Диазосоединения и их фосфазины в синтезе кислород-, азот- и серосодержащих гетероциклических соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

на правах рукописи

СУЛТАНОВА РИММА МАРСЕЛЬЕВНА

ДИАЗОСОЕДИНЕНИЯ И ИХ ФОСФАЗИНЫ В СИНТЕЗЕ КИСЛОРОД-, АЗОТ- И СЕРОСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

02.00.03 — Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

21 НОЯ 2013

005538595

Уфа-2013

005538595

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук

Научный консультант: Докичев Владимир Анатольевич

доктор химических наук, профессор

Официальные оппоненты: Койфман Оскар Иосифович

член-корреспондент РАН, доктор химических наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Ивановский государственный химико-технологический университет», президент

Мифтахов Мансур Сагарьярович

доктор химических наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук, заведующий лабораторией синтеза низкомолекулярных биорегуляторов

Кантор Евгений Абрамович

доктор химических наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет», заведующий кафедрой физики

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное

учреждение науки Институт физиологически активных веществ Российской академии наук

Защита диссертации состоится «20» декабря 2013 года в 14°° часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний. Тел./факс: +7(347) 2356066. E-mail: valeev@anrb.ru

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан «08» ноября 2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность паботы. Химия диазосоединений продолжает интенсивно развиваться в настоящее время, что обусловлено их высокой реакционной способностью в отношении связей С=С, С=С, С-Н и С-гетероатом, а также возможностью создания на их основе новых методов получения практически важных полифункциональных циклопропансодержащих и гетероциклических соединений. Наиболее интересными с синтетической точки зрения являются их каталитические превращения в присутствии кислот Льюиса, солей и комплексов переходных и непереходных металлов в качестве катализаторов, обеспечивающих высокую стерео- и региоселективность реакций. В частности, взаимодействие диазокетосоединений с альдегидами протекает как домино-реакция с образованием гетероциклических структур. В то же время практически отсутствуют данные о реакционной способности производных карбонильных соединений, влиянии на химический процесс природы ацегальных, кетальных, оксазолидиновых и оксатиолановых фрагментов, а также природы катализатора, его лигандного окружения и условий реакции. Изучение этих соединений представляет фундаментальный интерес, поскольку понимание факторов, влияющих на их реакционную способность, позволяет расширить возможности синтетического использования производных карбонильных соединений и разработать новые подходы к синтезу, как разнообразных циклопропанов, так и кислород-, азот- и серосодержащих гетероциклических соединений - полупродуктов для получения биологически активных веществ на основе доступных реагентов. Проблема разработки новых эффективных катализаторов, способных проводить реакции диазосоединений с альдегидами, кетонами, 1,3-диоксоланами, 1,3-оксазолидинами, 1,3-оксатиоланами, олефинами, аминами с целью создания удобных методов синтеза циклопропансодержащих соединений, полифункциональных гетероциклических соединений, в том числе функционально замещенных циклических аминов, требует осуществления поиска катализаторов на основании систематических исследований.

Другой малоизученной областью химии диазосоединений являются химические трансформации аддуктов диазосоединений с основаниями Льюиса. Доступные с помощью реакции Штаудингера аддукты фосфинов с диазосоединениями -фосфоранилиденгидразоны (фосфазины) используются для идентификации нестабильных диазосоединений и получения органических веществ, например, пиридазинов -азотсодержащих гетероциклов, обладающих высоким потенциалом биологической активности1. Однако как синтетический эквивалент диазосоединений фосфазины не изучены в реакциях с непредельными соединениями.

Исследования в русле указанных проблем являются актуальными, так как соответствуют задачам химической науки, связанным с развитием фундаментальных исследований, а также поиском соединений, обладающих практически полезными свойствами и разработкой эффективных регио- и стереоселективных каталитических методов их получения с помощью диазосоединений.

Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии УНЦ РАН по темам: «Создание новых подходов к построению гетероциклических структур с возможностью направленной модификации функциональных групп и структурных фрагментов», «Синтез карбо- и гетерополициклических соединений с

1 Эиршр'Ьекоу М.В. а а1. ТЙгаМгол Ьеи. 2011,52,341.

применением металлокомплексного катализа» (регистрационный номер 01.99.000.11835) и «Разработка новых подходов к построению азот- и кислородсодержащих гетероциклических структур» (регистрационный номер 0120.0500680). Работа осуществлялась при финансовой поддержке Программы фундаментальных исследований ОХНМ РАН «Теоретическое и экспериментальное изучение природы химической связи и механизмов важнейших химических реакций и процессов», Программы РАН по поддержке молодых ученых России (грант № 136), Федеральных целевых программ «Интеграция» (грант 10-1.5Д/2000) и «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 гг. (Соглашение 8458 от 31.08.2012).

Цель исследования: Расширение границ применения диазосоединений и фосфазинов (аддукгов диазосоединений с трифенилфосфином) в тонком органическом синтезе для создания удобных и практичных методов получения кислород-, азот- и серосодержащих гетероциклических соединений, а также труднодоступных функционально замещенных циклопропанов.

В рамках поставленной цели решались следующие задачи:

- изучение основных закономерностей взаимодействия циклических ацеталей и их гетероаналогов (1,3-оксазолидинов, 1,3-оксатиоланов) с диазокарбонильными соединениями в присутствии кислот и оснований Льюиса и металлокомплексных катализаторов. Установление взаимосвязи «структура-реакционная способность» для данных гетероциклических соединений;

- разработка методов синтеза циклоиропансодержащих альдегидов, кетонов, а также полифункциональных гетероциклических соединений на основе реакции каталитического взаимодействия непредельных карбонильных соединений и их производных с диазосоединениями;

- синтез функционально замещенных аминов на основе межмолекулярного внедрения диазосоединений по связи М-Н в присутствии Ки-содержащих катализаторов;

- поиск и разработка новых каталитических систем карбеноидного разложения диазокарбонильных соединений на основе комплексов Си и ЯН. позволяющих проводить регио- и стереоселективное циклопропанирование олефинов, сопряженных диенов, олигоизобутиленов, 1,2-полибута-1,3-диена;

- исследование реакционной способности фосфазинов в реакциях с непредельными соединениями. Установление отличительных особенностей реакций фосфазинов по сравнению с диазосоединениями и разработка новых путей синтеза функционально замещенных пиразолинов и циклопропанов.

Научная новизна.

• Выявлены основные закономерности и специфические особенности каталитического взаимодействия диазометана и метилдиазоацетата с насыщенными и непредельными карбонильными соединениями и их производными: линейными и циклическими ацеталями, кеталями, 1,3-оксатиоланами, 1,3-оксазолидинами в присутствии Си-, Р<1- и Шг-содержащих катализаторов. Разработан каталитический метод перехода от 1,3- к 1,4-гетероциклическим системам в результате внедрения алкоксикарбонилкарбенов по связям С-гетероатом.

