует, что первые являются значительно более основными соединениями. Так, рК4 (присоединение протона) пиридона-4 равно 3,27, а пиридона-2 составляет только 0,7. Отсюда следует, что в случае пиридонов-4 нитрованию подвергается в существенно большей степени сопряженная кислота, чем для производных пиридона-2 я, соответственно, процесс электрофильного замещения для первых затруднен. Представляется вероятным, что именно в связи с различием в основных свойствах, процесс нитрования 2-оксо-1,2-ди гидроникотиновой тшеяоты протекает с заметно большей скоростью, чем ее 4-оксоизомера 13.

Обработка полученной нотрокнелоты 14 хлористым тионилом гладко приводит к соответствующему хлорангидриду 15, который был введен в реакцию с 12% водным раствором аммиака при -20°С. При этом из реакционной массы была ввделена смесь соединений состоящая на 80% из целевого 4-хлор-5-нитроникотинамида 16 и 20% соответствующего 4-аминопроизводного 17. Взаимодействие 4-хлорпиридина 16 с эквимолярным количеством метилата натрия приводит к метоксипроизводному 18 с высоким выходом.

Исследование поведения полученного 4-метокси-5-нитроникотинамида 18 в кипящем метанольном растворе метилата натрия показало, что и в этом случае происходит замыкание пиримидинового кольца с образованием 2-(4-метокси-5-нитропиридан-3-ил)-8-ншропи-ридо[4,3-</]пиримидин-4-она 19. При этом необходимо отметить, что после разбавления реакционной массы водой и подкисления водной соляной кислотой удалось выделить с небольшим выходом только продукт гидролиза метоксигруппы — 2-{4-гидрокси-5-нитропиридин-3-ил)-8-нитропиридо[4,3-^]пиримидин-4-он 20, который был охарактеризован совокупностью физико-химических методов исследования. Таким образом, замена динитропроизводных бензола на мононитропиридияы в данном случае не исключает

возможности образования пиридопиримидиновой системы, хотя известно, что пиридильная группа обладает меньшей электроноахцепторной способностью, чем нитрофеиильная.

Обсуждаемая пиримидиновая циклизация была исследована также на примере 5-карбоксамнд-4-метоксшшримидина 25, в котором вместо нитрогрупп имеются две азагруппы, являющиеся достаточно сильными электроноакцепторами. Синтез 25 был осуществлен на основе 4,б-дихлор-5-формилпиримидина 21, который был обработан хлористым сульфурготом в присутствии катализатора 2,2'-азобис-2-мсгилпропионитрила (АГОЛ). Интересно отметить, что полученный хлорангидрид является вполне устойчивым соединением и может быть очшцен как перекристаллизацией из петролейного эфира, так и, что совсем необычпо дня хяорангндридов кислот, колоночной хроматографией (силикагель,' элюент дихлорметан). Вероятно, это связано с пространственным экранированием хлорангидридного фрагмента двумя соседними объемными атомами хлора. В то же время обработка хлорапгидрпда 22 водным раствором аммиака при температуре 0°С гладко приводит к соответствующему амиду 23, который в свою очередь при нагревании в метаноле в присутствии эквимолярного количества метилата натрия дает 4-метокси-пиримидин 24. Для элиминирования атома хлора был использован известный способ, заключающийся в гидрировании хлорарилпроизводных водородом в присутствии палладия на угле и 0,5 молярного количества гцдроксида кальция. Выход в этой реакции 5-карбоксамид-4-метоксипиримидина составил 75%. В дальнейшем было показано, что кипячение этого соединения в метшюльном растворе метилата натрия, в том числе длительное (72 часа) не приводит к образованию пиримидопиримщшна 26. Во всех случаях из реакционной массы был выделен исходный пиримидин 25. По-видимому, в этом случае эяектроноакцепторный эффект аза-групп.по сравпепию с нитрогруппами не достаточен для осуществления циклоконденсации 25 в 26.

С1 С1

4

■С НО

N CI 21

so2ci2. ссцд

AIBN

CI

•COCI

NH3 Н20

MeCN

óc

N CI 23

CONH2

NaOMe

MeOH

OMe

Л

оме

CONH,

N CI 24

H2.10% Pd/C Ca(OH)2

JL conh, NaOMe

■ér^oz

N 25 MeOH f

NH OMe 26

На основании всего комплекса полученных данных, наиболее вероятная схема самоконденсации о/гтпо-метоксикарбоксамидоареновых (гетареновых) соединений в присутствии метилата патрия выглядит следующим образом.

соединения, возможность образования и стабилизация которого определяется наличием мощных электроноакцепторных заместителей в ароматическом цикле и присутствием в системе столь эффективного основания как метокси-анион. Дальнейшее присоединение этого аниона по положению 2 динитроамида протекает с возникновением ст-комплекса 28 (которому, вероятно предшествует образование л-комплекса), подобного по структуре солям Мейзенгеймера. Здесь, наиболее вероятен механизм, подобный обычному нуклеофильному бимолекулярному ароматическому замещению. Дальнейшая циклизация в производные хиназолина или их гетероаналоги, также, вероятно включает промежуточное образование >1-аниона 30.

Таким образом, нам удалось разработать новый препаративно удобный метод синтеза полизамешеыных бицикпических пиримидин содержащих систем.

2. Синтез и термические превращения 4-диалкилдитиокарбамоил-5-нитропиримидинов

В этом разделе рассмотрены реакции 5-нитропиримидинов, в которых наряду с процессами гетероциклизации, происходит расщепление молекул с элиминированием нитрогруппы и образованием оксида азота.

Нами было проведено исследование взаимодействия натриевых солей дитиокарбаматов 32а,Ь с 6-замещенпыми 4-хлор-5-нитропиримидинами ЗЗа-с. Таким образом, была синтезирована группа новых производных 5-нитропиримидина 34 а-1:

с?

Б

№.. X. +

32а,Ь ** .

ЗЗа-с 34а4

Р!= Ме (а) И= К1НМе (а) ЖМе Ме (а), рг= Е1 (Ь),

(*=ЕиЬ) Я=Ше2(Ь) №=1ММе2 Ме (с), Рг= Е1 (с1),

ОМе (с) Р1= ОМе Ме (е), БР= Е1 (О

Установлено, что термическое разложение дитиокарбаматов 34<1,Г приводит исключительно к 4-диэтилтиокарбамоил-б-К-пиримидал-5-дисульфидам 38а,Ь. В процессе реакции наблюдалось выделение N02 в виде бурого газа с характерным запахом. Основываясь на результатах выполненного исследования, можно заключить, что этот процесс протекает по следующей схеме:

Строение дисульфидов 38а,Ь подтверждено данными элементного анализа и спектральными характеристиками.

В дальнейшем нами было проведено восстановление дисульфида 38Ь борпщридом натрия. При этом было выделено вещество, которому на основании данных элементного анализа, масс-спектрометрии, ИК- и ЯМР-спектроскопии было приписано строение 2-гидрокси-2-диэтиламино-7-метокси[1,3]дитиоло[4,5-о] пиримидина 39.

38Ь 39

, В процессе изучения рассматриваемых трансформаций мы столкнулись с необычным явлением, реализующимся при нагревании срото-нитро-диалкиддитиокарбаматов 5-нитропиримидина. Так, при нагревании дитиокарбаматов 34а,Ь в качестве продуктов реакции были выделены вещества, структура которых не соответствовала ни одному из ранее предполагаемых продуктов превращения диалкиддитиокарбаматов. Наиболее удобным способом выделения соединений в индивидуальном виде оказалось подкисление реакционной массы метанольным раствором соляной кислоты. Полученные соединения вообще не содержали в своем элементном составе атомов серы и их дальнейшее физико-химическое исследование однозначно показало, что они имеют строение гидрохлоридов 4-[диметил(этил)амипо]-6-метиламино-5-нитропиримидинов 40а,Ь. Для подтверждения предложенной схемы с помощью газожидкостной хроматографии было доказано наличие в реакционной массе свободного сероуглерода.

Следует подчеркнуть, что трансформация дитиокарбаматов 34а,Ь в диаминошпропиримидин 40 имеет место только при наличии в положении 6 пиримидинового цикла метиламиногруппы и не наблюдается для аналогичных соединений с диметиламинным заместителем.

Для интерпретации описанных выше результатов, необходимо было понять, почему столь малое изменение в строении молекулы (переход от вторичной к третичной аминогруппе в положении б пиримидина), приводит к принципиальному изменению свойств веществ. При термическом разложении 4-диалкиддитиокарбамоильных производных 5-нитропиримидина в случае наличия б-металаминозаместителя реакция идет (с выделением сероуглерода) в сторону образования 4-диалкиламино-б-метиламинопиримидинов, а в случае б-диметиламино заместителя наблюдается процесс элиминирования нитрогруппы с образованием дисульфида. Это изменение не может быть обусловлено дополнительным, но весьма небольшим элегаронодонорным эффектом второй метильной группы в ЫМег-заместителе. Наиболее логичным представлялось, что основную роль здесь могут нгратъ пространственные факторы, тем более что в данном случае рассматриваемая система

содержит три достаточно объемных заместителя в положениях 4, 5 и 6 пиримидинового цикла. С целью проверки этого предположения, было проведено рентгеноструктурное исследование двух соединений: 6-метиламинопиримидина 34Ь и соответствующего 6-диметиламинопроизводного 5-нитропиримидина 34с1. При этом оказалось, что в 6-метилами-нопроизводном 34Ь нитрогруппа, также как и метиламиногруппа находятся в плоскости пиримидинового кольца, метальная группа >ЩМе-заместителя «отвернута» от нитрогруппы, а КН-протон этого заместителя образует слабую водородную связь с одним из атомов кислорода нитрогруппы. Понятно, что в такой ситуации на атоме С(4) пиримидина локализуется значительный частичный положительный заряд. Вследствие этого реализуется атака по нему электронной пары азота диэтилтиокарбамоильного фрагмента, приводящая к элиминированию сероуглерода с образованием диаминонитропиримидина 40Ь.

При изучении пространственного строения 6-диметиламино-4-диэтилдитио-карбамоил-5-нитропиримидина 34(1 оказалось, что принципиальное отличие структуры молекулы 34(1 от строения б-метиламинопроизводного 34Ь заключается в выведении нитрогруппы из плоскости пиримидинового кольца. Как было обнаружено, она развернута почти на 90° под влиянием объемного атома серы и диметиламиногруппы находящейся в плоскости пиримидинового кольца. Данное явление, естественно, сопровождается нарушением сопряжения и заметным снижением электроноакцепторного влияния нитрогруппы на атом С(4) пиримидина, на котором частичный положительный заряд реализован теперь благодаря только индуктивному эффекту И, следовательно, в значительно' меньшей степени, чем у соединения 34Ь. Этого положительного заряда доказывается недостаточно для нукдеофильной атаки неподелённой электронной парой атома азота замещенной аминогруппы и образования соответствующего диаминопиримидина. Как следствие, термическое разложение дитиокарбаматов такого типа идет1 в направлении элиминирования нитрогруппы и образования дисульфидов по подробно обсужденной выше схеме (стр. 8). _ . - ' :

В дальнейшем при изучении взаимодействия 4-хлорпиримидинов ЗЗа-с с соответствующими моноалкилдитиокарбаматами 32с-<1 было показано, что продуктами этих реакций являются соединепия 41, содержащие в положении 4 алкиламиногруппу. Изменение условий реакции (понижение температуры, замена растворителей, варьирование времени процесса) не привело к получению ожидаемых моноалкилдитиокарбамоилпиримидинов. Из этого можно заключить, что процесс расщепления промежуточных моноалкилдитиокарбамоилпиримидинов идет чрезвычайно легко. Во всех реакционных массах нами методом ПЖХ был идентифицирован свободный сероуглерод, что свидетельствует о том, что реакция идет по механизму термического разложения дитиокарбамоилпиримидинов, сопровождающегося элиминированием сероуглерода.

