Синтез, химические свойства, биологическая активность дигидроазолопиримидинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ХАРЬКОВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ И ОРДЕНА ДРУЖБЫ НАРОДОВ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи Липсон Виктория Викторовна

СИНТЕЗ, ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ДИГИДРОАЗОЛОПИРИМИДИНОВ

02. 00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Харьков - 1991

Работа выполнена на кафедре органической химии Харьковского ордена Трудового Красного Знамени и ордена Дружбы на- ■ родов государственного университета

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор химических наук,

профессор ОРЛОВ Валерий Дмитриевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор химических наук, профессор ШАРАНИН Юлий Алексеевич ( Луганский педагогический институт)

кандидат химических наук, ст. н. с. КУТУЛЯ Лидия Антоновна ( НИИ "Монокристаллов" АН Украины,

г. Харьков ) ?

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: Днепропетровский Государственный университет •

Защита состоится -У "(ребро* 4 _ 1992 г в часов на заседании специализированного совета К 053. 06. 04 в Харьковском государственном университете (310077, г. Харьков, пл. Дзержинского, 4, ауд. 7-80).

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной библиотеке ХГУ.

Автореферат разослан »3 " Январе 199#г.

Ученый секретарь специализированного совета, кадидат химических наук, доцент

Л. А. Слета

Актуальность темы. Синтез и свойства ненасыщенных гетероциклических систем, применительно к которым тесно переплелись итере-сы теоретической и практический органической химии являются предметом интенсивного изучения. Среди многочисленных направлений важное место занимает получение физиологически активных гетероциклических соединений, в том числе азолопиримидиновых систем с узловым атомом азота. В последнее время внимание исследователей привлекли ранее трудностугаше дигидропроизводные этого ряда, многие из которых проявили высокую коронарную и некоторые другие виды активности. Тот факт, что синтетическая доступность замещенных дигидроазолопиримидинов остается ограниченной, и определяет целесообразность поиска новых подходов к синтезу данных соединений с целью их возможного последующего практического применения. Кроме того, производные дигидроазолопиримидинов привлекают внимание и с точки зрения таких вопросов теоретической органической химии как таутомерия, стабильность дигидроароматических структур, их кон-формационный анализ.

Работа выполнена в рамках научной проблемы кафедры органической химии ХГУ, Г; госрегистрации 810732667 (Постановление Президиума АН УССР Н 604 от 25.12.80 г.) и I* 0187.0016144 (решение бюро 0ХХТ АН УССР !Я4 69 от 05. II. 85 г. ).

Цель работы. Исследование реакций а, /з-непредельных кетонов и гидрохлоридов /з-диметиламинопропиофенонов с аминоазолами как метода синтеза дигидроазолопиримидинов, изучение строения, химических свойств и биологической активности получаемых веществ.

Научная новизна. Выявлены возможности синтеза ароматических производных дигидро-1, 2, 4-триазоло[1, 5-а]пиримидинов, дигидро-пиразоло[ 1, 5-а]пиримидииа и дигидропиримидо [ 1, 2-а]бенз1Шидазо-ла циклоконденсацией аминоазолов с «, р-непредельными кетонами и гидрохлоридами р-диметиламинопропиофенов.

Среди впервые полученных ацилированием 2-амино-1, 2, 4-триазоло-[1, 5-а]пиримидинов производных сукцинаминовой кислоты в ходе биологических исследований найдены вещества обладающие высокой анальгетической и специфической токолитической активностью в сочетании с низкой токсичностью.

Изучены реакции окисления, восстановления, алкилирования, ни-

трозирования дигидро-I, 2, 4-триазоло[1,5-а ]пиримидинов.

Впервые показана возможность синтеза 6-оксизамещенных I, 2, 4-триазоло[1, 5-а]пиримидина и пиразоло[1, 5-а)пиримидина, а также 3-оксизамещенных пиримидо[1,2-а¡бензимидаэола окислением дигидроазолопиримидинов кислородом воздуха.

Проанализировано влияние заместителей на таутомерный состав дигидроазолопиримидинов.

