Частичный синтез ряда природных полигидроксистероидов и их аналогов на основе доступных стероидных соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

АВДВШ НАГК БЕЛАРУСИ ИНСТИТУТ ШООРГАННЧВЗКОЙ ХШП!

На оравах рукояеся

АВА1Ш Светлана Константиновна

/

7ДК 547.92

/

ЧАСТИЧНЫЙ СИНТЕЗ РЯДА ПРИРОДНЫХ ГОЖЩРОКШСГЕРОЯДОВ И ИХ АНАЛОГОВ НА ОСНОВЕ ДОСТУПНЫХ СТЕРОВДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

02.00.10 - Еяооргаитпееняя хвшя, хвмяя природных я фязиологйчйска активных веществ

АВТОРЕФЕРАТ

диссвртащш на соаскяете ученой степени кандидата хяаппеских йаук

йгнск 1993

Работа вшолвена в Институте биоорганаческой хнина Акадгмвн наук Беларуси

Научные руководителя - - акадешк АН Беларуси

доктор хившчооюзх наук профессор Ахреы A.A.

- доктор хиыическнх наук Ковгонко Й.В.

ОЗхциадыше оппоненты - доктор химических наук

профессор Стантевский I.C.

- кандидат химических наук старший научный сотрудник Лятваиовокая Р.П.

Ведущая организация - Институт физико-оргаиичес-

кой хтти АН Беларуси

Занята диссертации состоится ™2Р* мая 1993 г. в "/У"часов иа заседании Специализированного совета Д 006.22.01 по защите диссертаций ьа соискание ученой степеш! доктора химических наук при Институте бзгеорганическвй ягшпг АН Беларуси (220141, г.Нинок, ул.ЮДинская, 5/2, вал заседаний Ученого совета).

С диссертацией воино ознакомиться в библиотеке ИБОХ АНБ.

Авторе$ерат разослан Ci/l/UblJL 1993 г.

Ученый секретарь Специализированного

совета, кандидат химических наук J^jjs^- Н.М.Литвинко

(F) С.К.Ананич, 1993 г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИК/ РАБОТЫ

Актуальность теш. Одной яз важных задач современных органической и биоорганпческой хюлти является синтез природных биологически активных вешеств, к которым относятся обнаруженные недавно в различных тлвотных и растениях полиоксвстероиды. В эту группу природных веществ входят Еизкс?/олекуляр:ше биорегуляторы, под гормональным контролем которых находятся разнообразие физиологические процессы у многих живых организмов. Типичными представителя?® яоляоксистероздов являются гормоны насекомых экдястеропды, фптогормони брасспностереиды и разно-обрпзнкз вещества, выделенные в последнее время из морских организмов. Указанные полиоксистероады выполняют обычно функции гормонов, они обладек? чрезвычайно высокой биологической активностью и необходимы поэтому кивыи существам а очень небольшая концентрациях. По этсД причине обычно не удается выделить яолгоксястеролды а достаточных количествах, необходимых для изучения их биологических свойств и возможностей практического применения, кэ природных источников. Поэтому успехи в изучении природных полаоксистероидов и их аналогов во многом определяются еозыо-ностлк1 пх хеклчсскЬго синтеза.

Цель работы. Данная диссертационная работа посвящена разработке новых методов частичного синтеза ряда природных полаоксистероидов и юс структурных аналогов на основе доступных стероидных соединений. В качестве исходных соединений взяты коммерчески доступные холестерин,р-снтостсрлл, стигмастерян, 7-дегидрохолестерин и эргостерин. Работа является частью про-водлшх в Институте бвоорганичаской хиьзга АН Беларуси под руководством академика АН Беларуси А.А.Ахрема многолетних исследований по химии а биохимии стероидов, изучению механизма пх действия, разработке новых схем синтеза стероидов а их аналогов. В данной исследовании основное внимание уделяется разработке методов получения С27 - С2д-ползгядроксзстсроидов чер!э соответствующие эпоксипроизводные.