в I

ЫаБ N141* + -N301

З2с-а

N

41а-с1

н!^? И1 = МНМе, К2 = Ме (а)

^СН(СН2)2 (е) В1 = ММе2,К2 = Е»(Ь)

^ = ММе2, - СН(СНг)2 (с) И1 = ОМе, рг = Ме (с1)

Таким образом, при нагревании 4-диалкилдитиокарбамоил-5-нитро-6-К-пиримидинов реализуются два направления реакций, одно из которых связано с образованием дисульфидов типа 38 и другое - производных 4,6-диамино-5-нитропиримидина 40.

3. 4-Диалкилдитиокарбамоил-5-нитропиримидины - новые потенциальные доноры оксида азота1.

Целью настоящего раздела диссертационной работы явилось изучение денитрации 4-дитиокарбамоил-5-нитропиримщданов в гидролитических условиях,, т.е. выявление их возможности выступать'в роли доноров оксида азота.

Учитывая обнаруженную нами возможность: внутримолекулярного элиминирования нитрогруппы" из '4-диалкилдитиокарбамоил-5-нитропиримидинов, было -интересно , исследовать течение этого процесса в различных условиях, и, прежде всего, в гидролитических, "а также изучить влияние на него различных заместителей в исходной молекуле. Для " этого, нами, исходя' из 5-нитро-4,6-дихлорпиримидинов 42а,Ъ, была синтезирована большая группа б-алкокси(арилокси, амино)-производных ЗЗа^ и далее соответствующих дитиокарбаматов 34}>-и по описанной схеме.

42а, Ь ЗЗа-л' 34д-и

42 Х=Н (а), Ме (Ь)

33 Х=Н, ЫНМе (а), ЫМег (Ь), Р?=ОМе (с), ЫН-1-Рг (с)), ИЕЬ (О, ОРЬ (е); Х=Ме, Я=ОМе (д), ОЕ1 (И), МНМе (¡), ММе5 0)

34 Х=Н, К=ОМе. Я-К"=(СН2)4 (д), Р!=ОМе, Р'Н"=(СН2)5 (П), Р=ОМе, Я'Р'=(СН2)0 (¡), Я^ОРЬ, Я'РП=(СН2)» ф, ^ЫНМе, КРГ=(СНги(к). Я=ЫН-1-Рг, Р'Рг"=(СН2)4 (I), Н=ЫМвг, К'К"=<СН2)4 (т), Р- ЫЕ(г, И'К^СНЛ (п), Х~Ме, Р!=ОМе, Рт"=(СН2)4(о), Я=С®, Рг'К"=Ме2 (р), И=МНМе. И'^МеЕ! И, Р=ЫМе2. Я'[Г=Е12 (г),

, В'К"=(СН2)4 (г), Р=ММе2, |*'|*"=(СН2)5 (Ц, Р=ЫМе2, В'К"={СН2)в (и)

1 Определение оксида азота проведено в Отделе медицинской химии ГНЦА сне, кхн Хмельницкой Е.Ю. под руководством вне, дхн Григорьева Н.Б.

Большинство 4-даалкилтиокарбамоилтио-5-нитро-6-11-пиримидинов 34д-и при нагревании в смеси ЕЮН с буферным раствором с рН, близким к физиологическому (К-Ыа-фосфатньш буферный раствор с рН 6,86) подвергаются деградации с образованием нитрит-аниона, что показано качественной реакцией по Гриссу. Неизменность рН во время реакции подтверждена потенциометрическим методом. Наибольшее количество детектируемого нитрит-аниона наблюдается, когда в положении б находятся фенокси- и метокси-группа соединения 34g-i, а замена их на более сильные электронодоноры - аминогруппы снижает это количество. Здесь существенно указать, что именно наличие нитрит-аниона является в большинстве случаев маркером образования оксида азота как в экспериментальных условиях, так и в живом организме.

Процесс высвобождения нитрит-аниона мы изучали при температуре, существенно более высокой, чем физиологическая. Это, однако, не исключает того, что исследуемые соединения в организме могут быть эффективными источниками N0, поскольку скорости процессов и выходы конечных продуктов в условиях ферментативного катализа возрастают многократно. Сам факт определения значимых количеств нитрит-аниона, образующегося из 4-диалкилтаокарбамоилтио-5-нитро-б-К.-пиримидипов, позволяет обоснованно

предполагать, что эти соединения могут быть генераторами оксида азота в живом организме.

Как уже обсуждалось выше, на примере некоторых соединений 34 мы показали, что их расщепление протекает по двум основным направлениям: с образованием дисульфидов 43 и производных 4-диалисиламино-5-нитро-6-11-пиримидинов 44. Очевидно, что только первое из этих направлений сопровождается отщеплением нитрогруппы и, соответственно, образованием нитрит-аниона. Следовательно, высвобождению оксида азота в живом организме, по-видимому, должно сопутствовать возникновение дисульфидов 43.

На примере соединений 34д-1, отличающихся величиной азациклоалкильного заместителя было проведено исследование реакционных масс (спектроскопия ЯМР 'Н), образующихся при нагревании этих соединений в смеси фосфатного буферного раствора (рН б,86) с этанолом при 78°С. Оказалось, что в случае пирролидинового производного 34g образуется смесь дисульфида 43а и 4-пирролидинопиримидина 44а в соотношении 3:2 (и ряд неидентифицированных минорных примесей), для пиперидинового производного 34Ь соотношение 43Ъ:44Ъ составляет 9:1 (тоже при наличии минорных примесей), а для гексагидроазепинового замещенного 341 процесс идет в сторону' образования только дисульфида 43с с незначительным количеством примесей.

п=1(а), п=2(Ь), п=3(с)

Экспериментально обнаружено, что высвобождение нитрит-аниона при гидролизе наблюдается только в аэробных условиях. При проведении процесса в токе аргона

количество высвобождаемого оксида азота не выходит за рамки точности его определения. Можно предположить следующую основную схему протекающих процессов, включающую обратимую трансформацию интермедиата 48 в О-нитрозосоединение 49.

Первым этапом приведенного выше процесса образования дисульфидов 43, является, вероятно, присоединение элементов Н20 в положения 1 и 2 пиримидинового цикла. Такое присоединение наблюдается для целого ряда реакций, затрагивающих пиримидиновое кольцо, и функция этого присоединения в данном случае - дезароматизация цикла, способствующая далее атаке дитиокарбаматной группы по положению 5 кольца с выбросом нитрит-аниона. Образовавшийся дигидропиримидин 45 трансформируется далее в циклический иммоний-катиоп 46 и нитрит-анион. Указанные процессы обратимы и, в конечном итоге, смещение равновесия происходит за счет необратимого окисления интермедиата 49 с образованием дисульфида 43. Последний процесс требует наличия в системе кислорода, что, как уже указывалось, является необходимым условием образования нитрит-иона в данной реакции. Второй процесс, который протекает в выбранных условиях -образование производных 4-аминопиримидинов 44а,Ь, сопровождающийся высвобождением сероуглерода.

Согласно приведенным схемам удалось объяснить и остальные особенности, которые характеризуют данный процесс. Так, промежуточно образующееся гексагидроазепиновое соединение 48с (МКМ^СВДб) более нагружепо стерически, что приводит к некоторой его дестабилизации по сравнению с пирролидиновым (ТЖ2=1Ч(СН2)4) 48а и пиперидиновым (Ш.,=К(СН2)5) 48Ь производными и более легкому его окислению. В результате выход дисульфида и сопряженный с этим выход нитрит-аниона при гидролитическом расщеплении гексагидроазепинового производного 341 выше по сравнению с соединениями 34g и 34Ь.

Снижение выхода нтрит-иона при гидролизе производных 34, содержащих заместители в положении 2 пиримидинового кольца 34о-и, вероятно, обусловлено тем, что присоединение молекулы воды к Сг-атому и, соответственно, дезароматизация пиримидинового цикла существенно затруднена. При протекании обсуждаемых процессов образуется некоторое количество нитрат-аниона, что подтверждено цветной реакцией с дифениламином и серной кислотой.

Для подтверждения предлагаемой схемы трансформации нами был специально синтезирован дитиол 48а восстановлением дисульфида 43а действием НаВНЦ и его строение доказано данными масс-спектрометрии и спектроскопии ЯМР 'Н и 13С.

О1

Б—Б

0 О

1 I Ме Мв

43а

хо

¿1

МаВНУЕЮН №N02

48а

Обратный процесс превращения дитиола 48а в соответствующий дисульфид происходит легко, но только в присутствии нитрита натрия, причем для реализации этого процесса достаточно каталитического количества нитрит-аниона.

Попытка провести окисление дитиокарбамата 34g кислородом воздуха в отсутствие буферного раствора успеха не имела - в реакционной массе на протяжении 3 дней фиксировалось только исходное соединение и незначительное количество примесей.

Представляется вероятным, что схема участия нитрит-аниона в превращении 48 —> 43 может выглядеть следующим образом:

(СН2)ЛЫ

М(СН2)4

«СН2)4 ; он

ОМе

-N02"

М(СН2)4. . №СН2)<

ОМе МеО' 43

При этом нитрит-анион не расходуется, и для протекания процесса 48 -» 43 не требуется его эквимолярное количество.

Таким образом, установлено, что нитропроизводные пиримидилдигиокарбаматов в гидролитических условиях высвобождают нитрит-анион, что может указывать на способность этих соединений выступать в качестве генераторов оксида азота (II) в живом организме.

4. Новый метод синтеза производных тиено[2,3-</]1тримндннов.

В продолжение работы мы получили н исследовали еще один тип серусодержащих пиримидиновых соединений, а именно 4-тиоцианатопиримидины, имеющие в положении 5 электроноакцепторную формильную группу.

Нами были синтезированы 6-аминопроизводные 50а-<1 обработкой дихлор-пиримидинов 21а,Ъ в диоксане водным раствором амина в присутствии эквимолекулярного количества уксусной кислоты. Наличие электроноакцепторной формильной группировки в 5-ом положении позволяет • провести замещение второго атома хлора в б-амино-4-хлорпиримидинах 50а-<1 на тиоцианатную группу. Реакцию осуществляли обработкой

соответствующего хлорпиримидина роданистым калием в метаноле или диметилформамиде. В результате с высокими выходами были синтезированы рацее не описанные в литературе тиоцианаты 51а-<1.

