Взаимодействие таутомерных метилендигидроазинов с электрофильными реагентами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РГб од

i "РОССИЙСКАЯ. АКАДЕМИЯ НАУК СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ НОВОСИБИРСКИЙ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ Ш

На правах рукописи

ОЛЕЙНИК ИРИНА ВЛАДИМИРОВНА

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ТАУГОМЕРНЫХ МЕТИЛЕВДИПЩРОАЗИНОВ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЬШ РЕАГЕНТАМИ

(02.00.03 - органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Новосибирск - 1993

Работа выполнена в Новосибирском институте органической химии Сибирского отделения Российской Академии Наук

Научные руководители - чл.-корр. АН СССР ¡МАМАЕВ В.~пТ] , кандидат химических наук, старший научный сотрудник ЗАГУЛЯЕВА O.A.

Официальные оппоненты: профессор, доктор химических наук МОРОЗ A.A., кандидат химических наук ТИХОНОВ А.Я.

Ведущая организация - Уральский политехнический институт

Защита диссертации состоится г. в 3час iSms.

на заседании специализированного совета Д.002.42.01 при НовосиОи] ском институте органической химии СО РАН (630090, Бовосибирск-90 пр. акад. Лаврентьева, 9).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибир ского института органической химии СО РАН

Автореферат разослан $1993 Г.

Ученый секретарь специализированного совета,

кандидат химических наук Петрова Т.Л

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. В химии гетероциклических соединений остается важной проблема поиска и разработки новых методов синтеза функ-циональнозамещенных шестичленных азотсодержащих гетероциклов (ази-нов), широко использующихся для создания высокоэффективных лекарственных препаратов, пестицидов, ценных красителей, люминофоров, термостойких полимеров и других практически полезных веществ. Одним из возможных подходов к синтезу различных производных азинов (пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина) является использование трансформаций доступных замещенных метилазинов, содержащих в соковой цепи акцепторные группы (ХД=СЯ, И02, С02К,С0Я и др.* в реакциях с реагентами различной природы, в том числе с электроф.:.пьнкш.

А Б

Эти соединения способны существовать в виде нескольких тауто-мерных форм, например, ароматической А и илиденовой (метилендигид-роазиновой) Б, соотношение которых зависит от структурных факторов и от характера среда.

Имеющиеся в литературе данные по реакционной способности тауто-мерных метилендигидроазинов по отношению к электрофильным агентам немногочисленны и не позволяют прогнозировать влияние различных факторов на направление указанных реакций этих амбидентных субстратов. Тем не менее, это вакно не только для целенаправленного, рационального синтеза практически полезных веществ гетероциклического ряда, но и для развития теоретических представлений органической химии о механизмах химических реакций и способах управления химическими процессами.

Цель работы. На примере реакций синтетически доступных дигидро-азинилиденциануксусных эфиров с серной кислотой, бромирущими и нитрующими агентами оценить реакционную способность, выявить факторы, влияющие на состав продуктов, образующихся при взаимодействии тау-томерных метилендигидроазинов с этими электрофильными реагентами.

Научная новизна. Изучены строение и устойчивость продуктов про-тонирования в серной кислоте дигидроазинилиденциануксусных эфиров, содержащих в кольце несколько атомов азота. Выявлена зависимость строения продуктов протонирования от взаимного расположения атомов азота в кольце, а также устойчивости этих производных от типа -обра-

зуюцегося катиона в кислых средах. Впервые найдено, что региоселек тивность Оромирования амбидентных дигидроазинилиденциануксусных эф ров ряда пиридина, пиримидина, пиридазина определяется двумя факто рами: во-первых, устойчивостью продуктов их бромирования по а-атом. углерода боковой цепи в средах различной кислотности, и, во-вторых стерической доступностью электроноизбыточных атомов углерода дигид роазинового кольца. Предложена общая схема реакции бромирования п гетероциклическому кольцу циануксусных эфиров дигидропиримидиновог ряда, предполагаищая образование интермедиатов енаминного типа продуктов присоединения к исходным субстратам молекулы растворител по С=Н~связи дигидропиримидинового цикла.

Обнаружено, что нитрование циануксусных эфиров ряда пиридина пиримидина, пиразина, пиридазина, не содержащих в кольце фенильны заместителей, в средах различной кислотности идет исключительно п а-атому углерода боковой цепи и может сопровоздаться образование а-оксициануксусшх эфиров и а-штроацетонитрилов. Выявлен ряд отно сительной склонности превращения гетероциклических а-нитроцианук сусных эфиров в соответствующие а-нитроацетонитрилы в зависимост от вида азинового остатка. Показано, что нитрование фенилзамещенны дигидропиримидинилиденциануксусных эфиров в условиях высокой кис логности идет в первую очередь по фенильным кольцам.

