Взаимодействие нитронов с метиленциклопропанами, содержащими электроноакцепторные группы в трехчленном цикле тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Чан Куанг Тунг
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Санкт-Петербург
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2011
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ
4857166
Чан Куанг Тунг
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ НИТРОНОВ С МЕТИЛЕНЦИКЛОПРОПАНАМИ, СОДЕРЖАЩИМИ ЭЛЕКТРОНОАКЦЕПТОРНЫЕ ГРУППЫ В ТРЕХЧЛЕННОМ ЦИКЛЕ
02.00.03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
1 з ОПТ 2011
САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 2011
4857166
Работа выполнена в Федеральном государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет»
Научный руководитель:
Официальные оппоненты:
Ведущая организация:
доктор химических наук, профессор Молчанов Александр Павлович
доктор химических наук, профессор Алексеев Валерий Владимирович
(Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова)
Кандидат химических наук, с.н.с. Петров Александр Анатольевич (Санкт-Петербургский государственный университет)
Московский Государственный Университет им. М.В. Ломоносова
Защита состоится 27 октября 2011 г. в 17 часов на заседании совета Д212.232.28 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199004 Санкт-Петербург, Средний проспект В.О., д.41/43, БФА.
С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке им. М. Горького СПбГУ, Университетская наб., д. 7/9.
Автореферат разослан сентября 2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук, профессор / / А.Ф. Хлебников
1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Один из важнейших методов синтеза пятичленных гетероциклических систем основан на реакциях 1,3-диполярного циклоприсоеди-нения нитронов. Соединения ряда изоксазолидина имеют большое значение в связи с их потенциальной биологической активностью, кроме того они являются предшественниками 1,3-аминоспиртов, и, следовательно, антибиотиков и алкалоидов, содержащих Р-лактамный цикл. Взаимодействие нитронов с мети-ленциклопропанами является одним из методов построения изоксазолидиново-го цикла, сга/?о-сочлененного с циклопропановым кольцом. Соединения ряда циклопропана, содержащие напряженный трехчленный цикл, представляют значительный интерес в связи с их повышенной реакционной способностью, что позволяет использовать их как строительные блоки в органическом синтезе, а также с широким спектром биологической активности. Известно, что цикло-пропановый фрагмент встречается в различных природных соединениях. Направление 1,3-диполярного циклоприсоединения нитронов к метил енцикло-пропанам зависит от природы заместителей как в нитроне, так и в метиленцик-лопропане. Достаточно хорошо изучены реакции нитронов с метиленциклопро-панами, содержащими алкильные, фенильные или электроноакцепторные заместители при экзо-метиленовом атоме углерода, приводящие к образованию 5-спироциклопропанизоксазолидинов. Синтетический потенциал таких соединений связан, в основном, с их термическими превращениями в тетрагидропи-рид-4-оны и енаминоны. Однако, взаимодействие нитронов с метиленцикло-пропанами, содержащими электроноакцепторные группы в трехчленном цикле, которое может приводить к гетероциклам ряда 4- или 5-спироцикло-пропанизоксазолидинов, имеющим дополнительные функциональности, не изучалось. Поэтому выяснение влияния строения метиленциклопропанов и нитронов на направление реакции и дальнейшие превращения циклоаддуктов представляется актуальной задачей.
Цель работы:
• Установление влияния электроноакцепторных заместителей в трехчленном цикле метиленциклопропанов на регио- и стереоселективность реакции циклоприсоединения с нитронами и их реакционную способность.
• Выяснение влияния природы заместителей в нитронах на направление циклоприсоединения к метиленциклопропанам, содержащим электроноакцепторные группы в трехчленном цикле.
• Изучение некоторых превращений полученных циклоаддуктов.
Научная новизна:
• Систематически исследовано взаимодействие метиленциклопропанов, содержащих электроноакцепторные группы в трехчленном кольце, с широким кругом нитронов. Установлена зависимость выхода продуктов реакции, регио-и стереоселективности присоединения, а также скорости реакции от стериче-ских и электронных эффектов заместителей как в нитроне, так и в метилен-циклопропане.
• Установлено, что присоединение ациклических альдонитронов (С-арил-, С-амидо-) к метиленциклопропанам протекает регио- и стереоселективно с образованием 4-спироциклопропанизоксазолидинов в виде одного диастереомера, отвечающего подходу нитрона со стерически менее загруженной стороны.
3
• Обнаружено, что при взаимодействии ациклических кетонитронов [КГ-арил-С,С-дифенил- или Н-арил(алкил)-С,С-бис(метоксикарбонил)-] с эфирами
3-метиленциклопропан-1,2-дикарбоновой и 2-бензилиденциклопропан-1,1-дикарбоновой кислот наблюдается обратная региоселективность: образуются 5-спироциклопропанизоксазолидины, которые в условиях реакции претерпевают каскадные превращения с образованием новых гетероциклических систем ряда 2,4-дигидро-1//-азето[1,2-а]хинолина и 1Я-пирроло[1,2-а]хинолина.
• Циклические как альдо-, так и кетонитроны присоединяются к тем же метиленциклопропанам региоселективно с образованием 5-спироциклопроп-анизоксазолидинов, которые при нагревании превращаются в замещенные
4-гидрокси-3,6-дигидро-1Я-пиридины и соответствующие енаминоны.
Положения, выносимые на защиту :
• Синтез 4-спироциклопропанизоксазолидинов на основе реакции ациклических альдонитронов (С-арил-, С-амидо-) с метиленциклопропанами, содержащими сложноэфирные группы в трехчленном цикле, и 5-изоксазолидинов, при взаимодействии ациклических кетонитронов (С,С-диарил, С,С-бис(метоксикарбонил)-) и циклических нитронов.
• 5-Спироциклопропанизоксазолидины термически неустойчивы и при нагревании в результате последовательных каскадных превращений превращаются в производные азетохинолинов, пирролохинолинов, 4-гидрокси-3,6-дигидро-1Я-пиридинов или 1-алкилиден-3,4-дигидроизохинолинов.
• Реакционная способность метиленциклопропанов и нитронов зависит от природы заместителей: электроноакцепторные группы в трехчленном цикле понижают, а заместители на экзо-метиленовом атоме, способные к сопряжению, повышают реакционную способность. Нитроны, имеющие на атоме азота алкильный заместитель, наименее реакционноспособны, в то время как введение электроноакцепторных групп к атому углерода повышает реакционную способность нитронов.
• Раскрытие N-0 связи 4-спироциклопропанизоксазолидинов при обработке цинком в уксусной кислоте приводит к новым гетероциклическим системам: замещенным 3-оксабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновой кислоты, 5-аза-8-окса-трицикло[4.3.0.01,3]нонана и 1,3-аминоспиртам; при щелочном гидролизе и восстановлении циклопропанизоксазолидинов литийалюминийгидридом трехчленный цикл сохраняется и образуются соответствующие дикислоты и диолы.
• Практическая значимость. На основе найденных закономерностей взаимодействия нитронов с метиленциклопропанами, содержащими электроноакцепторные группы в трехчленном цикле, разработаны методы синтеза 5- и 4-спироциклопропанизоксазолидинов. Впервые на основе реакции диполярного циклоприсоединения и последующих каскадных превращений получены новые гетероциклические системы - производные 2,4-дигидро-1//-азето[1,2-а]хиноли-на и 1Я-пирроло[1,2-а]хинолина. На основе реакции раскрытия связи N-0 4-спироциклопропанизоксазолидинов разработаны методы синтеза производных у-лактонов, содержащих циклопропановый фрагмент.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на II Научной конференции студентов и аспирантов химического факультета СПбГУ (Санкт-Петербург, 2008), Международной конференции «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями» (Санкт-Петербург, 2008), V Между-
4
народной конференции молодых ученых по органической химии "Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress" (Санкт-Петербург, 2009), Всероссийской молодежной конференции «Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века» (Санкт-Петербург, 2010), IV Научной конференции студентов и аспирантов химического факультета СПбГУ (Санкт-Петербург, 2010), V Всероссийской конференции студентов и аспирантов "Химия в современном мире" (Санкт-Петербург, 2011), V Международном симпозиуме "Химия алифатических диазосоединений: достижения и перспективы" (Санкт-Петербург, 2011).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи и тезисы 9 докладов.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа общим объемом 174 страниц состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и приложения. Работа содержит 143 ссылки на литературные источники, 3 таблицы и 22 рисунка.
2. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Для решения поставленных задач были синтезированы метиленциклопропа-ны, содержащие одну или две сложноэфирных группы или два атома хлора в трехчленном цикле: эфиры 3-метиленциклопропан-»у?анс-1,2-дикарбоновой кислоты 1 (кислоты Фейста), (£)-2-бензилиденциклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты 2а, б, 2-(дифенилметилен)циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты 2в, 2-(1-фенилэтилиден)циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты 2г, д, (Е)-2-бен-зилиденциклопропан-1-карбоновой кислоты За, б, ти/)анс-2-метилен-3-фенил-циклопропан-1-карбоновой кислоты 4 и (£)-1-бензилиден-3,3-диметил-2,2-ди-хлорциклопропан 5.
х Х- х
Ме02С 'С02Ме C02R ph С02Ме
2а, R=Me, Rl=Ph, R2=H 26, R=Et, R1=Ph, R2=H 2b, R=Me, R!=R2=Ph 2r, R=Me, R1=Ph, R2=Me 2д, R=Me, R'=Me, R2=Ph
за, R=H
зб, R=D
С целью выяснения влияния строения нитронов на направление реакции циклоприсоединения с выше перечисленными метиленциклопропанами бьши выбраны ациклические альдонитроны С-арил-Л^-фенил (или алкил) нитроны ба-ж, С-амидо-А'-арил (или метил) нитроны 7а-д, С-(4-бромбензоил)-Лг-(4-толил)нитрон 8, циклические альдонитроны (тетрагидропиридин-Л^-оксид 9, 3,4-дигидроизохинолин-Лг-оксиды 10а, б), ациклические кетонитроны [С,С-дифенил-Л-арилнитроны 11а-г, С,С-бис(метоксикарбонил)-Аг-арил (или ме-тил)нитроны 11д-и] и циклический кетонитрон (2-метоксикарбонилпирролин-ЛЧжсид 12).
Аг
ба, Я-Лг=РЬ
бб, а'=РЬ,Аг=4-С1СбН4
бв,к'=РЬ,Ат=4-В1СбН4
бг, Я'=РЬ, Аг =4-МеОС6Н4
бд, Я-Мс, Аг=РЬ
бе, К1=Ме,Аг=4-С1С6Н4
бж, Я-РЬСН2, Аг=РЬ
о.
9 10а, Я=Н
106, Я=МеО
N
V
МНАг
7а, Аг=РЬ, Я'=РЬ
76, Аг=РЬ, К'=4-МеС6Н4
7в, Аг=РЬ, Я1=4-МеОС6Н4
7г, Аг=4-МеОС6Н4, Я1=4-МсС6Н4
7д, Аг=РЬ, Я-Мс
11а, Я=Я2=РЬ 116, Я'=РЬ, Я2=4-МеС6Н4 11в, Я'=РЬ, Я2=4-С1СбН4 Иг, К=РЬ, Я2=4-МеОС6Н4 Ид, Я'=С02Ме, Я2=РЬ Не, К.'=С02Ме, Я2=4-МеС6Н4 Нж, К'=С02Ме, Я2=4-С1С6Н4 Из, я'=С02Ме, Я2=4-МеОС6Н4 Пи, Я'=С02Мс, Я2=Ме
8, Я =4-МеСбН4
+ N -О 12
С02Ме
2.1. Циклоприсоединение нитронов к диметиловому эфиру кислоты
Фейста
2.1.1 Присоединение ациклических альдонитронов
Взаимодействие С-арил 6 или С-амидо 7 нитронов с диметиловым эфиром кислоты Фейста 1 проводили в толуоле при 110°С. Во всех случаях реакция протекает регио- и стереоселективно с образованием только 4-спироциклопро-панизоксазолидинов 13а-л в виде одного диастереомера.