- а -

Научная новизна и тактическая значимость. В результате лроЕеденного исследования впервые осуществлен синтез (22Е,24Б 24-этилхолеоте-7,22-даен-Зр,Бс<,6р-триола, выделенного из ряда морских беспозвоночных животных. Разработана методы получения и синтезированы новые структурные аналоги брассиностероидов, содерзащие наряду с основными функциональными грушами дополнительные 5о<-гндроксигрушш. Значительно усовершенствованы методы получения Зр,5о<,6-тригидрокси-7,8-дегидростероидов из 7-дегидрохолестерива, По разработанной впервые схеме осуществлен синтез новых Зос-гидрокси-6-кетобрассиностероидов с использованием нового метода трансформации д2-6-кетонов е ЗоС-гидроксл-6-кетоны.

Представленная работа выполнена в рамках реализации плановых научных исследований по темам: "Разработать методы полу. чения и изучить структурно-функциональные аспекты новых типов бпоактиЕШх веществ в ряду стероидов, пептидов, простагландп-нов, феромонов и родственных соединений с целью создания препаратов направленного действия и выдать рекомендации по их использованию в народном хозяйстве" (1986-1990 гг.) и "Разработать биотехнологические и химические методы получения поли-оксистероидов и изучить их биологические свойства с целью создания экологически безопасных средств защиты и повышения урожайности сельскохозяйственных растений" (1991-1595 гг.). Положения и результаты, выносимые на защиту.

1. Осуществленный впервые синтез структурных аналогов брассиностероидов, содержащих помимо характерных для природных соединений 2^,3о(-дигадрокси-6-кетофункций дополнительные бск-гидроксигруяш.

2. Осуществленный впервые синтез (22Е,245)-24-этилхолеста-7, 22-диен-Зр,5сС,бр-триола', выделенного из ряда морских беспозвоночных животных,

3. Использование последовательности "бромирование-дебромиро-вание" для одновременной защиты стероидной д22-связи и введения л7,8-связи в синтезе (22Е,24$)-24-этилхолеста-7,22-ди ек-3 {5,5о(,6£-триола.

, Разработка усовершенствованных методов получения Зр,5<*,6-трпгйдрокск-7,8-дйгпдростероидов из 7-дегидрохолестерина. , Новая схема синтеза получения З^-гидрокси-б-кетобрассвно-стероидол из стигмастерзна, ключевыми стадиями которой являются восстановление 2с/,3с*-эпоксл-б-кетоно алмаогндридом лития и селективное окислеггае образующегося 3^,бр-диола до Зо(-гидроксп-6-кето1ш.

Синтез новых брасспностсроядов - 24-8Питифастершш, 24-эпи-теастерона и пх (225,23£)-изомеров с использованием предложенной впервые схемы.

Апробация работы. Некоторые результаты диссертации предав леки на 3-й Конференции молодых ученых-химиков (Донецк, ¡91 г.). В полном объеме диссертация доложена и обсувдена на седаниц коллоквиум лаборатории тонкого органического синте-ИБОХ АН Беларуси.

Публикации. По текс диссертация опубликовано 5 статей и ни тезисы докладов.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 125 стр. тганописного текста, с од ортит 4 схемы и список литературы, лючзющяЭ 124 накменсвакзя. Диссертация состоит из введения пределены актуальность, цель исследования и основные полония, выносимые на защиту), литературного обзора по изучению лучения нолзоксвстероядов ряда экди- п брассиностеропдов рез эпоксиды, четырех разделов обсуждения результатов, полу-нных по теме диссертация, экспериментальной части (изложены тоднки синтеза п основные характеристики полученных соединяй), выводов, списка цитированной литературы и приложения.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

I. Синтез 5*-тригидроксл-6-кетобрассиностероидов

Так как брассиностероиды относятся к группе полигядрокси-ероидов, нами осуществлен синтез их структурных аналогов, держащих, кроме характерных для природных соединений 6-кето-

грушш и гидроксильных груш лрп Со, Сд, С22 и С23' еще Д°П0Л_ нителыше боС-гидроксвгрушы. Исходными в разработанной нами схеме синтеза Бй-гидроконаналогов брассиностероидов являются холестерин 1а, а также р -ситостерпн 16 и стигаастерин 1в, которые содержат в боковой цепи при С24 этильную группу в такой ве, как и у природных фитогормонов, например (24$)-24-этил-брасоинона, конфигурации. Кроме того, наличие в стеринах 1а-в Зр-гвдрокоигрушы и двойных связей позволяет вводить •¡еобхо-даше для брассиностероидов функциональные группы.