Практическая ценность. Полученные данные по реакционной спосо ности изученных таутомерных мэтилендигидроазинов открывают швы синтетические возможности, присущие этим производным ряда пиридина пиримидина и других азинов. Проведенное исследование позволило раз работать препаративные методы синтеза неизвестных ранее голифункци оналышх производят метилазинов, содержащих в боковой цепи ато брома, нитро-, карбоксамидо-, карбоалкокси-,- цианогруппы.

Апробация работа. Результаты работы доложены на IV (г. Новоси бирск, 198? г.) и V (г. Черноголовка, 1991 г.) Всесоюзных конферен циях по химии азотсодержащих гетероциклических соединений.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано четыре ста тьи и двое тезисов докладов.

Овьем и структура работы. Работа изложена на 152 страница машинописного текста, содержит 17 таблиц. Диссертация состоит и введения, литературного обзора, посвященного рассмотрению данных п взаимодействию таутомерных оксо-, тио-, метилендигидроазинов электрофильными реагентами, обсуждения результатов собственных ис следований, экспериментальной части, выводов и библиографическот списка литературы, который включает 150 наименований работ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Строение продуктов протонирования датадроазинилиденвдануксусных эфгров в концентрированной серной кислоте

Исследуемые дигидроазинилиденциануксусныв эфиры, подобно другим таутомерннм метилендагидроазинам, обладают амфотерными свойствами, поэтому их. реакционная способность по отношению к электрофилам может зависеть от кислотности среды. В связи с этим в продолжение начатых ранее работ нами изучено строение продуктов, образующихся при протонировании в серной кислоте дигидроазинилиденцианук-сусных эфиров, содержащих в кольце несколько гетероатомов азота.

Строение продуктов протонирования устанавливалось на основании

1

сравнения спектров УФ и ЯМР С растворов дигидропсинилиденцианук-сусных эфиров в нейтральных растворителях, в которых преобладают их илиденовые таутомеры, со спектрами растворов в 95^-ной серной кислоте. Отнесения сигналов атомов углерода в спектрах ЯМР 13С были сделаны нами на основании характера расщепления в спектрах монорезонанса, интенсивности сигналов, величин химических сдвигов 13С и

1 о -I

КССВ С- Н. Кроме того, использовалась такая известная в литературе закономерность, как сильнопольный сдвиг сигнала атома углерода, соседнего с атомом азота, по которому проходит протонирование.

Нами выявлено, что строение продуктов протонирования этих производных зависит от взаимного расположения атомов азота в кольце. Установлено, что при протонировании циануксусного эфира ряда пири-дазина 1 равновесие смещено в сторону ароматического катиона 2А.

4

К,

сн

2 "н^с-н кА

ЧЛед 1А ^

+нхи-нх «Б

ш'+ X см

"эс^ 2А 2А

СН

НМ+ Л ( н^с-н

\

н Н С02С2Н5

2Б

2,3: х"=кзо~ ^Н^С-Н Х~

ЧС2Н5

3

Так, в УФ спектре раствора пиридазина 1 в серной кислоте отсутству-

ет длинноволновый максимум поглощения, характерный для сопряженных

1 ч

илиденовых систем. В спектре ЯМР С раствора пиридазина 1 происходит сдвиг сигнала атома С-а в сильное поле, вызванный изменением его гибридизации по сравнению с преобладающим в растворе в СВС13 илиденовнм гаутомером 1Б и проявление его в виде дублета. Исходя из зависимости константы равновесия протонированных метилазинов (Ко) от основности их нейтральных таутомэров (КА и КБ) [см. уравнение на стр. 31, такой сдвиг равновесия свидетельствует о большей основности ароматического таутомера 1А, вызванной, очевидно, взаимодействием в нем неподеленных электронных пар двух рядом расположенных атомов азота кольца (а-азазф$вктом).

В отличие от циануксусного эфира ряда пиридазина 1, при прото-нированиш аналогичных производных дказинов с р- и 7-расположением атомов азота в кольце (шримидинов 4,7 и пиразина 9) равновесие сдвигается в сторону соответствующей илиденовой протонированной формы 5,8,10.