Меньшая подвижность атомов хлора в соединениях 21а,Ь, по сравнению с аналогичными 5-нитропиримидинами, даст возможность селективно провести замещение только одного из атомов хлора на тиоцианатную группу в 2-метилмеркаптопроизводном 21Ь. Для того чтобы избежать образования большого количества побочных продуктов процесс приходилось прерывать на этапе, когда в реакционной массе оставалось около 50% исходного вещества. Таким образом, удалось получить монотиоцианатопроизводпое 50с с выходом 27% (50-55%, считая на вступивший в реакцию дихлорпиримидин).

9' С1 йСЫ

Т^к^-сно 1 СНО 1 С но

эсм п

"г;1

50е 21а.ь 50а-с1 51а-<1

^ = Р? =■ Н, К' = Ше2(а).

Ь ' Я = ЭМе, ^ = ЫМе2(с), ^ = Ы(СН2)3 (с!)

Известно, что ароматические альдегиды гладко вступают в конденсацию с СН-кислотами, такими как, например, нитрометан. В этом случае, как правило, с высокими выходами образуются соответствующие нитроэтиленовые производные.

Нами было изучено взаимодействие формшггиоцианатов 50е, 51а-с1 с нитрометаном. Реакция тиоцианата 51а была осуществлена его кипячением в нитрометане в присутствии ацетата аммония. В результате была получена сложная смесь соединений, из которой удалось выделить единственный кристаллический продукт с незначительным выходом. Проведение реакции в кипящем изопропаноле привело к увеличению выхода этого продукта. Как видно из ниже приведенной схемы целевой продукт 52 в этом случае получить не удалось. Было сделано предположение, что образующееся при этой реакции соединение подвергается далее спонтанной циклизации с выходом к необычному продукту. Действительно, если первичным продуктом данной конденсации является производное 52, очевидно, что атака любого иуклеофильного реагента может протекать только по р-положению, что не может привести к какому-либо стабильному гетеробициклическому производному.

$2 50е,51ач1 53а-е

ММе2 (а), Я1 = М(СН2)5 (Ь), Г* = ЭМе. № = ММе2 (с), И1 = Ы(СН2)5 (с!), № - С1 (е)

При изучении спектральных характеристик полученного соединения было показано, что в его ИК-спектре отсутствует полоса поглощения СИ-группы. По данным ЯМР

спектроскопии, масс-спекгрометрии и элементному анализу вещество не соответствовало предполагаемому продукту конденсации 52, но хорошо отвечало структуре тиено[2,3-¿¿]пиримидина 53а. Строение последнего было однозначно доказано данными рентгеноструктурного анализа. Реакции тиоцианатов 50е, 51Ь-с1 протекают аналогично.

Нам представляется, что нетривиальное образование б-нитротиено[2,3-¿/]пиримидинов может быть представлено следующей схемой возможных превращений, которая предусматривает на первом этапе присоединение нитрометана по формильной группе, отщепление протона от метиленового звена, циклизацию в дигидротиофеновое соединение и дегидратацию до соответственно замещенного 6-нитротиено[2,3-с/1пиримидина:

7ныо2

-НСЫ

В случае использования в качестве катализатора ацетата аммония при исследовании маточных растворов после отделения тиофеновых производных кроме тиенопиримидинов, были обнаружены побочные продукты, которым на основании спектральных данных была приписана структура изотиазоло[5,4-</]пиримидипов 54а,Ь.

Для выяснения процесса их образования был проведен «холостой» опыт, то есть в отсутствие нитрометана. При кипячении растворов тиоцианатов 51а,Ь в изопропаноле в присутствии ацетата аммония была получена смесь нескольких веществ, из которой с помощью препаративпой хроматографии были выделены основные соединения 54а,Ь, по спектральным данным идентичные веществам, обнаруженным в маточных растворах в опытах с нитрометаном.

.СНО

МеСОаМТН.

или ЫИэ

51а, Ь

Я = МИе2 (а), Я = N(042)5 (Ь)

-НгО

Б—N

54а,Ь

По-видимому, в присутствии ацетата аммония происходит присоединение аммиака по формильной группе с 'последующим элиминированием НСЫ и замыканием

изотиазольного кольца. Соединение 54а получено нами также обработкой тиоцианата 51а метанольным раствором аммиака.

Таким образом, показано, что реакция 4-тиоцианато-5-формилпиримидипов с нитрометаном неожиданно протекает в направлении замыкания тиофенового цикла и выходу к тиено[2,3-Л]пиримиаивам. В случае использования в качестве катализатора ацетата аммония процесс осложняется реакцией замыкания изотиазольного кольца с образованием изотиазоло[5,4-^]пиримидинов.

5. Синтез и противолепрозная активность некоторых диалкилдитиокарбаматов1.

Ранее нами была обпаружена высокая противолепрозная активность для 2-диалкилдитиокарбамоил-3,5-динитропиридинов. В рамках настоящей диссертации нам представлялось интересным получить соединения, в которых орто-нитрогруппа была бы заменена на другую электроноакцепторную группу - цнаногруппу и исследовать противолепрозные свойства полученных соединений.

Исходный пиридин 55 был получен с высоким выходом при кипячении синтезированного ранее 3-карбоксамид-2-хлор-5-нитропиридина 8 в хлорокиси фосфора. Далее бьша синтезирована серия целевых производных диалкилдитиокарбаматов 5-тгфопнрдщша 56я-<1.

NR'R"= NEt2(a), NR'R"=N(CH2)4 (b), NR'R"=N(CH2)5 (e), NR'R"=N(CH2)6 (d)

ГГолученные пиридины 56a-d проявили высокую активность in vitro в отношении Mycobacterium smegmatis, M. aurum, M. vaccae и M. fortuitum и их минимальная ингибирующая концентрация была в пределах от 0.4 ng/mL до 6.25 ng/mL. При проведении опытов на мышах (модель заражения культурой микобактерий лепры в подушечки лап) оказалось, что все соединения проявляют высокую антилепрозную активность. Показано, что активность соединений дозозависима и определяется особенностями структуры испытуемых соединений.

Основные выводы

1. Впервые обнаружено, что орто-хлорарен(гетарен)карбоксамиды, имеющие в своей структуре одну или две нитрогруппы в 3 и (или) 5 положении кольца, при кипячении в этаноле в присутствии избытка метилата натрия вступают в реакцию самоконденсации с замыканием пиримидинового цикла и образованием бициклических продуктов -

2 Биологические эксперименты, описанные в данном разделе работы проведены в Научно-Исследовательском Институте по Изучению Лепры, Астрахань под руководством дмн, чл.-корр РАМН Юшенко А.А.

производных хиназолин-4-она, пиридо[2,3-^]ггиримидии-4-она и пиридо[4,3-¿]пиримидин-4-она_

2. Установлено, что при нагревании 4-диалкилдитиокарбамоил-5-нитропиримидинов реализуются два типа превращений, один из которых связан с внутримолекулярным замещением нитрогруппы и образованием 4-диалкилкарбамоилтиопиримидил-5-дисуль-фидов, а другой — с элиминированием сероуглерода и образованием производных 4,6-диамино-5-нитропиримидина. С применением данных рентгеноструктурного анализа показано, что направление процесса определяется пространственными факторами, вызванными объемом заместителя в б положении пиримиданового цикла.

3. Впервые показано, что в гидролитических условиях при pH 6,86 4-диалкилдитиокарба-моил-5-нитро-6-Л-пиримидины превращаются в дитиолопиримидины, которые окисляются в бис(4-диалкилтиокарбамоилпиримидин-5-ил)дисульфиды с высвобождением нитрит-аниона, что указывает на возможность этих соединений выступать в качестве генераторов оксида азота (II) в живом организме. Исследовано влияние заместителей в положениях 2 и 4 пиримидина и объема тиокарбаматного фрагмента па направление протекающих процессов в количество выделяющегося нитрит-аниона.

4. Разработан новый метод синтеза конденсированных тиено[2,3-</]пиримидинов на основе реакции 4-тиоцианато-5-формилпиримидинов с нитрометаном в присутствии основного катализатора.

5 Впервые установлено, что некоторые из синтезированных в настоящей работе 4-диалкшщитиокарбамоил-5-нитропиримидинов и 2-диалкилдигиокарбамоил-5-нитро-3-цианопиридинов проявляют высокую активность в опытах in vitro в отношении Mycobacterium smegmatis, М. aurum, М. vaccae и М. fortuitum и в опытах in vivo антилепрозную активность.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Рябова О.Б., Макаров В.А., Алексеева Л.М., Шашков A.C., Чернышев В.В., Гранте В.Г. Синтез и термические превращения 5-нитропиримидин-4-илдиалкилдитиокарбаматов // Изв. Акад. Наук, Сер. Хим. - 2004. - № 4. - С. 846-852,

2. Рябова О.Б., Евстратова М.И., Макаров В.А., Тафеенко В.А., Граник В.Г. Новый метод синтеза производных тиено[2,3-<1]шфимидинов//ХГС.-2004. - № 10.-С. 1564-1572.

3. Makarov V., Riabova О., Martinova L., Moeilmann U. Novel compounds active against nraltiresistant strains of Mycobacterium tuberculosis // 35th UNION World Conference on Lung Health. - Paris. - France. - 2004. - P. 342.

4. Moellmann U., Riabova O.B., Martinova L. P., Rusch-Gerdes S., Makarov V. A. A novel therapeutic approach to stop multiresistant tuberculosis. // Symposiums "Risikomanagement zur Begrenzung von Antibiotikaresistenzen", Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit. - Berlin. - Germany. - 2004.

5. Рябова О.Б., Макаров B.A., Алексеева Л.М., Шашков A.C., Чернышев BJB., Граник В.Г. Трансформация о/?то-метоксиарил(гетарил)карбоксамидов в производные хиназолин-4-она и пиридо[2,Зч1]тгримидин-4-она // Изв. Акад. Наук, Сер. Хим. - 2005. - № 8. - С. 1851-1858.

6. Рябова О.Б., Хмельницкая Е.Ю., Макаров В.А., Алексеева JI.M., Григорьев Н.Б., Гранте В.Г. 4-(Ы,Н-Диалхилтиокарбамоилтио)-5-шпропиримидины — новые потенциальные доноры оксида азота // Изв. Акад. Наук, Сер. Хим. - 2005. - № 12. - С. 2777-2783.

7. Рябова О.Б., Макаров В.,А. Конденсация ор/по-метоксиарил(гетарил)карбоксамидов в производные пиримидинона-4 // Тезисы Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения А.Н. Коста. -Москва. - 2005. - С. 289.

8. Makarov V., Riabova О., Yuschenko A., Urlyapova N., Daudova A., Zipfel P.F., Möllmann U. Synthesis and antileprosy activity of some dialkyldithiocarbamates // J. Antimicrobial Chemother.-2006.-Vol. 57.-P. 1134-1138.