Схема 1.
=4
С02Ме
N
С02Ме
I
6,7
толуол 110°С
С02Ме ^-/^'СОгМе
В2 Н
13
№ И.1 к1 Время (ч) Выход (%)
1 Р11 РЬ 41 13а (45)
2 РЬ 4-С1С6Н4 42 136 (48)
3 РЬ 4-ВгС6Н4 53 13в (40)
4 РЬ 4-МеОСбН4 34 13г(42)
5 Ме РЬ 80 13д (26)
6 Ме 4-С1С6Н4 55 13е (21)
7 РЬСН2 РЬ 90 13ж (23)
8 РЬ РЬШС(0) 11 13з(45)
9 4-МеСбН» РЬЫНС(О) 11 13и (32)
10 4-МеС6Н4 4-Ме0С6Н4ШС(0) 11 13к (31)
11 Ме Р11ШС(0) 22 13л (35)
В спектрах ЯМР *Н реакционных смесей наблюдаются сигналы только исходных соединений и продуктов 13а-л. Сигналы, которые можно было бы приписать другому региоизомеру, отсутствуют. Невысокий выход циклоадцуктов объясняется низкой реакционной способностью эфира кислоты Фейста 1, который остается в реакционной смеси. Большой избыток нитрона приводит к сложной реакционной смеси продуктов разложения нитрона и затрудняет выделение и очистку продуктов.
Стереохимия аддуктов 136 и 13к установлена с помощью метода 'Н-Н ЫОЕБУ, основные взаимодействия показаны на рисунке 1. В спектре ЫОЕЗУ соединения 136 наблюдаются взаимодействия протона Нб с Н1 и Н , т.е они находятся с одной стороны изоксазолидинового цикла. Также наблюдаются взаимодействия циклопропановых протонов Н3 и Н2 с протонами Н4 и Н7 соответственно. Кросс-пиков между протоном Н1 и циклопропановыми протонами Н2, Н3, которые ожидаются для другого стереоизомера, не наблюдается.
Рис. 1. Основные взаимодействия протонов соединений 136 и 13к в МОЕБУ
спектре.
Из таблицы под схемой 1 можно констатировать, что А-алкилнитроны (№ 57,11) менее реакционноспособны, чем аналогичные Л-арилнитроны (№ 1-4, 810), а С-амидонитроны (№ 8-11) с электроноакцепторным заместителем у атома углерода более реакционноспособны, чем С-арилнитроны (№ 1-7).
Циклоприсоединение нитрона к метиленциклопропану 1 может проходить по двум направлениям: через переходное состояние I, приводящее к диастереоме-ру III, или через переходное состояние II, которое должно приводить к диасте-реомеру IV. Второй путь, по-видимому, менее выгоден, поскольку при этом между сложноэфирной и Я2 группами возникает стерическое отталкивание. Поэтому реакция проходит по первому пути.
_ Н/С02Ме
о'^х^и 9Л. л*с°2Ме
* ^ СО->Ме К1
^С02Ме к /'н2 С02Ме
О ' С02Ме ' 111
Ме02С Н с
О'^чЬЛ. 0-\ [у"
нм н я2 н
II IV
2.1.2 Циклоприсоединение ациклических кетонитронов
С,С-Дифенил-#-арилнитроны 11а-г мало активны к двойной связи метилен-циклопропана 1, длительное нагревание в толуоле в течение 70-90 ч приводит к образованию сложной смеси продуктов, из которой были выделены 2,4-ди-гидро-1Я-азето[1,2-я]хинолины 14а-г с низким выходом (до 22%) (схема 2, № 1-4). Для повышения реакционной способности нитронов арильные группы были заменены на более электроноакцепторные заместители и установлено, что, действительно, взаимодействие С,С-бис(метоксикарбонил)-Лг-арилнит-ронов 11д-ж с эфиром кислоты Фейста 1 протекает быстрее и с большими выходами продуктов. В этих реакциях также были выделены 4-гидрокси-3,6-ди-гидро-1Я-пиридины 15д-ж с небольшими выходами (схема 2, № 5-7).
Схема 2.
он
К1 С02Ме ^Ц/С02Ме
ЧА^О Л толуол,110°С |1 Т Р N СОгМе
-<г
и - —-д --
я2 и2 'С02Ме 4
11 1 14
№ Я' Я1 Время (ч) Продукты 14 и 15 (%)
1 Р11 н 91 14а (14) -
2 Р11 Ме 70 146 (20) -
3 РЬ С1 80 14в (3) -
4 РЬ МеО 77 14г (2) -
5 С02Ме Н 70 14д (42) 15д (10)
6 С02Ме Ме 74 14с(54) 15е (16)
7 С02Ме С1 66 14ж (40) 15ж (15)
Строение азетохинолинов 14а-ж установлено на основании спектральных данных и методом рентгено-структурного анализа соединений 146 и 14д.
* 1 Чу-Ч сЛ С8а1 р '
Чл '¡>Г I ^'-ч.*«
Рис. 2. Строение соединений 146 и 14д согласно данным РСА.
В то же время при взаимодействии Лг-метил-С,С-бис(метоксикарбонил)-нитрона 11и с эфиром 1 в бензоле в течение 106 ч был получен 5-спиро-циклопропанизоксазолидин 16 в виде одного диастереомера, с выходом 79%, при нагревании которого при 140°С в течение 3 ч образуется продукт последующей перегруппировки 15и.
Схема 3.
Ме02С,
^ - СОоМе Г->— С02Ме |
-Я X Д^О.Ме
¡1 * бензол, 80°С Ме02с4 ,0 + Ме02а1 I
Ме02С^С02Ме 'С02Ме -~ Ме02С 1 Ме02С^ С02Ме
106 ч Ме Ме
11и 16(79%) 15и (3%)
I_*
Таким образом, можно полагать, что 1,3-диполярное циклоприсоединение кетонитронов 11а-ж к метиленциклопропану 1 происходит региоселективно с образованием 5-спироциклопропанизоксазолидинов I, далее происходит разрыв N-0 связи с образованием бирадикала II, последующее гемолитическое раскрытие С-С связи циклопропанового кольца приводит к бирадикалу III, который образует гидроксипиридины 15д-ж (перегруппировка Бранди-Гуарна) или при наличии у атома азота ароматического цикла возможно также образование бензоазоцинонов IV. В нашем случае вследствие наличия электроноакцептор-ных групп возможна дальнейшая внутримолекулярная нуклеофильная атака атома азота по карбонильной группе с последующим отщеплением молекулы воды и образованием азетохинолинов 14а-ж.
Частичное подтверждение указанной схемы получено при анализе спектра ЯМР 'н реакционной смеси, полученной при нагревании нитрона Не и мети-ленциклопропана 1 в бензоле при 80°С в течение 10 ч. Были обнаружены сигналы, которые относятся к промежуточному бензоазоцинону IVe. Реакционную смесь разделили на колонке с силикагелем. Выделили фракцию, содержащую азетохинолин 14е и бензоазоцинон IVe в отношении 5:3. При добавлении триф-торуксусной кислоты бензоазоцинон IVe быстро превращается в соответствующий азетохинолин 14е.
2.1.3 Присоединение циклических нитронов
При взаимодействии циклических альдонитронов 9,10а, б с тем же метилен-циклопропаном 1, в отличие от ациклических наблюдается обратная региосе-лективность: образуются только 5-спироциклопропановые изомеры изоксазо-лидинов в виде двух диастереоизомеров (соотношение 17:18=5:3, 19а:20а=2:1, 196:206=5:3). Реакции протекают в более мягких условиях в бензоле при 80°С и с хорошим выходом (до 92%).
Схема 5.
^ Ме0*\ бензол, 80°С /С°2Ме Г^Д С02Ме
^А * >= -' ♦ ^
Ме02С С02Ме
9 17 18
Ме02С
XXX- ь=
R=H, МеО 10а, б
Ме02С 1
О 19а,б
О 20а, б
Можно полагать, что в данном случае региоселективность циклоприсоедине-ния объясняется стерическим отталкиванием между исеейоаксиальным атомом водорода нитрона и заместителями циклопропанов ого кольца, возникающим в переходном состоянии, приводящем к 4-спироциклопропанизоксазолидину.
В отличие от 4-спироциклопропанизоксазолидинов, 5-спироциклопропано-вые изомеры являются термически нестабильными и при нагревании в «-ксилоле в течение 3 ч соединения 19, 20 изомеризуются в 4-гидрокси-3,6-дигидро-1Я-пиридины 21а, б и енаминоны 22а, б. Оба исходных диастереомера изомеризуются в один и тот же гидроксипиридин 21.
Схема 6. R
.С02Ме
С02Ме
Ме02С
С02Ме
1Э-20а, б 21а.6 223,6
Циклический кетонитрон 12 при взаимодействии с эфиром кислоты Фейста 1, также образует 5-спироциклопропанизоксазолидин 23 в виде смеси двух диа-стереомеров в отношении 10:9 с хорошим выходом (74%). Оба диастереомера при нагревании изомеризуются в индолизин 24.
Схема 7.
С02Ме
/ у _____J бензол, 80°С
Vi^m-Me + =<J --
С02Ме С02Ме
Ме02С
,-N- -С02Ме -О 12
С02Ме
60 ч, 74%
/7-ксилол, 140°С
С02Ме
2 ч, 59%
ОН
С02Ме С02Ме
23
24
2.2 Циклоприсоединение нитронов к эфирам 2-бешилиденциклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты
Для выяснения вопроса о влиянии замещения экзо-метиленового атома мети-ленциклопропана на регио- и стереоселективность реакции нами изучено взаимодействие нитронов с эфиром 2-бензилиденциклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты 2а.
2.2.1 Циклоприсоединение ациклических альдонитронов
При нагревании С-арил- 6, С-амидо- 7 и С-бензоил- 8 нитронов с диметило-вым эфиром 2-бензилиденциклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты 2а в толуоле образуются 4-спироциклопропанизоксазолидины 25а-м в виде одного диасге-реомера с хорошим выходом (50-90%).
Схема 8.
N П толуол,110°С
Д^С02Ме -
С02Ме
2а 25а-м
у р02Ме
6, 7,8
№ Я1 Время (ч) Продукт (выход %)
1 РЬ РЬ 27 25а (68)
2 РЬ 4-С1С6Н4 24 256 (68)
3 Р11 4-МеОС6Н4 27 25в (66)
4 Ме РЬ 72 25г(56)
5 Ме 4-С1С6Н4 80 25д (58)
6 РЬСН2 РЬ 114 25е(53)
7 РЬ РЬШС(0) 4 25ж (85)
8 4-МеС6Н4 РШНС(О) 4 25з(88)
9 4-МеОС6Н4 РИЫНС(О) 4 25и (80)
10 4-МеСбН4 4-Ме0С6Н4ШС(0) 4 25к (89)
11 Ме РЬШС(О) 17 25л (83)
12 4-МеС6Н4 4-ВгС6Н4С(0) 3 25м (70)
Из таблицы под схемой 8 также можно сделать вывод, что Л'-алкилнитроны (№ 4-6, 11) менее реакционноспособны, чем аналогичные ¿У-арилнитроны (№ 1-3, 7-10), а С-амидонитроны (№ 7-11) и С-бензоилнитрон (№ 12) с электроно-акцепторным заместителем у атома углерода более реакционноспособны, чем С-арилнитроны (№ 1-6). Проведение перекрестных опытов показало, что отношение констант скоростей реакции С-(фенилкарбамоил)-Лг-фенил- и С,АГ-дифенилнитронов с метиленциклопропаном 2а (толуол, 110°С) равно 26, а для ЛГ-фенил- и Аг-метил-С-(4-хлорфенил) нитронов оно равно 9.4.