А

.ск

N

н^с;

I |С1

Н /С^ 0х 0СоН,

+ НХ

-нх

,см

н2о

X-

'2 5

5

ос2н5

0С2Н5

5 К'

6

?а

О 0С2Н5

8

ОС2Н5

5,6,8,10,: х~

+нх

-нт

с

Уа

Оу 0С2Н5

ИБО,

I

/С

Х0СрН£

10

Подтверждением этого является наличие в УФ спектрах растворов дигщ роазинов 4,7,9 в серной кислоте длинноволнового максимума поглощения, а также то, что при переходе от нейтральных растворителей I растворам в Н2304 сигнал С-а в спектрах ЯМР 13С сохраняет синглет-

ность и не сдвигается в сильное поле.. Кроме того, в спектрах ЯМ] 1 ч

С сернокислых растворов дигидропиримидинов 4,7 в сильное пол смещается сигнал атома С-4, а в растворе дигидропиразина 9 - сигна лы атомов С-3 и С-5.

В растворе замещенного Б-триазина 11 в серной кислоте преобла дает катион 12А - более симметричный из двух возможных илидэновы

Н

Для упрощения на схемах приведены структура таутомеров, преобладающих в растворах.

катионов.

°6Н5

и^-м

С6Н5

Л см

+нх

-нх

I

н 11

С6Н5

ос2н5

У5

АЛс"

I I

Н уС^

?бН5

см

СбН5

12А

12: х"=нзо~

ос2н5

1+ ^ у™

I

н

/

/А

12Б

ОС2Н5 X"

Нами выявлено, что устойчивость дигидроазинилиденциануксусных эфиров в растворе серной кислоты зависит от типа образующегося катиона. Более устойчивы азинилиденциануксусяые эфирг ряда пиримидина 4,7, пиразина 9, з-триазина 11, протонирующиеся с .орчзованием или-деновых катионов. Эти соединения в течение несколько: часов при 20°С остаются неизменными. В отличие от этого, в спектрах ЯМР С растворов производных пиридазина 1 и изученного ранее пиридина 13, протонирующихся с образованием ароматических катионов 2, 14, в 95%-ной Н2304 при той же температуре через 10-15 минут появляется новый набор сигналов, принадлежащих ароматическим яротонированннм моноамидам пиридазинил- и пиридилмалоновых эфиров 3,15.

(Г\ СН +нх (1^1 /

13

н

14

™ х-н

ЧС02С2Н5

Н20

(Гъ) /С0Ш2

14,15: х~=нзо"

Н 15

СО^С^Н^

2. Превращения дигидроазшпчшденциануксусных эфиров в 95%-ной

серной кислоте

На основе данных об устойчивости различных дигидроазинилиденциануксусных эфиров в концентрированной серной кислоте удалось разработать условия для превращений нитрильной или обеих функциональных групп их баковой цепи.

<

СИ

1.н2зод

2.Н20,ЫаНС03

Л рощ

(А)

со2с2н5

н

(Б)

I

осгн5

(Г 0С2Н5

1,11,13 16-18

1,16: 6-пиридазинил-; 11,17: А,6-дифенил-з-триазинил-; 13,18: 2-пиридвд-; При выдерживании растворов азинилиденциануксусных эфиров 1,4а-*,11, 13,21а в 95%-ной Н^БО^ при различных температурах (см. табл. на стр в) и последующей нейтрализации с выходами 70-90 % выделены моноамиды соответствующих азшшлмалоновых эфиров 16-18,19а-*,22.

а2 I

^ЛХ'™

V

4а-*

1.нгао4

2-Нг0. ЫаНСО_

И1

у^^+

19а-*

"эХ^Х

206-Г,*

4,19,20: а и'=н2=н3=н: б н1=с,нс, Ег=и3=н; в гг'=Е3=с н,. и3=н;

о о о э

г и1=к3=н. иг=с,н

д н1=н3=н, 1?г=сн

К Е1=Н3=Н. нг=Вг

^ в и1 =СН3. К2=Н3=Н;

Эти данные свидетельствуют о большей реакционной способности нит-рильной группы боковой цепи производных 1,4а-*,11,13,21а по сравне-нению со сложноэфирной, в серной кислоте в найденных условиях.

Условия полного превращения дигидроазинилиденциануксусных эфиров 1,4а-*, 11,13,21а в 9556-ной Н2304 в соответствующие моноамида ази-азинилыалоновых эфиров 1б-18,19а-ж,22

Исходное соединение 1 4а 46 4в 4г 4д 4е 4* 11 13 21а

Температура,°С 20-25 70 70 80 70 70 70 70 80-85 60-65 80-85

Время, час 1,5 7,5 6,5 7 6 9 6 2,5 4 0,5 4

Судя по времени полного превращения замещенных дигидропиримиди-нов 4а,0,г-е в серной кислоте при 70°С (см. табл.), влияние метальных и фенильных заместителей в кольце на легкость гидратации нит-рильной группы невелико, тогда как атом брома в кольце пиримидина 4* заметно облегчает эту реакцию.

НС^с/С02СНз

т

■А

1 .н2зо4

Н^ОС^с^СНз

2.Н20,НвНС03

МН

¿к

О^СОЮ^

г!