Я

ноо

а ;

1А | Г- '

При взаимодействии стергшов 1а-в с тпснплхлсрплсм л хлороформе подучены соответствующе Зр-хлорпроизводные 2о-в. Реакция соединенна 2п-б с к~хлорнадбензойкой кислотой в хдорофориз протекает с образованием пскллчитвльпо 5^,&<-эпоксвдов За-б. !!х строение установлено л результате анэлгза спектров ПМР. В своп очередь в соединения 2в имеятся две двойные связи, которые из-за различного пространственного окдаедэд обладают различной реакцлояиой способностью. Так, при эпокепддровашга давка 2в эквимолекулярным количеством к-хлорнадбснзойноЯ кислоты

С ВЫХОДОМ 7С$ получен ТОНОЭПОКСПД Зв,

Пря окислокгн зясксядов За-в по Дгоису подучены соответству- • игра Зр-хлор-Бо(-г:здрскс1з-&-кстостсрош1 4--з, строение которых эдиовначно следует из даягля ПМР л ЙН спектров.

Введение гдрдкгвряоЛ для брзеогшоотеролдоз З^.Зсх'-дяольпой грузпЕровст арядподэгазт предварительное подучепяв соедянеетй з ^-связью. Поэтому сгадуаозэя стадия в яяшзй схеме сяптзза 5^-гкдрокспднадсгоз брзссгасстероЕДсз заключалась в дзглдро-морзровапаз прокзвода'ся ¿з-в. Хотя трстячная Бс^-гадрокекгруппа з 5-кетсстерозди: 4я-а ?акзе способна к легкому эдасшгаровашпо, эдпзко в результате подбора экспарииоптольких условий нам удаюсь сделать процесс отцгшоняя хлористого водорода от стёрол-Ю2 4 г—в селективным. Это достигается обработкой их карбонатом з бромадси леяря в дегетдагфоейааядв ара хггтегш.' На заязгочи-

О О 00

гэлыгой стаднз сшггоза полученные. танки образом л - п д1-троязводные 5з-з в результате цис-гвдрокеиляровапкя тетроксп-10X1 осмия прзвращекы в. целевые войггпдрокслстерояда ба-в. Прз зтем для гплрокезляровапэя л^-связа в еношх 5я-б использована «зтодпка с приийненгем //—:гетшшор$олЕ$г~ и/- оксида я катшштп-1-ского количества теттюксяда осиня. Гидрокоилфоваиле стеря-юсет затрудненной ,д2^-сбязи в соединзийг 5й протекает в этих условиях очень медленно, поэтому в данном случае необходимо хрименение эквимолекулярных колвчеств тетрокевдэ осгая в пзрл-шке. Сначала образуется 2*,Зо<,5гМрЯгпдрокси-д22-6-кетосте-золд 6в, реакция которого оо вторым молей тетрокояда осмия при-юдит к пентаоду 6г. Для получения гр5ПС-2,3-Длольшх преизвод-шх 5о<-гндроксибряосЕКОстероздов ксяно использовать 2х,ЗЫ-

эпокспд 76, подученный наш с вшсодом 65$ при взаимодействии гидроксиенош 66 с м-хлорнадбензойной кислотой.

2. Синтез З-гидрокси-6-кетобрассиностероидов

Одним из брассиностероидов зеленого чая Thea sinensis является теастерон 8а. Указанный <1птогор.(он имеет достаточно простое строение и, хотя существенно уступает в активности брассинолиду, монет найти практическое применение в сельском хозяйстве в качестве регулятора роста растений. Несомненный интерес представляет также изомерный ему 24-эпитеастерон 9. Следует отметить, что в последнее время брассиностероады с (В)-конфвтурацией 24-метильной группы, такие как 24-эпибрассинолид или (24В)-каотастерон, обнаружены в растениях. В этой связи ыо«но ожидать присутствие соединения 9 в природных источниках. Указанное предположение послужйло предпосылкой осуществленного наш впервые синтеза 24-рштеастерона 9 из эргостерина 10.