Практическая значимость. Разработан ряд новых методов синтеза дигидроазолопиримидиновых систем, существенно повышающих их доступность. В результате биологического скрининга выявлены два соединения, проявляющие анальгетическую и специфическую токоли-тическую активность, которые могут быть представлены для углубленных фармакологических испытаний.

Апробация работы. Результаты исследования докладывались на 7 конференциях: "Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ" (г.Волгоград,

1989); на межвузовской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (г. Саратов, 1989); на Всесоюзном семинаре "Современные методы аттестации методик выполнения измерений" (г.Харьков, 1990); на VI Всесовзной конференции "Органические люминофоры и их применение в народном хозяйстве"(г. Харьков,

1990); на vii Всесоюзной конференции "Химия дикарбонильных соединений" (г.Рига, JSS0); на ii Уральской региональной конфе- ' ренции "Енамины в органическом синтезе" (г.Пермь, 1991 ) и на v Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Черноголовка, Московской обл., 1991 ).

По материалам диссертации опубликовано 2 статьи и получено I авторское свидетельство.

Объем работы. Работа состоит из введения, 7 глав, выводов, списка литературы из 125 наименований. Изложена на 148 страницах машинописного текста, содержит 21 таблицу, 10 рисунков. -

В первой главе дан обзор литературных сведений по методам формирования азолопиримидиновых систем на основе реакций карбонильных соединений с азотсодержащими бинуклеофилами, а также по свойствам дигидроазолопиримидинов. В последующих пяти главах приведены результаты собственных исследований и их обсуждение. Седь-

мая глава представляет собой экспериментальную часть.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ I. Ароматические замещенные дигидро-1, 2,4-триазоло-[I, 5-а]пиримидина и их производные. 1.1. Синтез и таутомерия ароматических замещенных ди-

гидро-1,2, 4-триазоло[1, 5-а]пиримидина. Целевые соединения получены согласно приведенной ниже схеме

кипячением исходных веществ в ДМФА в течение 1-1,5 ч. :

?

и

CHiNrtH^hCl. СНгСОСгН^ Vj.n-T

-Нг0, -(CH51,NHa

Н

fSH5

и-ix: а-е а = н, ж я = 4-он, з я = 4-сь и я = 2,4-дис!, К Я = 2-F, ЛЯ- 2-CF,, М R = 2,4-flilS03Nu, Н R =4-0СН3 , о R - 4-N0j, У R - CHS, |,Х Я - l-Buí а, Д"М, T R1 = Н. б R1 = - 2,4-ДИ0СНа, В R1 •» 4-N(CH,)„ О R1 - 4-S0,F, П R1 = 4-СН3, р, X R1 = 4-0СН,,С R1 - 4-CI, I R* = 4-N02, а-Г, *-Т Ra » Н, Д R» = СН3, е RJ = CSHS, т,у RJ = L-Bu Отметим более высокую реакционнув способность гидрохлоридов /?-диметиламинопропиофенонов va. п-т по сравнению с халконзми.

Дегидрирование соединений via, Vila, vniy, ixa осуществлено действием брома в уксусной кислоте.

Строение полученных веществ подтверждено спектральными методами, элементным анализом, а для соединений У1в, 1Ха - и рент- . геноструктурным анализом (РСА).

Известно, что некоторые производные дигидроазолопиримидинов могут существовать в таутомерных формах "А" и "Б". В этой связи представляло интерес изучить вли- Л *

таутомерный состав дигидро-1,2,4- . е

й ь

триазоло[1,5-а)пиримидиновых систем.