• Установлено, что ацетальные и оксазолидиновые фрагменты оказывают активирующее влияние на реакционную способность связи С=С при циклопропанировании алкенов диазометаном в присутствии Рс1(асас)2. На основе [1+2]-

циклоприсоединения диазометана к хиральным 2-алкенил-1,3-диоксоланам в присутствии Рс1(асас)2 разработан новый способ синтеза оптически активных циклопропансодержащих альдегидов. Впервые обнаружено, что продуктами взаимодействия 2-алкенил-1,3-оксатиоланов с диазометаном в присутствии Си(ОТ02 являются 1,4-оксатиоцины, образующиеся в результате [2,3]-сигматропной перегруппировки сульфониевых илидов.

• Разработана новая эффективная каталитическая система Си(ОАс)2-2,4-лутидин-ХпСЬ получения эфиров циклопропанкарбоновых кислот на основе взаимодействия метилдиазоацетата с непредельными соединениями. Установлено, что циклопроианирование сопряженных диенов протекает региоселективно по наиболее алкилированной связи С=С и применение данного катализатора исключает образование бис-циклопропанов и продуктов рекомбинации метоксикарбонилкарбена.

• Показано, что реакция трифенилфосфоранилиденгидразонов (аддуктов трифенилфосфина с диазометаном, винилдиазометаном, диазоацетоном, мегилдиазоацетатом, диазомалонатом, этил-2-диазо-З-оксобугиратом, диазолактамами) с непредельными соединениями, содержащими электроноакцепторные заместители, является удобным методом получения функционально замещенных пиразолинов.

Теоретическая значимость работы. Основные закономерности взаимодействия алкилдиазоацетатов с 1,3-дигетероциклоалканами в присутствии Си- и НЬ- содержащих катализаторов вносят существенный вклад в развитие теоретических представлений о химии 1,3-дигетероциклоалканов, а также способствуют расширению границ использования этих соединений в качестве удобных реагентов в органическом синтезе. Другим итогом выполненного исследования является изучение химического поведения фосфазинов как синтетических эквивалентов диазосоединений, выявившее закономерности и специфические особенности взаимодействия этих субстратов с элекгронодефицитными алкенами и открывшее путь к получению новых труднодоступных азотсодержащих гетероциклов.

Практическая значимость работы. Результаты данной работы открывают новые пути применения каталитического взаимодействия диазосоединений с 1,3-дигетероциклоалканами для построения связей углерод-углерод и гетероатом-углерод и создания новых принципов синтеза кислород-, азот- и серосодержащих функционально замещенных гетероциклов. Предложены новые способы получения производных 1,4-диоксана, морфолина, 1,4-оксатиана, 1,4-диоксепана, 1,4-диоксациклооктана, тетрагидро-1,4-оксатиоцинов, тетрагидро-1,4-диоксоцинов, функционально замещенных циклопропанов, содержащих 1,3-диоксолановый и/нли 1,3-диоксановый фрагменты.

Разработан каталитический метод химической модификации олигомеров изобутилена и 1,2-полибута-1,3-диена путем [1+2]-циклоприсоединения метоксикарбонилкарбена к связи С=С в присутствии Си- и КЬ-содержащнх катализаторов, в том числе Си(ОАс)2-2,4-лутидин-2пС12. Найдено, что введение в состав звеньев полидиена мегоксикарбонилзамещенных циклопропановых групп вызывает существенное изменение его свойств: вязкости раствора, текучести полимерного расплава, температуры стеклования и термической стабильности полимера.

Полученные на основе взаимодействия 1(£>акрилальдегид(трифенилфосфора-нилиден)гидразона с электронодефицитными алкенами (метилакрилатом, акрилонитрилом, диметилмалеинатом и диметилфумаратом) труднодоступные 5-винил-Ш-пиразолины представляют собой ценные синтоны для получения пиразолов и 1,3-

пропилендиаминов, которые лежат в основе многих лекарственных препаратов, оказывающих воздействие на центральную нервную систему.

Путем направленной модификации гетероциклического фрагмента 3-диазопирролидонов получены новые труднодоступные гетероциклические соединения, содержащие пиразоло[1,5-с]пиримидиновый фрагмент, спиропроизводные пирролидин-2-онов, представляющие интерес в качестве структурных фрагментов для получения производных у-аминомасляной кислоты - основного ингибитора нейротрансмитгера в центральной нервной системе млекопитающих, обладающих ноотропной и антиаритмической активностью.

Апробация работы. Основные результаты работы представлены на 43 российских и международных конференциях в том числе: VI и VII Конференциях по химии карбенов и родственных интермедиатов (Санкт-Петербург, 1998; Казань, 2003), XVII и XVIII Менделеевских съездах по общей и прикладной химии (Казань, 2003, Москва, 2007), Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003), Молодежной конференции по органической химии «Современные тенденции органической химии» (Санкт-Пегербург, 2004), XXI European colloquium on heterocyclic chemistry (Sopron (Hungary) 2004), VIII Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005), XIV European symposium on organic chemistry (Helsinki (Finland) 2005), 4,h и 5th Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry (Thessaloniki (Greece) 2006, Kuwait (Kuwait) 2008), I, II и III Международных научно-технических конференциях «Китайско-Российское научно-техническое сотрудничество. Наука-Образование-Инновации» (Харбин-Санья (КНР) 2008, Урумчи (КНР) 2009, Харбин (КНР) 2010), 5th International Symposium «The Chemistry of Aliphatic Diazo Compounds: Advances and Outlook» (St.-Petersburg (Russia) 2011).

Публикации. Основное содержание работы изложено в 76 публикациях, включая 32 оригинальные и обзорные статьи в российских и международных журналах (все статьи в рецензируемых журналах и изданиях), одном патенте и тезисах 43 докладов на конференциях.

Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов, списка литературы, приложения, содержит 18 таблиц и 13 рисунков. Диссертация изложена на 345 страницах, список цитируемой литературы включает 367 ссылок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтезы гетероциклических соединений на основе 1,3-дигетероциклоалканов п диазокарбонлльных соединений

В последние годы большое внимание уделяется поиску новых регио- и стереоселективных методов получения 1,4-дигетероциклоалканов. В первую очередь это вызвано высокой физиологической активностью данных гетероциклических соединений. Например, морфолиновый фрагмент - один из часто встречающихся элементов структуры фармакологических препаратов, а тагетитоксин, содержащий 1,4-оксатиановый фрагмент, является ингибитором RNA полимеразы. Внутримолекулярная перегруппировка оксониевых, аммониевых и сульфониевых илидов, образующихся при каталитическом взаимодействии диазосоединений с 1,3-дигетероциклоалканами, является одним из удобных методов синтеза производных 1,4-диоксана, морфолина и 1,4-оксатиаиа. Данный тип превращений протекает через промежуточное образование илидов и, на первый взгляд, легко реализуем. В действительности реакция С-Х внедрения конкурирует с реакциями Х-Н (X = С, О, S, N) внедрения, циклопропанирования, а также другими каталитическими процессами2. Нами показано, что, изменяя природу исходных соединений, каталитическую систему и условия реакции, можно управлять данным процессом и добиваться высоких выходов целевых соединений.

