Активированные зарядом 1,2,4-триазины в синтезе конденсированных систем тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правахрукописи

АНДРЕЙКО Анатолий Александрович

АКТИВИРОВАННЫЕ ЗАРЯДОМ 1,2,4-ТРИАЗИНЫ В СИНТЕЗЕ КОНДЕНСИРОВАННЫХ СИСТЕМ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Екатеринбург-2004

Работа выполнена в лаборатории теоретических проблем органической химии Института органического синтеза Уральского отделения Российской академии наук.

Научный руководитель: доктор химических наук,

академик Российской академии наук Чарушин Валерий Николаевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Краюшкин Михаил Михайлович

кандидат химических наук, доцент Понизовский Михаил Григорьевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО "Ростовский государственный

университет"

Защита состоится " 11 " июня 2004 г. в 15 часов на заседании диссертационного совета Д.212.285.08 в ГОУ ВПО "Уральский государственный технический университет-УПИ" по адресу: 620002, г. Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус УГТУ-УПИ, аудитория Х-420.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО "Уральский государственный технический университет-УПИ".

Автореферат разослан "11" мая 2004 г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

кандидат химических наук уМ^**^* Поспелова Т.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Химия 1,2,4-триазинов разнообразна по характеру протекающих реакций: от процессов нуклеофильного присоединения и замещения (Б>Г0 и Бы") до раскрытия и трансформаций кольца, образования циклоаддуктов и других более глубоких превращений. Производные 1,2,4-триазинов и конденсированных систем на их основе продолжают привлекать внимание многих исследовательских групп возможностью их применения в фармацевтике, химии красителей, сельском хозяйстве и других областях. В конце 80-ых годов в УГТУ-УПИ были сделаны первые шаги по изучению химического поведения ^алкилтриазиниевых катионов, которые, как оказалось, не только обладают повышенной реакционной способностью по отношению к нуклео-фильным реагентам, но и способны к новым типам реакций. Дальнейшие исследования показали, что 1,2,4-триазиниевые катионы могут служить остовом для прямого аннелирования пяти- и шестичленных гетероциклов и построения конденсированных систем на основе тандемных реакций AN-AN типа. Учитывая практическую значимость триазинов, развитие новых методов их синтеза является актуальным направлением в химии гетероциклов.

Данная работа* выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 02-03-96464, 01-03-96456а), а также Научно-образовательного центра, финансируемого Министерством образования РФ и Фондом поддержки гражданских исследований США (CRDF) (проект REC-005).

Цель работы. Развитие простых и удобных методов синтеза конденсированных триазинов с использованием ^1)-этильных и ^1)-ацильных солей 1,2,4-триазиния и новых типов химических превращений в ряду 1,2,4-триазинов: тандемных реакций нуклеофильного присоединения (AN-AN), реакций 1,3-ди-полярного циклоприсоединения с участием илидов ^алкилтриазиния, окислительных трансформаций циклоаддуктов и др.

Новизна и научное значение. Показана возможность активации триазинов к реакциям динуклеофильного присоединения ^^ и 8,К-динуклеофилов в среде уксусного ангидрида. Исследованы тандемные AN-AN реакции енаминоке-

* Соруководителем работы является кандидат химических наук.доцент МочульскаяНаталия Николаевна, которой я выражаю искреннюю благодарности

тонов, арилтиоамидов и 4-арилтиосемикарбазидов с ^1)-этильными и ^^-ацетильными 1,2,4-триазиниевыми солями. Развиты новые методы синтеза За,4,7,7а-тетрагидро-Ш-пирроло[3,2-е][1,2,4]триазинов и 1,4,4а,7а-тетра-гидротиазоло[4,5-е][1,2,4]триазинов. Изучены реакции 1,3-диполярного цикло-присоединения илидов N(1)-этил-1,2,4-триазиния с ацетиленами. Исследованы окислительные трансформации 1,4,4а,7а-тетрагидротиазоло[4,5-е][1,2,4]три-азинов и найдены условия их ароматизации. Обнаружена необычная окислительная трансформация 7-ацетил-2-метил-За,4,7,7а-тетрагидро-1Я-пирроло-[3,2-е][1,2,4]триазинов, сопровождаемая сужением триазинового цикла до триа-зольного и расширением пиррольного цикла до пиридинового.

Практическое значение работы. Разработаны удобные методы синтеза пирроло[2,1-/] 1,2,4-триазинов, За,4,7,7а-тетрагидро-Ш-пирроло[3,2-е][1,2,4]три-азинов, 1,4,4а,7а-тетрагидротиазоло[4,5-е][1,2,4]триазинов и исследованы их свойства. Найден оригинальный способ синтеза 5-гидроксипиридинов — аналогов известного класса ноотропных препаратов. Выявлены соединения, обладающие противовирусной активностью в отношении возбудителя кори, а также туберкулостатической активностью. Обнаружены новые типы органических сцинтилляторов в рядах синтезированных пирроло[2,1-/][1,2,4]триазинов и 2-триазолил-4-карбонилзамещенных 5 -гидроксипиридинов.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на 20-ом Европейском коллоквиуме по гетероциклической химии (Стокгольм, 2002), 4-ом международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремний-органических соединений "ISPM-ГV" (Санкт-Петербург, 2002), XVII-ом Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003), а также докладывались на молодежных научных школах по органической химии (Екатеринбург, 2000 и 2002 и Новосибирск, 2001).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 статьей и сделано 12 докладов на конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературных данных, обсуждения химических результатов работы, а также биологических и люминесцентных свойств синтезированных соединений, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литерату-

ры. Материал диссертации изложен на 152 страницах, содержит 27 таблиц, 11 рисунков, 125 ссылок на литературные источники.

Глава 1. Синтез конденсированных 1,2,4-триазинов (литературный обзор)

Литературных обзор состоит из трех разделов: в первом разделе рассмотрены методы аннелирования 1,2,4-триазинового цикла к существующему остову молекулы, второй раздел посвящен способам получения конденсированных структур в результате аннелирования нового цикла к 1,2,4-триазиновому ядру, в третьем разделе приведены синтезы конденсированных триазинов из других ге-теросистем через реакции трансформации кольца.

Глава 2. Синтез конденсированных 1,2,4-триазинов на основе тандемных

Рассмотрен синтез конденсированных 1,2,4-триазинов, основанный на циклизациях ^1)-ацетильных солей 3-арил-1,2,4-триазиния с 1,3-динуклео-фильными реагентами, содержащими S,N- (тиоамиды, 4-арилтиосеми-карбазиды) и ^^ (аминовиниловые кетоны, аминовиниловые эфиры) реакционные центры, а также изучены реакции окисления циклоаддуктов.

Возможность прямого аннелирования гетероцикла к 1,2,4-триазиновому остову впервые была продемонстрирована на примере циклизаций ^1)-этил-1,2,4-триазиниевых солей с амидами ацетоуксусной кислоты (Рудаков Б.В. "Синтез и реакции №алкил-1,2,4-триазиниевых солей". Дисс. на соискание ученой степени канд. хим. наук., Екатеринбург, 1994).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

An-An и SnH-SnH реакций

„ !

Данный метод активации триазинов наряду с достоинствами имеет и ограничения, поскольку N-алкильные соли в присутствии оснований легко депрото-нируются до илидов, что создает предпосылки для декватернизации, димериза-ции и других побочных реакций. Предполагалось, что переход к N-ацильным солям 1,2,4-триазиния позволит избежать ряд выше перечисленных трудностей и расширит возможности Ак-Ак-реакций с участием триазиниевых солей.

2.1. Генерирование ГЛ(1)-ацетил-1,2,4-триазиниевых катионов in situ

^1)-Ацетил- 1,2,4-триазиниевые катионы 2 генерировались in situ растворением 1,2,4-триазинов la-ж в уксусном ангидриде, что позволяет поддерживать их необходимую концентрацию. Аргументом в пользу образования N-аце-тильных солей 2 является то, что при растворении 3-фенил-1,2,4-триазина 1а в уксусном ангидриде (в отсутствие внешних нуклеофильных реагентов) наблюдается присоединение двух ацетатных анионов по 5 и 6 положениям 1,2,4-триазинового цикла, ведущее к диаддукту За (34%), строение которого установлено на основе данных ЯМР 1H, 13С, а также масс-спектров.

1: я) Я= РЬ; б) л-МеО-С6Н4; в) Я= и-МЬ-СЛ; г) БСНгРЬ; д) Я= БЕП е) Я= л-СЬСбН»; ж) Я= и-Ме-СбИ»

2.2. Прямое аннелирование тиазольного цикла к 1,2,4-триазинам

До недавнего времени тандемные AN-AN реакции триазинов, активированных зарядом, с бифункциональными нуклеофилами были ограничены синтезом только двух типов конденсированных систем, а именно пирроло[3,2-е][1,2,4]три-азинов и фуро[2,3-е][1,2,4]триазинов. Попытки осуществить циклизации N(1)-алкил-1,2,4-триазиниевых солей с S,N- и другими бифункциональными нуклеофилами, в которых оба реакционных центра являются гетероатомами, оказывались неудачными.

2.2.1. Циклизации Щ1)-ацетил-1,2,4-триазиниевых катионов с арилтиоами-дами

Реализован первый в ряду 1,2,4-триазинов случай тандемного присоединения 8,М-динуклеофилов. Показано, что 3-арил-1,2,4-триазины 1 гладко реагируют с арилтиоамидами 4, давая при комнатной температуре 1,4,4а,7а-тетра-гидротиазоло[4,5-е][1,2,4]триазины 5 с выходами 44-64%. Более низкие выходы наблюдались в случае соединений 5и,л,м (17%-35%), содержащих электронные акцепторы в тиоамидном фрагменте, либо в триазине 5в (15%).