С помощью УФ и ИК спектроскопии установлено, что соединения vxd, Vila,л, viiiy, ф, х, ixa, р, п, т имеют дигидроструктуру "А", как в спиртовых растворах, так и в твердой фазе. Однозначную информацию о таутомерном составе соединений vid,и viiiy, ф, х, ixa, п-т в растворах ДМСО-dg и cf3cood дают их спектры ПМР. Дигидроформа "Б" имеет в 6-ом положении бицикла на один атом водорода больше, чем "А", в связи с этим их спектры существенно отличаются в области резонанса алифатических протонов. Сопоставление интегральных ин-тенсивностей сигналов протонов фрагментов СИ-СН и CH-CHg или в случае соединений ix СН-СН2 и метиленовых CHg-CHg для "А" и "Б" соответственно, а также сигналов протонов триазольного цикла (для замещенных IX и сигналов 0СН3 и СН3 групп) позволило оценить таутомерный состав соединений vi, viii, ix (см. табл. I). Установлено, что в Д1.(С0-о6 vid,H, viiiyх и 1хт существуют исключительно в дигидроформе "А", в то время как для ixa, п-с содержание данного таутомера составляет 75-90% (табл. I).

При Измерениях в cf3cood сигналы протонов в 6-ом положении бицикла обеих форм соединений vi6,h, vniy.x, ixa, п-с не проявляются из-за их быстрого дейтерообмена, связанного с таутомерными переходами. В этих случаях наличие в растворах смеси таутомеров проявилось в удвоении сигналов триазольных протонов, протонов в положении 7 бицикла, а в случае vid,н и viiiy, ixn, р - и протонов метальной и метоксигрупп. В соединениях vlii$, 1хт, существующих, в этих условиях исключительно в дигидроформе "А", процесс дейтерообмена винильного протона протекает достаточно медленно (при 20° С t 1/2 15 мин), что позволило зарегистрировать сигналы и этого .

яние электронных эффектов заместителей и стерических факторов на

протона. Полученные данные по равновесному таутомерному составу соединений в сг3сооо отражены в таблице I.

Таблица I.

Содержание таутомера "Б"(%) для соединений У1-1Х

R C,HS Н сн3 L- Bu

R1 н м*о N0, CI Н Н< М.О H H MeO

via VIH VIB IXT IXc IXa 1ХП IXp ЛШ. vino vnix

ДМСО-D, 0 0 55 0 0 15 25 40 0 0 0

CF3COOD 0 60 0~ 0 40 50 70 90 75 0 55

Анализ представленных результатов позволяет, в первую очередь, отметить рост равновесной концентрации таутомера "Б" с усилением электронодонорного характера заместителя R1 via, в, ixa, п-т. Наблюдаемое явление связывается нами с неравномерным проявлением в таутомерах "А" и "Б" коныогационных эффектов заместителей R1, т. к. именно в таутомере "Б" реализуется возможность сопряжения их с электроноакцепторной азометиновой группой и триазольным циклом.

Сопоставление таутомерных составов соединений via, vniy, ф, ixa, р в ДМСО-Дц и CF3C00D показывает, что введение в 7-е положение дигидроазолопиримидинов метального и,. особенно, третбутильно-го и фенильного заместителей приводит к относительной стабилизации енаминных таутомерных форм "А". Учитывая, что электронное влияние заместителя в 7-ом положении не может быть велико, наблюдаемое явление следует связать со стерическими факторами. Известно, что I, 4-дигидроароматические системы отличаются большей конформационной лабильностью по сравнению с их I, 2-дигидроизо-мерами. Это позволяет занимать благоприятное положение объемным заместителям, что и отражается в смещении таутомерного равновесия в сторону дигидроформ "А" при повышении стерической нагруж'ен-ности дигидроазолопиримидиновых систем.

Для 5-(4-диметиламинофенил )-7-фенилдигидро-1, 2, 4-триазоло-[I, 5-а]пиримидина (vib) как в твердой фазе, так и в растворах ДМСО, ДМФА, cdci3 предпочтительна иминная форма "Б". В растворах CFjCOOH происходит протонирование диметиламиногруппы, в связи с

чем изменяется ее электронный характер и соединение vib полностью переходит в 4,7-дигидроформу "А". Это явление использовано нами для получения индивидуальной дигидроформы "A" vib, которое было осуществлено путем быстрой нейтрализации раствора vib в cf3cooh при пониженной температуре. Обратный переход достигается кристаллизацией из метанола или хлороформа. Исследование кинетики данного превращения с помощью УФ спектроскопии показало, что равновесие устанавливается через 1,5-2 суток при 20° С и этот процесс резко ускоряется при нагревании и добавлении каталитических количеств кислоты. Изменение дигидроформы "А" в метаноле соответствует реакции первого порядка с константой к=(3, 3 ¿0,1 сек-1.