2.2.2 Циклоприсоединение кетонитронов
При нагревании С,С-бис(метоксикарбонил)-Лг-арилнитронов 11д-з с эфирами 2а, б в толуоле в течение 50-130 часов образуются неожиданные продукты -пирролохинолины 26а-д с хорошими выходами. При этих условиях С,С-бис-(метоксикарбонил)-Л^-метилнитрон 11и , так же как и кетонитроны 11а-г, с эфирами 2а, б не реагирует.
Схема 9. R1
х
Ме02С С02Ме
Ph
C02R2
co2r2
толуол, 110°С
X» R1 Время (ч) Продукт (Выход %)
1 Н Ме 130 26а (81)
2 Ме Ме 130 266 (78)
3 С1 Ме 117 26в (64)
4 МеО Ме 50 26г(51)
5 Ме Et 88 26д (67)
Строение пирролохинолинов 26а-д установлено на основании спектральных данных и рентгеноструктурного анализа для соединения 26а.
У^ Дев V л^о
Г ^
о»
Рис. 3. Строение соединения 26а согласно данным РСА.
Как и в случае реакции кетонитронов с эфиром кислоты Фейста 1, мы полагаем, что циклоприсоединение кетонитронов 11 к метиленциклопропанам 2а-б происходит региоселективно с образованием 5-спироциклопропанизоксазоли-динов I, которые в условиях реакции изомеризуются в азетохинолины II по аналогии со схемой 4. Раскрытие C-N связи четырехчленного цикла азетохино-линов с последующей внутримолекулярной перециклизацией приводит к пир-ролохинолинам 26а-д (схема 10). По-видимому, причиной раскрытия азетохи-нолина II является стабилизация диена III ароматической группой. Схема 10. Rl,
26а-д
J ,0 N
х
Ме02С С02Ме
Ph
C02R2
co2r2
С02Ме
2.3 Циклоприсоединение нитронов к диметиловым эфирам 2-(дифенил-метилен)- и 2-(1-фенилэтилиден)циклопропан-1Д-дикарбоновых кислот
Как и другие тетразамещенные олефины, метиленциклопропаны 2в-д с трудом вступают в реакцию циклоприсоединения с нитронами вследствие стери-ческих взаимодействий. Например, нагревание С-(4-хлорфенил)-Аг-фенилнит-рона с эфирами 2в-д в толуоле при 110°С в течение 100 ч не приводит к образованию продуктов циклоприсоединения. Более реакционноспособные С-ами-донитроны 7 с метиленциклопропанами 2в-д в толуоле при 110°С вступают в реакцию циклоприсоединения. Во всех случаях реакция протекает регио- и сте-реоселективно с образованием только 4-спироциклопропанизоксазолидинов в виде одного диастереомера.
Схема 11.
р+,0 V
Ме02С ,С02Ме
1МНАг
,С02Ме С02Ме
толуол 110°С
2в (Я1=Р2=РП) 2г (Я^РЬ, И2=Ме) 2д (Р!1=Ме, Р2=РЬ)
N
АгНЫ р;
27 (К1=И2=РЬ)
28 (Р1=РИ, Р2=Ме)
29 (К1=Ме, Я2=РЬ)
№ МЦП Я Аг Время (ч) Продукты (выход %)
1 2в РЬ РЬ 17 27а (78) -
2 2в 4-МеСбН4 РЬ 20 276(57) -
3 2в 4-МеСбН, 4-МеОСбЬи 45 27в (58) -
4 2в Ме РЬ 144 27г (14) -
5 2г,да РЬ РЬ 39 28а(59) 29а (8)
6 2г,да 4-МеСбН4 РЬ 42 286 (50) 296 (7)
7 2г, д" 4-МеС6Н4 4-МеОСбЩ 41 28в (51) 29в (4)
о: 2г, д в смеси с отношением 8:1
2.4 Циклоприсоединение нитронов к метиловому эфиру 2-бензили-денциклопропан-1-карбоновой кислоты
При нагревании в толуоле, как С-арил- так и С-амидонитроны 6, 7 реагируют с метиловым эфиром 2-бензилиденциклопропанкарбоновой кислоты За с образованием только 4-спироциклопропанизоксазолидинов в виде смеси двух диа-стереомеров 30 и 31.
Схема 12.
С * I- я*» -
36 30 31
№ МЦП К1 ^ Время Отношение 30:31 Обший выход (%)
1 За Р11 РЬ 18 ч 1:1 30а, 31а (63)
2 За Р11 4-С1С6Н4 14 ч 1:1 306,316 (56)
3 За Ме РЬ 69 ч Только ЗОв ЗОв (23)
4 За Ме 4-С1С6Н4 60 ч Только ЗОг ЗОг (32)
5 За РЬ PhNHC(0) 70 мин 4:1 ЗОд, 31д (81)
6 За 4-МеС6Н4 РЬШС(0) 70 мин 4:1 ЗОе, 31е (83)
7 За 4-МеС6Н4 4-Ме0СбН4ШС(0) 70 мин 4:1 ЗОж, 31ж (85)
8 За Ме РИШС(О) 9ч 4:1 301,31з (60)
9 36 РЬ 4-С1СбН4 14 ч 1:1 ЗОи, 31и (56)
Из таблицы под схемой 12 видно, что С-амидонитроны (№ 5-8) обладают большей реакционной способностью, чем С-арилнитроны (№ 1^1). Аг-Ал-килнитроны (№ 3, 4, 8) реагируют медленнее, чем А-арилнитроны (№ 1-2, 5-7), однако стереоселективность присоединения выше. Перекрестные эксперименты показали, что отношение констант скоростей реакции С-(фенилкарбамоил)-Л-фенил- и С,Лг-дифенилнитронов с метиленциклопропаном За (хлороформ^, 60°С) > 20, а для Лг-фешш- и Д-метил-С-(4-хлорфенил) нитронов (толуол, 110°С) оно равно 15.
2.5 Присоединение нитронов к метиловым эфирам транс-2-метилен-З-фенилциклопропанкарбоновой кислоты и (2)-2-(2-фенилциклопропили-ден)уксусной кислоты
Известно, что метиленциклопропаны, особенно содержащие ароматические группы при трехчленном цикле, способны подвергаться метиленциклопропан-метиленциклопропановой перегруппировке, так эфир 4 уже при небольшом нагревании изомеризуется в эфир 2-фенилциклопропилиденуксусной кислоты 32. Поэтому при нагревании С-амидонитронов 7 с метиленциклопропаном 4 в толуоле при 100°С в течение 1 ч образуются 4-спироцшслопропанизоксазолидины 336, г и 346, г в отношении 1:1с хорошим выходом (70%), являющиеся продуктами присоединения нитронов к изомеризованному метиленциклопропану 32.
Схема 13.
Д..
Р1Г С02Ме
I У,С02Ме,~Н
/С02Ме „ °Г?><ГН Л?"
Г Ц^Б ™уол,100°С >ЧГ1.....Н ^
+ V0 14 0^ 0оКнАг
32 МНАг .. / м/
, Ме Ме
7б,Г 336, г 346, г
7, 33, 34: Аг = РИ (б), Аг = 4-МеОС6Н4 (г)
Эфир 4 обладает значительно большей реакционной способностью по сравнению с метиленциклопропаном 1, содержащим две сложиоэфирные группы в трехчленном цикле. При комнатной температуре (СН2С12,25 дней) он реагирует с С-амидонитроном 7г с образованием двух диастереомеров 4-спироцикло-пропанизоксазолидина 35 и 36 в отношении около 5:1. Кроме циклоадцуктов 35 и 36, из реакционной смеси были выделены продукты ЗЗг и 34г. Спектр ЯМР 'Н реакционной смеси показывает, что соотношение продуктов 35, 36, ЗЗг, 34г равно 4.9 :1 :1.5 :1.5 соответственно.
Схема 14.
Л
О"—\^Г"С02Ме
Vi—/\"ph
4 + 7г СН2С12, ком.темп. - ' ■■
12С12, ком.темп. /^v 1 Н __+ /г^/ \
25 дней О О NHQKOMe jj> О Ц
Ме ад Ме 36
Н
' X. н/=\
-ОМе
2.6 Циклоприсоединение нитронов к (£)-3-бензилиден-1,1-диметил-2,2-дихлорциклопропану
С целью выяснения влияния замены сложноэфирных групп при циклопропа-новом кольце на атомы хлора нами изучено взаимодействие С-амидонитронов с 3-бензилиден-1,1-диметил-2,2-дихлорциклопропаном 5. Круг метиленцикло-пропанов, имеющих при трехчленном цикле атомы галогена, весьма ограничен вследствие легкого протекания изомеризации в (дигалогенметилен)цикло-пропаны.
В данной работе установлено, что при нагревании С-амидонитронов 7 с ме-тиленциклопропаном 5 в толуоле образуются только 4-спироциклопропан-изоксазолидины 37а-г в виде одного диастереомера с выходом 58-66%.
Схема 15.
NHAr
О 7
Ph
Ме, Ме'
толуол,110°С
CI CI
№ R' Ar Время (ч) Продукт (выход %)
1 Ph Ph 5 37а (59%)
2 4-МеС6Н4 Ph 4 376 (66%)
3 4-МеС6Н4 4-МеОС6Н4 4.5 37в (58%)
4 Ме Ph 25 37г (59%)
ется сигналов, которые можно приписать другому диастереомеру. Из таблицы под схемой 15 также можно заключить, что Л'-метил-С-амидонитрон (№ 4) значительно менее реакционноспособен, чем аналогичные А^-арил-С-амидонит-роны (№ 1-3).
2.7 Относительная реакционная способность метиленциклопропанов в реакции циклоприсоединения с нитронами
С целью выяснения влияния электроноакцепторных групп в трехчленном цикле на реакционную способность метиленциклопропанов были поставлены некоторые конкурентные реакции метиленциклопропанов 2а, За с бензилиден-циклопропаном 38. Циклоприсоединение С-арил- или С-амидонитронов к ме-тиленциклопропану 38 также протекает региоселективно с образованием 4-спи-роциклопропанизоксазолидинов 39 в виде двух диастереомеров в отношении ~ 12:1.
Схема 16.
1
бензол, 80°С
Я2ч
э 1 0
Р(1
[*2=Аг, С(0)ЫНАг 38 39
В табл. 1 представлены результаты парных конкурентных реакций метиленциклопропанов и нитронов. Таблица 1.
Р1Ч
И1 = РК Я2 = 4-СЮ6Н4 (66) И1 = Р(1, К2 = Р|1МНС(0) (7а)
лИ1
V
К1 = И2=Н(38)
= Н, Я2 = С02Ме (За)
№ МЦЩ мцп2 Нитрон Условия конкурентных реакций
1 38 За 66 бензол-Бб, 80°С 1.2
2 38 За 7а хлороформ-И, 60°С 3.5
3 За 2а 66 толуол, 100°С 3.0
4 За 2а 7а хлороформ-Р, 60°С 7.4
Из таблицы 1 видно, что введение сложноэфирных групп в трехчленный цикл метиленциклопропана 38 снижает его реакционную способность, С-ами-донитрон 7а более селективен С-арилнитрона 66.
2.8 Некоторые превращения циклоаддуктов метиленциклопропанов с нитронами
2.8.1 Превращения функциональных групп
В основном, полученные в данной работе циклоаддукты содержат одну или несколько сложноэфирных групп, поэтому в первую очередь представляло интерес восстановление этих групп до спиртов или гидролиз до соответствующих кислот.
При гидролизе циклоаддукга 136 раствором едкого натра в метаноле с последующим подкислением 10%-ным раствором серной кислоты была выделена 5-окса-6-азаспиро[2.4]гептан-1,2-дикарбоновая кислота 406 с выходом 76%.