1 4 5а-м

5: а) РЬ; б) Ы= и-МеО-Сбй,, Я-РЬ; в) Я= л-КОгСЛ, РЬ; г) Я= и-С1-СбШ, Я-РЬ; д) Я= п-Ме-С/Д,, РЬ; е) Я= РЬ, я-СЮЛ; ж) я-Ме-СЛ, Я1- я-аОД; з) п-СЮбНд; и) Я= РЬ, 2-Ру; к) Я= и-Ме-С6Н4, Я-2-Ру; л) Я= и-Ме-СЛ, Я1-4-Ру, м) Я= РЬ,Я'=4-Ру.

Данные элементного анализа, пики молекулярных ионов (М+) и спектры ЯМР !Н свидетельствуют о формировании циклических аддуктов 1,2,4-три-азинов с арилтиоамидами состава 1:1. Величины вицинальных констант 3«Л]<7аХН(3а)= 7.5-7.7 Гц соответствуют цис-ориентации узловых протонов, что является общим свойством тетрагидро-1,2,4-триазинов, аннелированных пяти-членными гетероциклами. Вывод о взаимной ориентации тиазольного и 1,2,4-триазинового циклов в соединениях 5а-м следует из рассмотрения спектров ЯМР 13С родственных систем. В спектрах За,4,9,9а-тетрагидротиазоло[4,5-Ь]хи-ноксалинов узловой атом углерода, заключенный между атомами азота и серы, резонирует в более сильном поле (6= 67-70 м.д.) и имеет большую величину прямой С-Н константы по сравнению с параметрами узлово-

го атома углерода, связанного с фрагментом С=М тиоамида (5= 93-97 м.д., '/с. н= 154-157 Гц).

ИБТСОК и НМВС спектры соединений 5а-в позволяют надежно идентифицировать узловые атомы углерода С(4а) и С(7а): сигналы в области

80.71-81.00 м.д. с величинами прямых констант н(4»)= 160.8-162.1 Гц принадлежат узловым атомам С(4а), а сигналы при 61.29-62.06 м.д. с константами '«Л:(7«),Н(7а)= 166.8-168.9 Гц - относятся к резонансу углеродов С(7а), что указывает на региоориентацию, показанную на схеме.

Обнаруженные циклизации являются первым примером прямого аннели-рования тиазольного цикла к 1,2,4-триазиновому остову.

2.2.2. Реакции 1Ч(1)-ацетил-1,2,4-триазиниевых катионов с 4-арилтио-семикарбазидами

Поскольку 4-арилтиосемикарбазиды могут существовать в различных тау-томерных формах и проявлять свойства как 1,3-, так и 1,4-динуклеофильных реагентов, их циклизации с 1,2,4-триазинами могли привести к аннелированию как имидазольного (триазинового), так и тиазольного (тиадиазинового) циклов. Ранее было показано, что циклизации незамещенных тиосемикарбазидов с N(1)-алкил-5-метокси-1,2,4-триазинами, протекающие по схеме тандемных реакций "присоединение-замещение" (Ам-Бм^10) приводят к формированию имидазольного цикла (Береснев Д.Г. '^^-Реакции и другие превращения 1,2,4-триазинов при нуклеофильной атаке на незамещенный атом углерода". Дисс. на соискание ученой степени канд. хим. наук., Екатеринбург, 1998).

Нами установлено, что реакции 3-фенил-1,2,4-триазина 1а с 4-фенил- и 4-п-фторфенилзамещенными тиосемикарбазидами 6а,б в уксусном ангидриде при комнатной температуре приводят к образованию тиазоло[4,5-е][1,2,4]триазинов 7а,б с выходами 47% и 30% соответственно.

Строение циклоаддуктов 7а,б установлено на основе данных ЯМР 'Н и 13С одно- и двумерной спектроскопии, в том числе с использованием эффекта Овер-хаузера 2Б КОБ8У.

цис-ориентации узловых протонов и указывают на аннелирование пятичленного гетероцикла. Отсутствие в спектрах ЯМР 13С характерного для С=8 фрагментов сигнала углерода в области 179-182 м.д., указывает на аннелирование к 1,2,4-триазиновому остову не имидазольного, а тиазольного цикла. Вывод о регио-ориентации сделан на основе анализа химических сдвигов и значений прямых С-Н констант узловых атомов углерода.

В результате циклизации 3-фенил-1,2,4-триазина 1а с 4-(л<-хлорфенил)- и 4-(я-толил)тиосемикарбазидами 6в,г получены циклические аддукты 7в,г (выходы 18% и 51% соответственно) с Кл-диацетилированным гидразиновым фрагментом, в масс-спектрах которых присутствуют пики молекулярных ионов (М*), а в спектрах ЯМР имеются сигналы трех ацетильных фрагментов.

Для установления строения циклоаддуктов 7в,г записаны спектры ЯМР 'Н, 13С и 2Б-эксперементы (И8рС, НМВС, КОБ8У), в которых проявляются те же закономерности, что и в случае гидрированных тиазолотриазинов 7а,б.

Таким образом, взаимодействие 4-арилтиосемикарбазидов 6 с 1,2,4-три-азинами 1 приводит к тиазолоаннелированным тетрагидро-1,2,4-триазинам 7, причем атом серы связывается с С(6), а атом азота с С(5) триазинового цикла.

Величины вицинальных констант соответствуют

СН,

6,7: в) Я- Н, С1; г) Я- СН3, Я'= Н

2.23. Окисление тетрагидротиазоло [4,5-е] [1,2,4]триазинов.

Известно, что циклические аддукты, формируемые в реакциях тандемного присоединения AN-AN бифункциональных нуклеофильных реагентов к 1,2,4-триазинам, склонны к диссоциации. С целью сохранения бициклического остова и получения ароматических конденсированных систем изучены реакции окисления гидрированных тиазолоаннелированных 1,2,4-триазинов.

Установлено, что при окислении- 1,4,4а,7а-тетрагидротиазоло[4,5-е]-[1,2,4]триазина 5е перманганатом калия в ацетоне при комнатной температуре происходит дегидрирование, сопровождаемое элиминированием К-ацетильной группы, и ведущее к образованию ароматичной системы тиазолотриазина 8е с выходом 47%.

Строение соединения 8е, которое можно рассматривать как продукт 8КН-8КН реакций, согласуется с данными элементного анализа, ЯМР'Н и масс-спектрами. Для подтверждения региоориентации тиазольного цикла относительно 1,2,4-триазинового выполнен рентгеноструктурный анализ (РСА) соединения 8е (рис. 1).

н

5е

8е

Рис. 1. Геометрия молекулы 8е в кристалле*.

* Рентгеноструктурный анализ выполнен ИЛ. Литвиновым и А.Т. Губайдуллиным (Институт органической и физической химии Казанского научного центра им. А.Е. Арбузова РАН).

Аналогичным образом протекает окисление К-(1-ацетил-б-фенилимино-3-фенил-1,4а,7,7а-тетрагидротиазоло[4,5-е][1,2,4]триазин-5-ил)-ацетамида 7а, ведущее к продукту 9, который удалось получить в аналитически чистом виде с выходом 6%.

Строение соединения 9, в частности характер сочленения тиазольного и 1,2,4-триазинового циклов, доказан рентгеноструктурным анализом (рис. 2).

Таким образом, тандемные Лк-Лк реакции 3-арил-1,2,4-триазинов с арил-тиоамидами и 4-арилтиосемикарбазидами в уксусном ангидриде при комнатной температуре являются удобными методами получения тиазоло[4,5-е]-

* Нумерация атомов отличается от требований ЮПАК Рентгенострукгурный анализ выполнен Г. Г. Александровым (Институт неорганической химии им. Н.С. Курнакова РАН).

7а

9

СН,

Рис. 2. Геометрия молекулы 9 в кристалле*.

аннелированных тетрагидротриазинов, которые в окислительных условиях под воздействием перманганата калия подвергаются ароматизации в тиазоло[4,5-е]-

23. Аннелирование пиррольного цикла к 1,2,4-триазинам

Енамины нашли широкое применение в синтезе гетероциклических соединений. Они часто выступают в роли 1,3-бискарбанионных реагентов, С-нуклеофилов, а также диенофилов в реакциях Дильса-Альдера с обратными электронными требованиями. Примеры использования енаминов в качестве 1,3-С^-динуклеофильных реагенов в циклизациях с 1,2,4-триазиниевыми катионами в литературе не описаны.

2.3.1. Взаимодействие 1,2,4-триазинов с аминовинилкетонами и аминови-нилэфирами

Установлено, что аминовинилкетоны и аминовинилэфиры 10, в которых -избыточный характер енаминной С=С связи понижен за счет сопряжения с карбонильной или сложноэфирной группами, гладко реагируют с 3-арил-1,2,4-триазинами 1, выступая при этом в качестве 1,3-С,№динуклеофилов. Реакции протекают в уксусном ангидриде при комнатной температуре, приводя к регио-селективному аннелированию пиррольного цикла и образованию За,4,7,7а-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-е][1,2,4]триазинов lla-ж с указанным на схеме типом сочленения пиррольного и триазинового циклов. Выходы полученных пир-ролотриазинов 11 составляют 49-59%, за исключением соединений Ив (18%) и

[1,2,4]триазины, завершая тем самым тандем реакций 8мН-5>[Н.

11ж(13%).

1

10

11а-ж

11: а) Я= РЬ, ОЕг; б) Я= и-МеО-Сда,, Я'= (Ж; в) Я- и-Ж)2-СбН4, Я-ОЕ1; г) Я= вСНгРЬ, ОЕ1; д) Я= РЬ, Я1» Ме; е) РЬ; ж) 8Ег, ОЕ1.

