Анализ систем с накоплением повреждений стохастическими методами тема автореферата и диссертации по математике, 01.01.09 ВАК РФ

На правах рукописи

Савинов Юрий Геннадьевич

АНАЛИЗ СИСТЕМ С НАКОПЛЕНИЕМ ПОВРЕЖДЕНИЙ СТОХАСТИЧЕСКИМИ МЕТОДАМИ

Специальность: 01.01.09 — дискретная математика и математическая

кибернетика

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Ульяновск-2004

Работа выполнена на кафедре прикладной математики государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Ульяновский государственный университет.

Научный руководитель: доктор физико-математических наук,

профессор Бутов Александр Александрович

Официальные оппоненты: доктор технических наук, профессор

Семушин Иннокентий Васильевич

кандидат физико-математических наук, доцент Чунаева Марианна Сергеевна

Ведущая организация: Ульяновский государственный технический

университет

Защита диссертации состоится 30 июня 2004 г. в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 212.278.02 при Ульяновском государственном университете по адресу: г. Ульяновск, ул. Набережная р. Свияги, 40, ауд. 703.

Отзывы по данной работе просим направлять по адресу: 432700, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42, УлГУ, УНИ.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Ульяновского государственного университета.

Автореферат разослан « (8 » _2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Верёвкин А.Б.

ОБШДЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Накопление повреждений в процессе функционирования происходит в любых системах и конструкциях, в том числе и в живых организмах. Однако адекватные математические описания для процесса накопления повреждений разработаны в основном в случае механических систем и материалов (см., например, Дж. Богданофф1, Е.С. Переверзев2 и др.). И непосредственно при исследовании биологических объектов, очевидно, применяться не могут.

Любой биологический объект состоит из множества саморегулируемых подсистем (связанных друг с другом), на которые влияют случайные внешние и внутренние факторы. Отличительной особенностью живого организма является то, что в нем существуют многоуровневые системы репарации. И накапливаются не все повреждения, а только те, с которыми не справляются эти системы репарации.

Вообще, в последние годы наблюдается быстрое развитие биокибернетики (см., например, А.А. Романюха3, А.А. Бутов4 и др.). Тем не менее, на сегодняшний день недостаточно исследованы системы, адекватно описывающие накопление повреждений в биологических объектах.

В связи с этим актуальным является построение и исследование математических конструкций, позволяющих учитывать накопление повреждений в системах с автоматическим регулированием и механизмами репарации. Важной спецификой изучения подобных систем является то, что некоторые подсистемы включаются (начинают работать) только при достижении уровнем повреждений задаштых пороговых значений. Таким образом, возникает необходимость в исследовании систем с разладками, в которых моменты разладок определяются, в частности, достижением процессом накопления повреждений определенных пороговых значений. Задачи о разладке основываются на гипотезах о структурных изменениях в системе или качественных изменениях в величинах ее параметров. Классическая задача с разладками сформулирована еще в 60-е годы (Вальд5 А., Ширяев6 А.Н.). На

1 Богданофф Дж., Козин Ф. Вероятностные модели накопления повреждений // М.:Мир, Пер. с англ.

2 Переверзев Е.С. Модели накопления повреждений в задачах долговечности // Киев: Наук, думка, 1995,

3 Романюха А.А., Руднев С.Г. Вариационный принцип в исследовании противоинфекционного иммунитета на примере пневмонии // Математическое моделирование, т. 13, №8,2001, стр. 65-84.

4 Butov A.A., Volkov M.A., Anisimov V.N., Sehl ME., Yashin A.I. A model of accelerated aging induced by 5-bromodeoxyuridine // Biogerontology 3 (3), 2002, pp. 175-182.

5 Вальд А. Последовательный анализ, пер. с английского.-М., 1олл

6 Ширяев А.Н. Статистический последовательный анализ.-М.,

1989,344 с.

358 с.

сегодняшний день развитие этой задачи отражено в работах Николаева7 М.Л., Мазалова8 В.В. и др. Кроме этого, во многих случаях непосредственное измерение уровня повреждений невозможно, поэтому приходится использовать косвенные методы. На первом этапе естественным образом возникает задача идентификации системы с накоплением повреждений. В случае механических систем чаще всего рассматриваются три вида кривых накопления повреждений (выпуклые вниз, линейные и выпуклые вверх)9. Информация о принадлежности к одному из этих классов позволяет на следующем этапе осмысленно выбрать наиболее соответствующее описание для процесса накопления повреждений. Поэтому актуальным является построение и обоснование методов идентификации (отнесения к одному из трех классов) систем с накоплением повреждений.

Цель работы. Целью работы является исследование систем, в которых накопление повреждений представляется в виде монотонного дифференцируемого процесса. Такое описание позволяет в естественных терминах рассматривать накопление повреждений в системах с автоматическим регулированием (например, гомеостатических системах живых организмов). Целью работы также является анализ систем с разладками, в которых их моменты определяются, в частности, достижением процессом накопления повреждений определенных пороговых значений. Кроме этого, целью работы является построение и обоснование способов идентификации систем с накоплением повреждений.

Методы исследований. В диссертационной работе используются описания систем в семимартингальных терминах. При доказательстве основных теоретических результатов применяются методы замены меры и случайной замены времени, а также приемы из работ Р.Ш. Липцера и А.Н. Ширяева10, А. А. Новикова11, А. А. Бутова12. При построении компьютерных моделей используются элементы теории разностных схем. Настройка неизвестных параметров проводится с использованием методов оптимального оценивания.

7 Николаев М.Л. Задача о «сбое» стохастической последовательности // Обозрение прикладной и промышленной математики - том 9. вып.-1, М.:ТВП, 2002, с. 128.

8 Мазалов В.В., Домбровский Ю.А., Перрин Н. Теория оптимальной остановки: приложения к экологии поведения // Обозрение прикладной и промышленной математики. Серия «Математические методы в экологии» - том 1, вып.-6, М.:ТВП, 1994, с. 893-900.

9 Chao M.T. Degradation Analysis and Related Topics: Some Thoughts and a Review // Proc. Natl. Sci. Counc. ROC(A), 1999, Vol. 23, N' 5, pp. 555-566.

10 Липцер Р.Ш., Ширяев А.Н. Об абсолютной непрерывности мер, соответствующих

процессам диффузионного типа, относительно винеровской // Изв. АН СССР, сер. матем., 1972, тЗб, в.4, стр. 874-889.

" Новиков А.А. О времени выхода сумм ограниченных случайных величин из криволинейной полосы // Теория вероятностей и ее применения, 1981, т.26, в.2, стр. 287 - 301.