1.1. Каталитическое взаимодействие насыщенных 1,3-диоксоланов с N2CHC02Me

Известно, что взаимодействие алкилдиазоацетатов с 1,3-диоксоланами приводит к 1,4-диоксанкарбоксилатам - продуктам формального внедрения алкоксикарбонилкарбена по связи С-О в результате перегруппировки Стивенса соответствующих О-шщцов. В отсутствие катализатора реакция протекает в течение нескольких часов при высокой температуре (150°С) с низкими выходами целевых продуктов и осложняется протеканием побочных процессов. Нами исследовано взаимодействие моно-, ди- и тризамещенных 1,3-диоксоланов с метилдиазоацетатом в присутствии BF3OEt2) Cu(OTf)2, CuCl, CuS04, Rh2(CF3C02)4, Rh(PPh3)3Cl, Rh2(OAc)4, Ru2(OAc)4C1, в том числе с применением солей имидазолия ('[bmim]+Cr,

Изучение влияния природы исходных 1,3-диоксоланов la-j, Sa-d, 7, 11, 12, катализатора и условий реакции показало, что направление реакции определяется, в первую очередь, структурой исходного 1,3-диоксолана. Установлено, что диоксоланы la-j при действии N2CHC02Me в присутствии 2 мол.% BF3OEt2 дают 1,4-диоксанкарбоксилаты 2a-j. Расширение диоксоланового кольца происходит в результате внедрения карбенового фрагмента по связи С(2)-0(1) 2-моно- и 2,2-дизамещеиных- 1,3-диоксоланов с образованием метиловых эфиров 3-замещенных 1,4-диоксап-2-карбоновой кислоты в виде транс-изомеров (схема 1).

2 de С. da Silva et al. Current Organic Chemistry. 2012, J6(2), 224.

Схема 1

О—^ / ^ч—о

С02Ме

1а-}

а: = ^-И Ля' ^Ме.Я2

Ь:И=1Г=Ме g:R=M=,í

Г

2а-)

30-89%

а: II = 1Г - Н Лк'=МеЖ = й

Ь:И=1<.=Ме g:R=Ms,R=Bu п1 _ц о2-: т>- ь.в1 13=^1

= 1-Рг = РЬ,Е. = СНВг2

¿я'-НК^РЬ ¡:Я'=1-Рг,:й2=СНС12 егк'+Я =-(СН2) ]:к'=-РЬ,Г = Сна2

Необходимо отметить, что 2,2-диалкил- 1 и 2-алкил-2-дигалоалкил- 1,3-

диоксоланы в силу стерических препятствий реагируют с метилдиазоацетатом только при температуре 110-115°С, и выход соответствующих тризамещенных 1,4-диоксаиов не превышает 35%, что, вероятно, обусловлено влиянием алкильных групп на стабильность промежуточно образующегося илида.

Применение Си-содержащих катализаторов (Си(ОТ02, Си804) в реакциях диоксоланов 1а-0 с метилдиазоацетатом оказалось менее эффективным по сравнению с ВРгОЕ(2 или Ю12(СРзС02)4 И дает соответствующие 1,4-диоксаны 2а-} с тпкими выходами (<13%). При этом основными продуктами являются эфиры малеиновой и фумаровой кислот. Добавление 1 мол.% солей имидазолия [Ь1шт]+СГ, [Ьтш] ВР4 или [Ьгтт]+РРб~ в качестве сокаталнзатора приводит к увеличению выхода диоксанкарбоксплатов 2а-й и позволяет использовать каталитическую систему до 5 раз. При проведении реакции 2-фенил-1,3-диоксолана 1с1 установлено, что каталитическая система Си(ОТ02 - [Ьтщ1]+РР6~ приводит к смеси (1:6) цис- и транс-изомеров метилового эфира 3-фенил-1,4-диоксан-2-карбоновой кислоты 2А с выходом 30%. Более того, при повторном использовании катализатора выход метилового эфира 3-фенил-1,4-диоксан-2-карбоновой кислоты 2А увеличивается до 40%.

Региоселективность реакции внедрения алкоксикарбонилкарбена по связи С-О 1,3-диоксолапов не изменяется при использовании несимметричных 2,2,4-тризамещенных 1,3-диоксоланов. Взаимодействием 1,3-диоксоланов За-|1 с метил- или этилдиазоацетатами селективно получены 1,4-диоксаны 4а-(1 - продукты внедрения алкоксикарбонилкарбена по связи С(2)-0(1). Обращает на себя внимание тот факт, что в

17-99%

За-с1

4а-<1

[кат]= ВР? ОЕ12. СиСОТГ),, Юъ(ОАс)4

а: К'= Н, Я2= РЬ, Я3= Ме, X = Н Ь: К1=Я2=Я3=Ме,Х=И с: Я1 = Н, Л2= РЬ, Я'= Е1, X = С1 (1: я' = Я2=Ме, Я'-И, X = С1

Наличие алкоксигруппы во втором положении 1,3-диоксоланового кольца приводит к снижению региоселективности взаимодействия 1,3-диоксоланов с метилдиазоацетатом. В ходе реакции метплдиазоацетата с 2-этокси-1,3-диоксоланом 5 в присутствии ВРз ОЕ12 или Н/^СТзССЬ^ из реакционной смеси были выделены продукты внедрения метоксикарбонилкарбена по эндо- б и экзо-циклическим 7, 8 связям С-О (схема 3). Во всех случаях наблюдается преимущественное образование метилового эфира (1,3-диоксолан-2-ил)этоксиуксусной кислоты 7.

Схема 3

ЕЮ

еда

а \ о-*

[кат] = В!г3'ОИ2

ЫЬ(СРзС02). Си304

НС С02Ме

57% 38% 10%

Полученные результаты показали, что различия в реакционной способности 1,3-диоксоланов в реакции с алкидциазоацетатами связано с электронными свойствами заместителей в диоксолановом кольце.