Величины вицинальных констант н(з»)= 8.2-8.8 Гц в спектрах ЯМР 'И

соединений 1Ы-ж указывают на цис-ориентацию узловых атомов водорода и хорошо согласуются с литературными данными для тетрагидропиразинов и тет-рагидро-1,2,4-триазинов, конденсированных с пятичленными гетероциклами. Вывод о региоориентации пиррольного цикла по отношению к 1,2,4-три-азиновому сделан на основании корреляций, наблюдаемых в 2Б спектрах NOESY, выполненных для соединения 11 в. Протон ^4)И 1,2,4-триазининового цикла надежно идентифицирован за счет кросс-пиков с орто-протонами ароматического заместителя при С(5) и узловым протоном Н(3а). В свою очередь, протон ^1)И пиррольного цикла дает кросс-пики с узловым протоном Н(7а) и протонами метальной группы при атоме углерода С(2) (рис. 3).

Таким образом, циклизации енаминокетонов 10 с 1,2,4-триазинами 1 на основе тандема (А^А^ реакций являются удобным методом синтеза За,4,7,7а-тетрагидро- 1#-пирроло[3,2-е][ 1,2,4]триазинов 11.

2.3.2. Окислительная трансформация тетрагндропирроло[3,2-е][1,2,4]три-азинов

С целью получения конденсированных ароматических систем в работе изучено окисление синтезированных тетрагидропирролотриазинов 11. Как было уже отмечено, перманганат калия хорошо зарекомендовал себя в реакциях дегидрирования тетрагидротиазоло[4,5-е][1,2,4]триазинов 5 и 7. Окисление тетра-гидропирроло[3,2-е][1,2,4]триазина На перманганатом калия привело, однако, к деструкции конденсированной системы и образованию триазин-5-она 12 с выхо-

Рис. 3. Корреляции в спектрах'Н-^Н NOESY соединения 11в

дом 17%. Строение соединения доказано данными элементного анализа, масс-спектров, ЯМЕ 1Н спектроскопии. В ЯМР 1Н спектре триазинона 12 протон Н(6) резонирует в области 6.01 м.д., что характерно для частично гидрированных структур, в виде дублета с КССВ на КН протоне 1= 7.5 Гц.

Попытка окислить тетрагидропирроло[3,2-е][1,2,4]триазины 11 до ароматических структур с использованием более мягкого окислителя — селенистой кислоты привела к необычному результату. Установлено, что в ходе реакции оба гетероцикла претерпевают'трансформацию кольца, причем 1,2,4-триазиновый цикл сокращается до триазольного, а пиррольный цикл расширяется до пиридинового. Выходы аналитически чистых продуктов 13 после колоночной хроматографии и перекристаллизации из изопропанола составили 13-15%

Строение окисленных продуктов 13а,д,е подтверждено данными ЯМР 'Н и 13С спектроскопии, масс-спектрометрии, а для соединения 13а - рентгенострук-турным анализом (РСА) (рис. 4).

Рис. 4. Геометрия молекулы 13а в кристалле*

Глава 3. Синтез конденсированных 1,2,4-триазинов на основе реакций 1,3-Диполярного циклоприсоединения

Ранее на кафедре органической химии УГТУ-УПИ была показана возможность генерации илидов из ^1)-алкил-1,2,4-триазиниевых солей и их вовлечения в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения (1,3-ДП ЦП) с ацетиленами. Использование методологии 1,3-ДП ЦП открывает возможность синтеза конденсированных 1,2,4-триазинов с мостиковым атомом азота. С целью развития этого подхода в данной работе получена серия ^1)-этил-1,2,4-триазиниевых катионов 15а-п и исследованы их реакции 1,3-ДП ЦП с ацетиленами.

3.1. Получение тетрафторборатов ^1)-этил-1,2,4-триазиния

Тетрафторбораты ^1)-этил-1,2,4-триазиния 15а-п получены в реакции 1,2,4-триазинов 14а-п с реагентом Меервейна (тетрафторборат триэтилоксония) при комнатной температуре и выходами после перекристаллизации 40-78%. Данные спектров ЯМР 'Н и 13С свидетельствуют о том, что кватернизация 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазинов идет по N(1) атому азота.

* Нумерация атомов отличается от требований ЮПАК. Рентгеноструктурный анализ выполнен И. А. Литвиновым и Д.В. Бескровным (Институт органической и физической химии Казанского научного центра им. А.Е. Арбузова РАН).

Н,с.

♦

ДХЭабс.

Et,OBF4

15а-п.

14,15: a) R= SEt, R1= Ph; 6) R= SMe, R'= и-Вг-СбЩ; в) R= SPr, R'= л-Вг-СЛ; г) R= SMe, R'= Ph; д) R= SMe, R'= e) R= SMe, R'= 3,4-дифтор-СбН3; ж) R= N-пирролидино, R'= Ph;

3) R= Ph, R1= л-Вг-СУЬ; н) R= л-С1-СбН«, R'= Ph; к) R= Ph, R'<= Ph; л) R= n-Cl-CJb, R1» л-Ме-СвНд; м) R= Rl= n-Me-C6H4; н) R= л-Ме-ОН^ Rl= л-Вг-СЛ; о) R= n-Cl-CeH«, R- л-Вг-СЛ; n)R=Ph,R1=n-Cl-C6H4

Полученные соли выделены в кристаллическом виде и охарактеризованы данными элементного анализа, масс-спектров и ЯМР спектроскопии.

3.2. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения илидов 1,2,4-триазиния с диалкилацетилендикарбоксилатами

Установлено, что илиды 16, генерируемые in situ из ^1)-триазиниевых солей 15 под действием триэтиламина в среде абсолютного этанола, гладко вступают в реакцию 1,3-ДП ЦП с диметил- и диэтилацетилендикарбоксилатами, давая пирроло[2,1-/][1,2,3]триазины 18а-и. Особенность илидов ^1)-зтил-триазиния 16 в том, что карбанионный центр не имеет привычной в таких случаях стабилизации электронными акцепторами. Предположительно, реакция идет через интермедиат 17, который, окисляясь кислородом воздуха, превращается в конечный продукт 18.

18: a) R= SEt, R'= Ph, R2= Me; 6) R= SMe, R'= л-Вг-С^Д2" Me; в) R= SPr, R'= л-Вг-СбШ, RJ= Me; r) R= SMe, R'= Ph, R2= Me; д) R= SMe, R'= Ph, R2= Et; e) R= SMe, R'= n-F-C6H,, R2^ Me; ж) R= SMe, R*= 3,4-дифтор-СбНз, RJ= Me; з) R= N-пирролидино, Rl= Ph, RJ= Me; и) R= N-пирролидино, R,= Ph, R2= Et; к) R= Ph, R'= л-Вг-СЛ, R2= Me; л) R- л-С1-СбН4, Rl= Ph, Me; m) R= Ph, R,= Ph, R2= Me; н) R= я-СКУй, R*= л-Ме-С&Нч, R2= Me; o) R- л-Ме-СЛ, R-л-Ме-С6Н4, R2= Me; n) R= л-Me-CefU, R - «-Br-C^, R2= Me; p) R= л-С1-СбН4, R'= n-Br-CtH,, R2= Me; c) R= Ph, R1= л-С1-С6Н4, R2= Me

15м 16a-n - R2 = Me, Et

17

18a-c 17-80%

Сравнительно невысокие выходы некоторых продуктов 18 объясняются протеканием побочных процессов. Известно, что К-алкил-1,2,4-триазиниевые соли легко декватернизуются под действием оснований до исходных триазинов, а генерируемые in situ илиды склонны к димеризации с образованием 4а,4Ь,9,10-тетрагидро-1,3,6,8,8а, 1 Оа-гексаазафенантренов.

При проведении реакций 1,3-ДП ЦП 3,5-диарил-1,2,4-триазиниевых катионов 15к,п в среде абсолютного этанола с диметилацетилендикарбоксилатом вместо ожидаемых пирроло[2,1-/)[1,2,4]триазинов впервые были изолированы и охарактеризованы с^-аддукгы с этанолом 19к (92%) и 19п (85%), существование которых ранее только постулировалось.

Строение аддуктов 19 доказано методами масс-спектрометрии, элементного анализа и данными ЯМР 'И спектроскопии. Использование диоксана вместо абсолютного этанола позволило избежать этой побочной реакции и получить продукты реакции 1,3-ДП ЦП 18к-с. В ходе исследований показано, что реакция 1,3-ДП ЦП илидов проходит успешно с теми ацетиленами, которые содержат акцепторные алкоксикарбонильные группы при тройной связи. Пропаргиловый и 3-бутиниловый спирты в реакцию с илидами 1,2,4-триазиния не вступают. Ацетилены, несущие при тройной связи два я-нитрофенильных или а-пиридильных остатка, также не вступают в реакции 1,3-ДП ЦП с нестабилизи-рованными илидами 1,2,4-триазинов. Вместо ожидаемых пирроло[2,1-Г|-[1,2,4]триазинов из реакционной массы были выделены декватернизованные 1,2,4-триазины.