СбН5

21а 22 23

На основании ИК, УФ и 1МР спектров установлено, что полученные моноамиды азинилмалоновых эфиров ряда шримвдина 22 и э-триазина 1' существуют преимущественно в илиденовой форме (Б), тогда как производные пиридазина 16, пиридина 18 и пиримидина 19а-* - преимущественно в ароматической таутомерной форме (А).

На примере замещенных 1,2-дигидро-2-(4б-г,*) и 1,6-дигидро-6-(21а) пиримидинилиденциануксусных эфиров показано, что при повышении температуры до 100°С в серной кислоте наряду с гидратацией нит-рильной группы происходит гидролиз сложно эфирной группы и последующее декарбонсшгароваше образующегося амида пиримидинилмалоново!

кислоты, в результате чего с выходами 65-75% получены пиримидинил-ацвтамида 20б-г,х,23.

Превращения исследуемых азинилиденцнануксусных эфиров в средах более высокой кислотности (в 100Ж-ной серной или фторсульфоновой кислоте) даже при комнатной температуре протекают менее однозначно и приводят к образованию сложных смесей продуктов.

В рамках настоящей работы на примере производных пиримидина 19г,20г наш показана перспективность использования азинилмалонами-дов и азшшлацетамидов в качестве исходных соединений в синтезе более сложных гетероциклических систем. Так, производные 19г,20г в щелочных условиях были превращены в соответствующую пиримидинилук-сусную кислоту 24, которая под действием реагента Вильсмайера образует триметиниевую соль 25, циклизуицуюся с бензамидигс.л в замещенный бипиримидин 26.

ЧС2Н5

19Г

СбН5

С6Н5

NaOH

FOCI

ДМФА

«Л

N^CHgCOM^ 20г

N^CHgCOOH 24

(90 %)

N

„А. с*СН-И(СНз)2 XCH=N(CH3)2 (80 %) С104

с, нсс г

6 5^

,NH.

i

26

3. Бронирование таутомерных иетилендитидроазинов.

В результате изучения взаимодействия замещенных циануксусных эфиров ряда пиридина 13, пиримидина 4а-в, 21 в, пиридазина 1 с раз-яичными бромирувдими агентами (бромом, Я-Сромсукцинимидом, гипобро-штом натрия) нам удалось выявить факторы, определяющие региоселек-гивность этой реакции. ИВЗ;

Н

,сн

СН3С00Н

20 С

X.

OCgHg

1,13 27а,б

1,27a:x=N. 13,276: х=сн

Вт С-СН

Nco2C2»5

NC^COgOA; №

21В

NBS; Br_

HBr,

ao°c

NC4fc02C2H5

An

U sL 28

Обнаружено, что региоселективность бромирования этих соедине-

ний зависит, во-первых, от кислотности среды, определящей устойчивость кинетически контролируемых продуктов Сромирования по а-атому углерода боковой цепи; и, во-вторых, от стерической доступности электроноизбыточных атомов углерода дигидроазинового кольца.

В условиях, близких к нейтральным (в реакции с NBS, либо с бромом в уксусной кислоте в присутствии ацетата натрия), в которых а-Оромазинилциануксусные эфиры устойчивы, реакция идет исключительно по a-атому углерода боковой цепи, что позволяет получать с количественными выходами а-бромциануксусные эфиры ряда пиридина 276, пиридазина 27а, пиримидина 29а, его метил- (29д), моно- (28,296,г) и дифенилпроизводных (29в).

29а-в

Вт

н ^

ос2н5

COgCgHg

R1

N^C-Br

Ь

32а-в

я1

3 N^^C-CN

4co2c2Hf

4а-д

+bi

R

R2^

^ Вг-N C-CN

н со2с2н5 30а-д

4,29-32: a R1=R2=R3=H; б R1=C,Hc. R2=R3=H; В R1=R3=C,Hc;

о э о Ъ

r2=h:

г r

=C6HS'

r1=r3=h; д r1=r3=h, r2=ch„

На примере й-пиримидинилиденциануксусного эфира 4а и его фе-нилзамещенных 46,в показано, что в щелочных средах, в которых он! образуют соли 31а-в, реакция с бромирующими агентами (бромом, гиго-бромитом натрия) в мягких условиях также идет,по а-атому углерод: боковой цепи, однако, осложняется частичным деалкоксикарбонилирова 1шем -образующихся а-бромциануксусных эфиров 29а-в и дальнейшим бро мированием до а,а-дибромацетонитрилов 32а-в. Нам удалось также по

доОрать условия, в которых могут быть получены преимущественно ди-бромпроизводные 32а,в.