Н н н
1. ЫаОН/СН3ОН и\Н ^-^^т-СНгОН
Ял**' — №СНгОН
406 13 41а, 6,е
13, 40,41: И1 = Аг = РИ (а); Я1 = РЬ, Аг = 4-С1С6Н4 (б); И1 = Ме, Аг = 4-С1С6Н4 (е) | Я.+-0
^ Чг
НОН2С 6 )>=
НОН2С° 42
При обработке циклоаддуктов 13а, б, е литийалюминийгидридом в эфире нами были выделены замещенные 1,2-бис(гидроксиметил)-5-окса-6-аза-спиро[2.4]гептаны 41а, б, е с выходом 59-82%, которые не удается получить путем прямого циклоприсоединения нитронов 6 к метиленциклопропану 42.
2.8.2 Раскрытие изоксазолидиного кольца по N-0 связи
Особый интерес представляет восстановление изоксазолидинов, протекающее с раскрытием N-0 связи с образованием 1,3-аминоспиртов, последующая внутримолекулярная циклизация которых приводит к различным классам органических соединений, в том числе лактонам и лактамам. Наличие в наших изо-ксазолидинах сложноэфирных или амидных групп должно способствовать данному процессу. При обработке 4-спироциклопропанизоксазолидинов 25, содержащих две сложноэфирных группы при трехчленном цикле, цинком в уксусной кислоте образуются у-лактоны 43а-в, содержащие циклопропановый фрагмент, с хорошим выходом. В этих условиях изоксазолидин 25л, имеющий метальную группу при атоме азота, не реагирует.
Схема 18. н
-РК
,,С02Ме
0^<Гс02Ме 2П/АС0Н,
\ „ Е^О или ТГФ
25
,С02Ме
-МеОН
ЫНЯ1
№ 25 Я' Условия реакции Выход 43 (%)
1 25а Р11 РЬ Е120, 36°С, 4 ч 43а (66)
2 256 РЬ 4-С1С6Н4 Е^О, 36°С, 5 ч 436 (52)
3 25к 4-МеС6Н4 4-Ме0С6Н4ШС(0) ТГФ, 60°С, 4 ч 43в (58)
4 25л Ме РЫМНС(О) ТГФ, 60°С, б ч -
В случае изоксазолидина 25и, имеющего в ароматическом ядре электронодо-норный заместитель (метоксильную группу), кроме лакгона 43г (выход 12%) выделен основный продукт - трициклический лактам-лактон 44 (выход 66%), который образуется в результате последовательных лактонизации и лактамиза-ции соответствующего 1,3-аминоспирта.
-рь
0)-ЫНРЬ 0
лС02Ме 'С02Ме
Лп/АсОН
МеО20. С02Ме
МеО
25и
ОМе
44 (66%)
О С02Ме ^ 43г (12%)
4-Спироциклопропанизоксазолндины 306 и 316, содержащие одну сложно-эфирную группу, раскрываются, в основном, с образованием 1,3-аминоспиртов 45, 47 и побочного у-лактона 46 в случае изомера 306. В этих случаях процесс лактонизации протекает медленнее, чем раскрытие изоксазолидинов, поэтому нам удалось выделить оба соединения 1,3-аминоспирт и у-лактон. В амино-спирте 47 гидроксильная и метоксикарбонильная группы находятся в трансположении относительно циклопропанового кольца, поэтому процесс лактонизации не происходит.
Схема 20 Н
лС02Ме
гп/АсОН
Е120, 2 ч
45 (64%)
О Н ]
46 (21%)
С02Ме.
гп/АсОН Ег2С>, 3.5 ч
н С02Ме
НО
РЬ
У
\.1 МНР11
С1
47 (76%)
2.8.3 Раскрытие циклопропанового кольца при действии сильного основания (/-ВиОК в ДМСО)
Под действием /ире/и-бутилата калия в диметилсульфоксиде гладко происходит процесс раскрытия циклопропанового кольца 3-(Лг-арилкарбамоил)-4-спироциклопропан-изоксазолидинов 25з, к с образованием р-лактамов 48з, к.
Н „С02Ме н /СН(С02Ме)2
0^С02Ме '"ВиОК, ОМЭО
:1
ком.темп., 40 мин ЫНАг
О
25з к 48з: ^ = 4-СН3С6Н41 АГ = РЬ (70%)
48к: К1 = 4-СН3С6Н4' Аг = 4-МеОС6Н4 (67%)
Мы полагаем, что реакция может протекать через отрыв протона от N1-1-группы с последующей атакой анионом спиро-углеродного атома, возможно, с синхронным разрывом связи С'-С2 циклопропанового кольца по следующей схеме.
Схема 22.
М .С02Ме
в
С(С02Ме)2
48з, к
Выводы
1. Систематически исследовано взаимодействие метиленциклопропанов, содержащих электроноакцепторные группы в трехчленном кольце, с различными нитронами. Установлено, что присоединение ациклических альдонитронов (С-арил-, С-амидо-) к метиленциклопропанам протекает регио- и стереоселективно с образованием 4-спироциклопропанизоксазолидинов в виде одного диастерео-мера, отвечающего подходу нитрона со стерически менее загруженной стороны.
2. При взаимодействии ациклических кетонитронов [Ы-арил-С,С-дифенил- или М-арил(алкил)-С,С-бис(метоксикарбонил)-] с эфирами 3-метиленциклопропан-1,2-дикарбоновой и 2-бензилиденциклопропан-1,1-дикарбоновой кислот наблюдается обратная региоселективность: образуются только 5-спироциклопро-панизоксазолидины, которые термически неустойчивы и при наличии у атома азота нитрона ароматических заместителей превращаются в замещенные 2,4-дигидро-1Я-азето[1,2-д]хинолина и 1#-пирроло[1,2-а]хинолины.
3. Циклические как альдо-, так и кетонитроны присоединяются к метиленциклопропанам, содержащим электроноакцепторные группы в трехчленном цикле, региоселективно с образованием 5-спироциклопропанизоксазолидинов, которые при нагревании превращаются в замещенные 4-гидрокси-3,6-дигидро-1#-пиридины и енаминоны.
4. Введение электроноакцегггорных заместителей в трехчленный цикл метиленциклопропанов понижает их реакционную способность в реакции с нитронами. Реакционная способность метиленциклопропанов при замещении двойной связи заместителями, способными к сопряжению, увеличивается, стерически экранированная кратная связь оказывается нереакционноспособной. У-Ал кил нитроны менее реакционноспособны, чем аналогичные У-арилнитроны, а нитро-
ны, имеющие электроноакцепторные заместители у атома углерода, более ре-акционноспособны, чем С-арилнитроны.
5.4-Спироциклопропанизоксазолидины, образующиеся при взаимодействии нитронов с метиленциклопропанами, содержащими электроноакцепторные группы в трехчленном цикле, могут являться предшественниками органических соединений различных классов: при раскрытии N-O связи под действием цинка в уксусной кислоте образуются 1,3-аминоспирты, у-лактоны, содержащие цикло-пропановый фрагмент и сложноэфирную или аминную группу, замещенные 5-аза-8-оксатрицикло[4.3.0.0''3]нонаны; при обработке трет-бутилатом калия образуются замещенные 3-окса-2,6-диазабицикло[3.2.0]гепт-5-ил)метил)мало-новые кислоты. Гидролиз и восстановление 4-спироциклопропанизоксазолиди-нов литийалюминийгидридом происходит с сохранением 5-окса-6-азаспиро-[2.4]гептанового остова с образованием соответствующих дикислот или диолов.
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
1. V.V. Diev, Q.T. Tran, А.Р. Molchanov I I Esters of Feist's Acid: Some Insights into the Electronic Structure and Reactivity of Methylenecyclopro-panes Ring-Substituted with Acceptor Groups. // European Journal of Organic Chemistry. 2009. P. 525-530.
2. K.T. Чан, А.П. Молчанов // Нитроны в реакциях с метиленциклопропанами, циклопропенами и циклопропанами. // Современные проблемы органической химии, изд-во СПбГУ, Санкт-Петербург. 2010. Вып.15. С. 443- 456.
3. Q.T. Tran, V.V. Diev, А.Р. Molchanov // An efficient and stereoselective cycloaddition of C-aryl and C-amido nitrones to dimethyl 2-benzyli-denecyclopropane-1,1 -dicarboxylate. // Tetrahedron. 2011. Vol.67. No.13. P. 2391-2395.
4. А.П. Молчанов, Q.T. Tran, P.P. Костиков // Регио- и стереоселектив-ность циклоприсоединения С-амидонитронов к эфирам метиленцикло-пропандикарбоновых кислот. // Журнал органической химии. 2011. Т.47. Вып.2. С. 277-283.
5. К.Т. Чан // Взаимодействие нитронов с диметиловым эфиром 3-мети-ленциклопропан-1,2-дикарбоновой кислоты. // Материалы II Научной конференции студентов и аспирантов химического факультета СПбГУ. СПб, 2008. С. 63-64.
6. К.Т. Чан // Регио- и стереоселективность присоединения нитронов к эфирам кислоты Фейста. // Материалы Международной конференции «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями». Санкт-Петербург, 2008. - С. 172.
7. Q.T. Tran, А.Р. Molchanov // Dipolar cycloaddition of N-aryl-C,C-diphenyl nitrones to dimethyl ester of Feist's acid. // Материалы V Международной конференции молодых ученых по органической химии "Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress". Санкт-Петербург, 2009. С.195.
8. К.Т. Чан, А.П. Молчанов // Региоселективность присоединения нитронов к диметиловому эфиру кислоты Фейста. // Материалы Всероссийской молодежной конференции "Идеи и наследие А. Е. Фаворского в
органической и металоорганической химии XXI века". Санкт-Петербург, 2010. С. 42.
9. К.Т. Чан // Региоселективность 1,3-диполярного циклоприсоединения нитронов к эфиру кислоты Фейста, последующая изомеризация полученных аддуктов. // Материалы IV Научной конференции студентов и аспирантов химического факультета СПбГУ. Санкт-Петербург, 2010. С. 95-96.
10.Ю.В. Малинина, Q.T. Tran // Региоселективность 1,3-диполярного циклоприсоединения нитронов к метиловому эфиру 2-бензили-денциклопропанкарбоновой кислоты. // Материалы V Всероссийской конференции студентов и аспирантов "Химия в современном мире". Санкт-Петербург, 2011. С. 395- 396.
11.Q.T. Tran // Раскрытие 4-спироциклопропанизоксазолидинов, содержащих сложноэфирные группы в трехчленном цикле, цинком в уксусной кислоте. // Материалы V Всероссийской конференции студентов и аспирантов "Химия в современном мире". Санкт-Петербург, 2011. С. 463464.
12.Q.T. Tran, А.Р. Molchanov // An efficient and stereoselective cycloaddition of nitrones to methylenecyclopropanes with acceptor groups. // Материалы V Международного симпозиума "Химия алифатических диазосоедине-ний: достижения и перспективы". Санкт-Петербург, 2011. С. 62.
13.Q.T. Tran, А.П. Молчанов // О взаимодействии метоксикарбонилкарбена с фенилалленом. // Материалы V Международного симпозиума "Химия алифатических диазосоединений: достижения и перспективы". Санкт-Петербург, 2011. С. 105.
Подписано к печати 16.09.2011. Формат бумаги 60x84 1/16. Бумага офсетная. Гарнитура Times. Печать цифровая. Печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 5250. Отпечатано в отделе оперативной полиграфии химического факультета СПбГУ. 198504, Санкт-Петербург, Старый Петергоф, Университетский пр., 26. Тел.: (812) 428-4043,428-6919
Введение.
Глава 1.1,3-Диполярное циклоприсоединение нитронов. (Литературный обзор).
1.1.1,3-Диполярное циклоприсоединение нитронов к алкенам.
1.1.1. Региоселективность реакции.
1.1.2. Стереоселективность реакции.
1.1.3. Обратимость 1,3-диполярного циклоприсоединения нитронов к алкенам.
1.1.4. Внутримолекулярные реакции циклоприсоединения нитронов к алкенам.
1.1.5. Применение реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения нитронов к алкенам в органическом синтезе.
1.2. 1,3-Диполярное циклоприсоединение нитронов к алкинам.