12 Бутов А.А., Арбеев К.Г., Яшин А.И. К вопросу о применении оценок вероятностей пересечения границ случайными процессами в моделях страхования // Препринт института им. Макса-Планка, Росток, 2001, 19 с.

Достоверность результатов. Достоверность результатов обеспечивается строгостью постановок задач и математических методов их решения.

Научная повизна. Все основные результаты настоящей диссертации являются новыми. Доказаны новые теоремы об оценках вероятности пересечения криволинейной границы и вероятности больших уклонений для монотонного процесса накопления повреждений специального вида. Доказана теорема, об оценке вероятности разрушения в системе с отрицательной обратной связью. Предложен новый способ идентификации систем с накоплением повреждений на основе оптимизации целевой функции. Получена аппроксимация для процесса размножения и гибели, порождаемого событиями пересечений границы процессом накопления повреждений.

Теоретическая и практическая значимость. Диссертация имеет теоретический характер. На основе полученных теоретических результатов построены математические и компьютерные имитационные модели смертности живых организмов, которые адаптированы к экспериментальным данным, что отражает практическое применение результатов диссертационной работы при моделировании систем в биологии, медицине, экологии. Кроме этого, полученные результаты могут быть использованы при исследовании механических систем, в которых возможен ремонт или замена подсистем и механизмов.

Основные положения, выносимые на защиту. На защиту выносятся следующие основные положения:

1) Теоремы об оценках вероятности пересечения криволинейной границы и вероятности больших уклонений для монотонного процесса накопления повреждений специального вида.

2) В системе с автоматическим регулированием получена оценка вероятности разрушения.

3) Разработан способ идентификации системы с накоплением повреждений на основе оптимизации целевой функции.

4) Получена аппроксимация для процесса размножения и гибели, порождаемого событиями пересечений границы процессом накопления повреждений.

5) Найдено оптимальное управление в системе с накоплением повреждений, обеспечивающее максимум средней продолжительности жизни в популяции.

Апробация работы. Основные результаты диссертации докладывались и обсуждались на следующих конференциях и семинарах: • YШ-XI Всероссийские школы-коллоквиумы по стохастическим методам (г. Самара 2001 г., г. Ростов-на-Дону 2002 г, г. Петрозаводск 2003 г., г. Сочи 2003 г., г. Кисловодск 2004 г.)

• Международный семинар в Институте демографических исследований Макса-Планка (Германия, г. Росток 2001 г.)

• V Международная конференция «Математическое моделирование физических, экономических, технических, социальных систем и процессов» (Ульяновск: УлГУ, 2003 г.)

• IX-XI ежегодные научные конференции молодых ученых Ульяновского государственного университета (г. Ульяновск 2000-2003 гг.)

Исследования проводились при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 01-01-00735,2001-2003).

Личный вклад. Постановка задач осуществлялась научным руководителем профессором Бутовым А.А. Теоретические положения и доказательства всех теорем и утверждений получены автором самостоятельно. Также самостоятельно проведены исследования моделей и анализ результатов, сделаны выводы.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, их список помещен в конце автореферата.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и заключения, списка литературы из 85 наименований источников отечественных и зарубежных авторов, а также приложений. Общий объем диссертации составляет 93 страницы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Введение содержит обоснование актуальности темы, даются некоторые определения. Сделан краткий обзор работ, близких к теме диссертации. Здесь же определяются цель, научная новизна и практическая значимость проводимых исследований, кратко изложено содержание диссертации.

Первая глава состоит из четырех параграфов. В ней дан краткий обзор существующих подходов к математическому описанию процесса накопления повреждений. Проведено исследование системы, в которой накопление повреждений представлено в виде монотонного дифференцируемого процесса специального вида.

В параграфе 1.1 дан краткий обзор существующих подходов к математическому описанию процесса накопления повреждений. Отмечены ранние детерминистские способы представления для процесса накопления повреждений и основные причины, по которым они зачастую неадекватны. Замечено, что большинство современных авторов при исследовании систем с накоплением повреждений так или иначе используют стохастичность. Приведены примеры вероятностных описаний процесса накопления повреждений, которые основаны на детерминистских физических (химических и др.) моделях, модифицированных введением случайности в начальные условия и/или параметры системы. Кратко

рассматриваются подходы, основанные на использовании цепей Маркова, процесса Пуассона и его обобщений, а также диффузионных процессов.

В параграфе 1.2 исследуется система, в которой накопление повреждений представлено в виде монотонного дифференцируемого процесса специального вида. Сначала анализируется простая модель со стандартным винеровским процессом IV = . Для произвольной

константы а>0 рассматривается неубывающий дифференцируемый процесс Х = (Х1)1>0 с

Х,=]цТГ,>а)сЬ, 0)

где !(•) - индикаторная функция. В качестве естественного обобщения (1) далее исследуется процесс вида

(2)

где - гауссовский процесс со стохастическим дифференциалом

В случае, когда данная

конструкция может быть использована при линейном «в среднем» виде экспериментальных кривых накопления повреждений. Для получения модели с другим поведением «в среднем» рассматривается также процесс X =(Х(){го вида

(3)

где /г - некоторая детерминированная монотонная функция. Выбор функции позволяет учесть требования для среднего значения процесса X. При описании систем, в которых накопление повреждений зависит от текущего уровня повреждений, предлагается использовать процесс Х = (Х1)1>$ вида

X, = + '¡X, ■ ИХ, >а)сЬ, Х0 >0. (4)

Для момента разрушения т = 'ш£^и>0,Х,'^.Хкг}, Хкг>Х0 (т.е.

разрушение системы наступает при превышении уровнем повреждений критического порога ), асимптотическое поведение вероятности можно получить из соответствующих результатов для процессов вида (1)-(2). Аналогичным образом результаты для процессов вида (1)-(2) обобщаются и для процесса вида

X, = ](¥,)+ds, . (5)

где(^)+=тах{Г„0}.