Реакция протекает селективно по связи С(2)-0(1) гетероцикла, с преимущественным образованием транс-шомероъ метиловых эфиров 3-замещенной 1,4-диоксан-2-карбоновой кислоты. Наблюдаемая селективность согласуется с механизмом, в соответствии с которым на начальном этапе каталитическое разложение диазоэфира I приводит к образованию карбеноида II, последующее взаимодействие которого с атомом 0(1) диоксолана дает илид III. Далее, в ходе перегруппировки Стивенса наблюдается образование соответствующего 3-замещенного 1,4-диоксан-2-карбоксилата (схема 4).

Схема 4

Тот факт, что взаимодействие диазоуксусного эфира лучше протекает с производными бензальдегида, хорошо согласуется с механизмом 1,2-анионной перегруппировки. Согласно этому механизму, наличие стабилизирующих заместителей во втором положении гетероцикла способствует протеканию процесса. По этой же причине,

введение атома хлора ведёт к снижению реакционной способности 1,3-диоксоланов, и, как следствие, к уменьшению выхода соответствующих 1,4-диоксанов.

Каталитическое взаимодействие метилдиазоацетата с 1,3-диоксоланами, содержащими амино- 9 или гидрокси- 10 заместители, в отличие от алкил- или арилзамещенных диоксоланов, протекает региоселективно по связям О-Н или N-11 (схема 5). Продуктов внедрения метоксикарбонилкарбена по связи С-О гетероцикла в реакционной массе не наблюдается.

Схема 5

О

и

Ph I

ch2nh

Ph I

ch2nch2c02Me

CH2OH

N2CHC02Mc, Rh2(OAc)4

82%

CH;0CH2C02Me

Направление реакции гидроксизамещенных 1,3-диоксоланов с метилдиазоацетатом зависит от природы катализатора. Так, 2,2-пентаметилен-4-гидроксиметил-1,3-диоксолан 13 в присутствии ВЬ'ОРЛз реагирует с М2СНС02Ме с образованием соединений 14 и 15, в то время как при использовании И^СБзСОг^ в качестве катализатора селективно образуется метиловый эфир 4'-(2'-щ1Клогексил-1,3-диоксолашш)-оксометил уксусной кислоты 15 (схема 6). Последующее добавление диазоэфира к диоксоланам 14 и 15 в присутствии ВРз ОЕ12 приводит к диэфиру 16.

Схема 6

СН-ОН СН20СН2С02Ме

Г< Л

" СН20СН2С02Ме

К2СНС.02Ме

СО,Ме

О О.

СН2ОН BF3-OEt2/ \ ( I-\ -< ) С02Ме

^ - N2CHC02Me -

14

Rh2(cf3cq2)4 15

16

13

Исследование взаимодействия moho-, ди- и тризамещенных насыщенных 1,3-диоксоланов с метил- и/или этилдиазоацетатом в присутсвии BF3 OEt2, Cu- и Rh-содержащих катализаторов показало, что для данной реакции характерна высокая региоселективность внедрения алкоксикарбонилкарбена по связи С(2)-0(1) 1,3-диоксолана с образованием эфиров З-замещенных 1,4-диоксан-2-карбоновых кислот. При наличии нескольких реакционных центров направление реакции определяется природой катализатора.

1.2. Реакции метилдиазоацетата с 1-окса-З-тио- и 1-окса-З-азациклопентанами

Гетероапалоги 1,3-диоксоланов - 1,3-оксазолидины и 1,3-оксатиоланы реагируют с N2CHC02Me в присутствии Rh2(OAc)4 в мягких условиях. Так, взаимодействие

оксазолидинов 17а,Ь с ^СНС02Ме в хлористом метилене в присутствии 0.4 мол.% катализатора при 40 °С в теченне 2 ч приводит к метиловым эфирам транс-4-алкил-З-фенилморфолин-2-карбоновой кислоты 18а и 18Ь с выходами 50 и 46% соответственно. Расширение гетероцикла протекает региоселективно в результате внедрения метоксикарбонилкарбена по связи С-О с образованием транс-изомеров 18а,Ь (схема 7).

Схема 7

17а,Ь

50%

Ы2СПС02Ме рь [И1],40°С

17а-с 17с

72%

а: X = Ы-Е^ Ь: X = И-Ви

апс

',-7— РК

_М®' д

-0 П1ГО;Ме

\1 [Ю1]Ь

Х ГНСО-Мс

М

С02Ме

В аналогичных условиях Х2С!ТС02Ме реагарует с 2-фенил-1,3-оксатиоланом 17с в присутствии Ю12(ОАс)4, давая метиловый эфир 2-фенил-1,4-оксатишг-3-карбоновой кислоты 18с с выходом 72%. В данном случае, в отличие от 1,3-оксазолидинов, внедрение карбена происходит по связи С-й гетероцикла и оксатиан 18с образуется в виде смеси транс- и 1/ис-изомеров в соотношении 3 : 2.

Изменить направление реакции или выход образующихся продуктов путем добавления каталитических количеств солей имидазолия [Ьгшт]+СГ, [Ьгтшб] ВР4 , [Ьгшт]+РРб~ к используемым катализаторам Ю12(ОАс)4, Си(ОТЧ)2 не удалось. Выход производных морфолина 18а и оксатиана 18с снижается до 12 и 33% соответственно, что, очевидно, связано со способностью катализаторов давать устойчивые комплексы с оксазолидином 17а и оксатиоланом 17с.

Для установления закономерностей, связывающих строение 1,3-дигетероциклопентанов с их относительной реакционной способностью в реакциях внедрения метоксикарбонилкарбена по связи углерод-гетероатом, методом конкурентных реакций исследовано взаимодействие 2-фенил-1,3-диоксолана Ы и 2-фенил-3-этил-1,3-оксазолидина 17а или 2-фенил-1,3-оксатиолана 17с с М2СНС02Ме в присутствии Ю12(ОАс)4. Относительную реакционную способность определяли при 40°С путем прибавления раствора М2СНС02Ме в метиленхлоридс к смеси, содержащей диоксолан 1(1 и исследуемый его гетероаналог 17а или 17с при мольном соотношении 1(1: 17а (или 17с) : №СНС02Ме : КЬ2(ОАс), = 2.5 : 2.5 : 1 : 0.01 (схема 8).

Схема 8

„1

Ы2СНС02Ме

х—О --- СН2С12,40оС А 2 С02Ме

1(1 17а,с 18а,с

а: X = КИ, Я1 = С02Ме, Я2 = ГЬ с: Х = 3,к' = РЬ, Я2 = С02Ме

Согласно полученным результатам, наибольшую относительную реакционную способность проявил 2-фенил-1,3-оксатиолан 17с (ккi (17c/ld) = 9.8), а оксазолидин 17а оказался лишь незначительно активнее 1,3-диоксолана 17Ь (к,л (17a/ld) = 1.7), хотя для него характерным является внедрение карбенового фрагмента по связи С-О, а не по связи C-N. Этот факт, по-видимому, обусловлен алкильным заместителем при атоме азота, препятствующим промежуточному образованию Л'-илида.