1.2. 2-Аминозамещенные 4, 7-дигидро-1,2,4-триазоло-[1,5-а]пиримидины и их n-ацилпроизводные.

Разнообразная физиологическая активность 1,2,4-триаэоло-[1,5-а]пиримидинов определяет целесообразность поиска производных этого бицикла, содержавши легко поддающиеся химической модификации группы. Синтез 2-аминозамещенных дигидро-1,2,4-триазоло-. [I, 5-а]лиримидина осуществлен кратковременным (10-15 мин) кипячением растворов 3,5-диамино-1,2, 4-триазола с непредельными кето-нами xva-к в ДМФА.

IT +

Ш

xv-xviia-к: a r = н, б r = 4-(ch3)5n, в *r = 4"с1,- г r » 4-0сн3 е R » 2-F, Ж r « 2-cf3, и R = 4-CI; а-в R1 = СН3, г, Ж, к R1 = «■ С6Н5, 3 R1 » 4-СНэСвНц/ И Rt = 4-ci; а-н RJ = н К RJ = снэ

С целью повышения растворимости и снижения токсичности проведено ацияирование соединений xvir, з, е, и, ж и получены производные сукцинаминовой кислоты и сукцинимида.

Се»Ц*

си --K-,rfi -+. It-

И nh^AA' JVnA'

R _ H __

(Va-к XYia-г ,е,Ъ £Vna,3,*-

СбН^Я

ЗДК

о

НООСЧСН^^А^гДЙ1

— н

XVII,

>' —— 1 ' '

+ м-

ан^р.

КУПй.Ж

xxii ж

1.3. Химические свойства ароматических замещенных дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина Химические превращения изучены на примере соединений ххша-в и представлены ниже на схеме.

Отметим лишь, что ионизация растворов дигидротриазоло(1,5-а]-пиримидинов в спиртовых растворах КОН не только облегчает их ге-тероароматизацию под действием кислорода воздуха, но и приводит к образование оксипроизводного XXIV. В случае же Н-амино-7-метил-5, 7-дифенил-4, 7-дигидро~1, 2, 4-тритриазоло{1,5-а]пиримид1ша (XVI) окисление с образованием соединения ххх с хорошим выходом происходит в нейтральном спиртовом растворе при слабом нагревании; Согласно спектральным данным это вещество существует в иминной таутомерной форме как в твердой фазе, так и в растворах. Нитро-зирование хххив приводит к оксииминопроизводному XXV.

При алкилировании соединений ххУ1б, в в среде спиртовой щелочи или суспензии КОН в ДМФА как йодистым метилом, так и диметилсуль-фатом, были получены лишь и-метильные производные ххушб, в. Процессов алкилирования по электроноизбыточному атому С(6) не наблюдалось. Установлено, что при действии диметилсульфата на соединение ХХУ1в в среде КОН в ДМФА образуется и-метилтетрагидротриазоло-пиримидин xxix. Осуществить же его синтез восстановлением соот-

Он

Ht

I к wwci-ь H j

NabH <, | ■ A W

0-v

II

CbHs V^N^CtHi

7

ohTCO]

xx nie,

x +

— H ^

CHjJ (CH^SOi, r,i i

C6KS,

сндл

CHi WlUfrb

J' НлЬНл

* « C„HS

KahOi

HOAt

К-н^уНОН

Sbr^+^Cbns

XXV

XKVD H CHb CbHs

¿xjx

CHä СбН5 OH

H 5

NHj

Ш*

a r - ch3, 6, в r - cgh,, а, b r1 = csht, iül» cha ветствусщего n-алкилдигидропроизводного с помощью кавн4 не удалось. Этот результат указывает на то, что восстановление соединения XXIIIb протекает через его предварительный таутомерный переход в иминную дигидроформу. Для соединения xxviiib этот процесс невозможен.