1.3. 1,3-Диполярное циклоприсоединение нитронов к алленам.
1.4. 1,3-Диполярное циклоприсоединение нитронов к изоцианатам.
1.5. Взаимодействие нитронов с метиленциклопропанами.
1.6. Взамодействие нитронов с циклопропенами.
Глава II. 1,3-Диполярное циклоприсоединение нитронов к метиленциклопропанам, содержащим электроноакцепторные группы в трехчленном цикле. (Обсуждение результатов).
ПЛ. Цель работы и выбор объектов исследования.
Н.2. Синтез исходных соединений.
11.2.1. Синтез исходных метиленциклопропанов.
И.2.2. Синтез исходных нитронов.
II.3. Присоединение нитронов к метиленциклопропанам.
П.3.1. Циклоприсоединение нитронов к диметиловому эфиру кислоты Фейста.
П.3.1.1. Присоединение ациклических альдонитронов.
11.3.1.2. Циклоприсоединение ациклических кетонитронов.
П.3.1.3. Присоединение циклических нитронов.
11.3.2. Циклоприсоединение нитронов к эфирам 2-бензилиденциклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты.
И.3.2.1. Присоединение ациклических альдонитронов.
П.3.2.2. Присоединение кетонитронов.
И.З.З. Присоединение нитронов к диметиловым эфирам 2-(дифенилметилен)циклопропан- и 2-(1-фенилэтилиден)циклопропан-1,1-дикарбоновых кислот.
Н.3.4. Присоединение нитронов к метиловому эфиру 2-бензилиденциклопропанкарбоновой кислоты.
И.3.5. Присоединение нитронов к метиловому эфиру (£)-2-метилен-3-фенилцикло-пропанкарбоновой кислоты и метиловому эфиру (2^-2-(2-фенилциклопропилиден)уксусной кислоты.
11.3.6. Присоединение нитронов к (£)-3-бензилиден-1,1-диметил-2,2-дихлор-циклопропану.
11.3.7. Относительная реакционная способность метиленциклопропанов в реакции с нитронами.
II.4. Некоторые превращения циклоадцуктов метиленциклопропанов с нитронами.
11.4.1. Превращения функциональных групп.
11.4.2. Раскрытие изоксазолидиного кольца по N-0 связи.
11.4.3. Раскрытие циклопропанового кольца при действии сильного основания (/-ВиОКвДМСО).
Глава III. Экспериментальная часть.
Выводы.
1,3-Диполярное циклоприсоединение нитронов с непредельными соединениями является одним из наиболее мощных инструментов для создания К,0-содержащих гетероциклических систем. Высокая регио- и стереоселективность реакции дает возможность создания в одну стадию до трех новых стереоцентров в молекуле с высокой избирательностью. Этим способом синтезированы различные функционально-замещенные изоксазолидины. Кроме того продукты циклоприсоединения легко претерпевают трансформацию вследствие легкого раскрытия связи N-0 изоксазолидинового кольца. В отличие от ациклических непредельных соединений метиленциклопропаны вследствие значительной энергии напряжения легко вступают в реакции циклоприсоединения с нитронами с образованием смеси 4- и 5-спироциклопропанизоксазолидинов, соотношение которых зависит от заместителей как в нитроне, так и в метиленциклопропане. Соединения, содержащие циклопро-пановое кольцо, также представляют значительный интерес для органической химии: так как, циклопропановый фрагмент в циклоаддуктах за счет значительной энергии напряжения трехчленного цикла способен к достаточно необычным структурным превращениям и реакциям, связанным с расширением, перегруппировками трехчленного цикла, а также к реакциям циклоприсоединения с образованием полициклических соединений необычной структуры. Кроме того значительное число производных циклопропана проявляет различную биологическую активность.
Реакции циклоприсоединения нитронов с метиленциклопропанами, содержащими заместители у сжзометиленового атома углерода, достаточно хорошо известны, однако реакция нитронов с метиленциклопропанами, содержащими электроноакцепторные группы в трехчленном цикле, не изучалась, что и стало целью настоящей работы.
Глава 1.1,3-Диполярное циклоприсоединсние нитронов. (Литературный обзор)
Нитроны (или азометин-оксиды) известны более ста лет и их химические превращения хорошо изучены; наиболее характерной является реакция 1,3-Диполярного циклоприсое-динения, приводящая к образованию пятичленных гетероциклических соединений, содержащих атомы азота и кислорода. В качестве диполярофилов могут быть использованы алкены, алкины, аллены, изоцианаты, нитрилы и другие соединения [1—4]. К настоящему времени опубликовано достаточно большое количество обзоров, касающихся химии нитронов, поэтому здесь основное внимание будет уделено только реакциям нитронов с соединениями, содержащими непредельные С,С-связи.
Выводы
1. Систематически исследовано взаимодействие метиленциклопропанов, содержащих элек-троноакцепторные группы в трехчленном кольце, с различными нитронами. Установлено, что присоединение ациклических альдонитронов (С-арил-, С-амидо-) к метиленциклопро-панам протекает регио- и стереоселективно с образованием 4-спироциклопропанизоксазолидинов с образованием только одного диастереомера, отвечающего подходу нитрона со стерически менее загруженной стороны.
2. При взаимодействии ациклических кетонитронов [М-арил(алкил)-С,С-дифенил- или И-арил-С,С-бис(метоксикарбонил)-] с эфирами 3-метиленциклопропан-1,2-дикарбоновой и 2-бензилиденциклопропан-1,1-дикарбоновой кислот наблюдается обратная региоселек-тивность: образуются только 5-спироциклопропанизоксазолидины, которые термически неустойчивы и при наличии у атома азота нитрона ароматических заместителей превращаются в замещенные 2,4-дигидро-Ш-азето[1,2-я]хинолины и 1#-пирроло[1,2-а]хинолины.
3. Циклические как альдо-, так и кетонитроны присоединятся к метиленциклопропанам, содержащим электроноакцепторные группы в трехчленном цикле, региоселективно с образованием 5-спироциклопропанизоксазолидинов, которые при нагревании превращаются в тетрагидропирид-4-олы и енаминоны.
4. Установлено, что введение электроноакцепторных заместителей в трехчленный цикл метиленциклопропанов понижает их реакционную способность в реакции с нитронами. Реакционная способность метиленциклопропанов при замещении двойной связи заместителями, способными к сопряжению увеличивается, стерически экранированная кратная связь оказывается нереакционноспособной. А'-Алкилнитроны менее реакционноспособны, чем аналогичные А-ари л нитроны, а нитроны, имеющие электроноакцепторные заместители у атома углерода более реакционноспособны, чем С-арилнитроны.
5. Показано, что 4-спироциклопропанизоксазолидины, образующиеся при взаимодействии нитронов с метиленциклопропанами, содержащими электроноакцепторные группы в трехчленном цикле, могут являться предшественниками органических соединений различных классов: при раскрытии N-0 связи при действии цинка в уксусной кислоте образуются р-аминоспирты, у-лактоны, содержащие циклопропановый фрагмент и сложно
1 3 эфирную или аминную группу, замещенные 5-аза-8-оксатрицикло[4.3.0.0 ' ]нонаны; при обработке треш-бутилатом калия образуются замещенные З-окса-2,6-диазабицикло[3.2.0]гепт-5-ил)метил)малоновой кислоты. Гидролиз и восстановление 4-спироциклопропанизоксазолидинов литийалюминийгидридом происходит с сохранением
5-окса-6-азаспиро[2.4]гептанового остова с образованием соответствующих дикислот или диолов.
1. Hamer J., Macaluso A. I I Nitrones. 11 Chem. Rev., 1964, 64, 473^-95.
2. Tufarielo J.J. // 1,3-Dipolar cycloaddition chemistry. // Ed. A.Padwa, New York, J. Wiley, 1984, 2, 83.
3. Jones R.S.F., Martin J.N. // Synthetic applications of 1,3-dipolar cycloaddition chemistry. // Ed. A.Padwa, W.H. Pearson. Wiley, New York, 2002, 1-81.
4. Torsell K.B.G. // Nitrile oxides, nitrones, and nitronates in organic synthesis. // VCH. Weinheim, Germany, 1988.
5. Huisgen R. // 1,3-DipolarCycloadditions. // Proc. Chem. Soc., 1961, 357-369.
6. Aurich H.G., Frenzen G., Rohr M.G. // Formation of cycloadducts with trans-configurated ester groups from nitrones and dimethyl maleate. // Tetrahedron, 1994, 50, 7417-7434.
7. Fukui K. // Recognition of stereochemical paths by orbital interaction. 11 Acc. Chem. Res., 1971, 4, 2, 57-64.
8. Fleming I. 11 Frontier Molecular Orbitals and Organic Chemical Reaction. 11 William Clowes & Sons, London, 1976.
9. Houk K.N., Sims J., Duke R.E., Strozier R.W., George J.K. // Frontier Molecular Orbitals of 1,3 Dipoles and Dipolarophiles. II J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 7287-7301.
10. Houk K.N., Sims J., Watts C.R., Luskus C.J. // The Origin of Reactivity, Regioselectiv-ity, and Periselectivity in 1,3-Dipolar Cycloadditions. II J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 7301-7315.
11. Huisgen R. // On the Mechanism of 1,3-Dipolar Cycloadditions. A Reply. // J. Org. Chem., 1968, 33, 6,2291-2297.
12. Ali Sk.A., Khan J.H., Wazeer M.I.M. // The regiochemistry and stereochemistry of 1,3-dipolar cycloaddition of cyclic nitrones. // Tetrahedron, 1988,44, 18, 5911-5920.
13. Химия Алкенов под ред. С. Патая, перевод с английского, издательство «ХИМИЯ» 1969, стр. 525-526.
14. Belzecki С., Panfil I. // Cycloadditions of Chiral Nitrones. // J. C. S. Chem. Commun., 1977,303-304.
15. Vasella A. // Synthesis and transformations of isoxazolidine-nucleosides. 11 Helv. Chim. Acta., 1977, 60,2, 426-446.
16. Huisgen R. // Kinetics and mechanism of 1,3-dipolar cycloadditions. // Angew. Chem. Int. Ed., 1963, 2, 11, 633-645.
17. Mukai С., Kim I.J., Cho W.J., Kido M., Hanaoka M. // Optically active tricarbonyl(r|6-o-trimethylsilylbenzaldehyde)chrominm(O). Complexes in organic synthesis. // J. Chem. Soc. Per kin Trans. 1,1993,2495-2503.
18. Dicken C.M., DeShong P. // Reactions at high pressures. 3+2. Dipolar cycloaddition of nitrones with vinyl ethers. ¡/J. Org. Chem., 1982, 47, 2047-2051.
19. Keirs D., Moffat D., Overton K., Tomanek R. // Asymmetric syntheses of the naturally occurring p-amino acids, p-lysine, P-leucine, and p-phenyl-p-alanine via nitrone cycloaddition. И J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,1991, 1041-1051.
20. DeShong P., Dicken C.M., Staib R.R., Freyer A.J., Weinreb S.M. // Determination of configuration and conformation of isoxazolidines by nuclear overhauser effect difference spectroscopy. I! J. Org. Chem., 1982, 47, 4397-4403.
21. Ohta Т., Kamizono H., Kawamoto A., Hori K., Furukawa I. // Kinetic resolusion of isoxazolidines by a Pd-BINAP complex. // Eur. J. Org. Chem., 2002,3855-3863.
22. Nagasawa K., Koshino H., Nakata T. // Stereoselective synthesis of tricyclic guanidine systems: confirmation of the stereochemistry of batzelladine F left-hand tricyclic guanidine portion. // Tetrahedron Lett., 2001, 42,4155-4158.
23. Shimizu Т., Ishizaki M., Nitada N. // The effects of Lewis acid on the 1,3-dipolar cycloaddition reaction of C-arylaldonitrones with alkenes. // Chem. Pharm. Bull., 2002, 50, 7, 908-921.