Таким образом, на внедрение алкоксикарбонилкарбена в связь С-гетероатом 1,3-дигетероциклопентанов оказывает влияние природа гетероатома и заместитель при третичном атоме азота для 1,3-оксазолидинов.

1.3. Каталитическое взаимодействие 1,3-дноксанов н 1,3-диоксепанов с диазоуксусныи эфиром

К началу наших исследований практически не были изучены каталитические реакции диазоэфиров с гомологами 1,3-диоксоланов - 1,3-диоксанами, хотя известны отдельные примеры катализируемого соединениями родия внутримолекулярного превращения 1,3-диоксанилзамещеиных диазоэфиров и диазокетонов. Определение факторов, влияющих на регио- и стереоселективность данной реакции, позволило бы разработать новые подходы к синтезу 1,4-диоксепанов.

В качестве объектов исследования были выбраны moho-, ди- и тризамещенные 1,3-диоксаны. По аналогии с 1,3-диоксоланами можно было ожидать, что в реакцию с метилдиазоацетатом легче будут вступать 1,3-диоксаны, содержащие фенильный заместитель. Установлено, что реакция 1,3-диоксанов 19а-с с М2СНС02Ме при 20°С в СН2С12 в присутствии 0,5 мол.% Rh2(OAc)4 приводит к образованию 1,4-диоксепанов 20а-с с выходами 20,40 и 46% соответственно (схема 9).

Индивидуальные цис- и транс-изомеры 1,4-диоксепанов 20а-с были выделены колоночной хроматографией. Необходимо отметить, что в реакционной массе отсутствуют продукты внедрения метоксикарбонилкарбена по связи С(2)-0(3) диоксанов 19а-с. Образующиеся 1,4-диоксепаны 20а,b представляют собой смесь двух стереоизомеров, с преимущественным содержанием > 80% цис-изомера. Однако в случае диоксана 19с реакция протекает стереоспецифично с образованием цис-6,6-диметил-2-метоксикарбонил-3-фенил-1,4-диоксепана 20с с выходом 46%.

Схема 9

АА.

19а-с

Ph

N2CHCQ2Me Rh2(OAc)4'

Ан

С02Ме

R'

-RhLn

В1

Ph

^СНСОгМе RhLn

О ТО2Ме

" . -l'h

........

С02Ме

íra«j-20a,b

сй-20а-с

b:R = RÍ = H, R - Me с: R =R = Me, R =11

В выбранных нами условиях с метилдиазоацетатом не реагировали 2-незамещенные и алкилзамещенные 1,3-диоксаны (1,3-диоксан, 1,5-диоксастфо[5.5]ундекан, 4-мегил-, 2,2,4-триметил-, 2-изоирошш-4-метил-1,3-диоксаны).

Вероятный механизм реакции включает две стадии: генерирование илида и последующую 1,2-анионную перегруппировку (перегруппировка Стивенса). Образование илида, как и в случае 1,3-диоксоланов, происходит с участием атома O(l), что подтверждается селективным образованием продуктов формального внедрения метоксикарбонилкарбена по связи O(l) - С(2).

При взаимодействии 4-фенил-1,3-диоксана 21 с этиловым эфиром диазоуксусной кислоты под действием BF3OEt2 селективно образуется продукт внедрения метоксикарбонилкарбена по связи 0(3)-С(4) исходного 1,3-диоксана - этиловый эфир транс-5-фенил-1,3-диоксепан-4-карбоновой кислоты 22 с выходом 28% (схема 10). Образования продуктов внедрения по другим связям С-О в этом случае не наблюдается. Следует отметить, что использование в данном случае Rh2(OAc)4 оказалось неэффективным.

Схема 10

/ч н

о BFrOEt2 О--XT ,

ph „ » н

Строение эфира 22 установлено на основании данных спектроскопии ЯМР 'Н и 13С и масс-спектрометрии. В спектре ЯМР 13С присутствует сигнал атома углерода С(2), подтверждающего сохранение структурного фрагмента -0-СН2-0- и появляется сигнал, соответствующий атому углерода С(4), связанный с этоксикарбонильной группой. Величина вициналъной КССВ атомов Н(4) и Н(5) (V = 7,67 Гц) указывает на трансориентацию протонов Н(4) и Н(5)

При взаимодействии диазоэфиров с циклическими оксасоединениями определяющим фактором является размер цикла. Так, 2-фенил-1,3-диоксепан 23 реагирует с метилдиазоацетатом в присутствии каталитического количества Cu(CF3S03)2 при 40°С с образованием метилового эфира транс-3-фенил-1,4-диоксациклооктан-2-карбоновой кислоты 24 с выходом 23% (схема 11). Изменение условий реакции (температуры, растворителя, катализатора и соотношения исходных реагентов) не привело к увеличению выхода соединения 24.

Схема II

,_"n CuiCF3S03)2 п ^'"Х-----------,

+ N2CHC02Me ---0>-^п,>

И ^Ph 23% Me02CT Р1° ^

Таким образом, селективность реакции 1,3-диоксацикланов с N2CHC02Me при увеличении размера цикла (С5 - С8) не изменяется, однако выход продуктов внедрения по связи С-О падает.

Как и в случае 1,3-диоксоланов, наличие функциональных групп, например ОН-группы, определяет направление протекания реакции. Так, 5-гидроксиметил-5-этил- 25а и 2,2-длметил-5-гидроксиметил-5-этил- 25Ь 1,3-диоксаны реагируют с метилдиазоацетатом

в присутствии Ю12(ОАс)4, образуя селективно продукты внедрения метоксикарбонилкарбена по связи О-Н 26а,Ь с выходом 85% (схема 12).

Схема 12

ЕЬ

сн2он

к

х

25а,Ь

Ы2СНС02Ме

СН20СН2С02Ме

Иъ(ОАс)4

СН2С1г,40оС О О

а : Я = Н; Ь: Я = Ме

26а,Ь

1,3-Диоксаны 27а,Ь, имеющие аллилоксизаместитель в пятом положении реагируют с М2СНС02Ме в присутствии Ш12(ОАс)4 или Си(ОТ£)2 в СН2С12 или С1СН2СН2С1 (мольное соотношение 1,3-диоксан:М2СНС02Ме:катализатор 1:1:0.01) с образованием метиловых эфиров циклопропанкарбоновых кислот 28а с выходом 5% при соотношении транс- и цис- изомеров равном 1:1 (схема 13). Добавление 1 мол.% [Ьппт]+ВР4~ приводит к увеличению общего выхода эфиров 28а до 57% и изменению соотношения транс- и цис- изомеров (2.5:1). Следует отметить, что 1,3-диоксаны 27а,Ь, содержащие в своей структуре несколько реакционных центров (экзо-, эидо-циклические связи С-0 и связь С=С), взаимодействуют с метилдиазоацетатом в присутствии катализаторов селективно по связи С=С с образованием метиловых эфиров 2-{[(5-этил-1,3-диоксан-5-ил)мегокси]метил} -циклопропан- 28а и 2-{[(5-этил-1,3-диоксаи-5-ил)метокси]метил}-2-мегилциклопропан- 28Ь карбоновых кислот. Продуктов формального внедрения метоксикарбонилкарбена по эндо- или экзо-циклическим связям С-О соединений 27а,Ь в реакционной массе не обнаружено, высокая региоселективность реакции, по-видимому, обусловлена наличием 1,3-диоксанового фрагмента.