Нами обнаружено, что повышение кислотности среды (в том числе и за счет выделяющейся в ходе реакции с бромом НВг) способствует дебромированию а-бромазинилциануксусных эфиров. Вследствие этого поведение некоторых дигидроазинилиденциануксусных эфиров в реакции с бромом без связывания выделяющейся НВг иное, чем в нейтральных и щелочных условиях. Так, пиридил-2- (13), пиримидинил-2-циануксусннй эфир (4а) и его 4-фенилпроизводное (40) при действии брома в уксусной кислоте при 80 °С с высокими выходами превращаются в термодинамически более стабильные продукты Оромирования по 5-ому положению дигидроазинового кольца.

(ГЧ,™ вусн3соон вг^ см

14 80 С I х

Я С02С2Н5 И С02С2Н5

13,33 34а,б

13,34а: 33.346: и=сн3

Н-Матилзамещенный пиридин 33 в тех же условиях, что и таутомерный диридилиден-2-циануксусный эфир 13, дает соответствующее 5-бромпро-изводное 346. Вероятно, оба пиридиновых производных 13,33 бронируются по кольцу по механизму ароматического электрофильного замещения.

Следует отметить, что, судя по температурным условиям бромиро-вания 2-пиримидинилиденциануксусных эфиров 4а,б, введение второго атома азота в гетероцикл не вызывает дезактивации кольца в реакции бромирования. Это связано с тем, что превращение этих производных, в отличие от пиридинов 13,33, идет по иному механизму, который включает их прогонирование, присоединение к илиденовой протонированной форме (типа 5) молекулы растворителя по положению 4(6) и дальнейшее бромирование образующегося при этом высокоактивного тетрагидропири-мидина 35. Подтверждением образования интермедиатов енаминного типа 35 является фиксация в спектрах ПМР реакционных смесей дигидропири-мидинов 4а,б с бромом в уксусной кислоте при 20°С возникающих из них нестабильных гексагидропиримидинов типа 36 (112,Н3=СН3С0,Ш, а также выделение устойчивых гоксагидропроизводных 36,37А,Б в реакции соединения 4а с бромом в хлороформе с добавкой этанола. При возгонке в вакууме или кипячении в изопропаноле вещества 36 и 37А,Б полностью превращаются в смесь 5-бромпроизводного 4* и исходного 4а.

Найден пример, когда в реакции 4-фенилзамещенного метиленди-гидропиримидина 46 с бромом в условиях кинетического контроля образуется соответствующее а-бромпроизводное 296, тогда как 5-бромпро-изводное 38 получается в условиях термодинамического контроля.

31

+н'

I ,(31 н н^с'

I I

Н ^ О' 0С^15

4а.б

-нвг!i~вг2

?бН5 N

к хси

? 9

н ^

^ ос2н5

5 (Н1=Н)

2 + +еон.-н

.4н+,-в2он

1^0

I I

н А^

0' 0С2Н5

35

+Вг2и+НВг

-НВг? I -Вг.

I ВГ

Л / н^с-ся

296

К1

I

Вг

н

И1 Ой3

№

+в3он.-н4

Л 3

,сн

с

Н /К

СГ ОС^Нд 36,37А,Б

+н+, -и3 он

Н А

О 002%

К

-н+ вг-

+н

Н

0У 00^5

ЧЛс

I I

Н

0х ос^

+н+. -11г0н

Я» +нгон,-н+

Б

н хС.

си

4х,38

4а,ж,36,37А,Б: е1=н: 46,290,38: е^с.н,.:

О э

«У%

36:

нг=й3=с2н5;

37А: е2=с_нк. н3=н; 37Б: нг=н, е3=с_нс

с. Э £ о

Замещенные циануксусные эфиры ряда пиримидина 4в,21в и пиридазина 1 (см. стр.7,8), у которых электроноизбыточный атом углерода дигидроазинового кольца мало доступен для атаки молекулы Орома, не дают продуктов бромирования гетероциклического остова. При этом пи-римидиновые производные 4в,21в в реакции с бромом в уксусной кислоте при 20°С дают а-бромциануксусные эфиры 29в,28, которые при повышении температуры до 80°С дебромируются в исходные соединения. А метилендигидропиридазин 1 при действии брома даже при 20°С выделен в неизменном виде вследствие легкого дебромирования а-бромпроизвод-ного 27а в присутствии выделяющейся НВг.

Общность ориентации в реакции бромирования метилендигидроази-нов с различными боковыми фрагментами показана на примере 4-фенил-замещенного 2-пиримидшшлиденмалононитрила 39, который при действии брома в ДМФА при 80°С также, как и аналогичный циануксусный эфир, образует соответствующее 5-бромпроизводное 40, а в реакции с ШБ с высоким выходом превращается в продукт бромирования по а-атому

углерода Соковой цепи (соединение 41).