1.4. Физиологическая активность производных дигидро-1, 2, 4-триазоло[1,5-а)пиримидина Синтезированные нами вещества xix-xxii прошли фармакологические испытания в Харьковском НИИ эндокринологии и химии гормонов, а также на кафедрах фармакологии и фармакотерапии ХГФИ.

Изучено гипотензивное, аналептическое, гипогликемическое, то-колитическое, противовоспалительное и анальгетическое действие. Среди представленных соединений были выявлены вещества, обладавшие высокой специфической токолитической активностью хххг и ана-льгетическим действием х1хз в сочетании с низкой токсичностью. Так, н-пиримидинилсукцинаминовая кислота xixr по силе токолитиче-'

ского действия с учетом вводимых доз в 1,2 раза превосходит гормон мелатонин (единственный применяемый в медицинской практике специфический токолитик), обладая при этом в 4, 8 раза большей широтой терапевтического действия и в 4 раза меньшей токсичностью, не оказывает влияния на системное артериальное давление, дыхание и сердечную деятельность. По анальгетическому действию соединение Х1Хз с учетом вводимых доз в 2 раза эффективнее препарата сравнения - вольтареп, имеет в II, 8 раза большую шроту терапевтического действия и в 5, 9 раза менее токсично.

3. Синтез и окисление ароматических замещенных

в, 7-дигидропиразоло[1, 5-а]пиримидина.

При проведении циклоконденсации 5-амино-З-метилпиразола с ароматическими непредельными кетонами наряду с ожидаемыми дигидро-пираэоло[1,5-а]пиримидинами наблюдалось образование 6-оксизаме-щенных, Процессов окисления удалось избежать при проведении синтеза в инертной атмосфере.

Дегидратацию 6-оксипроизводного хххша не удалось осуствить при кипячении растворов с HCl, кон, znci3, п-толуолсульфокислотсй. Более того, в условиях свободного доступа воздуха протекало дегидрирование хххша с образованием 2-метил-6-оксн~5, 7-дифенил-пиразоло[1, 5-а]пиримидина. Строение указанных соединений подтвер-

k u . * СвН5

tf + fr jj-fy

xxxi x„ xxx»q-fc

— _UHs R reHs --C6H*

N-N^yOH CO]

Г0]

СнД^^ЬИ» [R = H] СН.ЛДДсбНБ

XXXIII fr,g

OH

[fUHJ

yxxv

C6H5

4-j

xxx iv

П, ХХХП, ХХХШ: а, в r - н, б r = снэ? а, d ri = н, в r1 = с6н5

хдено данными масс-, ИК, ПМР спектров, а для хххив, ххххиа и рентгеноструктурными исследованиями. Установлено, что в отличие от большинства производных дигидро-1,2,4-триазоло[1, 5-а)пирими-дика (см. разд. 1.1), замещенные пираэолопиримидины как в растворах, так и в твердой фазе существуют в иминной 6, 7-дигидроформе. Этот факт связывается нами с существенными различиями в электронном влиянии триазольного и пиразольного циклов на дигидропирими-диковый фрагмент сопоставляемых азолопиримидиновых систем.

Кроме того, результаты РСА (значения торсионных углов) для . ххххиа свидетельствуют о неблагоприятной для дегидратации цисо-идной взаимной ориентации оксигруппы и атома водорода в 7-ом положении бицикла, что и объясняет отмеченную выше относительную стабильность исследуемого вещества.

Конденсацией амина XXXI с бензилиденбензальциклоалканонами в присутствии кислорода воздуха получены оксипроизводные дигидропи-разолопиримидина, аннелированные карбоциклом.

Г и л. СбН5

¡ПН , 5УСУ^ Г01 , н-гЛ^К Снз " - г

XXXI

XXXV«

XXXVI, XXXVII, а п - 1, б п - 2, В п 3 - ~

4. X, 4(3,4)-Дигидропиримидо[1,2-а]бензимидазолы. Синтез целевых соединений осуществлен кипячением исходных веществ в ДМФА.