Схема 13

ССЬМе

11 ^ ^ X Л ^ г» г»

27а'Ь Л-28а,Ь

а : Я = Н; Ь: Ме

Данное предположение получило свое подтверждение в ходе исследования реакции линейных аллиловых эфиров с метилдиазоацетатом в аналогичных условиях (схема 14).

Схема 14

Ы2СНС02Ме (гат]

Ме02С

29

[кат] - ЕЬ2(ОАс)4-Огшп1+ВР4" Си(ОТ52-[Ьтт]+ВР4"

-о'

57% (1:1) 5% (1:1)

С02Ме

31

19% 11%

1,3-диоксанов 27а,Ь, при

Эксперименты показали, что, в отличие от взаимодействии аллилбутилового эфира 29 в присутствии Ш^ОЛс), реакция протекает не селективно, давая продукт циклопропанирования - метиловый эфир 2-(бутоксиметил)-циклопропанкарбоновой кислоты 30 в виде эквимольной смеси транс-/цис- изомеров и

продукт внедрения метоксикарбонилкарбена по связи С-О - метиловый эфир 2-бутокси-4-пентеновой кислоты 31. Добавление каталитических количеств имидазолиевых солей позволяет увеличить общий выход продуктов реакции, однако соотношение транс- и цис-метиловых эфиров 30 не меняется. Соединения меди (Си(ОТ02, Си(асас)2, Си(ОАс)2) катализируют реакцию аллилбутилового эфира с метилдиазоацетатом, приводя селективно к образованию метилового эфира 2-бутокси-4-лентеновой кислоты 31 с выходами 20 - 45%. Продуктов циклолропанирования двойной связи в реакционной массе обнаружено не было. Использование каталитической системы типа Си(ОТ1)2-[Ъпнт] Х~ для циклопропанирования аллилбутилового эфира оказалось неэффективным.

Таким образом, показано, что региоселективность каталитической реакции насыщенных 1,3-диоксациклоалканов с алкилдиазоацетатами определяется строением исходного гетероцикла. Обнаружено, что наличие 1,3-диоксанового фрагмента в аллиловых эфирах оказывает активирующее влияние на реакционную способность связи С=С.

1.4. Реакционная способность насыщенных 1,3-дигетероциклоалкаиов в реакциях с диазоуксусным эфиром

С целью теоретического изучения влияния строения 1,3-дигетероциклоалканов (природа заместителя, гетероатома и размер цикла) на эффективность взаимодействия с алкилдиазоацетатами проведены квантовохимические расчеты с использованием метода ОРТ в приближении ВЗЬ¥Р/6-31+С(с1). В качестве объектов исследования были выбраны - 1,3-диоксолан 1а, 2-дихлорметил- 1к, 2-метил- 11, 2-фенил- 16, 2-этокси- 5 1.3-диоксоланы; 2-фенил-1,3-оксазолидин 17а, 2-фенил-1,3-океатиолан 17с, 2-фенил-1,3-диоксан 19а, 2-фенил-1,3-диоксепан 23. Реакционная способность гетероциклов охарактеризована по потенциалам ионизации и сродству к электрону, а также с помощью параметров теории жестких и мягких кислот и оснований Пирсона (ЖМКО), таких как химический потенциал, жесткость, обобщенный индекс электрофильности (табл.1).

Таблица 1. Полные энергии молекул и их ионов Еты (Хартри), потенциалы ионизации 1Р и сродство к электрону ЕА, химические потенциалы ц, жесткость ц и индекс электрофильности со (все - в эВ) гетероциклов.

Е.оЫ(М+) £юы(М") £юш1(М) 1Р ЕА 1 со

17с -822.225047 -822.499547 -822.525807 8.18 -0.71 -3.73 4.45 1.567

17а -518.679266 -518.950561 -518.982973 8.26 -0.88 -3.69 4.57 1.490

1(1 -499.221524 -499.510218 -499.542610 8.74 -0.88 -3.93 4.81 1.604

19а -538.552033 -538.843035 -538.876096 8.82 -0.90 -3.96 4.86 1.613

23 -577.878139 -578.166502 -578.198838 8.73 -0.88 -3.92 4.80 1.602

5 -421.977687 -422.291475 -422.332209 9.65 -1.11 -4.27 5.38 1.695

11 -307.411959 -307.720992 -307.765433 9.62 -1.21 -4.20 5.41 1.633

1а -268.071682 -268.385382 -268.430153 9.75 -1.22 -4.27 5.49 1.660

1к -1226.641414 -1226.969760 -1227.001399 9.80 -0.86 А.4Л 5.33 1.873

Было сделано предположение, что для 2-замещенных 1,3-диоксоланов (1аДкД и 5) различие в реакционной способности должно быть связано с электронными свойствами заместителей в диоксолановом кольце. Оказалось, что наилучшую корреляцию для 2-замещенных 1,3-диоксоланов демонстрирует индекс реакционной способности -потенциал ионизации 1Р.

Для 2-этокси- и 2-мегил-1,3-диоксоланов наблюдается нарушение «правильной» последовательности реакционной способности, но нужно отметить два обстоятельства. Во-первых, расчитанные величины 1Р у этих соединений очень близки - 9.65 и 9.62 эВ соответственно. Во-вторых, как отмечалось выше, особенностью взаимодействия 2-этокси-1,3-даоксолана с метилдиазоацетатом является образование продуктов внедрения как по экзо-, так и по э«<)о-циклическим связям С-О, причем экзо-продукт преобладает. Таким образом, большее количество реагирующих связей С-О, наряду с несколько более высокой активностью экзо-циклической связи С-О, обусловливают большую реакционную способность 2-этокси-1,3-диоксолана по сравнению с 2-метилзамещенным аналогом.

В остальном, порядок роста потенциала ионизации (1Р) совпадает, что согласуется с известными представлениями о механизме каталитического взаимодействия диазоэфиров с гетероциклическими соединениями и свидетельствует, что в изученном ряду реакционная способность определяется электрофильной атакой карбеноида на неподеленную электронную пару атома кислорода.