Известно, что при окислении аргостерина 10 хромовой кислотой обрзуется 5з<-Гидрокси-3,6-дикетон П. Данноесоединение получено нами с выходом 22$ при осуществлении реакции окисления в ацетоне. Подученный таким образом стероид П на следующей стадии с цель» насыщения д7,8-сеязи и гидрогенолиза 5-гидрокси-группн был подвергнут восстановлению избытком лития в смеси жидкого аммиака и гексаметйлфосфотриамнда по Берчу. Установлено, что реакция восстановления по Берчу в данном случае протекает достаточно сложно.. При этом основными продуктами, выделенными нами с выходами 12$ и 23$, соответственно, являются стероиды 12 и 13. Строение соединений 12-13 установлено наш в результате анализа ЙК, ШР и КД спектров.

В результате дис-гидроксилирования д22-стероида 13 по Крите под действием эквимолекулярного количества тетроксида осмия в пиридине с выходами 26$ и 65$ получены необходимый 24-эпитеастерон 9 и его (225,235)-изомер 14. Строение соединений Э и 14 следует из данных спектгюв.

""" ■ 1 рО *

Аналогичное превращение д -стероида 12 приводит к образованию (22£,235)-24-31шти$астерина 15 и 24-эпитифастерина 16,

выделенных с выходами 49$ и 297» соответственно. Строение брас-синостероидов 12,15-16 однозначно доказывается сравнением их спектров IMP со спектром тифаотерпна 86, выделенного в 1983 г. ИЗ пыльцы рогоза Typha latifolia И сосны Pinuo thurbergil.

НО

В продолжение исследований по синтезу брасойностероидов и родотвешшх им соединений из стигмастерина наш получен ряд новых брассиноотероидов, относящихся, как и тйфастерин, к Зс( -гидрокси-6-кетонам и являющихся его близкими С^д-структур-нши аналогами.

- а -

В результате сольволиза тозилата исходного стигмастерина и окисления образующегося ЗЦб-цикло-6р-гидроксистероида по Джонсу получен Зы,6-цикдо-&-кетостеровд 17. При раскрытии трехчленного цикла в соединении 17 бромистоводородной кислотой образуется 30-бром-б-кетон 18, дегидроброкшрование которого карбонатом я бромидам лигйя в диметилформамиде приводит к соответствующему д-6-кетону 19. Шноапоксщдарование 2,22-диен-6-она 19 рассчитанным количеством м-хлорнедбензойной киолоты приводит к получению с выходом 54$ 2о(,3с<-эпоксида 20. Избирательное впоксидарованив д2-овяви в данном случае объясняется ее большей стбрической доступностью. При взаимодействии 2<*,3*-эпонси-&-кетостброида 20 с алюмогидридом лития протекает

восстановление как 2е<,3с<-„эпоксидного цикла, так и 6-кетогрупш. Три этом основным продуктом реакции, выделенным с выходом 59$, гвляется 3,6-диол а.

В результате селективного окисления одной из гидроксигрупп а стероиде 21 по Джонсу о выходом 52% получен 3<*-гидрокси-6-кетон 22. Его отроение следует из сопоставления спектра IMP зо спектром синтезированного нами ранее из зргЬстерина Зс<-тадрокси-6-кетона 12. При цис-гидроксйлировании д -стероида 22 тетроксидом осмия о выходом 97$ получен (22 5,235) -28-гомо-гифастерин 23.

3, Синтез Зр.б^,6-тригидрокси-7,8-дегпдростероидов

Выделение цолигидроксистероидов из различных растительных з животных источников и определение их содержания доказало, что на данном этапе исследований единственным реальным источником втих соединений кокет быть химический синтез.