В параграфе 1.3 выводятся оценки вероятности пересечения криволинейной границы (p{t) процессом вида (1), обобщающие результаты для постоянной границы13, а также оценка вероятности больших уклонений. Перечислим условия, налагаемые на неотрицательную функцию tp(t):

1) для всех

2) 0 при t-> 00 ;

3) существует момент времени такой, что при Справедлива следующая

Теорема 1.1. Для каждой функции (p{t), удовлетворяющей условиям 1)-3), и процесса Х = (Х()^ из (1) существует свой момент времени 'о = t0(S, а), такой что для^ всех t > верна двусторонняя оценка

с положительными константами с\=~> сг ~сг

Отметим, что оценка из Теоремы 1.1 асимптотически не улучшаемая, поскольку

Рассмотрим неубывающую функцию y/(t) такую, что для всех Г>0 1>^(Г)>0. Верна

Теорема 1.2. Для процесса X = (Xt )t>Q из (1) при всех t > 0 имеет место оценка

В параграфе 1.4 проведен важный для прикладных целей анализ накопления повреждений в гомеостатических системах. Предполагается, что параметры системы испытывают случайные возмущения, но «в среднем» остаются постоянными. Для произвольной константы а > 0 рассматривается неубывающий дифференцируемый процесс X = {Xt)li0 вида (2) с . Определим для числа > 0 первый момент пересечения

13 Бутов АЛ. Теорема для оценок вероятностей пересечения границы простым монотонным дифференцируемым процессом // Учёные записки УлГУ: Фундаментальные проблемы математики и механики: Сб. статей, 10(1), Ульяновск: УлГУ, 2001, стр. 21-25.

процессом

X, = > a)ds границы Ъ как момент остановки

Ть — :1>0, \ИУ, >2:6). Имеет место следующая

Теорема 1.3. Для процесса .X — (Х( из (2) с У0 = О

остановки ть при любом Г >6 справедливо неравенство

имомента

Замечание. Как и нижняя оценка в теореме 1.1, оценка в теореме 1.3 не зависит от параметра а. Вопрос о зависимости ответа от параметра а остается открытым. Некоторую информацию может дать следующая грубая оценка. Пусть задан произвольный стандартный винеровский процесс IV = (IV, )(г:0. Рассмотрим неубывающий дифференцируемый

процесс Х = (Х,)120 с X, = >а)сЪ, г =тГ{г:Г>0,А', ^Ь}, Ь>0.

Теорема 1.4. Существует положительная константа с0 такая, что для всех / > тах^0<з2, для момента остановки т имеет место оценка

Р{г >/}>

2 а

л-ft'

Замечание. Для с0 справедливо неравенство 0,66 <с0 <0,67.

Вторая глава состоит из трех параграфов и посвящена анализу стохастических систем с разладками, в которых моменты разладок определяются, в частности, достижением процессом накопления повреждений определенных пороговых значений.

В параграфе 2.1 приводится описание в терминах процессов размножения и гибели математической модели спонтанного рассасывания привитой раковой опухоли14. Явление заключается в том, что привитая мышам линии БЛЬБ/е опухоль в течение двух недель росла и только после этого уничтожалась иммунной системой за 1-2 дня. Процесс численности популяции раковых клеток в момент времени ? обозначим Л'' = (Л^ ),>0: И,=Мй + А,-(ЛТ0 > 0, А0 = й0 = 0), где А, - число появившихся клеток до момента времени - число выбывших клеток. В первом

линейном приближении выражение для компенсатора точечного процесса

14 Cui Z., Willingham M C. at.al. Spontaneous regression of advanced cancer identification of a unique genetically determined, age-dependent trait in mice // Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2003,100, pp 6682-6687.

А = (А, ),20 может быть представлено в виде: А, = . Для процесса

образом:

/) = (£)Дг() компенсатор определяется следующим

0, = ^г1{х>т)сЬ, где ^>0, г = тГ{Г:/>0,Х, £Хкр} - момент начала

рассасывания опухоли (момент разладки в данной системе), Х( - процесс предварительного накопления повреждений в мембранах раковых клеток. Предполагается14, что без такой предварительной обработки атака клеток иммунной системы не приводит к уничтожению раковой клетки. В первом линейном приближении для моделирования процесса накопления повреждений в мембранах раковых клеток используется процесс Х = (Х,)1г0 вида (2) с -Т0=0. Для математического ожидания момента

разладки получена нижняя оценка.

Верна следующая

Теорема 2.1. Для среднего значения моментаразладки т справедливо неравенство

Хл

-1.

Замечание. Оценка имеет содержательное значение при условии, что выполнено соотношение Хкр <1п(2)/Л.

В параграфе 2.2 получена аппроксимация для численности раковых клеток в случае трех различных определений момента

разладки процесса роста опухоли - начала ее рассасывания:

где - процесс предварительного накопления повреждений в мембранах раковых клеток; и

г = т£{/:Г >0, Л^ >/(и)Д}, где /(и)/и—>0, и-»со (см. обозначения ниже). Пусть начальное число раковых клеток

Введем в рассмотрение нормированный процесс

(7)

В приведенных выше обозначениях справедливы следующие теоремы 2.22.4 о поведении нормированных процессов числа клеток.

Теорема 2.2. Пусть т = т{{1и>0,Х^Хкр}. Тогда для любого ¡>0 имеет место сходимость

->0, п ->00,

ю

где dq, ={ß-yl(t>t))q,dt, q0 = 1.

Теорема 2.3. Пусть т = т(п)~ inf{/ :t > 0, N, £лД}, Д>1. Тогда для любого t > 0 имеет место сходимость

supk-d—^->0. «-><».

г<)е dq, = (ß - yl(t > T0))q,dt, q0 = 1, Г0 =

Теорема 2.4. Пусть г - г(и) = inf {г :t>0,N, > f (и)Д} с f (и) / п —» 0, и —> со. Тогда для любого t > 0 имеет место сходимость

supkff-9j—^->0, и->оо,

j</

где dq^(ß-y)q,di, q0= 1.

Аппроксимация, полученная в теоремах 2.2-2.4, используется при моделировании на ЭВМ при больших значениях .Л^, а также при идентификации системы с накоплением повреждений.

В параграфе 2.3 проведен анализ адекватности модели спонтанного рассасывания опухоли, и представлено сравнение результатов моделировании и экспериментальных данных.

Третья глава состоит из двух параграфов. В этой главе решается задача идентификации системы с накоплением повреждений. Предварительно, при этом, решается задача управления моментом разладки с целью оптимизации целевой функции.