33. Конкурентные реакции 13- и 1,4-циклоприсоединения

Из литературы известна способность 1,2,4-триазиниевых солей вступать как во внутри-, так и в межмолекулярные реакции Дильса-Альдера. В данной

работе показано, что К(1)-этил-3-алкинилтио-5-фенил-1,2,4-триазиниевые соли в реакциях с диметилацетиленкарбоксилатом обладают двойственной реакционной способностью и реагируют либо по схеме Дильса-Альдера с последующей трансформацией гетерокольца, либо вступают в межмолекулярную реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения с участием илидного фрагмента. Направление реакции зависит от длины тиоалкинильной группы. Так, триазиниевая соль 15р, содержащая при атоме серы 4-пентинильный остаток (п=2), вступает преимущественно в реакцию 1,3-ДП ЦП с образованием пирроло[2,1-/][1,2,4]триазина 17т (47%), а триазиниевая соль 15с, содержащая 8-бутинильный фрагмент (п=1), подвергается внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера с образованием тиено[2,3-Ь]пиридина 20 (44%). Строение продуктов 18т и 20 установлено с помощью ЯМР спектроскопии

Таким образом, проведенные исследования показали, что использование К(1)-зтил-1,2,4-триазиниевых катионов в реакциях 1,3-диполярного циклопри-соединения является эффективным методом синтеза конденсированных 1,2,4-триазинов с мостиковым атомом азота.

18т

Глава 4. Биологическая активность и люминесцептные свойства

4.1. Биологическая активность*

Исследование противовирусной активности проведено в ГНЦ ВБ "Вектор" (г. Новосибирск). В ряду синтезированных 1,2,4-триазинов и конденсированных систем на их основе обнаружены соединения активные in vitro в отношении возбудителя кори. Исследования проводились в культуре клеток почки зеленой мартышки Vero. Для всех образцов определены величины цитотоксичности (CD50) и ингибирующие дозы (Г050), на основе которых для каждого образца рассчитан индекс селективности (IS).

В ряду 3,5-диарил- 1,2,4-триазинов наибольший индекс селективности IS= 4 обнаружен для соединения 14з. В ряду пирроло[2,1-/][1,2,4]триазинов максимальную активность проявил образец 18к (IS= 4), в то время как пирролотриа-зины с другим типом сочленения колец, а именно тетрагидропирроло[3,2-е]-[1,2,4]триазины не проявили антивирусной активности. Наличие соединений с индексом селективности IS= 4 свидетельствует о перспективности поиска новых активных соединений в ряду 1,2,4-триазинов и их конденсированных аналогов.

Для ряда синтезированных в работе соединений в НИИ фтизиопульмоно-логии (Екатеринбург) изучена туберкулостатическая активность. Исследования проводились бактериологическим методом вертикальной диффузии путем последовательного разбавления препарата. В результате тестирования in vitro выявлена туберкулостатическая активность в отношении лабораторных штаммов H37Rv, Fortuitum у пирроло[2,1-/][1,2,4]триазина 18в (минимальная ингибирую-щая концентрация 0,2 мкг/мл), а также для тетрагидротиазоло[4,5-е]-[1,2,4]триазинов 5а (минимальная ингибирующая концентрация 0,3 мкг/мл) и 5е (минимальная ингибирующая концентрация 0,15 мкг/мл).

* Автор выражает глубокую благодарность д.м.н., профессору А.Г. Покровскому и к.м.н. Е.Ф. Беланову (ГНЦ ВБ "Вектор" г. Новосибирск), а также к.м.н. М.А. Кравченко (НИИ фтизио-пульмонологии МЗ РФ Екатеринбург) за проведение биологических испытаний.

42. Люминесцентные свойства*

Исследованы люминесцентные свойства полученных в работе соединений. Обнаружены новые типы органических сцинтилляторов в рядах синтезированных пирроло[2,1-/|[1,2,4]триазинов 18 и 2-триазолил-4-карбонилзамещенных 5-гидроксипиридинов 13.

4.2.1. Люминесцентные свойства пирроло[2,1-/1[1,2,4]триазинов

Перспективность использования пирроло[2,1-/][1,2,4]триазинов в качестве сцинтилляторов определила необходимость синтеза широкой серии этих гетеро-циклов. Полученные экспериментальные результаты показывают, что исследуемые пирроло[2,1-/1[1,2,4]триазины представляют интерес как люминофоры с почти идеальным для восприятия человеческим глазом в желто-зеленой области спектра в диапазоне 460-550 нм и приемлемым световыходом по стандарту сравнения РОРОР [1,4-бис(5-фенилоксазол-2-ил)бензол]. Наиболее перспективные образцы отобраны для дальнейшего изучения.

4.2.2. Люминесцентные свойства 2-триазолил-4-карбонилзамещенных 5-гидроксипиридинов ;

2-Триазолил-4-карбонилзамещенных 5-гидроксипиридины 13 обладают меньшим уровнем световыхода, чем пирроло[2Д<л][1,2,4]триазины 18, однако их спектр свечения соответствует спектру кристаллов №1-Т1 0-тт= 530 нм), наиболее широко используемого на практике неорганического сцинтиллятора.

Полученные в данной работе пирроло[2,1-/][1,2,4]триазины 18 и 2-триазолил-4-карбонилзамещенные 5-гидроксипиридины 13 могут найти применение для визуализации и дозиметрии ультрафиолетового излучения, а также для использования в сцинтилляционных детекторах нейтронного и мягкого излучения.

* Автор выражает глубокую благодарность академику Ю.Б. Монахову (Институт органической химии г. Уфа.), профессору Б.В. Шульгину (Уральский государственный технический университет), а также профессору В.И. Соломонову (Институт электрофизики УрО РАН) за исследование люминесцентных свойств.

21

ВЫВОДЫ

1. Развиты методы прямого аннелирования пятичленных гетероциклов к 1,2,4-триазинам на основе тандемных реакций 1,2,4-триазинов с бифункциональными нуклеофилами, протекающих в среде уксусного ангидрида. Изучены факторы, влияющие на участие 1,2,4-триазинов в реакциях двойного связывания азароматического ядра. Получены новые производные тиазоло- и пир-ролоаннелированных 1,2,4-триазинов.

2. Впервые осуществлено аннелирование тиазольного цикла к 1,2,4-триазинам в результате тандемных Лн-Лн И 8№-8№ реакций. Показано, что полученные 1,4,4а,7а-тетрагидротиазоло[4,5-е][1Д,4]триазины в окислительных условиях (КМпО4-ацетон) подвергаются ароматизации в тиазоло[4,5-е][1,2,4]триазины.

3. Обнаружена необычная окислительная трансформация 7-ацетил-2-метил-За,4»7,7а-тетрагидро-1Я-пирроло[3,2-е][1,2,4]триазинов в 2-триазолил-4-карбонилзамещенные 5-гидроксигафидины под действием селенистой кислоты, в ходе которой оба гетероцикла претерпевают трансформацию кольца: 1,2,4-триазиновый цикл сокращается до триазольного, а пиррольный цикл расширяется до пиридинового.

4. Осуществлен синтез пирроло[2,1/][1,2,4]триазинов, основанный на 1,3-ди-полярном циклоприсоединении диалкилацетилендикарбоксилатов к илидам, генерируемым из К(1)-этильных солей 1,2,4-триазиния под действием три-этиламина. Исследованы конкурентные реакции 1,3- и 1,4- циклоприсоедине-ния с участием К(1)-этил-3-алкинилтио-5-фенил-1,2,4-триазиниевых катионов.

5. Выявлены соединения, активные в отношении вируса кори, а также вещества с туберкулостатической активностью, перспективные для углубленного изучения.

6. В рядах синтезированных пирроло[2,1-/][1,2,4]триазинов и 2-триазолил-4-карбонилзамещенных 5-гидроксипиридинов обнаружены новые типы органических сцинтилляторов.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

Статьи:

1. Mochulskaya N.N., Andreiko АЛ., Charushin V.N., Shulgin B.V., Raikov D.V., Solomonov V.I. Inter- and intramolecular cycloaddition reactions of 1-ethyl-1,2,4-triazinium salts with acetylenes. Mendeleev Commun. 2001.77, № 1. 19-21.

2. Charushin V.N., Mochulskaya N.N., Andreiko A.A., Kodess M.I., Chupakhin O.N. Use of tandem AN-AN reactions for the synthesis of thiazolo[4,5-e]-1,2,4-triazines. Mendeleev Commun. 2002.12, № 1.28-30.

3. Charushin V.N., Mochulskaya N.N., Andreiko A.A., Filyakova V.I., Kodess M.I., Chupakhin O.N. Aminovinyl ketones and aminovinyl esters as the C-C-N building blocks for the synthesis of lH-pyrrolo[3,2-e] 1,2,4-triazines. Tetrahedron Lett. 2003Л2421-2424.

4. Чарушин В.Н., Мочульская Н.Н., Андрейко A.A., Кодесс МЛ., Бескровный Д.В., Литвинов И.А., Синяшин ОТ., Чупахин О.Н. Тандемные AN-AN реакции в синтезе 1//-пирроло[3,2-е]1,2,4-триазинов и продуктов их окислительной трансформации. Изв. АН, сер. хим. 2003. № ¿'.1651-1659.

5. Райков Д.В., Петров В.Л., Шульгин Б.В., Чарушин В.Н., Мочульская Н.Н., Андрейко А. А. Фотолюминесценция соединений гшрроло[2,1-/| 1,2,4-триазинов. Проблемы спектроскопии и спектрометрии: Межвузовский сборник научных трудов. Екатеринбург. VI ТУ. 2001. Вып. 6.130-135.

Тезисы докладов:

6. Нагибина Н.Н., Андрейко А.А., Чарушин В.Н. Внутри- и межмолекулярные реакции 1-алкил-1,2,4-триазиниевых солей с ацетиленами. Сборник тезисов IIIМолодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург. 2000. 94.

7. Андрейко А.А., Мочульская Н.Н., Чарушин В.Н., Волчков Н.В. Новые производные пирроло[2,1-У11,2,4-триазина. Сборник тезисов IV Молодежной научной школы по органической химии. Новосибирск. 2001.48.

8. Андрейко А.А., Мочульская Н.Н., Чарушин В.Н., Кодесс М.И. Енамины в циклизациях с 1,2,4-триазинами. Сборник тезисов V Молодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург. 2002. 63.