Рябова Ольга Борисовна (Россия) Новые пути трансформации нитропроизводных бензола, пиридина и пиримидина

Впервые обнаружено, что ортяо-хлорарен(гетарен)карбоксамиды вступают в реакцию самоконденсации с образованием производных хиназолин-4-она, пиридо[2,3-</] пиримидин-4-она и ниридо[4,3-с(]пиримидин-4-она. Установлено, что при нагревании 4-диалкилдитиокарбамоил-5-нитропиримидннов реализуются два типа превращений. Одно направление - внутримолекулярное замещение нитрогруппы и образование 4-диалкилкарба-моилтиопиримидил-5-дисулъфидов, а другое — элиминирование сероуглерода и образование производных 416-диамино-5-нитропиримидина. Впервые показано, что в гидролитических условиях 4-диалкилдитиокарбамоил-5-нитро-б-К-пиримидины превращаются в дитиолопиримидины, которые окисляются в бис(4-диалкилтиокарбамошпшримидин-5-ил)дисульфиды с высвобождением нитрит-аниона, что указывает на возможность этих соединений выступать в качестве генераторов оксида азота (II) в живом организме. Разработан новый метод синтеза конденсированных тиено[2,3-й]пиримидинов на основе реакции 4-тиоцианато-5-формилпиримидинов с нитрометаном. Впервые установлено, что 4-диалкилдитиокарбамоил-5-питропиримидины и 2-диалкилдитиокарбамоил-5-нитро-3-цианопиридины проявляют высокую антилепрозную активность.

Olga B.Ryabova (Russia) New pathways of benzene, pyridine and pyrimidine nitroderivatives transformation

It was found firstly that ortho-chloroaren(hetaren)carboxamides enter to selfcondensation reaction with the formation of quinazolin-4-one, pyridoP,3-d]pyrimidin-4-one, and pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-one derivatives. It was established that 4-dialkyldithiocarbamoyl-5-nilropyrimidines transform at heating by two different pathways: one of them is with nitrogroup elimination and with 4-dialkylcarbamoylthiopyrimidil-5-disulfides formation, and the other is carbon disulfide elimination with 4,6-diamino5-nitropyriimdine formation. For the first time it was observed the transformation of 4-dialkyldithiocarbamoyl-5-nitro-6-R-pyrimidines into dithiolopyrimidines at hydrolytic conditions. The dithiolopyrimidines oxidize to bis(4-dialkylthiocarbamoylpyrirmdin-5-yl)disuIfides with nitrite anion releasing that indicate on the possibility of these compounds to be nitric oxide donors in vivo. Developed new method of thieno[2,3-d]pyrimidines synthesis based on the reaction of 4-thiocyanato-5-formylpyrimidines with nitromethane. It was found that 4-dialkyldithiocarbamoyl-5-nitropyrimidines and 2-dialkyldithiocarbamoyl-5-iutro-3-cyanopyridines demonstrate high level of antileprosy activity.

Подписано в печать 31.10.2006. Формат 60x84/16. Тираж 100 эм. Усл. печл. 1. Зава 3S3.

1 Типографии ООО "Копиринг" 117105, г.Москва, Натияскаа ул., д. За

Введение

Глава I. Трансформации 5-нитропиримидинов. 8 Обзор литературных данных.

1. Введение

2. Синтез конденсированных гетероциклических систем, 10 основанный на восстановлении нитрогруппы в 5-нитропири-мидинах

2.1. Аннелирование пятичленных циклов

2.1.1. Синтез пирроло[3,2-с(]пиримидинов

2.1.2. Синтез производных пуринов

2.2. Аннелирование шестичленных циклов

2.2.1. Синтез производных птеридина

2.2.2. Синтез производных пиримидо[4,5-Ь] [1,4]оксазинов

2.3. Аннелирование семичленных циклов

3. Использование 5-нитропиримидинов в синтезе конденси- 26 рованных гетероциклических систем без восстановления нитрогруппы

3.1. Замыкание пятичленных циклов

3.2. Замыкание шестичленных циклов

4. Превращения 5-нитропиримидинов, идущие с раскрытием 33 цикла

4.1. Реакции, приводящие к нециклическим енаминовым 33 соединениям

4.2. Реакции, приводящие к замыканию пятичленных циклов

4.3. Реакции, приводящие к замыканию шестичленных циклов

Актуальность темы

Одним из наиболее перспективных направлений развития медицинской химии является разработка новых подходов к синтезу разнообразных функционально замещенных гетероциклических соединений, что обеспечивает, реализацию препаративно удобных способов получения больших групп неизвестных ранее типов соединений, представляющих интерес для исследования самых разных видов биологической активности, как фармакологической, так и химиотерапевтической. Создание методов, на основе которых, возможен и целесообразен синтез больших групп новых, неизвестных и ранее недоступных веществ, создает единственную конструктивную базу для направленного поиска новых биологически активных соединений, в том числе и новых эффективных лекарственных средств. В этом плане исследования, в области аза- и тиагетероциклов и, в частности, в таких рядах, как производные пиримидина, включая и новые аннелированные хиназолины, пиридопиримидины, дитиолопиримидины и тиенопиримидины продолжают привлекать значительный интерес ученых, работы которых направлены на поиск новых физиологически активных веществ.

В последнее десятилетие одним из ведущих направлений развития медицинской химии, фармакологии, химиотерапии и биохимии является изучение синтеза соединений, способных являться in vitro и in vivo генераторами оксида азота. Известно, что оксид азота - N0, является одним из универсальных и необходимых регуляторов функций клеточного метаболизма. Оксид азота непрерывно ферментативно продуцируется в организме млекопитающих, оказывая ключевые эффекты на разнообразные физиологические и патофизиологические процессы. Оксид азота участвует в регуляции тонуса кровеносных сосудов, ингибирует агрегацию тромбоцитов и их адгезию на стенках кровеносных сосудов, функционирует в центральной и вегетативной нервной системе, регулируя деятельность органов дыхания, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы. Широта биологической активности N0 весьма велика. Помимо перечисленного, он участвует в нейротрансмиссии, регуляции иммунитета и защите организма от бактериального поражения.

Исходя из этого, важной предпосылкой развития новейших исследований является создание систем, содержащих в своей структуре нитрогруппу, которая может служить источником для образования оксида азота (например, путем трансформации в нитрит-анион при ее ипсо-замещении), что обеспечивает возможность получения новых биологически активных соединений. Отсюда следует актуальность выбранного нами направления исследования.

Цель и задачи исследования

1) Использование моно- и динитросоединений в синтезе различных конденсированных полизамещенных гетероциклов, включающих в свою структуру пиримидиновый фрагмент.

2) Изучение реакций производных 4-хлорпиримидина, замещенных в цикле сильными электроноакцепторными группами, в первую очередь, нит-рогруппой, с такими реагентами, как соли дитиокарбаминовой кислоты и роданид калия.

3) Синтез 4-тиокарбамоилтио-5-нитропиримидинов и исследование их денитрации в гидролитических условиях с целью выявления их способности выступать в роли доноров оксида азота.

4) Разработка новых подходов к синтезу тиено[2,3-с/]пиримидинов и изотиазоло[5,4-г/]пиримидинов на основе 4-тиоцианато-5-формилпирими-динов.

5) Синтез и изучение антилепрозной активности диалкилдитиокарба-матов 5-нитропиримидина и 3-цианопиридина.

Научная новизна

Впервые обнаружена самоконденсация орто-хлор-арен(гетарен)карбоксамидов проходящая в избытке метилата натрия и сопровождающаяся замыканием пиримидинового цикла с образованием бициклических полизамещенных производных хиназолин-4-она, пири-до[2,3-^пиримидин-4-она и пиридо[4,3-<^]пиримидин-4-она.

Исследована термическая трансформация 4-диалкилдитиокарбамоил-5-нитро-б-К-пиримидинов. Показано, что при этом реализуются два направления реакций, одно из которых связано с элиминированием нитрогруппы и образованием (пиримидил-5)дисульфидов, а другое - с отщеплением молекулы сероуглерода и образованием производных 4,6-диамино-5-нитропири-мидина.

Впервые показано, что в гидролитических условиях при рН 6,86 4-диалкилдитиокарбамоил-5-нитро-6-11-пиримидины высвобождают нитрит-анион, что может указывать на способность этих соединений выступать в качестве генераторов оксида азота (II) в живом организме. Исследовано влияние заместителей в положениях 2 и 4 пиримидина и объема тиокарба-матного фрагмента на направление протекающих процессов и количество выделяющегося нитрит аниона.

Обнаружен новый метод синтеза конденсированных тиено[2,3-й/]пиримидинов на основе реакции 4-тиоцианато-5-формилпиримидинов с нитрометаном. Показано, что этот процесс может осложняться реакцией замыкания изотиазольного кольца с образованием изотиазоло[5,4-с(]пиримидинов.

Научная и практическая значимость

Разработан метод синтеза нитропроизводных хиназолин-4-она, пири-до[2,3-сГ|пиримидин-4-она и пиридо[4,3-с/]пиримидин-4-она основанный на самоконденсации орто-хлор-арил(гетарил)карбоксамидов.

Найден новый тип генераторов оксида азота в ряду ранее неизвестных производных 4-диалкилдитиокарбамоил-5-нитро-6-11-пиримидина.

Разработан новый препаративно удобный способ синтеза конденсированных тиено[2,3-с/]пиримидинов на основе реакции 4-родано-5-формилпиримидинов с нитрометаном.

Установлено, что группа синтезированных соединений обладает выраженной противолепрозной активностью.

I. Трансформации 5-нитропиримидинов. Обзор литературных данных.

1. Введение

Пиримидины - самые распространенные соединения семейства диази-нов. Производные пиримидина: пиримидин-2,4-дион (урацил), его 5-метилзамещенное (тимин), 4-аминопиримидин-2-он (цитозин) входят в состав нуклеиновых кислот. К числу природных биологически активных пи-римидинов относится тиамин (витамин В]), среди замещенных моноциклических пиримидинов найдено большое количество эффективных лекарственных средств, например антигипертензивный препарат моксонидин, антибактериальные препараты сульфамонометоксин и сульфадиметоксин, проти-воэпилептическое средство фенобарбитал, противоопухолевый препарат фторурацил и многие другие.

К числу важнейших свойств пиримидинов следует отнести высокий уровень электрононедостаточности этого цикла. Так, константа основности незамещенного пиримидина равна рКа=1,3, что почти на 4 порядка меньше, чем у пиридина (рКа=5,2). Такое снижение основности вызвано дестабилизацией катиона, обусловленное электроноакцепторным влиянием второго циклического атома азота.

Именно это электроноакцепторное влияние азагрупп во многом ответственно за склонность производных пиримидина к взаимодействию с нук-леофильными реагентами. Это свойство значительно усиливается при введении в пиримидиновое кольцо дополнительных электроноакцепторов, таких, например, как нитрогруппа.