24. Singh G., Ishar M.P.S., Girdhar N.K., Singh L. // Investigation on regio- and stereoselectivities in cycloadditions involving a- (3-pyridyl)-N-phenylnitrone. // J. Heterocyclic Chem., 2005,42,1047-1054.
25. Просяник A.B., Мищенко А.И., Зайченко H.JL, Зорин Я.З., Костяновский Р.Г., Марков В.И. // Производные 2-алкилизоксазолидин-3,3-дикарбоновой кислоты. // ХГС, 1979, 5, 599-603.
26. Nguyen Т.В., Martel A., Dhal R., Dujardin G. // N-Benzyl aspartate nitrones: Unprecedented single-step synthesis and 3+2. cycloaddition reactions with alkenes. // Org. Lett., 2008,10,20, 4493—4496.
27. Burdisso M., Gandolfi R., Grunanger P. // Control of regiochemistry in nitrone cycloadditions. Regioselectivity of the reactions of trisubstituted nitrones with electron-deficient and conjugated dipolarophiles. // Tetrahedron, 1989,45, 17, 5579-5594.
28. Светкин Ю.В., Акманова H.A., Каратаева Г.И. И Циклоприсоединение С-ариламинокарбонил-М-арилнитронов к акрилонитрилу. Н ЖОрХ, 1972, Т. 8, № 11, 2431-2434.
29. Inouye Y., Watanabe Y., Takahashi S., Kakisawa H. // The preparation of N-benzyl-a-ethoxycarbonylnitrone and its reactions with some olefins. // Bull. Chem. Soc. Jpn., 1979, 52, 12, 3763-3764.
30. Bimanand A.Z., Houk K.N. // The synthesis and cycloadditions of C-cyclopropyl ni-trones. // Tetrahedron Lett., 1983, 24, 5, 435^138.
31. Cordero F.M., Goti A., De Sarlo F., Guarna A., Brandi A. // Rearrangement of isoxazoline-5-spiro derivatives. Part 4. Synthesis of medium size benzofused azahetero-cycles. // Tetrahedron, 1989,45, 18, 5917-5924.
32. Магдесиева H.H., Сергеева T.A. // Селенониевые монокетоилиды в синтезе 4- и 5-спироизоксазолидинов. // ЖОрХ, 1986, Т. 22, № 7, 1533-1537.
33. Liu J., Niwayama S., You Y., Houk K.N. // Theoretical prediction and experimental tests of conformational switches in transition states of Diels-Alder and 1^3-dipolar cycloadditions to enol ethers. II J. Org. Chem., 1998, 63,1064-1073.
34. Мищенко A.M., Просяник A.B., Плешкова А.П., Исобаев М.Д., Марков В.И.,Кос-тяновский Р.Г. // Реакция активированных оксимов с диазоалканами. // Изв. АН СССР, сер. хим., 1979, № 1,131-139.
35. АН Sk.A., Wazeer M.I.M. 11 The regiochemistry and stereochemistry of 1,3-dipolar cycloaddition of acyclic nitrone. II J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1988, 597-605.
36. Акманова H.A., Сагитдинова Х.Ф., Баленкова E.C. // Производные изоксазолидина с циклопропильным остатком. // ХГС, 1982, 9,1192-1194.
37. Baldwin J.E., Chan M.F., Gallacher G., Otsuka M. 11 y-Lactam analogues of penicillanic and carbapenicillanic acids. // Tetrahedron, 1984, 40, 21,4513-4525.
38. Banerji A., Gupta M., Biswas P.K., Prange Т., Neuman A. // 1,3-Dipolar cycloadditions: Part XII Selective cycloaddition route to 4-nitroisoxazolidine ring systems. // J. Heterocyclic Chem., 2007, 44,1045-1049.
39. Merino P., Revuelta J., Tejero Т., Chiacchio U., Rescifma A., Romeo G. // A DFT study on the 1,3-dipolar cycloaddition reactions of C-(methoxycarbonyl)-N-methyl nitrone with methyl acrylate and vinyl acetate. // Tetrahedron, 2003, 59, 3581-3592.
40. Tufariello J.J., Ali Sk.A. // The stereochemistry of nitrone cycloadditions. dl-Allosedamine and dl-sedridine. // Tetrahedron Lett., 1978,47, 4647^650.
41. Baldwin S.W., Young B.G., McPhail A.T. // Preparation and evaluation of a cyclic acyl nitrone as a synthon for stereospecific a-amino acid synthesis. // Tetrahedron Lett., 1998, 39, 6819-6822.
42. Long A., Baldwin S.W. // Enantioselective syntheses of homophenylalanine derivatives via nitrone 1,3-dipolar cycloaddition reactions with styrenes. // Tetrahedron Lett., 2001, 42, 5343-5345.
43. Delpierre G.R., Lamchen M. // Cycloaddition of unsymmetrical olefins to the 1-pyrroline 1-oxides. II J. Chem. Soc., 1963,4693-4701.
44. Ali Sk.A., Wazeer M.I.M. // 1,3-Dipolar cycloadditions of cyclic nitrones with trisubsti-tuted alkenes. II J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2,1990,1035-1039.
45. Saito S., Ishikawa T., Moriwake T. // Role of protected vicinal diol controller in intramolecular 3+2. cycloaddition. Reactions of chiral acyclic alkenyl nitrones. // J. Org. Chem., 1994, 59,4375-4377.
46. Vinick F.J., Fengler I.E., Gschwend H.W. // Stereospecific cyclopentane synthesis via intramolecular nitrone cycloaddition. // J. Org. Chem., 1977,42, 17, 2936-2937.
47. Aurich H.G., Geiger M., Gentes C., Harms K., Koster H. // Formation of enantiopure tricyclic compounds by intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition of nitrones. // Tetrahedron, 1998, 54,3181-3196.
48. Merlin P., Braekman J.C., Daloze D. // Stereoselective total synthesis of (±)-tetraponerine-8. // Tetrahedron, 1991,47,23, 3805-3816.
49. Budzinska A., Sas W. // Preparation of highly substituted 7-oxa-l-azabicyelo2.2.1.heptanes from 4-nitro-l-butene derivatives. Route to polysubstituted piperidines. // Tetrahedron, 2001, 57, 2021-2030.
50. Tice C. M., Ganem B. // Chemistry of naturally occurring polyamines. 8. Total synthesis of (+)-hypusine. II J. Org. Chem, 1983, 48, 5048-5050.
51. Chiacchio U., Piperno A., Rescifina A., Romeo G., Uccella N. // A general synthetic approach to 5-alkyl-2(5H)furanones via 1,3-dipolar cycloaddition. // Tetrahedron, 1998, 54, 5695-5708.
52. Cordero F.M., Pisaneschi F., Batista K.M., Valenza S., Machetti F., Brandi A. // A new bicyclic dipeptide isostere with pyrrolizidinone skeleton. // J. Org. Chem., 2005, 70, 3, 856-867.
53. Gallos J.K., Stathakis C.I., Kotoulas S.S., Koumbis A.E. // An improved approach to chiral cyclopentenone building blocks. Total synthesis of pentenomycin I and neplanocin A. II J. Org. Chem., 2005,70,6884-6890.
54. Iida H., Watanabe Y., Kibayashi C. // 3+2. Dipolar cycloaddition of 1-pyrroline 1-oxide with 2-aryl-3-butenoates. Application to prepare bicyclic heterocyclic compounds. // Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 1, 351-357.
55. Cicchi S., Goti A., Brandi A., Guarna A., De Sarlo F. // 1,3-Aminoalcohols by reductive cleavage of isoxazolidines with molybdenum hexacarbonyl. // Tetrahedron Lett., 1990, 31,23,3351-3354.
56. Revuelta J., Cicchi S., Brandi A. I I Samarium(II) iodide reduction of isoxazolidines. // Tetrahedron Lett., 2004,45, 8375-8377.
57. Takahashi S., Kusumi T., Sato Y., Inouye Y., Kakisawa H. // A convenient synthesis of condensed cyclopentane system. Annelation by intramolecular 1,3-dipolar addition of nitrones. II Bull. Chem. Soc. Jpn., 1981, 54, 1777-1780.
58. Pisaneschi F., Monica C.D., Cordero F.M., Brandi A. // Solid-phase access to polyhy-droxypyrrolizidines by 1,3-dipolar cycloaddition of (S)-3-alkoxypyrroline N-oxide to maleate and crotonate derivatives. // Tetrahedron Lett., 2002, 43, 5711-5714.
59. Salvati M., Cordero F.M., Pisaneschi F., Bucelli F., Brandi A. // New developments in the synthesis of pyrrolizidinone-based dipeptide isosteres. // Tetrahedron, 2005, 61, 8836-8847.
60. Bates R.W., Boonsombat J. I I Synthesis of sedamine by tethered cyclofunctionalisation. // Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 520-523.
61. Chiacchio U., Iannazzo D., Piperno A., Pistara V., Reseifina A., Romeo G., Romeo R. // Synthesis of pyrimidine-containing 3-aminobutenolides. II Tetrahedron, 2004, 60, 65936596.
62. Chiacchio U., Corsaro A., Iannazzo D., Piperno A., Procopio A., Reseifina A., Romeo G., Romeo R. // Intramolecular cycloadditions of a-allyloxycarbonylnitrones: Stereoselective synthesis of 3-amino-2(5H)furanones. П J. Org. Chem., 2002, 67,4380-4383.
63. Tufariello J.J., Tegeler J.J. // Nitrone cycloaddition. A route to the lupin class of alkaloids. // Tetrahedron Lett., 1976, 45, 4037-4040.
64. Dagne E., Castagnoli Jr.N. // Structure of hydroxycotinine, a nicotine metabolite. I I J. Med. Chem., 1972,15,4, 356-360.
65. Black D.St.C., Crozier R.F., Davis V.C. // 1,3-Dipolar cycloaddition reactions of ni-trones. II Synthesis, 1975, 4,205-221.
66. Freeman J.P. // A4-Tsoxazolines (2,3-dihydroisoxazoles). // Chem. Rev., 1983, 83, 241261.
67. Чистоклетов B.H., Петров A.A. // О присоединении нитронов к ениновым углеводородам. IIЖОХ, 1962, Т 32, № 7, 2385-2386.
68. Liguori A., Ottana R, Romeo G., Sindona G., Uccella N. // Regioselective formation of4.isoxazolines fromN-aryl nitrones and alkynes. // Tetrahedron, 1988,44, 4, 1247-1253.
69. Padwa A., Dent W.H., Schoffstall A.M., Yeske P.E. // Silyl group transfer in the cycloaddition reactions of silyl iminium salts derived from aryl-substituted oximes. // J. Org. Chem., 1989, 54, 18,4430-4437.
70. Ashbum S.P., Coates R.M. // Preparation of oxazoline N-oxides and imidate N-oxides by amide acetal condensation and their 3+2. cycloaddition reactions. // J. Org. Chem., 1985, 50, 3076-3081.
71. Ashburn S.P., Coates R.M. // Generation and 3+2. cycloaddition reactions of oxazoline N-oxides. И J. Org. Chem., 1984,49, 3127-3133.
72. Co§kun N., Ozttirk A. // Synthesis and new rearrangements of 4-isoxazolin-4,5-dicarboxylic acid derivatives. // Tetrahedron, 2006, 62,12057-12063.
73. Canterbury D.P., Herrick I.R., Um J., Houk K.N., Frontier A.J. // A torquoselective extrusion of isoxazoline N-oxides. Application to the synthesis of aryl vinyl and divinyl ketones forNazarov cyclization. // Tetrahedron, 2009, 65, 3165-3179.
74. Padwa A., Kline D.N., Perumattam J. // Isoxazoline oxidation. An efficient method for the preparation of ct,ß-unsaturated carbonyl compounds. // Tetrahedron Letter, 1987, 28, 9, 913-916.
75. Mckay C.S., Moran J., Pezacki J.P. //Nitrones as dipoles for rapid strain-promoted 1,3-dipolar cycloadditions with cyclooctynes. // Chem. Commun., 2010,46, 931-933.