9. Мочульская Н.Н., Андрейко А.А., Сидорова Л.П., Чарушин В.Н. Тиоамиды и тиосемикарбазиды как 1,3- и 1,4- динуклеофилы в синтезе конденсированных 1,2,4-триазинов. 4-ый Международный симпозиум по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений "ISPM-IV". 2002.169.

10. Charushin V.N., Mochulskaya N.N., Andreiko A.A., Kodess M.I., Chupakhin O.N. Use of the tandem AN-AN reactions for the synthesis of condensed 1,2,4-triazines. XXth European Colloquium on Heterocyclic Chemistry. Stockholm. 2002. 33.

11. Андрейко А.А., Мочульская Н.Н., Чарушин В.Н., Васильева Е.Б., Филякова В.И. Новая методология в синтезе конденсированных 1,2,4-триазинов. Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Тезисы докладов. "Достижения и перспективы химической науки ". Казань. 2003. Г. 1.86.

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, г. Екатеринбург, К-2, Мира 19, ГОУ ВПО "Уральский государственный технический университет-УПИ", ученому секретарю совета университета, тел. (343) 375-45-74. Адрес для переписки по e-mail: andreiko@htf.ustu.ru

'^99 7 9

Екатеринбург Ризография Подписано в печать

Тираж 100 экз._Заказ № 79_29.04.2004 г

Ризография НИЧ УГТУ 620002, Екатеринбург, ул. Мира 19.

Список ключевых слов.

Перечень условных буквенных обозначений и принятых сокращений.

Введение.

Глава 1. Синтез конденсированных 1,2,4-триазинов (литературный обзор).

1.1. Аннелирование 1,2,4-триазинового цикла к существующему остову молекулы.

1.1.1. Реакции амидразонов с 1,2-дикарбонильными соединениями и их производными.

1.1.2. Реакции замещенных гидразинов с карбонильными соединениями.

1.1.3. Реакции диазопроизводных с СН активными соединениями.

1.1.4. Реакции нуклеофильного замещения водорода (фтора) в аренах.

1.1.5. Реакции 1,3-диполярного цикл ©присоединения.

1.2. Аннелирование нового цикла к 1,2,4-триазиновому ядру.

1.2.1. Реакции функциональных групп 1,2,4-триазинового кольца.

1.2.1.1. Реакции двух функциональных групп 1,2,4-триазинового ядра.

1.2.1.2. Реакции с участием одной функциональной группы и атома азота (углерода) 1,2,4-триазинового цикла.

1.2.2. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения.

1.2.3. Тандемные реакции нуклеофильного присоединения и замещения.

1.3. Синтез конденсированных триазинов из других гетеросистем через реакции трансформации кольца.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Глава 2. Синтез конденсированных 1,2,4-триазинов на основе тандемных An-An и Snh-Snh реакций.

2.1. Генерирование N( 1 )-ацетил-1,2,4-триазиниевых катионов in situ.

2.2. Прямое аннелирование тиазольного цикла к 1,2,4-триазинам.

2.2.1. Циклизации N( 1 )-ацетил-1,2,4-триазиниевых катионов с арилтиоамидами.

2.2.2. Реакции N( 1 )-ацетил-1,2,4-триазиниевых катионов с 4-арилтиосемикарбазидами.

2.2.3. Окисление тетрагидротиазоло[4,5-е][1,2,4]триазинов.

2.3. Аннелирование пиррольного цикла к 1,2,4-триазинам.

2.3.1. Взаимодействие 1,2,4-триазинов с аминовинилкетонами и аминовинилэфирами.

2.3.1. Окислительная трансформация тетрагидропирроло[3,2-е]-[1,2,4]триазинов.

Глава 3. Синтез конденсированных 1,2,4-триазинов на основе реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения.

3.1. Получение тетрафторборатов N( 1 )-этил-1,2,4-триазиния.

3.2. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения илидов 1,2,4-триазиния с диалкилацетилендикарбоксилатами.

3.3. Конкурентные 1,3- и 1,4- реакции циклоприсоединения.

Глава 4. Биологическая активность и люминесцентные свойства.

4.1. Биологическая активность.

4.2. Люминесцентные свойства.

4.2.1. Люминесцентные свойства пиррол о [2,1 -/] [ 1,2,4]триазинов.

4.2.2. Люминесцентные свойства 2-триазолил-4-карбонилзамещенных 5-гидроксипиридинов.

Глава 5. Экспериментальная часть.

Поиск новых биологически активных соединений является главным стимулом развития и совершенствования методов органической химии, привлекая внимание многочисленных исследователей во всем мире. Одним из классов органических соединений, представляющих практический интерес, являются азотистые гетероциклы, среди которых можно выделить моноциклические и конденсированные 1,2,4-триазины.

1,2,4-Триазины обладают широким спектром полезных свойств, их синтезу посвящено большое число обзоров и монографий [1-11]. Так, моноциклические 1,2,4-триазины хорошо зарекомендовали себя в качестве реагентов в аналитической химии, гербицидов (голтикс), противосудорож-ных препаратов (ламотриджин). В ряду конденсированных 1,2,4-триазинов обнаружены соединения, обладающие различными видами биологической активности: анальгетической активностью [12], антифламматорным и ан-типиретическим действием [13], противотромбозным эффектом [14], диуретическими свойствами [15], анти-ВИЧ активностью [16] и выраженными противоопухолевым действием, в частности, антилейкимическим [17,18].

Среди химических превращений 1,2,4-триазинов весьма интересными в синтетическом плане являются реакции 1,2,4-триазиниевых солей. По сравнению с обширными данными о реакционной способности нейтральных 1,2,4-триазинов, реакции их катионных форм до недавнего времени оставались малоизученными. В конце 80-ых годов в УГТУ-УПИ были сделаны первые шаги по изучению химического поведения N-алкилтриазиниевых катионов, которые, как оказалось, не только обладают повышенной реакционной способностью по отношению к нуклеофильным 7 реагентам, но и способны к новым типам реакций. 1,2,4-Триазины, активированные зарядом являются более реакционоспособными и могут присоединять динуклеофильные реагенты к двум соседним атомам углерода, образуя циклические аддукты [19].

Такие реакции представляют несомненный интерес, поскольку открывают новые пути аннелирования к 1,2,4-триазинам разнообразных по строению и сложности гетероциклических фрагментов. Образование би-циклических аддуктов может провоцировать дальнейшие химические трансформации, иногда довольно неожиданные и непредсказуемые, однако изучение этих многообещающих реакций позволит развить новые синтетические методологии для структурной модификации 1,2,4-триазинов.

Целью данной работы является развитие простых и удобных методов синтеза конденсированных систем на основе прямого аннелирования гете-роциклов к активированным зарядом 1,2,4-триазинам.

В задачи работы входило:

• Изучение факторов, способствующих участию 1,2,4-триазинов в реакциях двойного связывания азароматического ядра (активация зарядом, влияние растворителя и природы реагентов).

72-92%

• Исследование тандемных реакций присоединения (An-An) бифункциональных нуклеофильных реагентов к активированным зарядом триазинам.

• Исследование превращений циклоаддуктов, получаемых в результате реакции диприсоединения бифункциональных нуклеофилов, под действием окислителей с целью получения как азаароматических систем, так и продуктов трансформации.

• Развитие потенциала реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения для синтеза конденсированных азинов с участием нестабилизиро-ванныхилидов 1,2,4-триазиния.

Научная новизна работы заключается в том, показана возможность активации триазинов к реакциям динуклеофильного присоединения C,N- и SjN-динуклеофилов в среде уксусного ангидрида. Исследованы тандемные An-An реакции присоединения енаминокетонов, арилтиоамидов и тиосе-микарбазидов с М(1)-этильными и N( 1 )-ацетильными 1,2,4-триазиниевым солями. Развиты новые методы синтеза За,4,7,7а-тетрагидро-1//-пирроло [3,2-е] [ 1,2,4]триазинов, 1,4,4а,7а-тетрагидротиазол о [4,5 -е] [1,2,4]-триазинов. Изучены реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения илидов N(1)-3tiui- 1,2,4-триазиния с ацетиленами. Исследованы окислительные трансформации 1,4,4а,7а-тетрагидротиазоло[4,5-е][1,2,4]триазинов и найдены условия их ароматизации. Обнаружена необычная окислительная трансформация 2-метил-За,4,7,7а-тетрагидро-1Я-пирроло[3,2-е][1,2,4]-триазинов, сопровождаемая сужением триазинового цикла до триазольного и расширением пиррольного цикла до пиридинового, что дает в итоге 2-триазолил-4-карбонилзамещенные 5-гидроксипиридины.

Практическое значение работы заключается в том, что разработаны удобные методы синтеза пирроло[2,1-/11,2,4-триазинов, За,4,7,7а-тетрагидро-1 //-пирроло[3,2-е] [ 1,2,4]триазинов, 1,4,4а,7а-тетрагидротиазоло[4,5-е][1,2,4]триазинов. Найден оригинальный способ синтеза 5-гидроксипиридинов — аналогов известного класса ноотропных препаратов. Выявлены соединения, обладающие противовирусной активностью в отношении возбудителя кори, а также туберкулостатической активностью. Обнаружены новые типы органических сцинтилляторов в рядах синтезированных пирроло [2,\-f\\ ,2,4-триазинов и 2-триазолил-4-карбонилзамещенных 5-гидроксипиридинов.