Вт

СбН5

I

н

40

/СИ

хсн

Вг2/ДМФА

N

ЫВЗ/ДМФА

к /СН

н

39

С6Н5

' X/-

41

СМ

4. Нитрование дапвдроазинилиденциануксусных эфнров.

Нами изучено нитрование дигидроазинилиденциануксусных. эфиров ряда пиримидина, пиридина, пиридазша и пиразина дымящей азотной кислотой в среде уксусной и серной кислот.

В реакциях 1,2-дагидро-2- (4а-д,з) и 1,6-дагидро-6-пиримидини-лиденциануксусных эфиров 21а,б с дым. НШ3 в уксусной кислоте при 10-20°С образуются в основном (с выходом 85-90%) соответствующие продукты нитрования по а-атому углерода соковой цепи (соединения 42а-д,з,45а,б). Кроме того, из реакционных смесей выделены небольшие количества а-оксипроизводных 43а-д,з, 46а,С.

В*

в3

СН3С00Н

й .С

О' ОС^д 4а-д,з

4г|нн03/н230л

тоэ . в2

Л г

Ж)2

сн

И

ОН

с-см

42а-д,з

«г30*

[зюг]

43а-д,з

-сгн5он.-сог

N

л/"

н

44а-д,з

ЧМ0,

4,42-44: а Н1=112=Н3=Н: б Н1=С6Н5. Й,2=И3=Н; В Е1=Н3=С(.Н(., К2=Н;

1 т Г и =и =н.

Е2=С6Н5: Д Й1=К3=Н. Е2=СН.

6 51

3. 3 И1=Е3=Н, Н2=р-Н0£-СбНд

Обнаружено, что а-нитро-а-(пиримидинил)циануксусные эфиры 42а-д,з,45а,б при выдерживании в растворе хлороформа на силикагеле де-алкоксикарбоншшруются. В результате с выходами 90-95% были получены новые метилендигидроазиновые производные - а-нитро-а-(дигидропи-римидинилиден)ацетошгрялы 44а-д,з,47а,С. Судя по ИК и УФ спектрам, эти соединения в твердом виде, а также в растворах хлороформа и

80 С

1

этанола существуют преимущественно в илиденовой таутомерной форме.

Нитрование незамещенного метилендигидропиримидина 4а и его 5-м8гилпроизводного 4д азотной кислотой в среде серной кислоты при 10-20°с приводит к тому же составу продуктов, что и в уксусной кислоте, а из 2-металзамещенного 216 образуется смесь а-нитроцианук-сусного эфира 456 и продукта его деалкоксикарбонилирования (а-нит-роацетоннтрила 476) в соотношении 3:1.

NC, COr>R

С 2

ЫН

N^-R2 21а,б

21,45-47: a R1=CH,, R2=C,H,

N0,

I

HNO,

3

HCV¿,C02R

OH 43-

,1

N^R2 45a,С .

[SiO~]

б R1

=C2H5'

6 5 =CH„

46a, б

Лш

w

47a, б

NC,

При нитровании в тех же условиях фенилпроизводных 1,2-дигидро--2- и 1 .б-дигидро-б-пиримидинилидендиануксусных эфиров 46,г,21 а реакция идет по фенильным кольцам, причем ориентация замещения зависит от расположения фенильной группы в гетероцикле. В реакции ди-гидропиримидина 4г, содержащего фенильный заместитель в активированном к действию электрофилов положении, образуется исключительно продукт замещения атома водорода в пара-положении фенильного кольца (соединение 4з). Нитрование дигидропиримидинов -46,218, содержащих фенильные заместители в четных положениях кольца, в тех же условиях протекает менее однозначно, приводя к смесям продуктов, состоящим, судя по ИК и ПМР спектрам, из соответствующих орто-, мета-, и пара-мононитрофенилпроизводных.

Следует отметить, что а-нитропроизводное 5-фенил-2-пиримиди-нилциануксусного эфира 42г в растворе серной кислоты количественно превращается в изомерный продукт 4з, содержащий нитрогруппу в фенильном кольце.

Нитрование циануксусных эфиров ряда пиридина 13 и пиридазина 1, 48 дымящей азотной кислотой в уксусной кислоте при 10-20°С идет также легко, однако, образующиеся при этом нитропроизводные 49а-в менее устойчивы, чем а-нитро-а-(пиримидинил)циануксусные эфиры и при разделении смесей продуктов 49а-в и 50а-в на силикагеле первые количественно превращаются в а-нитроацетонитрилы 51а-в.