В продолжение начатых в Институте биоорганической химии Ш Беларуси исследований по синтезу цоллгидроксистероидов на-ли разработаны удобные методы получения соединений 24 и 25 из 7-дегидрохолестерина 26. Триол 24 ранее идентифицирован у ряда порогах беспозвоночных. Можно ожидать, что изомерный'ему по Зб стероид также присутствует в природных объектах. Выбор в качестве исходного 7-дегидрохолестерина из-за наличия в его молекуле д?,8-связн значительно упрощает схему синтеза целе-эых соединений.

При окислении полученного в результате реакции адетиларо-вания ацетата 7-дегидрохолестерина 27 Во Джоноу йри 0°С образуется Зр-оцетокси-5-гидракси-5с<-холест-7-ен-6-он 2й с общи» выходом 49$. Дальнейшее восстановление 3(3-ацетокси-6-кетона 38 алюмогидридом лития в офире дало триол 24 с выходом 89$. Строение полученного стерана однозначно следует из ПК- а. ПМР-зпектров. ' '••

При синтезе изомерного Зр,5ы,6о«-триола 25 окислением 7-де-гадрохолестерина 26 м-хлорйадбензойной кислотой с выходом 9% золучен 6-м-хлорбензоат 29. Весьма низкий выгод соединения 29

побудил нас изменить схему получения триола 25. Соединение 25 получено с выходом 34$ в результате цис-гидроксилирования 7-дегпдрохолестерина по Крите эквимолекулярным количеством тетроксида осмия при 20°С в одну стадию.

В 1985 Г. итальянские авторы из средиземноморской мшанки Myriapora trunoata ВВДелили ПЯТЬ Зр,5о(,бр-тригидрокси-7,8-"ч дегидростероидов, имеющих ¡^трансформированные стериновые ** боковые цепи. Позднее из средиземноморской губки spongioneiia gracilis были ввделены восемь тригидроксйстероидов, оказавшихся идентичными или близкими по структуре полигидроксистерои-дам ы.trunoata. Указанные Зр,5<*,Бр-тригидрокси-7,8~дегидро-отероиды представляют собою новую уникальную группу природных соединений, биологическое значение которых, как и распространение в животном и растительном г^ре, еще предстоит выяснить.

Нами впервые предпринято исследование по синтезу одного из указанных тригидроксйстероидов (22Е)-24-этилхолеста-7,22-диен-Зр,5(<,6р-трйола 30, идентифицированного в виде аморфного да-ацетата 31. Сл.едует отметить, что авторам тогда не удалось точно определить конфигурацию Cg4 в соединении 31.

Исходным соединением в данном синтезе является стигмасте-рин Ьз, В молекуле стигмастерина кроме подходящей боковой, цепи имеется Зр-гидроксигруппа и 5,6- и 22,23-двойнне овязи, которые значительно различаются по своей реакционной способности. Это дает возможность целенаправленного введения соответствующих функциональных групп, характерных для тритидрок-сидиена 30. В результате ацетилировання стип«астеринй,'11в.уксусным ангидридом в пиридине с выходом 95% наш подучен аЬв-тат 32, селективное эпоксиднрование менее затрудненной 5,6-двойной связи в нем м-хлорнадбензойной кислотой приводит к

образованно с выходом 93£ 5,6-моноепоксида 33 в виде смеси ы- и р-изомеров.

Дрп окислении 5,6—эпоксидо 33 по Дконсу с выходом 34%' кагл! подучен соответствующий 5<х-гидрокси-6-кетон 34. Введете 7,8-двойной связи в В-кетостероид 34 ыы планировали осуществить в результате бромированяя в и -положение к кетогруппе с образованием соответствующего 7оМ5ром-6-кетона и последующего де-гидробромнрования. Эта последовательность реакций как метод введения /»"''-б-кетогруплировки находит широкое прпменегае в синтезе эвдиотеровдов и их аналогов. Однако присутствие в соединении 34 дополнительной 22,23-двойной овязи, способной к присоединению молекулы брома с образованием 22,23-дибромида, является в данном случае ослогняющтл фактором. Как было установлено ранее в ИБОХ АН Беларуси, возможно селективное дебро-млрованио 22,23-дибромстигмастанов в условиях реакции дегид-робромировакия ы. -брог,жетонов под действием карбоната лития в ддаетилформнглиде, если к реакционной смеси добавлен фенол

для связывания выделяющегося Отэома. Этот подход использован

2?