П, V, ХХХ1ХЭ-В я = н, г и ° сн3, д-о я » с,н,; а-м, о я1 » н, н = сна; а-н я* = н, о я* =■ сн3; а, г, е, н, о я1 - с,н,,. б, з я» =

«. 4-СН3ОС,Н,, В,1 Я' « 4-03МС,Н», Д Я» » СН3, К Яа - 4-СН3С,Н», И Я> = 4" (СН, ),ИСвН», К Я3 = 4-С1С,И„ М Я» = *"С,Н,С,Н,,

С помощью ИК и УФ спектров установлено, что соединения ххх1ха-з, м-о существуют в енашшной форме "А", а соединение ХХХ1Хи - в иминной 3, 4-дигидроформе "Б" как в ТЕердой фазе, так и в спиртовых растворах. Соединения ххх1ха, б, з, м, н, являющиеся в твердой фазе енаминными, при растворении в этаноле; образуют смеси дигидроформ "А" и "Б". В электронных спектрах поглощения процесс этот сопровождается появлением полосы Атах 353-357 им, отсутствующей в спектряя свежеприготовленных растворов. Равновесие достигается за 1-2 суток при 20° С и процесс резко ускоряется при нагревании и добавках следовых количеств кислот.

Полученные из спектров ПМР количественные данные о равновесном составе растворов в ДМС0-ое и ср3сооо приведены в табл. 2. Как и в случае I, 2, 4-триазоло[1,5-а]пиримидинов, наблюдается рост равновесной концентрации таутомера "Б" с усилением электронодонорного характера заместителя и3, что вызвано коныогационными эффектами (см. разд. 1.1)

Таблица 2.

Равновесные концентрации таутомера "Б" (%) для соединений XXXIX (п1 = и* = н)

я

и3 СНз М05-РЬ- РН- МвО-РЬ- РЬ-РЬ

XXXIХД ХХХ1ХЛ ХХХХХе хххххз ХХХ1ХИ XXXIхм

ДМС0-о6 0 0 О 0 60 0

иКзСООР 20 0 50 90 0 65

Н сн3

К3 Р ь - М»0-РЬ- РЬ-

ххх1хв ХХХХХа XXXIХб ХХХ1ХГ

ДМСО-и, О О 20 0

Сг,сооо 10 55 95 70

. Действие конъюгационных эффектов проявляется и в»смещении таутомерного равновесия в сторону дигидроформ "Б" при удлиннении цепи сопряжения, т.е. в ряду ххх1хд (к3 = сн3), хххххе = с5н5)

И ХХХ1ХМ (к3 = сен5с6н^).

Сравнение таутомерного состава соединений ххх1ха (к = н).

ххх1хг (я » сн3), хххххе (н в свн,) позволяет отметить заметное влияние на таутомерное равновесие и стерических факторов заместителей Л

С целью изучения способности к окислению ароматических замещенных 1,4(3, 4 )-дигидропиримидо!1,2-а]бензимидазола ххх:гхе, э, и, н нами были получены соответствующие З-окси-3,4-дигидропроизводные , и осуществлено их дегидрирование.

Окисление соединений ххх1хе, з, и, н проводили пропусканием воздуха через растворы в хлороформе; процесс заметно ускорялся с ростом электронодонорного характера заместителя я1. Как и в случае 6-окси-2-Метилпиразоло[1,5-а]пиримидиков, осуществить дегидрата-

ххху И1

хтх, хие, з, и, к = н, н к = сн,; е, н й1 = н, з I?1 = осн3, •

цию полученных веществ с помощью водоотнимающих реагентов в инертной атмосфере не удалось. При нагревании же их в спиртовых растворах КОН в условиях свободного доступа воздуха происходило дегидрирование. Соединение хьн, гетероароматизация которого затруднена наличием в положении 4 двух заместителей, при этом окислялось в 3-оксопроизводное. Встречный синтез ХЬе, хы осущест-

4.2. 3-0кси(оксо- )замещенные пиримидо[1,2-а]-бензимидазола.

Б

А

влен конденсацией 2-аминобензимидазола с 2-бензоил-3-фенил-2, 3-дигидрооксираном.