н . о

1,13,43

0С2Н5

1,49а-51а: и=н;

13,496-516: х=сн. и=н 48,49в-51в: х=ы, и=С1

2 2 5 50а-в

| из 506

ОН

и-^с-сош,

\

2

52

51а-в

Нитрование производных дигидропиридазина 1,48 при той же температуре в серной кислоте также проходит по боковой цепи и сопровождается полным деалкоксикарбоншшрованием а-нитроциануксусных эфиров 49а-в, в результате чего с выходом 90-95% выделены а-нитроаце-гонитрилы 51 а,в. В случае дигидропиридина 13 аналогичная реакция наряду с а-нитроацетонитрилом 516 дает небольшое количество моноамида а-окси-а-(2-пиркдил)малонового эфира 52.

В реакции З-хлор-1,2-дигидро-2-пиразинилиденциануксусного эфира 53, с азотной кислотой как в уксусной, так и в 95%-ной серной кислоте при 10-20°С, подобно дигидропиримидину 4а, образуется в основном продукт нитрования по атому углерода боковой цепи - соот-ветсвукщий а-нитроциануксусный эфир 54, который с трудом превращается в а-нитроацетонитрил 56.

гг'У01

ШОЭ/СН3СООН

н

53

о' ос2н5

тго3/н2зо4

^ы^-с-он

54

[Б 10.

С02С2Н5

55

00202^

н

56

СИ

Ы0о

Совокупность результатов по нитрованию дигидроазинилиденциануксусных эфиров, не содержащих фенильнне заместители в кольце, свидетельствует о том, что в реакциях всех этих соединений с азотной кислотой первоначально образуются продукты нитрования по экзоцикли-ческому атому углерода, которые могут претерпевать дальнейшие превращения в соответствующие а-нитроацетонмтрилы. Причем, легкость деалкоксинарбонилирования гетероциклических' а-нитроциануксусных эфиров в условиях реакции в 95%-ной серной кислоте или на силикаге-

ле возрастает в ряду:

А. и СНз„н

ОС

а

5. Нитрование 5-ыетил(фенил)замещенных 1,2-дигидро-2-пир1шидинили-

денмалононитрилов

Для выяснения влияния вида бокового таутомеризущегося фрагмента на направление реакции нитрования метилендигидроазинов мы изучили реакцию 5-метил(фенил)замещешшх 2-пиримидинилиденмалононитрилов 57а,б с азотной кислотой в разных средах. В результате нами выявлено, что 2-пиримидинилиденмалононитрилы 57а,б, подобно аналогичным циануксусным эфирам, проявляют высокую реакционную способность по отношению к нитрующим агентам. Однако, наличие в их боковой цепи второй нитрильной группы, более акцепторной, чем карб-этоксигруппа, обуславливает меньшую устойчивость образующихся продуктов нитрования по а-атому углерода боковой цепи и вызывает некоторые отличия в ходе их дальнейших превращений. Так, при взаимодействии замещенных малононитрилов 57а,б с дымящей азотной кислотой в уксусной кислоте при 10-20°С с последувдей обработкой водой или спиртом выделены не их а-нитро- или а-оксипроизводные (как у соответствующих циануксусных эфиров), а продукты более глубокого превращения - 2-пиримидинкарбоновые кислоты 58а,б или их эфиры 59а,б.

57-59: а 1<=сн

58а,б: н'=н.

59а,б: л'=с_н..

с. О

58а ,6 59а, б

Предполагаемый путь превращения шгримидишишденмалононитрилов 57а, б в конечные продукты 58а.б,59а,б в этих условиях включает нитрование первых по а-атому углерода, изомеризацию а-нитроэфиров А в а-нитри-ты В, превращение их в соответствующие а-кетонитрилы В, которые легко реагируют с нуклеофилами (водой, этанолом).

Найденное превращение пиримидинилидэнмалононитрилов 57а,б под действием азотной кислоты может послужить основой для разработки

нового препаративного метода получения гетероциклических карбоновых кислот и их функциональных производных.

Реакция 2-пиримидинилиденмалононитрилов 57а,б с азотной кислотой в среде 95%-ной серной кислоты, при той же температуре, что и в уксусной кислоте, приводит к получению других продуктов. При этом направление нитрования 5-замещенных пиримидинилиденмалононитрилов 57а,б такое же, как у аналогичных циануксусных эфиров, однако реакция сопровождается либо гидратацией одной из нитрильных групп, либо ее гидролизом и последующим декарбоксилированием образующейся кислоты, что приводит к получению нитропроизводных 44д,з,60, содержащих только одну нитрильную группу.