Диссертация состоит из введения и пяти глав. Глава 1 (литературный обзор) посвящена рассмотрению современных подходов к синтезу конденсированных 1,2,4-триазинов. В главе 2 рассмотрены циклизации 1,2,4-триазиниевых катионов с 1,3-бифункциональными реагентами (тиоамида-ми, 4-арилтиосемикарбазидами, аминовиниловыми эфирами и аминовини-ловыми кетонами), поскольку они ведут к построению гетероциклических систем. Значительное внимание уделено ароматизации полученных аддук-тов и их окислительным трансформациям. В главе 3 рассмотрены возможности синтеза пирроло[2,1 -/] [ 1,2,4]триазинов в реакциях 1,3-диполярного

выводы

1. Развиты методы прямого аннелирования пятичленных гетероциклов к 1,2,4-триазинам на основе тандемных реакций 1,2,4-триазинов с бифункциональными нуклеофилами, протекающих в среде уксусного ангидрида. Изучены факторы, влияющие на участие 1,2,4-триазинов в реакциях двойного связывания азароматического ядра. Получены новые производные тиазоло- и пирролоаннелированных 1,2,4-триазинов.

2. Впервые осуществлено аннелирование тиазольного цикла к 1,2,4-триазинам в результате тандемных AN-AN и SnH-SnH реакций. Показано, что полученные 1,4,4а,7а-тетрагидротиазоло[4,5-е][1,2,4]триазины в окислительных условиях (КМп04-ацетон) подвергаются ароматизации в тиазоло[4,5-е] [ 1,2,4]триазины.

3. Обнаружена необычная окислительная трансформация 7-ацетил-2-метил-За,4,7,7а-тетрагидро-1//-пирроло[3,2-е][1,2,4]триазинов в 2-триазолил-4-карбонилзамещенные 5-гидроксипиридины под действием селенистой кислоты, в ходе которой оба гетероцикла претерпевают трансформацию кольца: 1,2,4-триазиновый цикл сокращается до триа-зольного, а пиррольный цикл расширяется до пиридинового.

4. Осуществлен синтез пирроло[2,1 -/] [ 1,2,4]триазинов, основанный на 1,3-диполярном циклоприсоединении диалкилацетилендикарбоксилатов к илидам, генерируемым из К(1)-этильных солей 1,2,4-триазиния под действием триэтиламина. Исследованы конкурентные реакции 1,3- и 1,4- циклоприсоединения с участием N( 1 )-этил-3-алкинилтио-5-фенил-1,2,4-триазиниевых катионов.

Выявлены соединения, активные в отношении вируса кори, а также вещества с туберкулостатической активностью, перспективные для углубленного изучения.

В рядах синтезированных пирроло[2,1 -/] [ 1,2,4]триазинов и 2-триазолил-4-карбонилзамещенных 5-гидроксипиридинов обнаружены новые типы органических сцинтилляторов.

1. Neunhoeffer Н. 1,2,4-Triazines in "The Chemistry of 1,2,3-Triazines and 1,2,4-Triazines, Tetrazines and Pentazines". 1. the series: "The Chemistry of Heterocyclic Compounds". Weissberger A. and Taylor E.C., Eds. Wiley J. and Sons. New York. 1978. 189.

2. Neunhoeffer H. 1,2,4-Triazines and their benzo derivatives. In:" Comprehensive Heterocyclic Chemistry ". Ed. by Katritzky A.R. and Rees C.W. Per-gamon Press. New York. 1984. 3. 385.

3. Charushin V.N., Chupakhin O.N. and van der Plas H.C. Reactions of Azi-nes with Bifunctional Nucleophiles; Cyclizations and Ring Transformations. Advances in Heterocyclic Chemistry. 1988. 43. 301-353.

4. Charushin V.N., Alexeev S.G., Chupakhin O.N. and van der Plas H.C. Advances in Heterocyclic Chemistry. 1989. 46. 72-141.

5. Elashry Esh., Rashed N., Taha M., Ramadan E. Condensed 1,2,4-triazines .1. Fused to heterocycles with 3- membered, 4-membered, and 5-membered rings. Advances in heterocyclic chemistry. 1994. 59. 39-177

6. Elashry Esh., Rashed N., Mousaad A., Ramadan E. Condensed 1,2,4-triazines .2. Fused to heterocycles with 6- membered and 7-membered rings and fused to 2 heterocyclic rings. Advances in heterocyclic chemistry. 1994. 61. 207-328.

7. Chupakhin O.N., Alexeev S.G., Rudakov B.V. and Charushin V.N. Recent advances in the chemistry of as-triazinium salts. Heterocycles. 1992. 33, N2 2. 931-972.

8. Neunhoeffer H. 1,2,4-triazines and their benzo derivatives. In:" Comprehensive Heterocyclic Chemistry II". Ed by A.J. Boulton. Pergamon Press. New York. 1996. 6. 507.

9. Ochoa, Carmen; Coy a, Pilar. Six-membered ring systems: triazines and fused ring polyaza systems. Progress in Heterocyclic Chemistry. 2002. 14. 310-331.

10. Чупахин O.H., Береснев Д.Н. Нуклеофильная атака на незамещенный атом углерода азинов и нитроаренов эффективная методология построения гетероциклических систем. Успехи химии. 2002. 71, № 9. 803-818.

11. Kozhevnikov D.N., Rusinov V.L. and Chupakhin O.N. 1,2,4-triazine N-Oxides. Advances in heterocyclic chemistry. 2002. 82. 261-305.

12. Issartel V., Coudert P., Rubat C., Nhamias S., Couquelet J. Synthesis of thiazolotriazine derivatives and their antinociceptive effects in mice. J. Pharm. Pharmacol. 1998. 50, № 6. 575-582.

13. Sanemitsu Y., Mizutani M., Nakayama Y. A synthetic approach to novel S,N-heterocycles with biological activities. J. Synth. Org. Chem. Jpn. 1992. 50, M 10. 875-886.

14. Monge A., Martinezmerino V., Sanmartin C., Ochoa M.C., Fernan-dezalvarez E. New 5H-l,3.thiazolo[3,2-<z]pyrido[3,2-e]pyrimidine derivatives as diuretics .Arzneimittelforschung. 1990. 40-2, № 12. 1349-1352.

15. Abdel-Rahman R.M., Morsy J.M., Hanafy F. Amene H.A. Synthesis of heterobicyclic nitrogen systems bearing the 1,2,4-triazine moiety as anti-HIV and anticancer drugs: part I. Pharmazie. 1999. 54. 347-351.

16. Diana P., Barraja P., Lauria A., Montalbano A., Almerico A.M., Dattolo G., Cirrincione G. Pyrrolo2,1 -с. [ 1,2,4]triazines from 2-diazopyrroles: synthesis and antiproliferative activity. Eur. J. Med. Chem. 2002. 37, № 3. 267-272.

17. Barraja P., Diana P., Lauria A., Almerico A.M., Dattolo G., Cirrincione G. 2-DiazoindoIes: building blocks for the synthesis of antineoplastic agents. Farmaco. 2002. 57, № 2. 97-100.

18. Алексеев С.Г., Чарушин B.H., Чупахин O.H., Александров Г.Г., Шоршнев С.В., Чернышев А.И. Циклизации азиниевых катионов с бифункциональными нуклеофилами. Изв. АН, Сер. хим. 1989. № 7. 1637.

19. El Ashry ESH., Hamid Н.А., Mousaad A., Ramadan E.S. Regioi-someric formation of the linear 1,2,4-triazolo4',3':2,3. [ 1,2,4] triazino[5,6-&]-indole from 3-hyrazino-1,2,4-triazino[5,6-6]indole derivatives. J. Chem. Res.-S. 2002. M> 7. 314-316.

20. Billert Т., Beckert R., Doring M., Wuckelt J., Fehling P., Gorls H. New heterocycles with cycloamidine substructure and their ring transformation reactions with acetylene dicarboxylic ester. J. Heterocycl. Chem. 2001. 38. 205-211.

21. Savelli F., Boido A., Ciarallo G., Synthesis of pyrido3,2-e.-pyrrolo[2,1 -с] [ 1,2,4]triazines from pyrido[3,2-e] [ 1,2,4]triazine derivatives. J. Heterocycl Chem. 1999. 36. 857-862.

22. Benckova M., Krutosikova A., Pullman J., Pronayova, N. Pyr-rolo2',3':4,5.fiiro[3,2-c]pyridine derivatives reactions in the pyridine and pyrrole ring. Chem. Pap.-Chem. Zvesti. 1999. 53, №2. 118-122.

23. Krutosikova A., Dandarova M. Synthesis of substituted furoP'^'^^jpyrrolofl ,2-d\ 1,2,4.triazolo[3,4-/| [ 1,2,4]triazines. Chem. Pap.-Chem. Zvesti. 1999. 53, №2.123-125.с

24. Benckova M., Krutosikova A., Dandarova M. Synthesis of 4-methoxyphenyl-substituted fiiro-fused derivatives. Chem. Pap.-Chem. Zvesti. 1997. 51, No 6B. 398-402.

25. Sleziak R., Krutosikova A. Synthesis of substituted benzo^5'.furo[2,,3':4,5]pyrrolo[l,2-af][l,2,4]triazolo[3,4-/|[l,2,4]triazines. Chem. Pap.-Chem. Zvesti. 1997. 51, № 6B. 412-415.

26. Krutosikova A., Mastik S., Dandarova M., Lycka A. Synthesis and reactions of 8-hydrazinofuro2',3':4,5.pyrrolo[ 1,2-d] [ 1,2,4]triazines. Collect. Czech. Chem. Commun. 1997. 62, № 10. 1612-1622.

27. Kidwai M., Kohli S., Goel A.K., Dubey M.P. Microwave assisted synthesis and pharmacological screening of 3-(substituted phenyl)-5-methylquinolino3,2-e.l,2,4-triazines. Indian J. Chem. Sect B-Org. Chem. Incl. Med. Chem. 1998. 37, № 10. 1063-1065.