¡шш в данной синтезе. Прп бронировании л -6-кетостероида 34 в смеси уксусной кислоты и хлороформа в течение 12 ч. с количественным выходом образуется '?с<,22,23-тр:;броы-&-кегосте-роад 35. В результате взаимодействия трибромида 35 с карбона-■том лития и фенолом в кипящем днметилформамлде образуется 7,22-даен-в-он 36, выделанный после хроматографической очистки смеси продуктов реакции с выходом 26$.

Для более убедительного определения конфигурации боковой цепи в соединении 36 были получены чисто химические доказательства стереохимического.протекания реакции дебромирования 22,23-дябромидной группировки. С этой целью в результате бро-ьшрования соединения 34 в течение непродолжительного времени нами получен 22,23-дибромид 37. Его дегидробромирование е аналогичных описанным вше для 7,22,23-трибромвда 35 условиях привело с выходом 91% к д22-6-кетостероиду 34. Синтезированный таким образом стероид 34 является идентичным во всех отношениях веиеству, образующемуся при окислении эпоксида 33. Это

7 22

однозначно доказывает идентичность боковых цепей А * кетостероида 36 и стигмастерина 1в.

При реакции 3£-ацетокси-6-кетостеронда 36 с алюмогидрадом лития в эфире протекает восстановление 6-кетогруппи о образованием главным образом бр-гидроксигруппы и снятие защитной группировки с Зр-гидрокснгруппы. В результате хрокатографи-ческой очистки реакционной смеси нами с выходом 46$ выделен триол, которому на основании анализа данных ИК-, ПМР- и масо-спектров следует приписать строение (22Е)-24-эталхолеста-7,22-диен-3р,5о<,бр-триоля 30, При ацетилировании триола 30 образуется 3,6-диацетат 31. Данные спектра ПМР полученного нами соединения 31 практически полностью совпадают с приведенными в работе для диацетата природного стероида.

Позже итальянским исследователям удалось установить конфигурацию атома углерода С24 в природном соединении, выделенной ранее. При отом оказалось, что атому углерода С24 следует приписать (ЭД-конфигурацию.

Однако можно предположить, что наряду с (24К)-стероидом в дальнейшем в . м. truncata будет идентяфгдировай- и его (24S)-изомер. Соединение такого строения совсем недавно удалось выделить из морских губок Spongia officinalia.Irciilia variabilis, Hipposongia coramunia, Spongionella gracilis.

4. Биологическая активность синтезированных соединений

Биологическая активность полиоксистероидов и некоторых промежуточных веществ в качестве регуляторов роста растений изучена в отделе бгоисштаний Института биоорганической химии АН Беларуси под руководством доктора биологических наук А.И.Быховца. Испытания проводились в лабораторных условиях в сравнения с достаточно сильными регуляторами роста растений гетероауксином, гиббереллином и эпибрассинолндоы на примеру растений фасоли, рапса, огурца, моркови я льна.

Изучение влияния синтезированных веществ на рост корней рапса показало в ряде случаев наличие ростостимулирующей активности, превышающей активность эталонных соединений. Наиболее активными в этом тесте являются кетоспирт 4а, диол 21 в 3<х-гндроксвкетон 23. По действию на рост корней рапса кетоспирт 4а сравним с гибберелллном.

Исследование влияния полнокснстероидов на рост фасоли проводилось на соединениях За-б и 4в. Результаты экспериментов (фиксировались на десятый день после обработки семян фасоли изучаемыми веществами. В данном случае эти стероиды превосходят по активности только 24-эплбрассиноллд и уступают остальным двум эталонным фнтогормонам. При обработке семян огурцов стероидами 4а, 22 и 23 наблюдается ингибврование роста гнпокотилей. Анализ результатов влияния синтезированных соединений на рост корней льна показал, что для брассиностероидов 6а и 23 характерно проявление ростостимулирующей активности при концентрациях 1СГ6 и 1СГ7 моль/л. В этой связи следует отметить, что брас-спкостероид 23 влияет на рост корней льна сильнее, чем остальные исследованные стероиды к эталонные соединения, что ыояет способствовать увеличению засухоустойчивости растений. Такхе было изучена влияете полиоксистероидов на энергию прорастания я всхожесть семян льна и моркови.