76. Ning X., Temming R.P., Dommerholt J., Guo J., Ania D.B., Debets M.F., Wolfert M.A., Boons G.J., van Delft F.L. // Protein modification by strain-promoted alkyne-nitrone cycloaddition. // Angew. Chem. Int. Ed, 2010,49, 3065-3068.
77. Padwa A., Kline D.N., Koehler K.F., Matzinger M., Venkatramanan M.K. // Cycloaddition of nitrones with allenes. An example of steric control of regiochemistry. // J. Org. Chem., 1987, 52, 3909-3917.
78. Padwa A., Matzinger M., Tomioka Y., Venkatramanan M.K. // Study of the thermal transformation of 5-exo-methyleneisoxazolidines to 3-pyrrolidinones. II J. Org. Chem., 1988, 53, 955-963.
79. Padwa A., Bullock W.H., Kline D.N., Perumattam J. // Heterocyclic synthesis via the reaction of nitrones and hydroxylamines with substituted allenes. // J. Org. Chem., 1989, 54,2862-2869.
80. Beckmann E. // Über die reaction zwischen N-aldoximäthern und phenylisocyanat. // Ber., 1894, 27, 2, 1957-1959.
81. Bell A.M.T., Bridges J., Cross R., Falshaw C.P., Taylor B.F., Taylor G.A., Whittaker I.C. // Cycloadducts of nitrones with isocyanates; 1,2,4- or 1,3,4-oxadiazolidinones?. II J. Chem. Soc. Perkin Trans. /, 1987, 2593-2596.
82. Koyama T., Sawamura R. // Dipolar cycloaddition reaction of benzoyl and thiobenzoyl isocyanates. // Chem. Pharm. Bull., 1966, 14, 9, 1055-1057.
83. Evans A.R., Hafiz M., Taylor G.A. // Ketene. Part 21. Reactions of heterocumulenes with nitrones. II J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1984, 1241-1245.
84. Eisworth J.F., Lamchen M. // Nitrones. Part IX. The synthesis and reactions of 2,3-dihydro-l,4-oxazine 4-oxide, a heterocyclic nitrone. // J. Chem. Soc. (C), 1968, 24232427.
85. Brandi A., Goti A. // Synthesis of methylene- and alkylidenecyclopropane derivatives. II Chem. Rev., 1998, 98,2, 589-636.
86. Brandi A., Cicchi S., Cordero F.M., Goti A. // Heterocycles from alkylidenecyclopropanes. // Chem. Rev., 2003, 103, 4, 1213-1270.
87. Lautens M., Klute W., Tam W. // Transition metal-mediated cycloaddition reactions. // Chem. Rev.,1996, 96, 1,49-92.
88. Rubin M., Rubina M., Gevorgyan V. // Recent advances in cyclopropene chemistry. // Synthesis, 2006, 8, 1221-1245.
89. Rubin M., Rubina M., Gevorgyan V. // Transition metal chemistry of cyclopropenes and cyclopropanes. // Chem. Rev., 2007, 107, 7, 3117-3179.
90. Brandi A., Guarna A., Goti A., De Sarlo F. // Rearrangement of nitrone cycloadducts to methylenecyclopropane. Synthesis of indolizidine and quinolizidine derivatives. // Tetrahedron Lett., 1986, 27, 15, 1727-1730.
91. Goti A., Cordero F.M., Brandi A. // Cycloadditions onto methylene- and alkylidenecy-clopropane derivatives. // Topics in Curr. Chem., 1996, 178, 1-97.
92. Brandi A., DiirUst Y., Cordero F.M., De Sarlo F. // Rearrangement of isoxazolidine-5-spiro derivatives. 8. Selective formation of tetrahydropyridones from C,C-disubstituted nitrones. II J. Org. Chem., 1992, 57, 5666-5670.
93. Cordero F.M., Salvati M., Pisaneschi F., Brandi A. // Novel prospects of the acidic thermal rearrangement of spirocyclopropane-l,5'-isoxazolidines. to p-lactams. // Eur. J. Org. Chem., 2004,10, 2205-2213.
94. Brandi A., Cordero F.M., De Sarlo F., Gandolfi R., Rastelli A., Bagatti M. // The regioselectivity of nitrone and nitrile oxide cycloadditions to alkylidenecyclopropanes. // Tetrahedron, 1992,48, 16, 3323-3334.
95. Mauduit M., Kouklovsky C., Langlois Y. // Cyanomethylene cyclopropane, a useful dipolarophile and dienophile in 2+3. and [2+4] cycloadditions. // Tetrahedron Lett., 1998, 39, 38, 6857-6860.
96. Cordero F.M., Anichini B., Goti A., Brandi A. // Rearrangement of isoxazoline-5-spiro derivatives. Part 10. Regioselective nitrone cycloadditions to methoxycarbonyl-methylenecyclopropane. // Tetrahedron, 1993, 49, 43, 9867-9876.
97. Brandi A., Cordero F.M., De Sarlo F., Goti A., Guarna A. // New synthesis of azaheterocycles by rearrangement of isoxazoline-5-spirocycloalkane compounds. // Synlett, 1993,1-8.
98. Cordero F.M., De Sarlo F., Brandi A. // 5-Spirocyclopropane isoxazolidines as versatile intermediates in organic synthesis. // Monatshefte Chem., 2004, 135, 649-669.
99. Cordero F. M., Barile I., Brandi A., Kozhushkov S. I., de Meijere A. // Spiro-cyclopropanated benzoazocinones and tetrahydropyridones from bicyclopropylidene by 1,3-dipolar cycloaddition/rearrangement. II Synlett, 2000, 7,1034-1036.
100. Zorn C., Anichini B., Goti A., Brandi A., Kozhushkov S.I., de Meijere A., Citti L. // Studies on the synthesis of aza analogues of illudins by cycloadditions to highly strained methylenecyclopropanes.//./. Org. Chem., 1999, 64, 7846-7855.
101. Ochoa E., Mann M., Sperling D., Fabian J. // A combined density functional and ab initio quantum chemical study of the Brandi reaction. // Eur. J. Org. Chem., 2001, 4223-4231.
102. Cicchi S., Revuelta J., Zanobini A., Betti M., Brandi A. // Domino palladiumsmediated rearrangement-oxidative cyclization of p-aminocyclopropanols. // Synlett, 2003, 15,2305-2308.
103. Cordero F.M., Pisaneschi F., Salvati M., Paschetta V., Olivier J., Salaun J., Brandi A. // Selective ring contraction of 5-spirocyclopropane isoxazolidines mediated by acids. // J. Org. Chem., 2003, 68, 3271-3280.
104. Cordero F.M., Pisaneschi F., Goti A., Olivier J., Salaun J., Brandi A. // New synthesis of p-lactams by ethylene extrusion from spirocyclopropane isoxazolidines. // J. Am. Chem. Soc., 2000,122, 8075-8076.
105. Cordero F.M., Salvati M., Vurchio C., de Meijere A., Brandi A. // Synthesis of a-cyclopropyl-p-homoprolines. II J. Org. Chem., 2009, 74, 4225-^231.
106. Diev V.V., Stetsenko O.N., Tran Q.T., Kopf J., Kostikov R.R., Molchanov A.P. // Nitrone cycloadditions to 1,2-diphenylcyclopropenes and subsequent transformations of the isoxazolidine cycloadducts. II J. Org. Chem., 2008, 73,2396-23 99.
107. Gilchrist T.L., Ress C.W. // Addition reactions of esters of Feist's acid. // J. Chem. Soc. C, 1968, 776-778.
108. Blomquist A.T., Longone D.T. // Synthesis of cyclopropane derivatives. Precursors for dimethylenecyclopropane and trimethylenecyclopropane. // J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 2012-2017.
109. Ma S., Lu L. // An efficient stereoselective synthesis of 4,5-trans-\,5-cis-3-oxabicyclo3.1.0.hexan-2-ones via the iodolactonization of alkylidenecyclopropyl esters. II J. Org. Chem., 2005, 70, 7629-7633.
110. Ампилогова H.A., Дьяконов И.А., Костиков P.P. // Новый пример эндо-экзо-миграции двойной связи в ряду соединений с трехуглеродным циклом. II ЖОрХ, 1966, Т. 2, № 10, 1898.
111. Bonete P., Najera С. // Lithium 3-lithio-3-tosylalkanoates: p-Acylvinyl anion equivalents of P-lithiated a,P-unsaturated carboxylic acids. // J. Org. Chem., 1994, 59, 3202-3209.
112. Charette A.B., Juteau H., Lebel H., Molinaro C. // Enantioselective cyclopro-panation of allylic alcohols with dioxaborolane ligands: Scope and synthetic applications. И J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 11943-11952.
113. Костиков P.P., Воробьева И.С., Молчанов А.П. // Реакции карбенов с ди- и полиеновыми соединениями. XI. Реакция дихлоркарбена с алленовыми углеводородами. ИЖОрХ, 1983, Т. 19, № 2,256-262.
114. Gautheron-Chapoulaud V., Pandya S.U., Cividino P., Masson G., Py S., Vallee Y. // One-pot synthesis of functionalized nitrones from nitro compounds. // Synlett, 2001, 8,1281-1283.
115. Светкин Ю.В., Акманова H.A., Мурза M.M. // Реакции 2-хлорацетамидов. Синтез нитронов и N-замещенных глиоксиламидов. И ЖОХ, 1971, Т. 41, № 1, 183— 186.
116. Просяник А.В., Зорин Я.З., Мищенко А.И., Негримовский В.М., Золотой А.Б. // Реакции а-оксиминокетонов с диазометаном. // Изв. АН СССР, сер. хим., 1985, №8, 1840-1847.
117. Murahashi S., Shiota T. // Selenium dioxide catalyzed oxidation of secondary amines with hydrogen peroxide. Simple synthesis of nitrones from secondary amines. // Tetrahedron Lett., 1987, Vol. 28, № 21, 2383-2386.
118. Murahashi S., Mitsui H., Shiota Т., Tsuda Т., Watanabe S. // Tungstate-Catalyzed Oxidation of Secondary Amines to Nitrones. a-Substitution of Secondary Amines via Nitrones. К J. Org. Chem., 1990,55, 1736-1744.
119. Evans D.A., Song H., Fandrick K.R. // Enantioselective nitrone cycloadditions of a,P-unsaturated 2-acyl imidazoles catalyzed by bis(oxazolinyl)pyridine-cerium (IV) triflate complexes. // Org. Lett., 2006, 8, 15, 3351-3354.
120. Johnson A.W. // The chemistry of ylids. VIII. Synthesis of nitrones via sulfur у lids. II J. Org. Chem., 1963,28, 252-254.
121. Tomioka Y., Nagahiro C., Nomura Y., Maruoka H. // Synthesis and 1,3-dipolar cycloaddition reactions of iV-Aryl-C,C-dimethoxycarbonylnitrones. // J. Heterocyclic Chem., 2003, 40, 121-127.
122. Yin J., Buchwald S.L. // Palladium-catalyzed intermolecular coupling of aryl hal-ides and amides. // Org. Lett., 2000, 2, 8, 1101-1104.
123. Sheehan J.C., Bose A.K. // A new synthesis of (3-Lactams. // J. Am. Chem. Soc., 1950, 72,5158-5161.
124. Xu L., Huang X., Zhong F. // Intermolecular Tandem Addition-Cyclization of Bromoallenes: A Facile Synthesis of Methyienecyclopropyl Carboxylates and Poly substituted Furans. // Org. Lett., 2006, 8, 22, 5061-5064.
125. Andrade M.M., Barros M.T., Pinto R.C. // Exploiting microwave-assisted neat procedures: synthesis of N-aiyl and N-alkylnitrones and their cycloaddition en route for isoxazolidines. // Tetrahedron, 2008,64, 10521-10530.
126. Nelson D.W., Owens J., Hiraldo D. // a-(Trifluoromethyl)amine derivatives via nucleophilic trifluoromethylation of nitrones. II J. Org. Chem., 2001, 66,2572-2582.