Таким образом, использование 5-нитропроизводных пиримидина открывает широкие возможности для синтеза различных полизамещенных пиримидинов, а также иных гетероциклических систем, представляющих интерес в плане поиска биологически активных соединений.

Наличие нитрогруппы в электрононедостаточном пиримидиновом цикле обуславливает возможность нуклеофильной атаки по положениям 2, 4 и 6 диазинового кольца, что в свою очередь обеспечивает реализацию подходов к новым разнообразным замещенным пиримидинам, интересным с точки зрения изучения их биологической активности.

Присутствие нитрогруппы, также как и некоторых других сильных электроноакцепторов, приводит к значительному облегчению раскрытия цикла при воздействии нуклеофильных реагентов, что создает новые возможности для направленных синтезов гетероциклов и исследования их физиологической активности.

В ранее опубликованных обзорах и монографиях [1-4] подробно рассмотрены реакции нуклеофильного замещения в ряду галогензамещенных 5-нитропиримидинов. Большинство оригинальных публикаций и обзоров посвящено реакциям хлорпроизводных 5-нитропиримидинов с различными аминами, в результате которых были получены соединения, содержащие во 2, 4 и 6-м положениях амино-, алкиламино-, и диалкиламино- ариламино-группы в различных сочетаниях [5,6], а также ряд аминопроизводных содержащих 1 или 2 метилтиогруппы [7,8]. Описано [9] получение симметричных производных, включающих два 4-хлор-5-нитропиримидиновых фрагмента, соединенных между собой по 6-му положению диаминоалкильным фрагментом - пиперазиновым или 3,12-диаза-6,9-диазониадиспиро(5,2,5,2)-гексадекановым. Широко изучено получение 5-нитропиримидинов, содержащих замещенную и незамещенную гидразиновую группы [10]. Несомненный интерес представляют 4-гуанидинопроизводные 5-нитропиримидина, содержащие в 6 положении атом хлора или аминогруппу [11]. В литературе имеются примеры [3] обмена атома хлора в 4,6-дихлор- и 2,4,6-трихлор-5нитропиримидинах на атом фтора, протекающего под действием фторида серебра и гидрофторида триэтиламина.

Однако в последнее время большую часть работ посвященных исследованию свойств 5-нитропиримидинов составляют публикации, в которых обсуждаются синтетические возможности восстановления нитрогруппы с последующим выходом к различным бициклическим соединениям, а также процессы раскрытия и рециклизации пиримидинового кольца.

В настоящем обзоре мы обсуждаем именно такие публикации появившиеся после 1991 года, когда был опубликован последний обзор на аналогичную тему [12].

Основные выводы

1. Впервые обнаружено, что о/>я?о-хлорарен(гетарен)карбоксамиды, имеющие в своей структуре одну или две нитрогруппы в 3 и (или) 5 положении кольца, при кипячении в этаноле в присутствии избытка метилата натрия вступают в реакцию самоконденсации с замыканием пиримидинового цикла и образованием бициклических продуктов - производных хиназолин-4-она, пиридо[2,3-й?]пиримидин-4-она и пиридо[4,3-с(]пиримидин-4-она.

2. Установлено, что при нагревании 4-диалкилдитиокарбамоил-5-нитропиримидинов реализуются два типа превращений, один из которых связан с внутримолекулярным замещением нитрогруппы и образованием 4-диалкилкарбамоилтиопиримидил-5-дисуль-фидов, а другой - с элиминированием сероуглерода и образованием производных 4,6-диамино-5-нитропиримидина. С применением данных рентгеноструктурного анализа показано, что направление процесса определяется пространственными факторами, вызванными объемом заместителя в 6 положении пиримидинового цикла.

3. Впервые показано, что в гидролитических условиях при рН 6,86 4-диалкилдитиокарбамоил-5-нитро-6-Я-пиримидины превращаются в дитиолопиримидины, которые окисляются в бис(4-диалкилтиокарбамоилпиримидин-5-ил)дисульфиды с высвобождением нитрит-аниона, что указывает на возможность этих соединений выступать в качестве генераторов оксида азота (И) в живом организме. Исследовано влияние заместителей в положениях 2 и 4 пиримидина и объема тиокарбаматного фрагмента на направление протекающих процессов и количество выделяющегося нитрит-аниона.

4. Разработан новый метод синтеза конденсированных тиено[2,3-дГ]пиримидинов на основе реакции 4-тиоцианато-5-формилпиримидинов с нитрометаном в присутствии основного катализатора.

5. Впервые установлено, что некоторые из синтезированных в настоящей работе 4-диалкилдитиокарбамоил-5-нитропиримидинов и 2-диалкилдитиокарбамоил-5-нитро-3-цианопиридинов проявляют высокую активность в опытах in vitro в отношении Mycobacterium smegmatis, М. aurum, М. vaccae и М. fortuitum и в опытах in vivo антилепрозную активность.

5. Заключение

Суммируя весь материал, приведенный в настоящем обзоре, можно утверждать, что при использовании 5-нитропиримидинов в органическом синтезе обнаружен ряд интересных и необычных трансформаций. Препаративная доступность и разнообразие исходных соединений в сочетании с их высокой реакционной способностью создает значительные перспективы их применения для синтеза разнообразных органических и, особенно, гетероциклических систем, представляющих интерес, как в теоретическом, так и практическом отношениях.

И. Обсуждение экспериментальных результатов Введение

Известно, что в ряду нитросоединеннй различных классов органических веществ обнаружено значительное количество эффективных лекарственных средств широкого спектра биологического действия. В качестве примеров можно привести антиангинальные препараты нитроэфирной структуры, антагонист кальция нифедипин, антибиотик левомицетин, лекарства против простейших метронидазол и его гемисукцинат, антибактериальные препараты нитрофуранового (фурацилин, фурадонин, фурагин, фуразо-лидон) ряда и др.: сн2ch0n02 ono2 ono2 ono2

Нитроглицерин О О

Нитросорбид Изосорбид мононитрат

Эринит

МеООС

Me-" NH 'Me

Нифедипин

Левомицетин N N

Метронидазол О

Метронидазол гемисукцинат

Фурацилин

N.

02N^CTXH=CH-CH* XN

N.

Фурагин

O^-NH

Фуpaдонин u H N

0 i -) Фуразолидон О

•О

Исследование различных нитросоединений является перспективным подходом к синтезу новых биологически активных веществ и важным путем развития новых синтетических направлений, приводящих в конечном итоге к получению органических соединений с различными полезными свойствами.

В этом плане казалось интересным исследовать свойства и трансформации различных нитросоединений, имеющих в своей структуре дополнительные электроноакцепторные заместители. Соединения такого типа способны подвергаться нуклеофильной атаке с вытеснением нитрогруппы (ип-со-замещение) и возникновением новых функциональных группировок, способных участвовать в иных, чем нитрогруппа процессах, в том числе и различных новых гетероциклизациях. При реализации этих процессов нитрогруппа элиминируется, что обеспечивает образование нитрит-аниона, а, следовательно, и оксида азота - ключевого медиатора метаболических процессов в живом организме, образование которого критически необходимо и в норме, и при различных патологиях. Именно эти возможности, присущие нитросоединениям, включающим в свою структуру и другие сильные электроноакцепторные заместители, явились основой настоящего исследования.

1. Трансформация 0/ни0-метоксиарен(гетарен)карбоксамидов в производные пиримидинона-4

Методы синтеза различных производных нитробензамидов базируются, как правило, на нитровании соответствующих бензойных кислот, с последующей их трансформацией в хлорангидрид и амид [102, 103]. Используя этот подход, по описанной методике [104] исходя из салициловой кислоты, был синтезирован 3,5-динитро-2-хлорбензолкарбоксамид 1.

Обработкой бензамида 1 в метаноле эквимолярным количеством мети-лата натрия был синтезирован соответствующий 2-метоксибензамид 2. При изучении реакционной массы, помимо целевого соединения 2, была обнаружена незначительная примесь другого вещества с молекулярной массой 432. На основании комплекса физико-химических данных, полученных для этого соединения, ему было приписано строение 2-(2-метокси-3,5-динитрофенил)-6,8-динитро-4-хиназолинонаЗ.

N0,

N0.

CI

NaOCH,

OoN^^^XONH

OoNr^-^XONH

NO,

N02

NaOCH

N.

NO,

0,N

NH OCH3

K2CO;

N. OCH,

Г 3 CH3

Спектр !H ЯМР соединения 3 (Табл. 1) содержит в области ароматических протонов четыре сигнала в виде дублетов (см. экспериментальную часть), принадлежащие Н(5), Н(7), Н(4'), Н(б'). В спектре 13С ЯМР присутствуют сигналы пятнадцати атомов углерода. Находящиеся в самом слабом поле сигналы отнесены к атомам С(2), С(4), С(2') (см. таблицу 1). Более сильнопольная группа сигналов 5 141.5-146.8 м.д. отнесена к атомам углерода находящихся при атомах кислорода и азота: С(6), С(8), С(8а), С(З'), С(5'). Четвертичные атомы С(4а), С(1') и С(5), С(7), С(4'), С(б') оказываются в сильнопольной части спектра (отнесение последних сделано по спектру HSQC). Следует отметить, что детальное отнесение сигналов 13С в 3 было сделано на основании сравнения химических сдвигов в спектрах 3 и 4.

Однозначное установление структуры хиназолинона 3 было сделано методом рентгеноструктурного анализа (Рис 1.).

Рис. 1. Строение соединения 3 по данным рентгеноструктурного анализа

Дальнейшие исследования показали, что если проводить эту же реакцию с трехкратным (по отношению к исходному соединению 1) избытком мётилата натрия в продуктах реакции обнаруживается исключительно хина-золинон 3. С более высоким выходом и лучшего качества это соединение было получено при кипячении метоксипроизводного 2 с 1 молем метилата натрия в метаноле. Показано, что при метилировании хиназолинона 3 иоди-стым метилом в присутствии поташа процесс селективно протекает по NH-группе, находящейся в третьем положении хиназолинового цикла с образованием 3-метилхиназолинона 4: в спектре НМВС (Табл. 1) этого соединения наблюдаются корреляционные пики 8 3.39/156.1 м.д. = N(3)CH3/C(2), 5 3.39/159.4 м.д. = N(3)CH3/C(4), 5 9.04/159.4 м.д. = Н(5)/С(4). При замещении по атому азота в положении 1 наблюдался бы корреляционный пик N(1)CH3 с С(8а), но для него наблюдаются корреляционные пики только с Н(5) и Н(7). Использование спектра HMBS позволило отнести все сигналы 13С (см. таблицу 1) в 4, а также в 3, поскольку, очевидно, что метилирование не приведет к существенному изменению химических сдвигов в углеродных спектрах.

1. Аксельрод Ж.Н., Березовский В.М. Электрофильное замещение вряду шестичленных азотсодержащих гетероароматических соединений и их N-окисей//Успехи химии. 1970. - Vol. 39. - С. 1337-1368.