В параграфе 3.1 предлагается следующая постановка задачи: управление моментом разладки процесса роста опухоли с целью оптимизации целевой функции. При этом целевая функция, зависящая от момента разладки, определяет поведение «в среднем» процесса предварительного накопления повреждений в раковых клетках. Вес опухоли (в граммах) в момент времени t определяется как

где вес одной клетки (Л «10"9 грамм. Как следует из теоремы 2.2, можно считать, что удовлетворяет следующему соотношению:

dm, =(ß-yl(t> T))m,dt, т0 > 0. (8)

Здесь Г - момент разладки (начало рассасывания опухоли). Предполагая, что данный момент выбран организмом некоторым оптимальным образом, рассматривается целевая функция S(7) вида

S{T)^\m,dt. (9)

Выражение для S(T) в (9) представляет собой «работу», которую должен произвести организм, чтобы уничтожить раковую опухоль. Естественно предположить, что выбор момент начала рассасывания опухоли Т

происходит таким образом, чтобы эта работа была наименьшей. Следовательно, возникает задача минимизации

S(T') = min S(T) = min Гm.dt. т>о т>о •

(10)

Кроме этого, естественно предположить, что чем позже наступает момент разладки Г, тем больше предварительных повреждений накапливается в раковых клетках. Следовательно, тем эффективнее идет сам процесс рассасывания опухоли (после момента Т). Учитывая вышесказанное, в (8) параметр у зависит от среднего уровня повреждений, накопленных к моменту Т, т.е. у = у{ЕХт), где Х = (Х1)1>$ - процесс предварительного накопления повреждений в раковых клетках. Поскольку действительное значение ЕХТ неизвестно, то, в первом приближении, будем считать, что среднее значение процесса накопления повреждений можно представить как

В случае механических систем рассматриваются три класса

(И)

кривых

накопления повреждений (выпуклые вниз, линейные и выпуклые вверх)15. Информация о принадлежности к одному из этих классов позволяет на следующем этапе осмысленно выбрать наиболее соответствующее описание для процесса накопления повреждений. Предположение (11) не ограничивает возможности выбора (по поведению в среднем) модели накопления повреждений. Случаи к <1, к-\ и к>1 определяют три вида кривых накопления повреждений. В процессе решения задачи минимизации (8)-(11) в предположении удается получить

оценку параметра к, исходя из информации об оптимальном значении Т. Тем самым, удается провести идентификацию (отнесение к одному из трех классов) рассматриваемой системы с накоплением повреждений. Результаты расчетов показали, что к > 1. Заметим, что применение Теоремы 2.1 также приводит к выводу о том, что должна иметь место выпуклая вверх форма кривых накопления повреждений. Итак, предлагается следующая процедура идентификации системы с накоплением повреждений в раковых клетках. Во-первых, с помощью теоремы 2.2 получаем аппроксимацию для процесса 'Я = (/п,)(г0. Во-вторых, по

экспериментальным данным оцениваются (например, методом наименьших квадратов) параметры в (8). В-третьих, в качестве

оценки к выбирается такое значение при котором момент , выбранный организмом, совпадает с - решением минимизационной задачи (8)-(11). И, наконец, на основе анализа значения величины

15 Chao M.T. Degradation Analysis and Related Topics: Some Thoughts and a Review // Proc. Natl. Sci. Counc. ROC(A), 1999, Vol. 23, J6 5, pp. 555-566.

проводится отнесение данной системы к одному из трех классов. Как здесь оказалось, рассматриваемая система относится к тому классу, в котором накопление повреждений происходит с положительной обратной связью.

В параграфе 3.2 проводится анализ минимизационной задачи (8)-(11) при замене (11) на другие предположения о поведении .ЕХ(, допускающие физическое объяснение. Анализ показывает, что предложенный метод идентификации по целевой функции не требует дополнительных предположений о виде процесса ЕХ,. Имеется в виду то, что при различных предположениях получаются статистически неразличимые результаты. Таким образом, этот метод позволяет адекватно идентифицировать системы с накоплением повреждений. Естественно, в предположении, что минимизация целевой функции (9) действительно отражает, в первом приближении, поведение организма.

Четвертая глава состоит из четырех параграфов. В этой главе описывается построение двух моделей смертности, в которых учитывается накопление повреждений. Применение теоретических результатов главы 1 позволило предсказать поведение моделей.

В параграфе 4.1 приводится описание (в семимартингальных терминах) математической модели ачтиоксидантнп-иммунного компромисса. Накопление повреждений в макромолекулах, вызванных действием свободных радикалов, является одной из причин старения и смерти. Значит, прием антиоксидантов (которые уменьшают уровень свободных радикалов в организме) мог бы увеличить продолжительность жизни. Явление заключается в том, что превышение некоторого оптимального уровня приема витамина Е не только не приводит к росту средней продолжительности жизни, а имеет обратный эффект16. Одна из проблем может состоять в том, что свободные радикалы участвуют в работе жизненно важных систем организма (например, иммунной системы). Поэтому, значительное уменьшение концентрации свободных радикалов может негативно сказаться на эффективности работы этих систем. Концентрация свободных радикалов в организме зависит от множества внутренних и внешних факторов (температуры тела и среды, содержания кислорода в воздухе, уровня радиации и др.) и может меняться со временем. Тем не менее, в первом приближении можно считать, что существует некоторый базовый уровень образования свободных радикалов в процессе метаболизма, и все изменения происходят вокруг этого базового уровня. Таким образом, концентрация свободных радикалов определяется как

(12)

16 Alexander A. Morley, Kevin J. Tramor. Lack of an effect of vitamin E on lifespan of mice. // Biogerontology 2(2), 2001, pp. 109-112.

где соответствует базовому уровню образования свободных радикалов в процессе метаболизма, а

с1г,=-аг,л+ь<ш,1, (13)

со стохастическим возмущением ТУ* = (Р^1 )й0 - стандартным винеровским

процессом, параметры

В организме существует

многоуровневая система нейтрализации свободных радикалов17. Тем не менее, часть самопроизвольных, неферментативных реакций, начинающихся- с одноэлектронного восстановления молекулярного кислорода, (с образованием анион-радикала, или супероксида способна привести к повреждениям клетки. В начальном приближении можно считать, что свободнорадикальные повреждения происходят, в основном, при условии превышения концентрацией критических (для системы нейтрализации) значений. Следовательно, накопление повреждений в клетках можно описать процессом

(14)

где При достижении критического уровня повреждений

происходит смерть организма в момент т, = /> 0, 01>0кр). Кроме этого, в модели учитывается накопление клеток, пораженных вирусами, описанное процессом б = . При этом, момент смерти определяется

как С помощью имитационного моделирования

была решена оптимизационная задача

£г-»тах, (15)

где Показано существование оптимального (в смысле

средней продолжительности жизни) управления уровнем свободных радикалов в организме. Это оптимальное управление обеспечивает компромисс между антиоксидантной защитой и уровнем иммунного ответа.

В параграфе 4.2 проводится проверка соответствия модели реальным данным, наблюдаемым в экспериментах, на основе сопоставления эмпирических и модельных кривых (в частности, эмпирических и модельных функций распределения моментов смерти).

В параграфе 4.3 приведено описание математической и имитационной модели (в которой также учитывается накопление свободнорадикальных повреждений (12)-(14)), объясняющей возможные причины характерных

17 Скулачев В П. Эволюция, митохондрии и кислород // Соросовский образовательный журнал, 1999, №9, стр. 4-10.