Полученные вещества идентифицированы спектральными методами. Установлено, что в отличие от соединений хххххе, з, и", н их 3-окси-производные имеют 3, 4-дигидроструктуру как в твердой фазе, так и в растворах в спирте и в ДМС0-о6. Этот факт позволяет сделать вывод об относительной стабилизации имишшх таутомерных форм дигидропир1шидо[1,з-а}бензиш1дазолов при введении в 3-е положение этих молекул оксигруппы.

5. Реакции аминоазолов с непредельными I, 4-дикетонами.

Региоселективность, характерная для а, /3-непредельных кетснов в конденсациях с азотсодержащими бинуклеофилами, исчезает при введении в эти реакции непредельных I,4-дикетонов, содержащих четыре электрофильных центра. Это наглядно проявилось во взаимодействии

дибензоилэтилена и дибензоилаиетил'ена с З-амино-1, 2, 4-триазолом и 2-аминобензимидазолом.

Кипячение амина I в 2-пропаноле или ДМФА приводило к образование 4-х продуктов в соотношениях, зависящих от условий проведения реакций. Конденсацией же амина I с дибензоилацетиленом (ь) получены лишь два соединения хьуи, хьунх, соотношение выходов которых практически не изменялось. В рекции дикетона Xl.iv с 2-амино-бензимидазолом наряду с 4-бензоил-2-фенилпиримидо{1,2-а]бензими-дазолом (и), дибензоилэтаном (хот) образуется и 2-фенилпирими-до[1, г-а]бензимидазол (ьп). Строение синтезированных соединений подтверждено элементным анализом, масс-, ИК, УФ и ПМР спектрами.

Сопоставление полученных результатов с представленными выше по исследованию халконов в аналогичных реакциях позволяет отметить заметный рост рекционной способности кетонов хыу и ь, взаимодействие которых с аминоазолами i и xxxviii требует менее жестких условий (кипячение в 2-пропаноле). Этот фактор, на наш взгляд, и вызывает потерю селективности циооконденсации амина I с дикето-ном у.ыч, первая стадия которой проходит по всем возможным направлениям. Интермедиаты Б и Б', образующиеся на следующей стадии, легко поддаются дегидрированию под действием дибензоилэтилена,

РКсо^нснгСорЬ.

Т> РкСОСзССОРк1^.

^ I.

рь.

'к хту?и

Ш

хххуш

:Н -t-xi.lv ин.

способного выступать акцептором гидрид-ионов.

Реакции дибензоилэтилена с амином xxxviii наблюдается альтернативное направление гетероароматизации соответствующего интерме-диата, связанное с отщеплением заместителя в 4-ом положении гетероцикла,

ВЫВОДЫ

1. Разработаны условия синтеза дигидропроизводных 1,2, 4-три-азоло-, пиразоло[1,5-а]пиримидинов и пиримидо[ 1,2-а]бензимидазо-лов основанного на циклоконденсации аминоазолов с ароматическими непредельными кетонами либо гидрохлоридами /з-диметиламинопропио-фенонов.

2. Установлено, что рост реакционной способности непредельных I, 4-дикетонов по сравнению с а, р-ненасыщенными кетонами приводит к потере селективности в реакциях циклоконденсации с 3-амино-

I, 2, 4-триазолом и 2-аминобензимидазолом.

3. Ацилированием 2-амино-1, 2, 4-триазоло[1,.5-а]пиримидинов и их дигидропроизводных впервые получены производные сукцинаминовой кислоты и сукпинимида, содержащие триазолопиримидиновый фрагмент. Среди синтезированных соединений найдены вещества, обладающие анальгетическими, специфическим токолитическим действием в сочетании с низкой токсичностью.

4. Изучены реакции окислення, восстановления, алкилирования, нитрозирования дигидро-1, 2, 4-триазоло[1,5-а]пиримидш1а, выявленч их направленность.

5. Впервые показана возможность синтеза 6-оксизамещенных 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина и пиразоло[1,5-а] пиримидина, а также

'3-оксизамещенных пиримидо(1,2-а]бензимидазола при прямом окислении кислородом воздуха.