127. Duguet N., Slawin A.M.Z., Smith A.D. // An asymmetric hetero-Claisen approach to 3-alky 1-3-aryloxindoles. // Org. Lett., 2009, 11, 17, 3858-3861.
128. Светкин Ю.В., Минлибаева A.H., Вихрякова Л.И. // Взаимодействие кетена с азотосодержащими основаниями. XII. Пиридинаты хлорацетанилидов. // ЖОХ, 1962, Т 32, № ю, 3227-3230.
129. С1—N10 1.497(2) СЗ— -С31 1.447(2)
130. CI—СВ1 1.521(2) СЗ— -С4 1.512(2)
131. CI— CAI 1.530(2) С31- -ОЗА 1.206(2)
132. CI—С2 1.550(2) С31- -ОЗВ 1.347(2)
133. CAI—СА2 1.387(2) ОЗВ —С32 1.437(3)
134. CAI—САб 1.399(2) С4—С41 1.524(2)
135. СА2—САЗ 1.389(2) С4—С4А 1.526(2)
136. САЗ—СА4 1.375(3) 04А —С41 1.183(3)
137. СА4—СА5 1.373(3) 04В- —С41 1.314(2)
138. СА5—СА6 1.380(2) 04В- —С42 1.442(2)
139. СВ1—СВ2 1.385(2) С4А- —С5 1.393(2)
140. СВ1—СВ6 1.391(3) С4А- —С9 1.404(2)
141. СВ2—СВЗ 1.393(2) С5— -С6 1.389(2)
142. СВЗ—СВ4 1.376(3) С6— -С7 1.394(2)
143. СВ4—СВ5 1.377(3) С6— -С6А 1.502(3)
144. СВ5—СВ6 1.384(2) С7— -С 8 1.385(2)
145. С2—С2А 1.531(2) С 8— -С9 1.387(2)
146. С2А—СЗ 1.335(2) С9— -N10 1.395(2)1. С2А—N10 1.366(2) 1. Валентные углы (град.)
147. N10—CI—СВ1 111.33(10) С31- -СЗ—С4 119.41(11)
148. N10—CI—CAI 111.84(10) ОЗА- —С31—ОЗВ 122.75(13)
149. СВ1—С1—CAI 114.35(11) ОЗА- —С31—СЗ 124.75(14)
150. N10—CI—С2 86.50(8) ОЗВ- -С31—СЗ 112.50(12)
151. СВ1—CI—С2 115.07(10) С31- -ОЗВ—С32 116.11(13)
152. CAI— CI— С2 114.57(10) СЗ— -С4—С41 111.72(12)
153. СА2—CAI—СА6 118.37(13) СЗ— -С4—С4А 111.98(11)
154. СА2—CAI— CI 123.07(12) С41- -С4—С4А 107.76(11)
155. СА6—CAI—CI 118.50(12) С41- -04В—С42 116.59(13)
156. CAI—С A2—САЗ 120.51(15) 04А- —С41—04В 122.40(15)
157. СА4—САЗ—СА2 120.33(16) 04А- —С41—С4 125.73(15)
158. СА5—СА4—САЗ 119.73(19) 04В- —С41—С4 111.72(13)
159. СА4—СА5—СА6 120.57(16) С5— -С4А—С9 118.32(11)
160. СА5—САб—CAI 120.46(14) С5— -С4А—С4 120.98(11)
161. СВ2—СВ1—СВ6 118.49(13) С9— -С4А—С4 120.57(11)
162. СВ2—СВ1— С1 121.80(12) С6- -С 5—С4А 122.00(13)
163. СВ6—СВ1—С1 119.66(12) С5— -С6—С7 118.14(13)
164. СВ1—СВ2—СВЗ 120.65(13) С5— -С6—С6А 121.22(13)
165. СВ4—СВЗ—СВ2 120.10(14) С 7— -С6—С6А 120.63(13)
166. СВ5—СВ4—СВЗ 119.72(16) С 8—С7—С6 121.27(13)
167. СВ4—СВ5—СВ6 120.35(16) С 7— -С 8—С9 119.69(13)
168. СВ5—СВб—СВ1 120.66(14) С 8— -С9—N10 122.91(11)
169. С2А—С2—С1 86.37(8) С 8— -С9 С4А 120.51(11)
170. СЗ—С2А—N10 124.70(11) N10- —С9—С4А 116.57(10)
171. СЗ—С2А—С2 142.92(11) С2А- —N10—С9 121.16(10)
172. N10—С2А—С2 92.06(9) С2А- —N10—С1 94.75(9)
173. С2А—СЗ—С31 123.58(12) С9— -N10—С1 134.4(1)1. С2А—СЗ—С4 117.00(11)
174. С1—N10 1.483(3) С31- —03 А 1.217(3)
175. С1—С1А' 1.535(3) С31- -ОЗВ 1.346(3)
176. С1—С1А 1.543(4) ОЗВ- —С32 1.463(3)
177. С1—С2 1.550(2) С4— -С41 1.529(3)
178. С1А—01А 1.195(3) С4—С4А 1.542(2)
179. С1А—01В 1.329(3) С41- —04А 1.210(3)01В—С1В 1.465(4) С41- -04В 1.333(3)
180. С1А'—01А' 1.190(3) 04В- —С42 1.462(3)
181. С1А'—01В1 1.319(3) С4А- —С5 1.399(3)01В'—С1 В' 1.476(3) С4А- —С9 1.406(3)
182. С2—С2А 1.536(3) С5— -С6 1.393(3)
183. С2А—СЗ 1.341(3) Сб— -С 7 1.392(4)
184. С2А—N10 1.392(2) С7— -С8 1.381(3)
185. СЗ—С31 1.466(3) С8— -С9 1.403(3)
186. СЗ—С4 1.527(3) С9— -N10 1.413(3)1. Валентные углы (град.)
187. N10—С1—С1А' 112.49(14) ОЗВ- —С31—СЗ 112.28(13)
188. N10—С1—С1А 112.45(14) С31- -ОЗВ—С32 116.12(15)
189. С1А'—С1—С1А 112.33(14) сз— -С4—С41 110.19(14)
190. N10—01—02 87.43(11) СЗ— -С4—С4А 112.32(11)
191. С1А'—С1— С2 119.14(13) С41- —С4—С4А 109.04(12)
192. С1А—С1—С2 110.72(11) 04А- —С41—04В 123.30(16)01А—С1А—01В 126.08(19) 04А- —С41—С4 124.46(16)01А—С1А—С1 121.84(17) 04В- —С41—С4 112.22(15)01В—С1А—С1 111.94(15) С41- -04В—С42 116.24(18)
193. С1А—01В—С1В 115.48(17) С5— -С4А—С9 118.15(15)
194. А'—С1 А'—01 В' 124.85(19) С5— -С4А—С4 119.38(12)
195. А1—С1А'—С1 123.46(18) С9— -С4А—С4 122.46(13)01В'—С1А'—С1 111.69(15) С6— -С 5—С4А 120.51(14)
196. С1 А'—01 В'—С1 В' 115.31(16) С7— -С6—С5 120.42(18)
197. С2А—С2—С1 85.83(11) С 8— -С7—С6 120.35(20)
198. СЗ— С2А—N10 125.48(14) С7— -С 8—С9 119.22(14)
199. СЗ—С2А—С2 142.65(16) С8— -С9—С4А 121.34(15)
200. N10—С2А—С2 91.34(11) С 8— -С9—N10 122.12(12)
201. С2А—СЗ—С31 123.45(15) С4А- —С9—N10 116.54(14)
202. С2А—СЗ—С4 117.56(15) С2А- —N10—09 120.79(11)
203. С31—СЗ—С4 118.97(13) С2А- —N10—С1 93.84(12)
204. А—С31— ОЗВ 122.41(19) С9— -N10—01 133.61(13)03 А— С31— СЗ 125.31(17)
205. С1—01 1.213(6) С4 С5 1.507(17)
206. С1—N10 1.385(7) С5—С6А 1.528(5)
207. С1— С2 1.487(11) С5—С5А 1.539(4)
208. С2—СЗ 1.349(7) С5—С5А' 1.548(11)
209. С2—С2А 1.486(11) С5А—05А 1.196(4)
210. С2А—02А 1.206(19) С5А—05В 1.329(7)
211. С2А—02В 1.315(4) 05В—С5В 1.440(4)02В—С2В 1.435(9) С5А'—05А' 1.195(4)
212. СЗ—СЗА 1.468(16) С5А'—05В' 1.329(13)
213. СЗ—С31 1.472(5) 05В'—С5В' 1.446(13)
214. С31— С36 1.392(5) С6—С7 1.378(6)
215. С31—С32 1.397(23) С6—С6А 1.396(14)
216. С32—СЗЗ 1.387(5) С6А—С9А 1.398(4)
217. СЗЗ—С34 1.374(6) С7—С 8 1.377(5)
218. С34—С35 1.388(23) С8—С9 1.383(14)
219. С35—СЗб 1.375(5) С9—С9А 1.389(5)
220. СЗА—С4 1.323(4) С9А—N10 1.419(15)1. СЗА—N10 1.401(5) 1. Валентные углы (град.) 01—С1—N10 127.23(25) С4—С5—С5А 107.30(21)01— С1— С2 127.62(31) С6А—С5—С5А 109.93(25)
221. N10—С1—С2 105.13(20) С4—С5—С5А' 106.95(17)
222. СЗ—С2—С2А 129.12(23) С6А—С5—С5А1 110.25(21)
223. СЗ—С2—С1 109.96(29) С5А—С5—С5А' 110.24(20)
224. С2А—С2—С1 120.86(22) 05А—С5А—05В 124.23(26)02А—С2А—02В 123.93(28) 05А—С5А—С5 124.25(25)02А—С2А—С2 124.67(22) 05В—С5А—С5 111.46(24)02В—С2А—С2 111.40(24) С5А—05В—С5В 115.02(24)
225. С2А—02В—С2В 116.15(23) 05А'—С5А'—05В' 125.16(25)
226. С2—СЗ—СЗА 107.15(21) 05 А'—С5А'—С5 123.51(23)
227. С2—СЗ—С31 129.91(30) 05В'—С5А'—С5 111.33(17)
228. СЗА—СЗ—С31 122.84(24) С5А'—05В'—С5В' 115.89(17)
229. С36—С31— С32 118.80(22) С7—С6—С6А 121.42(29)
230. С36—С31—СЗ 120.08(27) С6—С6А—С9А 117.89(21)
231. С32—С31— СЗ 121.11(26) С6—С6А—С5 119.75(26)
232. СЗЗ—С32—С31 119.86(28) С9А—С6А—С5 122.35(24)
233. С34—СЗЗ—С32 120.75(29) С6—С7—С8 119.72(29)
234. СЗЗ—С34—С35 119.62(26) С7—С8—С9 120.54(24)
235. СЗб—С35—С34 120.15(31) С 8—С9—С9А 119.60(28)
236. С35—С36—С31 120.80(29) С9—С9А—С6А 120.82(25)
237. С4—СЗА—N10 123.22(27) С9—С9А—N10 120.14(24)
238. С4—СЗА—СЗ 129.53(22) С6А—С9А—N10 119.04(19)
239. N10—СЗА—СЗ 107.22(24) С1—N10—СЗА 110.48(23)
240. СЗА—С4—С5 122.59(21) С1—N10—С9А 128.68(19)
241. С4—С5—С6А 112.10(23) СЗА—N10—С9А 120.64(23)
242. TQTc, 602. BF 75.47 MHz. SOLVENT - Aceton. 13 Dt c 2010 □0»OoN«1>> 00 o Oo "1 N Ol ^ IN Ov'©«<'>—.OQ^O©-Ü-U.
243. N °0 >0 > •O <© «O V-, «N ©1. S N O K »01. SSWI1. C02MeiLL~lu136 134 132 130 128 (ppm)110 100 (ppm)