Таким образом, заместители во втором положении способны определять скорость первой стадии реакции, приводящей к образованию илида.

Экспериментальные данные по влиянию природы гетероциклического фрагмента для соединений 1 с1,17а и 17с в исследуемой реакции показали, что лучшую корреляцию с экспериментом обеспечивают такие индексы реакционной способности как потенциал ионизации 1Р и жесткость молекулы 1]. А именно, чем ниже (или 1Р), тем более реакционноспособным является гетероцикл, что согласуется с механизмом исследуемой реакции, первая стадия которой представляет электрофильную атаку карбеноида по гетероатому.

Так, в 2-фенил-1,3-оксатиолане атом серы имеет сравнительно «рыхлую» неподеленную электронную пару, по которой протекает атака карбеноидной частицы, что обеспечивает наибольшую активность оксатиолана 17с. Существенным для регулирования реакционной способности молекулы является наличие фенильного заместителя в положении 2 гетероциюга. тг-Орбитали фенильного кольца вносят существенный вклад в граничные НОМО и ШМО орбитали, снижают жесткость и 1Р молекулы, по сравнению с незамещенными гетероциклами.

Рассчитанные индексы реакционной способности 2-фенил-замещенных 1,3-диоксолана 1(1, 1,3-диоксана 19а и 1,3-диоксепана 23 близки между собой. Следовательно, первичная атака металл-карбена по атому кислорода должна протекать примерно с одинаковой скоростью для всех гетероцнклов данного ряда.

Было сделано предположение, что наблюдаемое экспериментально различие в реакционной способности 1,3-диоксацикланов обусловлено особенностями протекания второй стадии процесса - расширения цикла за счет внедрения карбеноида по связи С(2)-О. В ряду исследуемых соединений неодинаково меняется энергия напряжения Етт (табл.2) циклических структур, что, по-видимому, определяет общую скорость процесса.

Таблица 2. Расчетные данные изменения энергии напряжения гетероцикла АЕятт (кДж/моль) в ходе перегруппировки Стивенса .

Н°( п+1)-

Соединения '¿РЕ + ТС, IF, д», Е.«»,„, Й°(-СН2-),

Хартри кДж/моль Хартрп Хартри кДж/моль Хартри

Расчет A^soaiit

1,3-Диоксолан -268.344085 260.1 -268.245001 - -2.1 -

1,4-Диоксан -307.658294 340.3 -307.528674 39.283672 39.282882

1,3-Диоксан -307.666280 340.2 -307.536716 - 31.2 -

1,4-Диоксепан -346.967431 419.3 -346.807731 39.271016 39.282882

1,3-Диоксепан -346.979482 418.9 -346.819921 - 37.6 -

1,4-Диоксоциклооктан -386.277952 497.4 -386.088490 39.268568 39.282882

С использованием методов квантовой химии было определено, что трансформация

1.3-диоксолана в замещенный 1,4-диоксан сопровождается незначительным уменьшением энергии напряжения, тогда как в аналогичных сопряженных парах 1,3-диоксан-

1.4-диоксепан и 1,3-диоксепан - 1,4-диоксоциклооктан энергия напряжения увеличивается на 31.2 и 37.6 кДж/моль соответственно. Найденный ряд ЛЕяш:п совпадает с установленным экспериментально рядом реакционной способности 1,3-диоксацикланов, что свидетельствует в пользу предположения о решающем влиянии изменения энергии напряжения цикла на скорость протекания перегруппировки Стивенса в исследуемом ряду.

2. Каталитические реакции 2-алке1ШЛ-1,3-дигетероцпклопентанов с дназосоедипениями

Данное исследование представляло интерес в плане разработки новых подходов к синтезу азот-, кислород- и серосодержащих, имеющих в структуре циклопропановый цикл, гетероциклических соединений, перспективных в качестве синтонов для получения биологически активных полифункцнональных соединений3. Согласно литературным данным, введение оксазолидиновой или боронатной группы в структуру молекул непредельных соединений повышает как выход продуктов циклопропанирования (по сравнению с нефункционализированными молекулами), так и региоселективность циклопропанирования диенов с помощью диазометана в присутствии Р<1-содержащего катализатора. В то же время влияние природы ацетальных, оксатиолановых заместителей в олефинах на протекание каталитических взаимодействий последних с диазосоединениями ранее не обсуждалось.

2.1. Цнклопропапирование алкенилзамещенных ацеталей и кеталей диазометаном

В качестве объектов исследования были выбраны кротоновый 32а, коричный 33а альдегиды, аллилацетон 34а и их ацетальные производные 32Ь-с1, ЗЗЬ-(1 и 34Ь-<1 (табл.3). Опыты проводили при 5-10 °С путем прибавления раствора СИ-N2 в диэтиловом эфире

3D.M. Hodgson, F. Y. Т. M. Picrard, and P. A. Stupple, Chem. Soc. Rev., 2001,30, 50.

или метиленхлориде в течение 30 мин к раствору непредельного соединения, содержащему катализатор, при мольном соотношении олефин : СП2^ : катализатор = 1:3: 0.02. Изучение влияния природы исходных реагентов на направление реакции показало существенное влияние как структуры непредельных соединений 32Ь-<1, 33|>—<3, 34Ь-й, так и катализатора.

Схема 15

„2

[гат] Д/

СН2М2 -.Я7

К" "

32й,331м1,34Ь-|1 35-41

Производные кротонового альдегида 32Ь,с реагируют с СН2К2 в присутствии Рс1(асас)2 или Си(ОТ{)2 с образованием сложной смеси продуктов. Однако введение двух электроноакцепторных бутоксикарбонильных групп в положения 4 и 5 диоксоланового фрагмента приводит к тому, что циклический ацеталь 32(1 легко циклопропанируется в присутствии Рс1(асас)2 с образованием дибутилового эфира 2-(трсшс-2-мепшциклопрош1л)-1,3-диоксолан-т/?янс-4,5-дикарбоновой кислоты 35 (табл. 3). В отличие от простых производных кротонового альдегида 32Ь,с, все исследованные нами производные коричного альдегида ЗЗЬ-<1 под действием СН;№ в присутствии Рс1(асас)2 дают соответствующие циклопропановые производные 36-38 с высокими выходами. Циклопропанирование производных гексенона 34Ь-с1 протекает с несколько большей эффективностью, чем самого кетона 34а и приводит к образованию циклопропанов 39-41 с выходами 87-99% (табл. 3).

Таблица 3. Выходы продуктов каталитического циклопропанирования ненасыщенных ацеталей и кет алей в присутствии Р(3(асас)2 или Си(ОТ1)2.