6. Проанализировано влияние различных факторов на таутомерный состав дигидроазолопиримидинов. Установлено, что усиление элек-тронодонорного характера заместителя в 5-ом положении дигидро-

I, 2, 4-триазоло[1,5-а]пиримидина и 2-ом положении дигидропиримидо-[1, 2-а]бензимидазола приводит к относительной стабилизации имин-ных таутомерных форм. Напротив, при повышении стерической нагру-женности дигидропиримидинового цикла наблюдается смещение равновесия в сторону енаминных таутомеров.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Поиск кардиотонических средств в ряду дигидротриазоло-[1,5-а]пиримидина /С. М. Десенко, В. В. Липсон, X. Эстрада, А. В. Чу-вурин, В. Д. Орлов // Научно-техническая конференция "Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечнососудистых веществ". Тезисы докладов.-Волгоград. - 1989. - С. 24.

2. ДесенКо С. М., Липсон В. В., Эстрада X. Синтез аннелированных дигидроазолопиримидинов на основе ос, р-ненасыщенных кетонов // . Межвузовский научный сборник "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов". - Саратов - 1989. - С. 32.

3. Синтез и спектрально-люминесцентные свойства азолопнримидинов, аннелированных карбоциклами / С. М. Десенко, X. Эстрада, В. В. Липсон, В. Д. Орлов // VI Всесоюзная конференция "Органические люминофоры и их применение в народном хозяйстве". Тезисы докладов. - Харьков.

- 1990. - С. 72.

4. Исследование таутомерных равновесий в ряду дигидроазолопирими-динов / С. М. Десенко, В. Д. Орлов, В. В. Липсон, В. И. Бескоровайный // Всесоюзный семинар "Современные методы аттестации методик выполнения измерений". Тезисы докладов. - Харьков. - 1990. - С. 69.

5. Десенко С. М., Орлов В. Д., Липсон В.В. Химические превращения

5. 7-дизамещенных дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов // Химия гетероцикл. соед. - 1990. - К 12. - С. 1638-1643.

6. Реакции ненасыщенных 1, 4-дикетонов с аминоазолами / С.М. Десенко, В. Д. Орлов, В. В. Липсон и др. // Доклады АН УССР. - Серия Б. -1990. -М 7. - С. 44-47.

7. А. с. 1626645 СССР, МКИ С 07Д 487/04, А 61 К 31/805. 2-(5,7-Дифе-нил-4, 7-дигидро-1, 2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинил )сукцинаминовая кислота, проявляющая гемолитическую активность. / А. В. Чувурин,

С. М. Дроговоз, М. А. Быстрова, В.Ф.Черных, С.И.Сальникова, В.Д.Орлов, С. М. Десенко, В. В. Липсон. - Заявл. 29.06.89. - Опубл. 8.10.90

8. Десенко С. М., Липсон В. В., Орлов В. Д. Циклоконденсация непредельных 1,4-дикетонов с амикопроизводными триазола н йензимндаэо-ла // vii Всесоюзная конференция "Химия дикарбонильных соединений". Тезисы докладов. - Рига. - 1991.- С. 79.

9. Десенко С. М., Орлов В. Д., Липсон В. В. Химические превращения циклических енаминов - производных 4,7-дигидро~1,2,4-триазоло-[1,5-а]пиримидина // и Уральская конференция "Енамины в органическом синтезе". Тезисы докладов, г Пермь. - 1991. - С. эо.

10. С. М. Десенко, В.Д.Орлов, Н. В. Гетманский, В. В. Липсон//

v Всесоюзная конференция по химии азотсодержащих гетероциклических соединений. Тезисы докладов. - Черноголовка. - 1991. -С. 49

ртветстЕеннкй зг выпуск доц. Иккитченко Ц.Ы.

Поли.к печ.й^.Формат бЬхМ Бумвге тии.Нечеть офсетн. Усл. псу. л/Р Уч.-и?д.лЛ?Ткрр.л.|£С ¿ак Г ^^"Ееип^&тно._

Харьковское можруэовсгое ереЙднсе полиграфическое предприятие. ЗЮ09Ь, Херьксв, ул.Сгердлога, II:').