28. Coudert P., Mavel S., Couquelet J., Tronche P., Rubat C., Bastide J. Synthesis of new 2-aiyl-3,3a-dihydro-4-oxo-5h-pyrazolo-l,5-<f.-[l,2,4]triazines and some of their derivatives. J. Heterocycl. Chem. 1991. 28. 769-772.

29. Issartel V., Spehner V., Coudert P., Seilles E., Couquelet J. Synthesis of new Pyrrolol,2-d.[l,2,4]triazines and Thiazolo[3,4-d][ 1,2,4]triazines as immunostimulating agents. Bioorg. Med. Chem. 1998. 6, № 3. 349-354.

30. Verardo G., Toniutti N, Gorassini A, Giumanini A.G. New hetero-cycles from the reaction between some natural alpha- amino acid hydrazides and formaldehyde. Eur. J. Org. Chem. 1999. № 11. 2943-2948.

31. Левковская Л.Г., Мамаева И.Е., Серочкина Л.А., Сафонова Т.С. Исследование азот- и серосодержащих гетероциклов. ХГС. 1993. №4. 559-562.

32. Quintela J.M., Moreira M.J., Peinador С. A ready one-pot preparation for pyrrolo2,1 -/.[ 1,2,4]triazine and pyrazolo[5,l-c]pyrimido[4,5-e]-[l,2,4]triazine derivatives. Tetrahedron. 1996. 52, № 8. 3037-3048.

33. Seada M., Abdelrahman R.M., Hanafy F. Synthesis of some new 1,2,4-triazines containing aminopyrimidine moiety. J. Indian Chem. Soc. 1992. 69. 882-884.

34. Dawood K.M., Farag A.M., Ragab E.A., Kandeel Z.E. Polyhetero-cyclic ring systems with bridgehead nitrogen atoms: a facile route to some novel azolo-1,2,4-triazine derivatives. J. Chem. Res.-S. 2000. № 5. 206-207.

35. Gray E.J., Stevens M. F.G., Tennant G., Vevers R.J.S. Cyclisation reaction of azolylhydrazones derived from ethyl cyanoacetate and maloni-trile. Formation of azolo5,l-c.[l,2,4]triazines. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 7.1976. Na 14. 1496-1504.

36. Уломский E.H., Деев С.Л., Русинов В.Л., Чупахин О.Н. Синтез бензимидазолилазоло5,1-с.[1,2,4]триазинов. ЖОрХ. 1999. 35, N9 9. 1384-1391.

37. Уломский Е.Н., Деев С.Л., Шестакова Т.С., Русинов В.Л., Чупахин О.Н. Синтез и гидроксидезаминирование в ряду 6-арил- и 6-бензоимидазолил-7-аминоазоло5,1-е.-1,2,4-триазинов. Изв. АН, Сер. хим. 2002. № 9. 1594-1600.

38. Attaby F.A., Elneaiiy, M.A.A., Eldin S.M., El-Louh A.K.K. Synthesis of thiadiazolinylpyrazolopyridine and pyridopyrazolotriazine derivatives. J. Chin. Chem. Soc. 2001. 48. 893-900.

39. Русинов B.JI., Петров А.Ю., Постовский И .Я. Синтез нитро-производных азоло5,1-с.[1,2,4]триазина. ХГС. 1980. N° 9. 1283-1286.

40. Русинов В.Л., Драгунова Т.В., Зырянов В.А., Александров Г.Г., Клюев Н.А., Чупахин О.Н. Синтез и превращения З-азидо-5-амино-1,2,4-триазинов. ХГС. 1984.№4. 557-561.

41. Ankenbrand Т., Neidlein R. Syntheses of phosphonato-substitutedazolol,2,4.triazines with potential biomedical applications. Heterocycles. 1999. 51, №3. 513-546.

42. Suzuki H., Kawakami T. Straightforward synthesis of some 2- or 3-substituted naphtho- and quinolinol,2,4.triazines via the cyclocondensation of nitronaphthalenes and nitroquinolines with guanidine base. J. Org. Chem. 1999. 64, №9. 3361-3363.

43. Koji U., Kawakami Т., Suzuki H. A Straightforward synthesis of some fused aza-arenes via nucleophilic displacement of a ring hydrogen atom in nitroarenes by aromatic hydrazone anions. J. Chem. Soc., Perkin Trans. L 2002. 696-702.

44. Липунова Г.Н., Носова Э.В., Мочульская H.H., Андрейко А.А., Часовских О.М., Чарушин В.Н. 1,2,4-Триазино5,6,1 -/,/.хинолины-новый тип трициклических аналогов фторхинолонов. Изв. АН, Сер. хим. 2002.51, М> 4. 663-667.

45. Moderhack D., Daoud A., Jones P.G. The behaviour of nitrilimines towards ethyl isocyanoacetate. Mon. Chem. 2002.133. 1165-1175.

46. Wamhoff H., Tzanova M. Novel 6-azapteridines from bifunctional 1,2,4-triazines. Collect. Czech. Chem. Commun. 2003. 68, № 5. 965-974.

47. Wei D.C., Hwang L.C., Han C.H., Lee K.H., Tzeng C.C. Condensed as-triazine .3. Synthesis of 2-amino-6-azapurine (3-aminoimidazo4,5-e.-as-triazine) as a potential antitumor agent. Heterocy-cles. 1993. 36, M 12. 2733-2743.

48. Tzeng C.C., Wei D.C., Hwang L.C., Cheng MC., Wang Y. Condensed 1,2,4-Triazines Synthesis Of 5-Benzyl-5H-Imidazo4,5-e.-l,2,4-Triazine-1-Oxides (9-Benzyl-6-Azapurine-6-Oxides). J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1994, № 20, P. 2253-2256.

49. Shi X.L., Yang Zj., Han M., Cai Ms., Cheng Ms. Chemistry of 1,2,4-triazines. 23. Synthesis of 6-azapurines. Acta Chim. Sin. 1995. 53, № 2. 199-204.

50. Wamhoff H., Tzanova M. Novel 6-azapteridines and oxazinotriazi-nes from bifunctional 1,2,4-triazines. Arkivoc. 2003. №2. 98-102.

51. Миронович JLM. Синтез 3-гидразино-6-трет-бутил-1,2,4-триазоло3,4-с.-1,2,4-триазин-5-она. ХГС. 1994. № 9. 1258-1260.

52. El-Brollosy N.R. Synthesis and reactions of some new 1,2,4-triazine derivatives of biological interest. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 2000.163. 77-89.

53. El-Barbary A.A., El-Badawi M.A., Loksha Y.M. Synthesis of some novel 3,7-dimethyl-4H-pyrazolo5,l-c.[l,2,4]triazin-4-ones. J. Heterocycl. Chem. 2001. 38. 711-716.

54. Шакуров С.Ш., Куканиев M.A. Упрощенный синтез 2-алкилтио-6К-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло2,3-е. 1,2,4-триазинов. ХГС. 1993. Ш. 139-140.

55. Ibrahim Y.A., Mansour A.K., Ibrahim M.R. Sulfur Lett. 1999. 22. 41-49.

56. Ibrahim Y.A., Kadry A.M., Ibrahim M.R., Lisgarten J.N., Potter B.S., Palmer R.A. Synthesis and structure of l,2.thiaphospholo[4,5-e]-[l,2,4]triazines. Tetrahedron. 1999. 55, № 47. 13457-13462.

57. Boger D.L. and Patel M. "Progress in Heterocyclic Chemistry". Pergamon Press. 1989.1. 30.

58. Wells A.S., Sheldrake P.W., Lantos I, Eggleston D.S. Unexpected synthesis of a lH-pyrrolo2,3-е.- 1,2,4-triazine. J. Chem. Soc.-Perkin Trans. 1. 1991. № 7.1762-1763.

59. Hamid H.A., Mousaad A., Ramadan E.S., Ashry ESHE. Synthesis of fused and nonfused heterocycles from 5-and 8-substituted 3-hydrazino-1,2,4-triazino5,6-Z>.indoIe. Heterocycl Commun. 1999. 5, № 5. 473-480.

60. Shaban MAE., Taha MAM., Hamouda HMA. Synthesis and antimicrobial activities of condensed and uncondensed 1,2,4-triazines. Heterocycl Commun. 1998. 4, № 4. 351-359.

61. Hamid H.A., Shoukry M., ElAshry ESH. Reaction of 3-hydrazinoacenaphthenol,2-e.[l,2,4]triazine with functionalized carbonyl compounds. Heterocycl Commun. 1997. 3, № 1. 79-89.

62. Shaban MAE., Taha MAM., Nasr A.Z. Synthesis of acyclo C-nucleosides: 3-(alditol-1 -yl)-6,7-diphenyl-1,2,4-triazolo4,3-6.-[l,2,4]triazines. Pharmazie. 1996. 51, №10. 707-710.

63. Abdelhalim A.M., Elgendy Z., Abdelrahman R.M. Synthesis and biological-activity of 1,2,4-triazinotriazinone derivatives. Pharmazie. 1995. 50, № 11. 726-729.

64. Heravi M.M., Shafaie M., Khosrofar P., Ghassemzdeh M. Deuterium studies in the cyclization and isomerization of 3-propargylmercapto-1,2,4-triazines to thiazolo3,2-b. [ 1,2,4]triazines. Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 2000.167. 21-27.

65. ElSayed Н., ElAshry ESH., Rashed N., Hamid H.A., Ramadan E.S. Acyclo C-nucleosides analogues of condensed 1,2,4-triazines. Z.Naturforsch. (B). 1997.52, Ns 7. 873-882.