Такта образом, в результате первичного скрининга выявлены вещества, обладающие достаточно высокой активностью в качестве стимуляторов росте растений я перспективные для дальнейшего исследования с целью применения в сельском хозяйстве.

ВЫВОДЫ

I. Впервые осуществлен синтез структурных аналогов брассиностероидов, содержащих помимо характерных для природных соединений Б-кетогруппы и гидроксигрупп при С2 и С3 дополнительные 5ог-ггдроксигруплы.

2. Предложена и реализована новая схема синтеза Зос-гпдроксп-г-кетобрзсснностероидсэ из стигмастеряна, ключевыми стадиями юторой является восстановление 2^,3ог-эпокси-6-кетона олшо-'идридом лития и селективное окисление образующегося Зс/,6£-;иола до Зег-гпдрокск-б-кмона.

3. Впервые осуществлен синтез природного трнглдрокспстеро-яа (22Е,245)-24~атилхолеста-7,22-диеи-ЗЭ,5^,6Р-триоля.

4. Показано, что для введения л7,®-свлзи в синтезе (22Е, :45)-24-этилхолеств-7,22~диен~Зр,5о(,6^-траола оптимальным вляется использование последовательноста "бромирование-дебро-ирование", в условлях которой происходит занята н регенера-ия д22-связи.

5. Усовершенствованы методы получе1шя 3^,5с<,6-трагидроксз-,8-дегидростероядов из 7-дегидрохолестерина.

6. С использование« предложенной впервые схеиы разработай знтез новых брасоиностероидов 24-эоттфстерина, 24-бПйтеа-терона и ях (22S,23S)-H3CMepoB,

7. Среда сннтезироваюшх соединетай обнаружим вещества, бладающио высокой стимулирующей активностью на рост растений anca и льна.

Основное содержание диссертации изложено в следующих пуб-икациях:

1. Ковганко Н.В., Ацанич С.К. Синтез (22Е)-24-отилхолеста-,22-диен-Зр,5с<,6р-триола - природного тратидроксистеронда из аанкп Myriapora trunoata // Хюгая природа. соеднн. -1989.

i 5. -С.664-669.

2. Ковганко Н.В., Ананяч С.К. Синтез 5<*-гидроксианалогов рассиностеровдов из л 5-стеринов /ДОрХ. -1991. -Т.27. -й I. 2.103-108.

3. Ананич С.К. Синтез (24Ю-теастеронв и (22Г,23£,24Р,)~ вастерона // Тезисы докладов 3-й Конференции молодых ученых^ тиков. -Донецк, 1991. -С.22.

4. Ковганко Н.В., Ашзнзч C.K. Синтез 24-оШ5теастороца // Хивжя пргродн. соедян. -1992. 2. -С.224-227.

5. Ковганко Н.В., Анаштч С.К, Синтез 5оМсолест-7-ен-3ß,5cx 6]5-траояа и его 6с*-изоивра // йшоя прзродн. соеднн. -1992. -й 6. -С.728-729.

6. Ковганко Н.В., Кананович О.П., Апаквч С.К. Сянтез 3*-гндрокои-б-квтобраосвностероидов // Химвя природн. соедин. -1992. 6. -С. 667-672.

и-

110.ТП.1СДИ0 к почаг.: У.Г^ Vir 'Формат 60 х d4 I/IG. З.^з JJ Усл. печ. л. /.С /СО Отпечатано ¡ш ротапринт

па:ель:иа "i-лоруеглгвл Онгиклэпеп.ил" и;.«е.<и ¡¿етруст Бровки /г. Jfc ул. . ,4<kui/'.»<, ь>-А/