изменений в уровнях смертности и частоте образования опухолей при введении янтарной кислоты мышам на протяжении всей жизни18.

В параграфе 4.4 проведен анализ адекватности модели, построенной в параграфе 4.3, и представлено сравнение результатов моделирования и экспериментальных данных.

В выводах и заключении сформулированы основные полученные результаты диссертационной работы, подчеркнута их новизна и значимость. Также представлены вопросы, являющиеся предметом дальнейших исследований.

В приложениях приведены числовые значения параметров, представлены результаты моделирования и некоторые экспериментальные данные.

Выводы. В данной работе исследованы системы, в которых накопление повреждений представляется в виде монотошюго дифференцируемого процесса. Такое описание позволяет в естественных терминах рассматривать накопление повреждений в системах с автоматическим регулированием (например, гомеостатических системах живых организмов). Проведен анализ систем с разладками, в которых их моменты определяются, в частности, достижением процессом накопления повреждений определенных пороговых значений. Предложен и обоснован новый способ идентификации системы с накоплением повреждений. На основе полученных теоретических результатов построены математические и компьютерные имитационные модели смертности живых организмов, которые адаптированы, к экспериментальным данным, что отражает практическое применение результатов диссертационной работы при моделировании систем в биологии, медицине, экологии. Кроме этого, полученные результаты могут быть использованы при исследовании механических систем, в которых возможен ремонт или замена подсистем и механизмов.

Автор приносит глубокую благодарность своему научному руководителю профессору А.А. Бутову.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. Савинов Ю.Г. Стохастическая модель стресса // Ученые записки УлГУ, серия Фундаментальные проблемы математики и механики: Сб. статей, 8 (1), Ульяновск: УлГУ, 2000, стр. 112-113.

11 Anisimov V.N. Carcinogenesis and Aging. Vol. 1,2. - Boca Raton: CRC Press, 1987,165 p; 148 p.

2. Савинов Ю.Г. Модель двухступенчатого процесса старения системы выработки энергии // Обозрение прикладной и промышленной математики, том 8 вып. 1 М.:ТВП, 2001, стр. 310-311.

3. Хрусталев С.А., Савинов Ю.Г. Стохастическая модель динамики распределений клеток по длинам теломер // Ученые записки УлГУ, серия Фундаментальные проблемы математики и механики: Сб. статей, 10 (1), Ульяновск: УлГУ, 2001, стр. 67-72.

4. Бутов А.А., Хрусталев С. А., Савинов Ю.Г., Голубев A.M. Компьютерный анализ причин укорочения теломер и распределения их числа по длине // Русский журнал ВИЧ/СПИД и родственные проблемы. Спб, 2001, т. 5(1), стр. 19-22.

5. Бутов А.А., Савинов Ю.Г. Математическая модель компромисса между антиоксидантной защитой и уровнем иммунного ответа // Ученые записки УлГУ, серия Фундаментальные проблемы математики и механики: Сб. статей, 11 (1), Ульяновск: УлГУ, 2002, стр.42-45

6. Савинов Ю.Г. Оценки вероятности пересечения криволинейной границы монотонным дифференцируемым процессом специального вида // Обозрение прикладной и промышленной математики, том 9, вып. 1, М.:ТВП, 2002, стр. 132-133.

7. Савинов Ю.Г. Оценка вероятностей больших уклонений для монотонного процесса специального вида // Ученые записки УлГУ, серия Фундаментальные проблемы математики и механики: Сб. статей, 12 (2), Ульяновск: УлГУ, 2002, стр. 56-60.

8. Савинов Ю.Г. Верхняя оценка вероятности пересечения границы дифференцируемым процессом специального вида // Обозрение прикладной и промышленной математики, том 10, вып. 1, М.:ТВП, 2003,стр. 214-215.

9. Бутов А.А., Савинов Ю.Г. Модель смертности в системах с отрицательной обратной связью // Труды V Международной конференции «Математическое моделирование физических, экономических, технических, социальных систем и процессов», Ульяновск: УлГУ, 2003, с. 49.

10. Савинов Ю.Г. Нижняя оценка для вероятности разрушения в системе с накоплением повреждений // Обозрение прикладной и

промышленной математики, том 10, вып. 3, М.:ТВП, 2003, стр. 735736.

11. Бутов А.А., Савинов Ю.Г. Стохастическая модель спонтанного рассасывания опухолей // Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 11 в. 1, М.:ТВП, 2004, стр. 169.

Подписало в печать 12.05.04. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ

Отпечатано с оригинал-макета в лаборатории оперативной полиграфии Ульяновского государственного университета 432970, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42

04-14040

Введение

Глава 1. Стохастические системы с накоплением повреждений

1.1. Обзор математических моделей накопления повреждений.

1.2. Описание процесса накопления повреждений в виде монотонного дифференцируемого процесса.

1.3. Оценки вероятности пересечения криволинейной границы и вероятности больших уклонений для монотонного процесса специального вида.

1.4. Оценка вероятности разрушения в системе с отрицательной обратной связью.

Глава 2. Анализ систем с накоплением повреждений в задачах с разладками

2.1. Стохастическое описание спонтанного рассасывания опухолей.

2.2. Аппроксимация для процесса размножения и гибели, порождаемого событиями пересечений границы процессом накопления повреждений.

2.3. Оценка адекватности и результаты моделирования.

Глава 3. Идентификация системы с накоплением повреждений

3.1. Идентификация системы с накоплением повреждений с помощью минимизации целевой функции.

3.2. Анализ зависимости решения оптимизационной задачи от вида процесса накопления повреждений.

Глава 4. Оптимальное управление в системе с накоплением 57 повреждений

4.1. Система антиоксидантно-иммунного компромисса.

4.2. Определение оптимального уровня антиоксидантов методом имитационного моделирования.

4.3. Управление продолжительностью жизни и частотой возникновения опухолей эндогенными катализаторами окисления.

4.4. Анализ математической и имитационной моделей.

Накопление повреждений происходит в любых материалах и конструкциях, в процессе функционирования любых систем, в том числе и в живых организмах. Следует, однако, признать, что адекватные описания для процесса накопления повреждений разработаны в основном для механических систем и материалов (см., например, А.А. Абызов [2], Дж. Богданофф [4], Е.С. Переверзев [25] и др.). Непосредственно при моделировании биологических объектов эти разработки, очевидно, применяться не могут. Особенностью живого организма является то, что в нем существуют многоуровневые системы репарации. Так что накапливаются не все повреждения, а только те, с которыми не справляются эти системы репарации.