66. Asaad A.N., ElAshry S.H. A theoretical study on intramolecular cyclization of azidobenzotriazine to tetrazolobenzotriazines. Z. Naturfors. Sect. A-J. Phys. Sci. 1996. 51, № 9. 1012-1018.

67. Nagai S., Ueda Т., Nagatsu A., Murakami N., Sakakibara J., Murata M. Synthesis and central nervous system stimulant activity of camphor-1,2,4-triazines fused with 1,2,4-triazole, tetrazole and 1,2,4-triazine. Hetero-cycles. 1997. 44. 117-120.

68. Иванов С. H., Личицкий Б. В., Дудинов А. А., Мартынкин А. Ю., Краюшкин М. М. Синтез замещенных 1,2,4-триазинов на основе 1,2-бис(2,5-диметил-3-тиенил)этандиона. ХГС. 2001.№ 1. 89-94.

69. Nagai S., Ueda Т., Takamura М., Nagatsu A., Murakami N., Sakakibara J. Synthesis and central nervous system stimulant activity of camphor» 1,2,4-benzotriazines fused with five and six-membered heterocycles. J. Heterocycl. Chem. 1998. 35, N9 2. 293-296.

70. Dudfield P.J., Le VD., Lindell S.D., Rees C.W., Synthesis of C-ribosyl l,2,4-triazolo3,4-/.[l,2,4]triazines as inhibitors of adenosine and AMP deaminases. J. Chem. Soc.-Perkin Trans. 1.1999. № 20. 2937-2942.

71. Смутин В.Ю., Гиндин B.A., Саблина H.O. Прототропные равновесия на первых стадиях изомеризации замещенных З-алкилтио-5-гидрокси-1,2,4-триазинов. XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Тезисы докладов. Казань. 2003. 2. 268.

72. Rashed N., Shoukry M., Elashry ESH. Regioisomeric formation of acenaphthol,2-e.[l,2,4]triazolo[3,4-c][l,2,4]triazines and their acyclic c-nucleoside analogs. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1994. 67. 149-155.

73. Rykowski A, Mojzych M, Karczmarzyk Z. A new synthesis of pyrazolo4,3-e.[l,2,4]triazines via acid promoted ring closure of the phenyl-hydrazones of 5-acyl-l,2,4- triazines. Heterocycles. 2000.53. 2175-2181.

74. Boger D.L. Tetrahedron. 1983. 39. 2912.

75. Dittmar W., Sauer J., and Steigel A. (4+2)-Cycloadditionen der 1,2,4-triazine ein neuer weg zu 4-H-azepinen. Tetrahedron Lett. 1969. 59. 5171-5174.

76. Reim H., Steigel A., and Sauer J. Konkurrierende cycloadditionen bei umsetzung von 1,2,4-triazinen mit inaminen. Tetrahedron Lett. 1975. 33. 2901-2904.

77. Boger D.L. Chem. Rev. 1986. 86. 781.

78. Frenzen G., Rischke M., Seitz G. Thermally-induced formal 3+2. cycloadditions of 3,3-dimethoxycyclopropene to triazines, a novel synthesis of pyrrolo[l,2-^[l,2,4]triazines. Chem. Ber.-Recl. 1993. 126, Ns 10. 23172323.

79. Chupakhin O.N., Rudakov B.V., Alexeev S.G., Shorshnev S.V., Charushin V.N. l-Alkyl-l,2,4-triazinium ylides as 1,3-dipoles in a cycload-dition reaction with diethyl acetylenedicarboxylate. Mendeleev Commun. 1992. Nq 3. 85-86.

80. Алексеев С.Г., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н., Гордеев М.Ф., Дорохов В.А. Кетенаминали как 1,3-динуклеофилы в синтезе конденсированных 1,4-диазинов и 1,2,4-триазинов. Изв. АН, Сер. хим. 1989. М2. 494-495.

81. Chupakhin O.N., Rusinov G.L., Beresnev D.G., Charushin V.N., Neunhoeffer H. A simple one pot synthesis of condensed 1,2,4-triazines by using the tandem AN-SN,:pi0 and SNH-SN'^° reactions. J. Heterocycl. Chem. 2001. 38. 901-907.

82. Барташевич E. В., Потемкин В. А., Береснев Д. Г. Русинов Г. Л., Чупахин О.Н. Теоретическое исследование образования бензофу-ротриазинов при взаимодействии 3-замещенных и азолоаннелирован-ных 1,2,4-триазинов с резорцином. ЖОХ. 2003. 73, Вып. 5. 862-866.

83. Beresnev D.G., Rusinov G.L., Chupakhin O.N., Neunhoeffer H. Interaction of 5-metoxy-l,2,4-triazines with ureas as a new route to 6-azapurines. Mendeleev Commun. 2000. № 2. 58-59.

84. Heravi M.M., Bakavoli M., Hashemi Z.S. Ring transformation of oxazolo3,2-b.[ 1,2,4]triazines. Indian J. Heterocycl. Chem. 1995. 4, № 4. 309-310.

85. Pozharskii A.F., Nanavyan I.M., Kuzmenko V.V. Formation of 3-amino-l,2,4-triazines by thermolysis of' condensed N-amino-alpha-azidoimidazoles. Mendeleev Commun. 1992. № 1. 33-35.

86. Zeiger A.V. and Joulie M.M. Oxidation of 1,2-diaminobenzimidazoles to 3-amino-l,2,4-benzotriazines. J. Org. Chem. 1977. 42, No 3. 542-545.

87. Nakajima M., Hisada R. and Anselme J.-P. Manganese dioxide oxidation of aryl 1,2-diaminoimidazoIes. J. Org. Chem. 1978. 43, № 13. 26932696.

88. Пожарский А.Ф., Нанавян И.М., Кузьменко B.B., Чернышев А.И., Орлов Ю.В., Клюев Н. А. Окисление 1-аминобензимидазолов синтез и свойства 1,Г-азобензимидазолов. ХГС. 1989. Л^ 11.1486-1499.

89. Пожарский А.Ф., Гулевская А.В. и Кузьменко В.В. Синтез 3-амино- и 3-алкиламинопроизводных изофервенулина. Первый случай прямого аминирования 1,2,4-триазинового кольца по положению 3. ХГС. 1988. № 12. 1696-11697.

90. Chupakhin O.N., Rudakov B.V., Alexeev S.G., Charushin V.N., Chertkov A.I. Unusual dimerization of l-ethyl-l,2,4-triazinium salts into 4a,4a,9,10-tetrahydro-1,3,6,8,8a, 1 Oa-hexaazaphenanthrenes. Tetrahedron Lett. 1990. 31, № 52. 7665-7668.

91. O'Rourke M., Lang, Jr. S.A., and Cohen E. 3-Ary 1-as-triazines as potential antiinflammatory agents. J. Med. Chem. 1977. 20, № 5. 723-726.

92. Paudler W.W., The-Kuei Chen. 1,2,4-Triazines. III. A Convenient synthesis of 1,2,4-triazines and their covalent hydration. J. Heterocycl. Chem. 1970. 7, № 4. 767-771.

93. Chupakhin O.N., Charushin V.N., Chernyshev A.I. "Progress in NMR Spectroscopy". 1988.20. 179-180.

94. Шейнкман A.K. Ароматизация дигидроароматических систем. Известия СО АН СССР, Сер. хим. наук. 1983. № 9, Вып. 4. 111-122.

95. Нага Н., van der Plas Н.С. A new synthesis of 4-(Alkyl)aminopteridines (1,2). J. Heterocycl. Chem. 1982.19. 1527-1529.

96. Chupakhin O.N., Charushin V.N., van der Plas H. C. Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen. Academic Press. New York. 1994. 368 pp.

97. Береснев Д.Г., Русинов Г.Л., Пономарева А.Ю., Чупахин О.Н. Образование 1,2,4-триазолилимидазолидин-2,4-дионов в реакциях 3-арил-1,2,4-триазин-5(2//)-онов с алкилмочевинами. Изв. АН, Сер. хим. 2003. №10. 2047-2052.

98. Charushin V. N., van Veldhuizen В., van der Plas H. C. Reactivity of 3-alkinilthio-l-ethyl-l,2,4-triazinium salts in intramolecular Diels-Alder reactions. Tetrahedron. 1989. 45, № 20. 6499-6510.

99. Препаративная органическая химия под ред. Н.С. Вульфсона. ГОСХИМИЗДАТ. 1959. 758.

100. Хиккинботтом В. Реакции органических соединений. ГОНТИ. НКТП. 1939.333.

101. Казаков В.Я., Постовский И .Я. Синтезы и некоторые реакции 4-замещенных тиосемикарбазидов. Докл. АН СССР. 1960. 134, № 4. 824-827.

102. Altomare A., Cascarano G., Giacovazzo С., Viterbo D. is-map improvement in direct procedures. Acta Crystallogr. (A). 1991. A47, № 4. 744748.

103. Straver L.H., Schierbeek A.J. MolEN. Structure Determination System. Nonius B.V. Program Description. 1994.1, 2. 240 pp.

104. Spek A.L. PLATON, An integrated tool for the analysis of the results of a single crystal structure determination. Acta Crystal. (A). 1990. A46, N9 1. 34.

105. SMART (control) and SAINT (integration) software, version 5.0 Bruker AXS Inc., Madison. WI. 1997.

106. M.Sheldrick. SADABS, program for scaling and correction of area detector data, University of Gottingen. 1997 (based on the method of R.H. Blessing. Acta Crystallogr., A. 1995. 51. 33).

107. Sheldrick M. SHELXS97. Program for the Solution of Crystal Structures. University of Guttingen. Germany. 1997.

108. Вейганд К., Хильгетаг Г. Методы эксперимента в органической химии. Химия. Москва. 1968. 473.