2. Broun D.J. In The Pyrimidines // New York. 1962. - J.Willey & Sons. - P. 138-156.

3. Пат. DE221736 ФРГ. 2,4,6-Trifluoro-l,3-diazines / Bimmer M., Langen P., Plaul H. // C.A. 1982. - Vol. 104. - 68880р.

4. Ridd J.H. Elektrophile substitution on heteroaromaten // Z. Chem. 1968. -Vol. 6.-P. 201-206.

5. Пат. DE2356644 ФРГ. Nitropyrimidine plant growth regulators / Ficher H.P. // C.A. 1974. - Vol. 82. - 27230e.

6. Frissen A.E., Marcelis A.T.M., Ceurtsen G. Intramolecular Diels-Alder reaction of 2-(alkynyl)pyrimidines and 2-(alkynyl)pyridines // Tetrahedron. 1986. - Vol. 45. - P. 5151-5162.

7. Christensen B.E., Stahl Q., Lehmkuhl F. Reaction of 4,6-dimethoxy-5-nitropyrimidine with methylhydrazine. Formation of 4-hydrazine-6-hydroxypyrimidine//J. Org. Chem. -1971. Vol. 36. - P. 2462-2466.

8. Kleine-Natrop H.E. Occupational contact eczema in drug industry due to pyrimidine derivatives from the synthesis of mercaptopurine // Acta Allerg. -1966.-Vol. 21.-P. 319-328.

9. Седов А.Л., Макаров B.A., Немерюк М.П., Сафонова Т.С. Тетразолил енамины. Синтез, строение и свойства // Всесоюзная конференцияпо химии енаминов, 2-ая. -1991. Тезисы докладов. - Пермь. - С. 17.

10. Болдырев И.В., Полумбрик О.М., Марковский Л.Н. Синтез 5-нитро-^№дифенилгидразонопиримидинов и изучение их свободных радикалов // ХГС.- 1989.-№ 11.-С. 1545-1549.

11. Пат. US4336255 США, Diuretic pharmaceutical compositions containing guanidinopyrimidines / Ladd L.D. // C.A. -1982. Vol. 97. - 98377d.

12. Макаров В. А, Седов А. Л, Немерюк М. П., Сафонова Т. С. Реакции 4(6)-хлор-5-нитропиримидинов с нуклеофильными агентами // Хим.-фарм. журн. 1993. - С. 26-34.

13. Граник В.Г, Жидкова A.M., Глушков Р.Г. Успехи химии ацеталей амидов кислот и лактамов // Успехи химии. 1977. - Т. 46. - С. 685-702.

14. Liu M.-C, Luo M.-Z, Mozdziesz D.E, Sartorelli A.C. An improved synthesis of 9-deazaguanine // Synth. Commun. 2002. - Vol. 32. - P. 3797-3802.

15. Taylor E.C, Young W.B, Ward C.C. An expeditious synthesis of 2-amino-4(3H)-oxo-5H-pyrrolo3,2-d.pyrimidine (9-deazaguanine) // Tetrahedron Lett. 1993. - Vol. 34. - P. 4595-4598.

16. Furneaux R.H, Tyler P.C. Improved syntheses of 3H,5H-pyrrolo3,2-djpyrimidines // J. Org. Chem. 1999. - Vol. 64. - P. 8411-8412.

17. Taylor E.C, Young W.B. Pyrrolo3,2-d.pyrimidine folate analogues: 'Inverted' analogues of the cytotoxic agent LY231514 // J. Org. Chem. 1995. -Vol. 60.-P. 7947-7952.

18. Batcho A. D. and Leimgruber W. Indoles from 2-methylnitrobenzenes by condensation with formamide acetals followed by reduction 4-benzyloxyindole // Org. Syntheses. 1990. Coll. Vol. 7. - P. 34.

19. Пат. US 3976639 США. Intermediates for indoles. / Batcho A.D, . Leimgruber W. // C.A. -1977. Vol. 86. - 29624р.

20. Макаров В.А., Анисимова О.С., Граник В.Г. Взаимодействие 3,5-диамино-4-нитропиразола с электрофильными агентами // ХГС.- 1997. № 3. - С. 329-335.

21. Цупак Е. Б., Ткаченко Ю. Н., Пожарский А.Ф. Пирролопиримидины. Реакции электрофильного замещения 1,3-диметилпирроло3,2-с1.пиримидин-2,4-диона // ХГС. 1994. - № 9. - С. 1242-1248.

22. Ткаченко Ю. H., Цупак E. Б., Пожарский А. Ф. Пирролопиримидины. 4. Удобный способ получения б-(2-аминовинил)-5-нитропиримидинов и их превращение в пирроло3,2^.пиримидины // ХГС. 2000. - № 3. - С. 368371.

23. Stefanachi A., Leonetti F., Cappa A., Carotti A. Fast and highly efficient one-pot synthesis of 9-deazaxanthines // Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44. - P. 2121-2123.

24. Hicks J.L. Synthesis of 2-amino-3,5-dihydro-7-(3-thienylmethyl)-6-14C.-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one monohydrochloride ([14C]CI-1000) // J. Labelled Compd. Radiopharm. 1995. - Vol. 36. - P. 1029-1035.

25. Elliott A.J., Kotian P.L., Montgomery J.A., Walsh D.A. Synthesis of pyrrolo3,2-d.pyrimidines (9-deazaguanines) by reductive cyclodeamination reactions // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37. - P. 5829-5830.

26. Martin A., Butters T.D., Fieet G.W.J. A highly cytotoxic L-rhamnose analogue of the antitumour agent spicamycin // Chem. Commun. 1998. - P. 2119-2120.

27. Gala D., Di Benedetto D.J., Kugelman M., Mitchell M.B. A novel synthesis of guanine PDE inhibitors via tricyclic imidazopyrimidines // Tetrahedron Lett. -2003.-Vol. 44.-P. 2721-2723.

28. Hammarstrom L.G.J., Smith D.B., Talamas F.X., Labadie S.S., Krauss N.E. Utility of 4,6-dichloro-2-(methylthio)-5-nitropyrimidine. An efficient solid-phase synthesis of olomoucine // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. - P. 8071-8073.

29. Hammarstrom L.G.J., Meyer M.E., Smith D.B., Talamas F.X. Utility of 4,6-dichloro-2-(methylthio)-5-nitropyrimidine. Part 2: Solution phase synthesis of tetrasubstituted purines // Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44. - P. 8361-8363.

30. Buckman B.O., Mohan R., Koovakkat S., Liang A., Trinh L., Morrissey M.M. Design. Synthesis and biological activity of novel purine and bicyclicpyrimidine factor Xa inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. - Vol. 8. - P. 2235-2240.

31. Makara G.M., Ewing W., Ma Y., Wintner E. Synthesis of bicyclic pyrimidine derivatives as ATP analogues // J. Org. Chem. 2001. - Vol. 66. - P. 5783-5789.

32. Simo 0., Rybar A., Alfoldi J. New c,d.-fused purinediones: 2-Substituted 9-methyl-4,5-dihydro-6H-8H-pyrimido-[l,2,3-cd]purine-8,10(9H)-diones// Synthesis.- 1995.-P. 837-840.

33. McGill J., Rees L., Suckling C.J, Wood H.C.S. Latent inhibitors. Part 8. Synthesis and evaluation of some mechanism-based inhibitors of dihydrofolate reductase // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1992. - P. 1299-1304.

34. Cushman M., Mihalic J.T., Kis K., Bacher A. Design. Synthesis, and biological evaluation of homologous phosphonic acids and sulfonic acids as inhibitors of lumazine synthase // J. Org. Chem. 1999. - Vol. 64. - P. 38383845.

35. Dunn C., Gibson C.L., Suckling C.J. The synthesis of fluorine-containing pterins // Tetrahedron. -1996. Vol. 52. - P. 13017-13026.

36. Busque F., Hopkins S.A., Konopelski J.P. Progress toward a peptidomimetic of laminin-derived pentapeptide YIGSR: Synthesis of the unique tricyclic core structure // J. Org. Chem. 2002. - Vol. 67. - P. 6097-6103.

37. Boyle P. H., Hughes E. M., Khattab H. A. A boon-type synthesis of 6-acetyl-2,4-diamino-7,8-dihydro-9H-pyrimido<4,5-B><l ,4>diazepine, an amino analogue of a homopteridine insect metabolite // J. Chem. Res. Miniprint. 1991. -Vol. 2.-P. 358-366.

38. Русинов В.Л., Чупахин O.H. Нитроазины // Новосибирск. 1991. Наука, Сибирское отделение, - С. 237-238.

39. Murashima Т., Nishi К., Nakamoto K.-I., Kato A., Tamai R., Uno H.} Ono N. Preparation of novel heteroisoindoles from nitropyridines and nitropyridones // Heterocycles. -2002. Vol. 58. - P. 301-310.

40. Ogawa K., Itaya Т., Fujii T. Syntheses of the 7-N-Oxides of 6-Mercaptopurine and 6-Methylthiopurine // Heterocycles. 1994. - Vol. 38. - P. 1225-1228.

41. Ogawa K., Nishii M., Inagaki J., Nohara F., Saito Т., Itaya Т., Fujii T. Purines. L. Synthesis and antileukemic activity of the antibiotic guanine 7-oxide and its 9-substituted derivatives // Chem. Pharm. Bull. -1991. Vol. 40. - P. 343-350.

42. Saladino R., Stasi L., Crestini C., Nicoletti R., Botta M. Reactivity of lithium trimethylsilyldiazomethane and diazomethane toward the 5,6-double bondof uracil and uridine derivatives // Tetrahedron. 1997. - Vol. 53. - P. 70457056.

43. Duffy K. J. and Tennant G. The scope and mechanism of a novel synthesis of 3,4-fused isoxazoles // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995. - P. 2457-2459.

44. Ziegler E, Sterk H. Thermal formation of ketenecarboxylic acid derivatives // Monatsh. Chem. 1967. - Vol. 98. - P. 1104-755.

45. Sako M., Oda S., Ohara S., Hirota K., Maki Y. Facile synthesis and NO-generating property of 4H-l,2,5.Oxadiazolo[3,4-d]pyrimidine-5,7-dione 1-oxides // J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63. - P. 6947-6951.

46. Youssif S., Yamamoto H. Synthesis of new 4-aIkylthiazolo5,4-d. pyrimidine-1-oxides // Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 1998. - Vol. 118. - P. 301308.

47. Романова И.П., Калинин B.B., Нафикова A.A., Яхваров Д.Г., Зверев В.В., Коваленко В.И., Русинов Г.Л., Плеханов П.В., Чарушин В.Н., Синяшин О.Г.

48. Реакции 60.фуллерена с 2-азидопиримидинами // Изв. Акад. Наук, Сер. хим. 2003. -№1. - С. 163-168.

49. Sako М., Takeda Y., Hirota К., Maki Y. Synthesis and DNA photo-cleaving activity of novel heterocyclic N-oxide Acridine hybrid molecules // Heterocycles. - 1996. - Vol. 42. - P. 31-34.