Вообще, в последние годы наблюдается быстрое развитие биокибернетики (первые существенные результаты в этой области получил еще Н. Винер [11]), а в связи с небывалым ростом производительности компьютеров появились широкие возможности для моделирования биологических объектов (см., например, М.В. Абакумов [1], А.А. Бутов [7]-[9], А.А. Романюха [29]-[30] и др.). Тем не менее, на сегодняшний день недостаточно исследованы системы, адекватно описывающие накопление повреждений в биологических объектах.

В связи с этим актуальным является построение математических конструкций, позволяющих учитывать накопление повреждений в системах с автоматическим регулированием и механизмами репарации. Важной спецификой изучения подобных систем является то, что некоторые подсистемы включаются (начинают работать) только при достижении уровнем повреждений заданных пороговых значений. Таким образом, возникает необходимость в исследовании систем с разладками, в которых моменты разладок определяются, в частности, достижением процессом накопления повреждений определенных пороговых значений. 4

Задачи о разладке основываются на гипотезах о структурных изменениях в системе или качественных изменениях в величинах ее параметров. Классическая задача с разладками сформулирована еще в 60-е годы (Вальд А. [10], Ширяев А.Н. [46]-[48]). Далее это направление развивалось в работах Пресмана Э.Л. [27], Роббинса Г. [28], Яшина А.И. [49]. На сегодняшний день развитие этой задачи отражено в работах Мазалова В.В. [20], Николаева М.Л. [21]-[23] и др. Кроме этого, во многих случаях непосредственное измерение уровня повреждений невозможно, поэтому приходится использовать косвенные методы. На первом этапе естественным образом возникает задача идентификации системы с накоплением повреждений. В случае механических систем чаще всего рассматриваются три вида кривых накопления повреждений (выпуклые вниз, линейные и выпуклые вверх) [56]. Информация о принадлежности к одному из этих классов позволяет на следующем этапе осмысленно выбрать наиболее соответствующее описание для процесса накопления повреждений. Поэтому актуальным является построение и обоснование методов идентификации (отнесения к одному из трех этих классов) систем с накоплением повреждений.

Диссертационная работа посвящена исследованию систем, в которых накопление повреждений представляется в виде монотонного дифференцируемого процесса. Такое описание позволяет в естественных терминах рассматривать накопление повреждений в системах с автоматическим регулированием (например, гомеостатических системах живых организмов). Также исследуются системы с разладками, в которых их моменты определяются, в частности, достижением процессом накопления повреждений определенных пороговых значений. Кроме этого, целью работы является построение и обоснование способов идентификации систем с накоплением повреждений. Описания систем проведены в семимартингальных терминах, которые используются при формулировке и доказательстве теоретических результатов диссертационной работы.

Все основные результаты настоящей диссертации являются новыми и сформулированы в следующих основных положениях:

1) Теоремы об оценках вероятности пересечения криволинейной границы и вероятности больших уклонений для монотонного процесса накопления повреждений специального вида.

2) В системе с автоматическим регулированием получена оценка вероятности разрушения.

3) Разработан способ идентификации системы с накоплением повреждений на основе оптимизации целевой функции.

4) Получена аппроксимация для процесса размножения и гибели, порождаемого событиями пересечений границы процессом накопления повреждений.

5) Найдено оптимальное управление в системе с накоплением повреждений, обеспечивающее максимум средней продолжительности жизни в популяции.

Результаты исследований по этим основным положениям опубликованы в 11 работах [7]-[9], [31]-[37], [44].

Научная ценность работы определяется тем, что в ней исследован новый способ описания процесса накопления повреждений (учитывающий существование порогового для систем репарации значения, при превышении которого только и происходит их накопление). Кроме этого, проведен стохастический анализ системы с разладкой, в которой момент разладки определяется достижением процессом накопления повреждений определенных пороговых значений. По результатам анализа получена аппроксимация для процесса размножения и гибели, порождаемого событиями пересечений границы процессом накопления повреждений. Предложен способ идентификации системы с накоплением повреждений на основе оптимизации целевой функции. На основе полученных теоретических результатов построены математические и компьютерные имитационные модели смертности живых организмов, которые адаптированы к экспериментальным данным, что отражает практическое применение результатов диссертационной работы при моделировании систем в биологии, медицине, экологии. Кроме этого, полученные результаты могут быть использованы при исследовании механических систем, в которых возможен ремонт или замена подсистем и механизмов.

Исследования проводились при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 01-01-00735, 2001-2003).

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов и заключения, списка литературы из 85 наименований источников отечественных и зарубежных авторов, а также приложений. Общий объем диссертации составляет 93 страницы.

Основные результаты работы можно сформулировать следующим образом:

1) Доказаны теоремы об оценках вероятности пересечения криволинейной границы и вероятности больших уклонений для монотонного процесса накопления повреждений специального вида.

2) В системе с отрицательной обратной связью получены оценки вероятности разрушения.

3) Приведен и обоснован способ идентификации системы с накоплением повреждений на основе оптимизации целевой функции.

4) Доказаны теоремы об аппроксимации для процесса размножения и гибели, порождаемого событиями пересечений границы процессом накопления повреждений.

5) Найдено оптимальное управление в системе с накоплением повреждений, обеспечивающее максимум средней продолжительности жизни в популяции.

Некоторые вопросы остались за рамками рассмотрения в связи с ограниченностью объема работы. Приведенные результаты могут быть исследованы на более широком классе, чем рассматриваемые в работе функции и процессы. Возможно рассмотрение процессов с возмущениями отличными от гауссовских, диффузионных процессов с различными обратными связями и т.д. Также необходимо отметить, что вопросы идентификации по целевой функции могут выходить за рамки линейного приближения. Вопросы анализа процессов с разладкой могут получить свое дальнейшее развитие при изучении множественных разладок.

Выводы и заключение

Полученные в диссертационной работе теоремы применимы для решения широкого класса прикладных задач в различных областях математической кибернетики. Исследовано одно описание процесса накопления повреждений, позволяющее в естественных терминах рассматривать накопление повреждений в некоторых системах с автоматическим регулированием (например, гомеостатических системах живых организмов). Получены оценки вероятности разрушения в системе с отрицательной обратной связью. Проведен стохастический анализ системы с разладкой, в которой момент разладки определяется достижением процессом накопления повреждений определенных пороговых значений. Получена аппроксимация для процесса размножения и гибели, порождаемого событиями пересечений границы процессом накопления повреждений. Предложен способ идентификации системы с накоплением повреждений на основе оптимизации целевой функции.