У к я

I \

н сн

57а ,6

НМ03/Н2304

н=сн„

ж

СН С-СИ М0о

н20

СНз

н

и^Ц/

А V

,сн

Н0о

ги нно3/н2зо4

I I

н л*

О'

шо3/н2бод

р-мо2-с6н4

60

н^с

I

н

44з

44д

Я

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о высокой реакционной способности изученных производных метилендигвдроазинов в реакциях с электрофильными реагентами, что позволяет получать из них широкий набор продуктов взаимодействия как по а-атому углерода таутомерной боковой цепи или фенильннм заместителям, так и по гетероциклическому остову.

ВЫВОДЫ

1. Изучены строение и устойчивость продуктов протонирования в серной кислоте таутомерных дигидроазинилиденциануксусных эфиров, содержащих в кольце несколько атомов азота. С использованием методов ЯМР 13С и электронной спектроскопии показано, что при прото-нировании циануксусного эфира ряда пиридазина равновесие сдвигается в сторону азаароматического катиона, тогда как при протони-ровании производных пиримидина, пиразина и э-триазина - в сторону катионов ллиденового строения. При этом установлено, что последние катионы в серной кислоте более устойчивы.

2. Впервые выявлена региоселективность реакции бромирования циан-уксусных эфиров ряда пиридина и пиримидина. На примере бромгрова-

ния 4-фенил-1,2-дигидро-2-пиримиданилиденциануксусного эфира показано, что в условиях кинетического контроля образуется продукт реакции по а-атому углерода боковой цепи, а при термодинамическом контроле - по стерически доступному электроноизбыточному атому углерода гетероиикла. Обнаружено, что увеличение кислотности среда способствует дебромированию а-бромазинилциануксусных эфиров.

3. Предложена и экспериментально обоснована общая схема реакции бромирования по гетерокольцу 1,2-дигидро-2-пиримидинилиденциан-уксусных эфиров.

4. Установлено, что реакция нитрования дигидроазинилиденциануксусных эфиров ряда пиридина, пиримидина, пиридазина, пиразина также проходит по а-атому углерода боковой цепи и может сопровождаться образованием а-оксициануксусных эфиров и а-нитроацегонитрилов. Найдено, что легкость деалкоксикарбонилирования гетероциклических а-нитроциануксусных эфиров зависит от типа гетероциклического остатка и кислотности среды. Обнаружено, что а-китро-а-(5-фе-нил-2-пиримидинил)циануксусный эфир в серной кислоте превращается в изомерный 5-(п-нитрофенил)-1,2-дигидро-2-пиримидинилиденци-ануксусный эфир.

5. Разработаны препаративные методы синтеза неизвестных ранее полифункциональных производных метилазинов, содержащих в боковой цепи атом брома, нитро-, карбоксамидо-, карбоалкокси- и идано-группы, на основе доступных дигидроазинилиденциануксусных эфиров.

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:

1. Загуляева O.A., Семушкина И.В., Мамаев В.П. О легком' бромирова-нии дигидропиридилиден- и дигидропиримидинилиденциануксусных эфиров // ХГС.- 1985,- N12.- С.1695-1696.

2. Семушкина И.В., Загуляева O.A., Мамаев В.П. Строение продуктов протонирования и превращения дигидроазинилиденциануксусных эфиров в серной кислоте // Тезисы докладов IY Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений, г. Новосибирск, 1987 г.- С.164.

3. Олейник И.В., Загуляева O.A., Денисов А.Ю., Мамаев В.П. Химические свойства илиденовых производных азинов. Сообщение 4. Строение продуктов протонирования и превращения дигидроазинилиденциануксусных эфиров в концентрированной серной кислоте // ХГС.- 1990,- N7.- С.960-966.

4. Олейник И.В., Загуляева O.A., Григоркина O.A., Мамаев В.П. Химические свойства илиденовых производных азинов. Сообщение 5. 0 бромировании дигидропиридилиден- и дигидропиримидинилиденци-ануксусных эфиров // ХГС.- 1991.- N8,- С.1110-1116.

5. Олейник И.В., Загуляева O.A. Региоселекташность реакций дигид-роазинилиденциануксусннх эффов с электрофильными реагентами // Тезисы докладов Y Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений. Часть II, г. Черноголовка, 1991 г.- С.276.

6. Олейник И.В., Загуляева O.A. Химические свойства илиденовых производных азинов. Сообщение 6. Нитрование арил(алкилЗамещенных дигидропиримидинилиденциануксусных эфиров // - Сиб. хим. журнал.- 1992.- Вып. 4,- С.117-123.

___

Формат бумаги 60x84 1/16. Объем 1 п.л., уч.-изд.л. 0,8 Заказ £24 Тирах 100 экз.

Отпечатано в Новосибирском институте органической химии СО РАН, 630090, Новосибирск-90, проспект акад. Лаврентьева,9.