50. Heravi M.M., Bakherad M., Rahimizadeh M., Bakavoli M., Ghassemzadeh M. Synthesis of novel heterocyclic system l,2,4.triazolo[4,3-a]pyrimido[4,5-e] [l,3,4]thiadiazines // Heterocycl. Commun. 2004. - Vol. 10. - P. 335-338.

51. Clark J., Gelling J., Neath G. Ready Ring-opening of Some Pyrimidine Derivatives // J. Chem. Soc., Chem. Commun. -1967. P. 859-860.

52. Clark J., Gelling J., Southon J.W., Morton M.S. Heterocyclic Studies. Part XIII. Ready Ring Cleavage of Some Pyrimidine Derivatives to give Highly Substituted Ethylenes // J. Chem. Soc., C. 1970. - P. 494-498.

53. Clark J., Curphey M., Southon J.W. Heterocyclic Studies. Part XXXI. New Routes to Reduced Imidazole, Pyrimidine and Pyridopyrimidine Derivatives // J. Chem. Soc.,PerkinTrans 1.- 1974.-P. 1611-1614.

54. Макаров B.A., Седов A.JI., Анисимова O.C., Граник В.Г. Высокополяризованные еиамины. Синтез и исследование переаминирования производных а,а-диамино-р-нитро-р-цианоэтилена // ХГС. 1996. - № 6. -С. 811-820.

55. Азев Ю. А., Грязева О. В., Голомолзин Б. В. Азины и их ациклические производные как переносчики одноуглеродного фрагмента в реакциях с пиразолонами // ХГС. 2003. - № 11. - С. 1678-1687.

56. Nishiwaki N., Tohda Y., Ariga M. Facile Synthesis of Functionalized Nitroenamines. 111.1,2 Aminolysis of l-Methyl-5-nitropyrimidin-2(lH)-one // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1996. - Vol. 69. - P. 1997-2002.

57. Klutchko S., Hodges J. C., Blankley C. J., Colbry N. L.4,5,6,7-Tetrahydro-lH-imidazo4,5-c.pyridine-6-carboxylic Acids (Spinacines) // J. Heterocycl. Chem. 1991. - Vol. 28. - P. 97-108.

58. Potvin P. G. and Wong M.-H. A heteroditopic hexa-imidazole encapsulating podand and a facially differentiated hexadentate ligand // J. Chem. Soc. Chem. Commun. -1987. P. 672-674.

59. Tohda Y., Ariga M., Kawashima Т., Matsumura E. The nucleophilic reaction upon electron deficient pyridone derivatives VIII. Nouvel fragmentation of 3,5-dinitro-2-pyridone by primary amine // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987. - Vol. 60. -P. 201-204.

60. Уломский E. H., Воронин В. В., Русинов В. JL, Чупахин О. Н. Нуклеофильное расщепление азольного и азинового циклов в 6-нитро-1,2,4-триазоло1,5-а.пиримидин-7-онах // Изв. Акад. Наук, Сер. хим. 2001. - №4. -С. 655-661.

61. Русинов В. Л., Тумашов А. А., Пиличева Т. Л., Чупахин О. Н. Нитроазины. Амбидентность ариламинов в реакциях с 6-нитроазоло1,5-а.пиримидинами // ЖорХ. 1991. - Т. 27. - С. 1100-1105.

62. Русинов Г. Л., Плеханов П. В., Русинов В. Л., Чупахин О. Н., Александров Г. Г. Синтез и кольчато-цепная таутомерия адцуктов 6Г нитроазоло1,5.пиримидинов с метилгетероциклами // ЖорХ. 1998. - Т. 34.-С. 290-297.

63. Guillard J., Goujon F, Badol P, Poullain D. New synthetic route to diaminonitropyrazoles as precursors of energetic materials // Tetrahedron Lett. -2003.-Vol. 44.-P. 5943-5945.

64. Макаров В. А, Данилов А. В, Левина В. И, Григорьев Н. Б., Шмидтке М, Штелыднер А, Граник В. Г. Производные 4-нитропиразола как новые экзогенные доноры оксида азота // Вопр. биол. мед. фарм. хим. 2002. -№ 2. -С. 45-50.

65. Граник В.Г, Григорьев Н.Б. Оксид азота (N0). Новый путь к поиску лекарств // Москва, Вузовская книга. 2004. - СС. 360.

66. Русинов В. Л, Мясников А. В, Чупахин О. Н, Александров Г. Г. Нитроазины 15. Реакция сужения пиримидинового цикла в 6-нитроазоло1,5-а.пиримидинах // ХГС. 1991. - № 5. - С. 665-668.

67. Gatta F, Del Giudice М. R, Borioni A., Mustazza C., Fazio C. Synthesisof 2,8-Disubstituted l,2,4-Triazolo5,l-i.purines //J. Heterocycl. Chem. 1994. -Vol. 31.-P. 1171-1176.

68. Макаров В. А, Седов А. Л, Немерюк M. П, Соловьева Н. П, Сафонова Т. С. Высокополяризованные енамины 1. Синтез и некоторые свойства р-тетразолиленаминов // ХГС. -1994. № 7. - С. 976-980.

69. Babin D, Terrie I, Girardin M., Ugolini A, Demoute J.-P. A multistep rearrangement in the nitropyrimidine system // Tetrahedron Lett. 1994. - Vol. 35.-P. 103-104.

70. Громов С. П. Образование анилинов из 2-фенил-5-нитропиримидина, аминов и ацетона // Изв. Акад. Наук, Сер. хим. 1994. - № 6. - С. 1102-1103.

71. Nishiwaki N., Yamashita К., Azuma М., Adachi Т., Tamura М., Ariga М. Novel Synthesis of Bihetaryl Compounds // Synthesis. 2004. - P. 1996-2000.

72. Nishiwaki N., Wang H.-P., Matsuo K., Tohda Y., Ariga M. Novel ring transformation of nitropyrimidinone; synthetic equivalent of-nitroformylacetic acid //J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -1997. P. 2261-2262.

73. Nishiwaki N., Adachi Т., Matsuo K., Wang H.-P., Matsunaga Т., Tohda Y., Ariga M. Two ring transformations of 3-methyl-5-nitropyrimidin-4(3H)-one for the construction of azaheterocycles // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2000. - P. 27-31.

74. Nishiwaki N., Matsunaga Т., Tohda Y., Ariga M. Novel Synthesis of Substituted Pyrimidines: A Ring Transformation of 3-Methyl-5-nitropyrimidin-4(3H)-one // Heterocycles. -1994. Vol. 38. - P. 249-252.

75. Nishiwaki N., Morimura H., Matsushima K., Tamura M., Ariga M.A Novel Ring Transformation of Nitropyrimidinone Leading to Polyfunctionalized Pyridones // Heterocycles. 2003. - Vol. 61. - P. 19-22.

76. Nishiwaki N., Matsushima K., Chatani M., Tamura M., Ariga M. New reactivity of nitropyrimidinone: Ring transformation and N-C transfer reactions // Syn. Lett.-2004.-P. 703-707.

77. Nishiwaki N., Azuma M., Tamura M., Hori K., Tohda Y., Ariga M. Facile synthesis of functionalized 4-aminopyridines // Chem. Commun. 2002. - P. 2170-2171.

78. Nishiwaki N., Tohda Y., Ariga M. Nitropyrimidinones; synthetic equivalentsof diformylamine and nitromalonaldehyde // Synthesis. 1997. - P. 1277-1280.

79. Русинов В. JI., Пиличева Т. Л., Тумашов А. А., Егорова Л. Г., Чупахин О. Н. Нитроазины 25. Спектральное изучение реакции трансформации 6-нитроазоло1,5.пиримидинов под действием СН-активных нитрилов // ХГС. 1994.-№2.-С. 235-239.

80. Чупахин О. Н., Русинов В. Л., Тумашов А. А., Пиличева Т. Л., Сидоров Е. О., Карпин И. В. Нитроазины 12. Взаимодействие 6-нитроазоло1,5-а.пиримидинов с производными ацетонитрила // ХГС. 1991. - № 2. - С. 256-261.

81. Rose F. L., Brown D. J. An anomalous reaction of 4,6-dichloro-5-nitropyrimidine // J. Chem. Soc. 1956. - P. 1953-1956.

82. Brown D. J., Harper J. S. The Dimroth rearrangement. Part IV. A study of facilitation by electron-withdrawal. Alkylated 2-alkyliminopyrimidines // J. Chem. Soc. 1965. - P. 5542 - 5551.

83. Shkil G.P., Sagitullin R.S. A new route to the metacyclophane system // Tetrahedron Lett. -1994. Vol. 35. - P. 2075-2076.

84. Marcelis A.T.M. and Van Der Plas H.C. Inverse electron demand diels-alder reactions of 5-nitropyrimidine with enamines. synthesis of 3-nitropyridine derivatives // Tetrahedron. -1989. Vol. 45. - P. 2693-2702.

85. Немерюк М.П., Седов А.Л., Макаров В.А., Соловьева Н.П., Сафонова Т. С. О превращении 4-хлор-5-нитропиримидинов в производные 1,3,5,-триазина под действием алкилизотиомочевин // ХГС. 1991. - № 7. - С. 9991000.

86. Shinde B.R., Shenoy S.J., Pai N.R. 2-Mercapto-(lH)-l,3,2X5-benzodiazaphosphorine-2,4-dithiones: Part I Synthesis and spectral studies // Indian J. Chem. Sect. B. -1990. - Vol. 29. - P. 711-720.

87. Thiel W., Mayer R., Jauer E.-A., Modrow H., Dost H. Synthese und spectrale Charakterisierung von bladen Benzenazofarbstoffen // J. f. Prakt. Chemie 1986. - Vol. В 328. - P. 497-514.

88. Ингольд К. Теоретические основы органической химии, ред. И.П.Белецкой// Москва. 1973. - Мир. - С. 321-328.

89. Winn М., Zydowsky Т. М., Altenbach R.J., Basha F.Z., Boyd S.A., Brune M.E., Buckner S.A., Crowell D., Drizin I. 2-(AIkylamino)nicotinic acid and analogs. Potent angiotensin II antagonists // J. Med. Chem. 1993. - Vol. 36. - P. 2676-2688.

90. Ludman C. J., Waddington Т. C. The methoxide ion in anhydrous methanol as a Lewis base // J.Chem. Soc., A. 1966. - P. 1816-1819.

91. Общая органическая химия, ред. Бартона К.Н., Оллиса М.Р. // Москва .-1985.-Химия. Т.8. - С.29.

92. Физические методы в химии гетероциклических соединений, ред. А. Р. Катрицкий // Москва. Химия. - 1966. - С. 92.

93. Росс С.Д. Современные проблемы физической органической химии, ред. Вольпин М.Е. // Москва. 1967. - Мир. - С. 33-68.

94. Moncada S., Palmer R.M.S., Higgs Е.А. Nitric oxide: Physiology, pathophysiology, and pharmacology // Pharmacol. Rev. 1991. - Vol. 43. - P. 109-142.