1. Абызов А.А., Колодкин В.А., Добряков А.Ю. Применение вероятностных моделей накопления повреждений в системе встроенной диагностики мобильной машины // Сб.тез. II Республ.научно-техн. конф.: "Динамика и прочность мобильных машин", Кутаиси, 1990, с. 76.

2. Анисимов В.Н. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы) // Успехи геронтологии, вып. 4, 2000, с. 275-277.

3. Богданофф Дж., Козин Ф. Вероятностные модели накопления повреждений. М.: Наука, 1989, 344 с.

4. Бутов А.А., Арбеев К.Г., Яшин А.И. К вопросу о применении оценок вероятностей пересечения границ случайными процессами в моделях страхования // Препринт института им. М. Планка, Росток, 2001, 19 с.

5. Бутов А.А. Теорема для оценок вероятностей пересечения границы простым монотонным дифференцируемым процессом // Учёные записки УлГУ: Фундаментальные проблемы математики и механики: Сб. статей, 10 (1), Ульяновск: УлГУ, 2001, с. 21-25.

6. Бутов А.А., Хрусталев С.А., Савинов Ю.Г., Голубев A.M. Компьютерный анализ причин укорочения теломер и распределения их числа по длине // Русский журнал ВИЧ/СПИД и родственные проблемы, СПб, 2001, т.5, № 1, с. 19-22.

7. Бутов А.А., Савинов Ю.Г. Модель смертности в системах с отрицательной обратной связью // Труды V Международной конференции «Математическое моделирование физических, экономических, технических, социальных систем и процессов», УлГУ, 2003, с. 49.

8. Бутов А.А., Савинов Ю.Г. Стохастическая модель спонтанного рассасывания опухолей // Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 11 в. 1, М.: ТВП, 2004.

9. Ю.Вальд А. Последовательный анализ, пер. с английского.- М.: Мир, 1960.11 .Винер Н. Кибернетика или управление и связь в животном и машине. -М.: Советское радио, 1958.

10. Гихман И.И., Скороход А.В. Управляемые случайные процессы. Киев: Наукова думка, 1977.

11. И.Деллашери К. Емкости и случайные процессы. М.: Мир, 1975.

12. Н.Дынкин Е.Б., Юшкевич А.А. Управляемые марковские процессы и их приложения. М.: Наука, 1975.

13. Крылов Н.В. Управляемые процессы диффузионного типа. М.: Наука, 1977.

14. Липцер Р.Ш., Ширяев А.Н. Теория мартингалов. М.: Наука, 1986.

15. Липцер Р.Ш., Ширяев А.Н. Статистика случайных процессов. М.: Наука, 1974.

16. Мазалов В.В., Домбровский Ю.А., Перрин Н. Теория оптимальной остановки: приложения к экологии поведения // Обозрение прикладной и промышленной математики. Серия «Математические методы в экологии» том 1, вып.-6, М.: ТВП, 1994, с. 893-900.

17. Николаев M.JI. Задача о «сбое» стохастической последовательности // Обозрение прикладной и промышленной математики том 9, вып.-1, М.: ТВП, 2002, с. 128.

18. Николаев M.JI. Оптимальные правила многократной остановки // Обозрение прикладной и промышленной математики том 5, вып.-2, М.: ТВП, 1998, с. 309-348.

19. Николаев M.JI. Об оптимальной многократной остановке марковских последовательностей // Теория вероятностей и ее применения, том 43, вып. 2, М.: ТВП, 1998, с. 374-382.

20. Новиков А.А. Мартингальный подход в задаче о времени первого пересечения нелинейных границ. // Тр. Матем. ин-та АН СССР, Т. 15 8, 1981, с. 130-152.

21. Переверзев Е.С. Модели накопления повреждений в задачах долговечности. Киев: Наук, думка, 1995, 358 с.

22. Понтрягин JI.C., Болтянский В.Г., Гамкрелидзе Р.В., Мищенко Е.Ф. Математическая теория оптимальных процессов. М.: Наука, 1969.

23. Пресман Э.Л., Сонин И.М. Последовательное управление по неполным данным. М.: Наука, 1982.

24. Роббинс Г., Сигмунд Д., Чао И. Теория оптимальных правил остановки. М.: Наука, 1977.

25. Романюха А.А., Руднев С.Г. Вариационный принцип в исследовании противоинфекционного иммунитета на примере пневмонии // Математическое моделирование, том 13, № 8,2001, с. 65-84.

26. Романюха А.А. Сопоставление математической модели инфекционного заболевания в клинических данных. В кн. «Математическое моделирование в иммунологии и медицине» гл. ред. Марчук Г.И. Н.: Наука, 1982, с. 27-32.

27. Савинов Ю.Г. Стохастическая модель стресса // Ученые записки УлГУ: Фундаментальные проблемы математики и механики, в. 1(8), 2000, с. 112-113.

28. Савинов Ю.Г. Модель двухступенчатого процесса старения системы выработки энергии // Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 8, в. 1, М.: ТВП, 2001, с. 310-311.

29. Савинов Ю.Г. Математическая модель компромисса между антиоксидантной защитой и уровнем иммунного // Ученые записки УлГУ: Фундаментальные проблемы математики и механики, в. 1(11), 2002, с. 42-45.

30. Савинов Ю.Г. Оценки вероятности пересечения криволинейной границы монотонным дифференцируемым процессом специального вида // Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 9, в. 1, М.: ТВП, 2002, с. 132-133.

31. Савинов Ю.Г. Оценка вероятностей больших уклонений для монотонного процесса специального вида // Ученые записки УлГУ: Фундаментальные проблемы математики и механики, в. 2(12), 2002, с. 56-60.

32. Савинов Ю.Г. Верхняя оценка вероятности пересечения границы дифференцируемым процессом специального вида // Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 10, в. 1, М.: ТВП, 2003, с. 214-215.

33. Савинов Ю.Г. Нижняя оценка для вероятности разрушения в системе с накоплением повреждений // Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 10, в. 3, М.: ТВП, 2003, с. 735-736.

34. Скороход А.В., Слободенюк Н.П. Предельные теоремы для случайных блужданий. Киев: Наукова думка, 1970, 302 с.

35. Севастьянов Б.А. Ветвящиеся процессы. М.: Наука, 1971.

36. Скулачев В.П. Эволюция, митохондрии и кислород // Соросовский образовательный журнал, 1999, №9, с. 4-10.

37. Фурсова П.В., Левич А.П., Алексеев В.Л. Экстремальные принципы в математической биологии // Успехи современной биологии, 2003, том 123, №2, с. 115-137.

38. Хейфлик Л. Как и почему мы стареем? М.:Вече, 1999,432 с.

39. Черноусько Ф.Л., Колмановский В.Б. Вычислительные и приближенные методы оптимального управления // Итоги науки и техники. Мат. анализ, 1977, Т. 14.

40. Хрусталев С.А., Савинов Ю.Г. Стохастическая модель динамики распределения клеток по длинам теломер // Ученые записки УлГУ: Фундаментальные проблемы математики и механики, в. 1(10), 2001, с. 67-72.

41. Ширяев А.Н. Вероятность. М.: Наука, 1989.

42. Ширяев А.Н. Некоторые точные формулы в задаче о разладке. // Теория вероятностей и ее применение. М.: ТВП, т. 10, в. 2, 1965, с. 380-385.

43. Ширяев А.Н. Об оптимальных методах в задачах скорейшего обнаружения // Теория вероятностей и ее применение. М.: ТВП, т. 8, в. 1, 1963, с. 26-51.

44. Ширяев А.Н. Статистический последовательный анализ. М., 1976.

45. Яшин А.И. Теоретические и прикладные задачи оценивания скачкообразных процессов // Препринт. М.: Институт проблем управления, 1978.

46. Вероятность и математическая статистика: Энциклопедия / Главный редактор Прохоров Ю.В. М.: Большая Российская энциклопедия, 1999.

47. Afanasiev V.N., Kolmanovskii V.B., Nosov V.R. Mathematical Theory of Control Systems Design. Dordrecht: Kluwer, 1996.

48. Anisimov V.N. Carcinogenesis and Aging. Vol. 1,2.- Boca Raton: CRC Press, 1987, 165 p; 148 p.

49. Barone S., Guida M., Pulcini G. A stochastic degradation model of catalytic converters performances // Proceedings International Workshop on Modeling, Emissions and Control in Automotive Engines MECA'01, Fisciano (Salerno), 2001, pp. 113-121.

50. Bhattachaya В., Ellingwood B. A CDM analysis of stochastic ductile damage growth and reliability // Probabilistic Eng. Mech, 1999, №14, pp. 45-54.

51. Challis G.B., Stam H.J. The spontaneous regression of cancer. A review of cases from 1900to 1987 //Acta Oncol., 29, 1990, pp. 545-550.

52. Chao M.T. Degradation Analysis and Related Topics: Some Thoughts and a Review // Proc. Natl. Sci. Counc. ROC(A), Vol. 23, № 5, 1999, pp. 555-566.

53. Cole W.H. Efforts to explain spontaneous regression of cancer // J. Surg. Oncol., 17, 1981, pp. 201-209.

54. Cui Z., Willingham M.C. at.al. Spontaneous regression of advanced cancer identification of a unique genetically determined, age-dependent trait in mice // Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2003,100, pp. 6682-6687.

55. Cutler R.G. Antioxidants and Aging // American Journal of Clinical Nutrition, 1991, 53 (1), pp. 373-379.

56. Durham S.D., Padgett W.J. Cumulative damage models for system failure with application to carbon fibers and composites // Technometrics, Vol. 39, 1997, pp. 34-44.

57. Feller W. The birth and death processes as diffusion processes // Journal de Mathematiques Pures et Appliquees, Vol. 38, 1959, pp. 301-345.

58. Finkel Т., Holbrook J. Oxidants, oxidative stress and the biology of aging // Nature, 2000, 408, pp. 239-247.

59. Gertsbakh I.B., Kordonskiy K.B. Models of Failure. Springer-Verlag, 1969.

60. Harrington L. A. Harley С. B. Effect of vitamin E on lifespan and reproduction in caenorhabditis-elegans // Mechanisms of Ageing & Development 43 (1), 1988, pp. 71-78.

61. Harman D. Aging: A theory based on free radical and radiation chemistry // Journal of Gerontology, 1957,2, pp. 298-300.

62. Harman D. Role of Antioxidant Nutrients in Aging Overview // Age Vol. 18, №2, 1995, pp. 51-62.

63. Kahle W., Wendt H. Statistical analysis of damage processes. // Recent Advances in reliability theory, statistics for industry and technology, 2000, pp. 199-212.

64. Kakkar R, Bains J.S., Sharma S.P. Effect of vitamin E on life span, malondialdehyde content and antioxidant enzymes in aging Zaprionus paravittiger // Gerontology 42 (6), 1996, pp. 312-321.

65. Krylov N.V. Introduction to the theory of diffusion processes.-USA: American Mathematical Society, 1995.

66. Kubat P., Lam C.Y.T. Optimal monitoring strategies for slowly deteriorating repairable systems // IEEE Transactions on Communications, 40, 1992, pp. 661-665.

67. Meeker W.Q., Escobar L.A. Statistical Methods for Reliability Data.-John Wiley & Sons, 1998.

68. Meeker W.Q., Escobar L.A. Accelerated degradation tests: modeling and analysis. // Technometrics, 40, 1998, pp. 89-99.

69. Miner M. A. Cumulative damage in fatigue. // Jour, of Appl. Mech., ASME, 67,1945, pp. 159-164.

70. Moller C.M. The distribution of first entry time with applications to ruin probabilities // Working Paper, 1994, № 122.

71. Morley A., Trainor K.J. Lack of an effect of vitamin E on lifespan of mice // Biogerontology 2 (2), 2001, pp. 109-112.

72. Muller-Hocker J. Mitochondria and ageing // Brain Pathology, № 2, 1992, pp. 149-158.

73. Papac R. J. The role of zinc in pre- and postnatal mammalian thymic immunohistogenesis // In Vivo 12, 1998, pp. 571-578.

74. Peskir G, Shiryaev A.N. On the Brownian first-passage time over a one-sided stochastic boundary // Theory Probab. And Appl., 1997, № 42(3), pp. 591602.

75. Samartin S., Chandra R. K. Obesity, overnutrition and the immune system // Nutrition Research 21, 2001, pp. 243-262.

76. Swain B.K. John T.S. Majudar S. Effect of supplementation of vitamin E, selenium and their different combinations on the performance and immune response of broilers // British Poultry Science. 41(3), 2000, pp. 287-292.

77. Swan G.W. Application of Control Theory in Medicine.-N.Y.: Dekker, 1984.

78. Whitmore G.A. Estimating degradation by a Wiener diffusion process subject to measurement error // Lifetime Data Analysis, 1995, № 1, pp. 307319.

79. Whitmore G.A. Shenkelberg F. Modeling accelerated Estimating degradation data using Wiener diffusion with a time scale transformation // Lifetime Data Analysis, 1997, № 3, pp. 1-19.

80. Whitmore G.A. Crowder M.G. Failure inference from a marker process based on a bivariate Wiener model // Lifetime Data Analysis, 1998, № 4, pp. 229-251.