95. Marietta M.A. Approaches toward selective inhibition of nitric oxide synthase // J. Med. Chem. 1994. - Vol. 37. - P. 1899-1907.

96. Griffith O.W., Stuehr D.J. Nitric oxide synthases: Properties and catalytic mechanism // Ann. Rev. Physiol. 1995. - Vol. 57. - P. 707-736.

97. Гранин В.Г., Рябова С.Ю., Григорьев Н.Б. // Экзогенные доноры оксида азота и ингибиторы его образования (химический аспект) // Усп. Химии.1997.-Т. 68.-С. 792-807.

98. Ванин А.Ф. Динитрозильные комплексы железа и S-нитрозотиолы как две возможные формы стабилизации и транспотра оксида азота в биологических системах // Биохимия. 1998. -Т.63. - С. 924-938.

99. Северина И.С. Роль растворимой гуанилатциклазы в молекулярных механизмах обмена оксида азота в биологических системах // Биохимия.1998.-Т.63.-С. 939-948.

100. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Реутов В.П. Оксид азота и NO-синтазы у человека и их различные функциональные состояния // Биохимия. 2000. -Т.65.-С. 485-504.

101. Nitric Oxide. Basic Research and Clinical Application. Ed. R.J. Gryglewsky, P. Minuz. // Amsterdam, Berlin, Oxford, Tokyo, Washington, DC. 2001. - IOS Press.-P. 231.

102. Murad F. The role of nitric oxide in modulating guanylyl cyclase // Neurotransmissions. 1994. - Vol. 2. - P. 1- 4.

103. Al-Sa Doni H. and Ferro A. S-nitrosothiols: A class of nitric oxide-donor drugs // Clinic. Sci. 2000. - Vol. 98. - P. 507-520.

104. Feelish M. The biochemical pathways of nitric oxide formation from nitrovasodilators: Appropriate choice of exogenous NO donors and aspects of preparation and handling of aqueous NO solutions // J. Cardiovascular. Pharm. -1991.-Vol. 17.-P. 25-33.

105. Граник В.Г., Григорьев Н.Б. Экзогенные доноры оксида азота (химический аспект) // Изв. Акад. Наук, Сер. хим. 2002. - С. 1268-1314.

106. Граник В.Г., Григорьев Н.Б. Ингибиторы оксида азота биология и химия //Изв. Акад. Наук, Сер. хим. -2002. - С. 1819-1841.

107. Григорьев Н.Б., Чечекин Г.В.,.Арзамазцев А.П, Левина В.И., Граник В.Г. Генерация-оксида азота при восстановлении антибактериальных препаратов нитрофуранового ряда // ХГС. 1999. - № 7. - 902-906.

108. Пат. DE3016767 ФРГ. Pyrimidylthio-ureas, medicines containing them and their use / Stenzel W. // C.A. -1981. 96. - P52327p.

109. Dureja P., Gupta S.P. Synthesis and fungitoxicity of halogenonitrophenyl esters of N-(propyl, dipropyl, cyclopentyl and dicyclohexyl) dithioformic acids// J. Ind. Chem. Soc. 1980. - Vol. 57.-P.l017-1019.

110. Halbova E., Sidova E., Spaldonova R. Primary antihelmintic screening of 1-(2-alkylthio6-benzothiazolylaminomethyl)-5-(3,4-R-phenyl)l,2,3,4-tetrazoles// Chem. Pap. 1986. - Vol. 4. - P. 127-130.

111. Easton A., Guven K., de Pomerai D.I. Toxicity of the dithiocarbamate fungicide Mancozeb to the nontarget soil nematode, Caenorhabditis elegans // J. Biochem.Mol. Toxicol.-2001.-Vol. 15.-P. 15-25.

112. Макаров В.А, Седов А.Л., Немерюк М.П, Соловьева Н.П, Анисимова О.С, Сафонова Т.С. 4-(Диалкилдитиокарбамоил)-5-нитропиримидины. Синтез, строение, свойства//ХГС. 1994. -№10.-С. 1420-1423.

113. Rasheed К, Warkentin J.D. The termal cyclization of dinitrophenyl N,N-dimithyldithiocarbamates // J.Org. Chem. 1977. - Vol. 42. - P. 1265-1266.

114. Rasheed K, Warkentin J.D. Study of the Thermal Decomposition of Dinitrophenyl N,N-dialkyldithiocarbamates and Related Compounds // J. Org.Chem. 1979. - Vol. 44. - P. 267-274.

115. Адамсоне Б.Я, Тилка Б.Ж, Райскума И.К. Синтез и расщепление фенилиодониевых бетоинов диоксопиримидинов и барбитуровых кислот диэтилдитиокарбаматом натрия // Химия дикарбонильных соединений -1991. Тез. Докл. - Рига. - С. 42.

116. Hanefeld W, Glaeske G. 1,3-Thiazines. XVII: 2-Thioxotetrahydro-l,3-thiazin-4-ones from p-propiolactones. // Liebigs Ann. Chem. 1981. - Vol. 8. -P. 1388-1394.

117. Singh S.N, George M.V. Photochemical transformation of phthalolyl dixanthtes and phtaloic bis(dithiocarbamic anhydrides) // J.Org.Chem. 1971. -Vol 36.-P. 615-623.

118. Hoffmeister E.H, Tarbell D.S. Photochemical and thermal transformations of carboxylic dithiocarbamic anhydrides and related compounds—II // Tetrahedron. 1965. - Vol. 21. - P. 2857-2864.

119. Schulz K, Kerber S, Kelm M. Reevaluation of the Griess Method for Determining NO/NO~2 in Aqueous and Protein-Containing Samples //Nitric Oxide. 1999. - Vol. 3. -P. 225-234.

120. Rasheed К., Warkentin J.D. Thermal decompositions of dinitropyridyl and dinitrothienyl dithiocarbamates and t-butyl trithiocarbonates // J. Heterocyc. Chem.-1981.-Vol.18.-P. 1581-1585.

121. Пискарева C.K. Аналитическая химия // Москва. 1994. - Высшая школа.-С. 192.

122. Mitchell S.C. Biological Interactions of Sulfur Compounds //New-York. -1996. Taylor & Francis. - P. 177.

123. Oae S. Organic Chemistry of Sulfur // New-York. 1977. - Plenum Press. -P. 421.

124. Campaigne E., Puzin Y.I., Yokoyama M., Leplyanin G.V., Togo H., Kondo S. Adventures in Organic Sulfur Chemistry // New-York. 1990. - Taylor & Francis - P. 236.

125. D'Alarcao M., Leonard N.J. Synthesis and transilience of a 1,3-diazabiphenylene // J. Am. Chem. Soc. 1983. - Vol. 105. - P. 5958-5960.

126. Santilli A.A., Kim D.H., Wanser S.V. Thieno2,3-c(.pyrimidines. I. A New Method for the Preparation of Esters and Amides of Thieno[2,3-c(]pyrimidine-6-carboxylic Acids // J. Heterocycl. Chem. 1974. - Vol. 8. - P. 445-453.

127. Iijima C., Hiyoshi E., Miyashita A. Reaction of 2-quinolyl thiocyanate with C-nucleophiles // Chem. Pharm. Bull. 1992. - Vol. 40. -P. 1090-1093.

128. Muehlstaedt M., Braemer R., Schulze B. 4,5-Substituted isothiazoles // J. Prakt. Chem. 1976. - Vol. 318.-P. 507-601.

129. Makarov V., Ryabova O., Martinova L., Moellmann U. Novel compounds active against multiresistant strains of Mycobacterium tuberculosis, 35th UNION World Conference on Lung Health, Paris, 2004, p. 342.

130. Shepard C.C. The experimental disease that follows the infection of human leprosy bacilli info footpads of mice // J. Exp. Med. 1960. - Vol. 112. - P. 445454.

131. Winn M., Zydowsky T.M., Altenbach R.J. 2-(Alkylamino)nicotinic acid and analogs. Potent angiotensin II antagonists // J. Med. Chem. 1993. - Vol.36. - P. 2676-2688.

132. Cambrige Structural Database System, Version 5.17, 1999. - CCDC 274255

133. Tarasov E.V., Henckens A., Ceulemans E., Dehaen W. A Short Total Synthesis of Cerpegin by Intramolecular Hetero Diels-Alder Cycloaddition

134. Reaction of an Acetylene Tethered Pyrimidine // Synlett. 2000. - Vol. 5. -P.625-626.

135. Chernyshev V. V., Paseshnichenko K.A., Makarov V.A., Sonneveld E.J., Schenk H. Metabolic pathways of dithiocar-bamates from laboratory powder diffraction data //Acta Cryst., Sect. C. 2001. - Vol.57. - P. 72-78.

136. Robins R. Lin H.H. Potential Purine Antagonists. IV. Synthesis of Some 9-Methyl-6-substituted-purines // J. Amer. Chem. Soc. 1957. - Vol. 79. - P. 490494.

137. Немерюк М.П., Травень Н.И., Арутюнян Т.Г., Шатухина Е.А., Нерсесян Н.А. Производные 6,7,8,9-тетрагидродипиримидо4,5-Ь. [4',5 '-е] [ 1,4]-тиазина. Синтез и строение // ХГС. -1989. С. 258-264.

138. Marsico G., Goldman L. Site of Alkylation of N6,N6-Dialkyl-9-Substituted Adenines. Synthesis and Alkaline Degradation of 6-Diethylamino-3,9-dimethylpurinium Iodide // J. Org. Chem. 1965. - Vol. 30. - P. 3597-3600.

139. Urban S., Schnider O. Synthese d'amino-5-pyrimidines et des sulfanilamides correspondants. // Helv. Chim. Acta. 1958. - Vol. 41. - P. 1806-1816.

140. Boon J., Jones W.G.M. 126. Pteridines. Part II. The synthesis of some -(5-nitro-4-pyrimidylamino)-ketones and their conversion into 7 : 8-dihydropteridines and pteridines // J. Chem. Soc. -1951. P. 591-596.

141. Clark J., Shahhet M.S., Korakas D., Varvounis G. Synthesis of Thieno2,3-fiTjpyrimidines from 4,6-Dichloropyrimidine-5-carbaldehydes // J. Heterocycl. Chem. 1993. - Vol. 30. - P. 1065-1072.

142. Clark J., Parvizi В., Southon J.W. Heterocyclic studies. Part XXXVII. Ready ring cleavage and decarbonylation of pyrimidine-5-carbaldehydes // J. Chem. Soc. PerkinTrans 1. 1976,-Vol. l.-P. 125-131.

143. Kaminskas A., Dailide M., Tumkevicius S. Synthesis of isoxazolo3,4-djpyrimidines from 6-chloropyrimidine-5-carbaldehydes // Pol. J. Chem. 2002. -Vol. 76.-P. 725-728.

144. Fanta P. E., Stein R. A. The condensation of sodium nitromalonaldehyde with cyanoacetamide. // J. Amer. Chem. Soc. 1955. - Vol. 77. - P. 1045-1046.