,2 Выход, %

Соединение-^-^- Продукт Рс|(асас)2 Си(ОТ02

зга Ме о С02Ви 35 95 10

ззь 33с РЬ РЬ —( Л, ° "С02Ви СН(ОЕ1)2 чз 36 37 98 98 12 +33а (37) 49

зза РЬ О .С02Ви о '~С02Ви 38 99 33а (60)

34Ь 34с н н (СН2)2-СМе(ОЕ1)2 (СНгЦР—| МеЛ^ 39 40 92 87 60 75

3411 н « ^ Ме 0"4с02Ви 41 99 80

Применение Си(ОТ1)2 для циклопропанирования производных коричного альдегида ЗЗЬ-ё или производных гексенона 34Ь-(1 является менее эффективным и по сравнению с Р(1(асас)2 дает соответствующие циклопропаны с меньшими выходами (табл. 3). При этом, в случае непредельных соединений ЗЗЬ и 33(1 Си(ОТ0; катализирует протекание процесса снятия ацетальной защиты, приводящего к образованию исходного коричного альдегида 33а. Специальными исследованиями было показано, что данная реакция характерна только для производных коричного альдегида; циклопропановые производные 35-41 в соответствующие карбонильные соединения под действием Си(ОТГ)! не превращаются.

Эффективность соединений Р<1 по сравнению с соединениями Си при циклопропанировании непредельных карбонильных соединений и их ацеталей связана с различным механизмом их действия. В случае медных катализаторов важной стадией является генерирование карбенового комплекса, т.е. взаимодействие СН2М2 с катализатором, в то время, как для палладиевых катализаторов существенное значение имеет образование я-олефинового комплекса с катализатором, в частности с низковалентным Рс1. В первом случае эффективность целевой реакции циклопропанирования определяется не только природой связи С=С, но и легким побочным взаимодействием карбенового комплекса со следующей молекулой СН2К2. Во втором случае эффективность целевой реакции зависит от устойчивости я-олефинового комплекса, способного прореагировать с молекулой СН2^. В случае циклопропанирования кротонового и коричного альдегидов заметную роль играет побочное 1,3-диполярное циклоприсоединение СН2ТЧ2 к связи С=С, а для ацетальных производных за счет внутримолекулярной стабилизации я-олефиновых комплексов атомами кислорода процесс циклопропанирования в целом протекает достаточно благоприятно, и соответствующие циклопропаны образуются с достаточно высокими выходами.

Таким образом, каталитическое циклопропанирование диазометаном 1,2-дизамещенных двойных связей непредельных карбонильных соединений и их ацетальных, кетальных производных свидетельствует о селективности циклопропанирования последних по сравнению с исходными непредельными карбонильными соединениями и об активирующем влиянии ацетальных фрагментов на реакционную способность связи С=С по сравнению с циклопропанированием обычных 1,2-дизамещенных алкенов. При этом наиболее эффективными катализаторами циклопропанирования ацетальных производных ненасыщенных карбонильных соединений являются соединения РЛ, в частности Рс1(асас)2.

Полученные результаты по циклопропанированию ацеталей а,р-непредельных карбонильных соединений позволили применить данную методологию к синтезу оптически активных альдегидов и сложных эфиров циклопропанового ряда.

Каталитическое взаимодействие дибутиловых эфиров (4Д,5Д) - 33(1 и (45,55>)-2-(шрапс-2-фенилви11ил)-1,3-диоксолан-ли/7Дяс-4,5-дикарбоновой кислоты ЗЗе с СН2К2 при 5-10 °С (мольное соотношение олефин : СН2М2 : катализатор =1:3: 0.02) приводит к образованию соответственно дибутиловых эфиров (4/?,5Я)- и (45',55)-2-(транс-2-фенилциклопропил)-1,3-диоксолан-шранс-4,5-дикарбоновой кислоты 38а и 38Ь с выходами 99%. На основе анализа кросс-корреляционных пиков в спектре С08У-45

сделаны точные отнесения сигналов протонов циклопропанового и диоксоланового колец (схема 16).

РЬ—<

V

"Ч

о о

С02Ви „а" СОД*.

о-

,.иС02Ви С02Ви

-1 -

99%

СН2№,

Рс1(зсас)2

РЬ

99%

ЗЗе

С02Ви

С02Ви 80% Р1{

38Ь

Схема 16

.С02Ме

Н^Д^С02Ме

85% г/ н {Щ2Ку 42

Реагенты и условия: г. Т5()Н, ТНР-Н20, 25 ч; и. КМпО.,, 20°С, 48 ч; т. СН2М2, Е120, 20°С.

Гидролиз циклоироиансодержащих диоксоланов 38а,Ь в присутствии п-толуолсульфокислоты, последующее окисление КМп04 в воде и метилирование диазометаном приводит к оптически активным метиловым эфирам (15,25)- и (1Я,2К)-транс-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты 42 с выходами 80 и 85% и энантиомерным избытком 82 и 100% соответственно. Для определения оптической чистоты соединений (15,25)-42 и (1Д.2ДН2 использовался метод ЯМР-спектроскопии с применением шифт-реагента Еи(ЫЬ)з в растворе СОСЬ.

Таким образом, на основе взаимодействия СН21М2 с производными коричного альдегида, содержащими гомохиральные защитные группы на основе Ь- или £>-дибутшгтартратов, предложен новый подход к синтезу метиловых эфиров (15,25)- и (1Д,2Я)-т/кшс-2-фе1шлциклопропановой кислоты. Наблюдаемая оптическая индукция контролируется конфигурацией хиральных углеродных атомов в 4- и 5-положениях 1,3-диоксоланового цикла: применение ¿-дибутилтартрата способствует образованию (15,25)-энантиомера, а О-дибутилтартрата - (1й,2Д)-энантиомера.

2.2. Взаимодействие 2-алкенил-1гЗ-оксазолнди11ов и 1,3-оксатиолапов с диазометаиом в присутствии Рс1(асас)2 и Сч(01Т)2

Согласно литературным данным, в реакциях диазосоединений с аллиламинами и аллилсульфидами в присутствии соединений меди, палладия и родия происходит не циклопропанирование двойной связи, а внедрение карбенов по связи С-^ или С-Б, что указывает на возможность изменения направления реакции при наличии в субстрате фрагментов, содержащих такие связи. В связи с этим нами изучено поведение 2-алкенил-1,3-оксазолидинов и 2-алкенил-1,3-оксатиоланов в условиях каталитического разложения диазометана.

Взаимодействие оксазолидина 43а с диазометаном в присутствии Рс!(асас)2 при одновременном прибавлении раствора непредельного соединения и СН2К2 в эфире к раствору катализатора в эфире или СН2С12 при 5-10 °С приводит, по данным спектра ЯМР

'Н, к смеси 2-(т/>лнс-2-фешшциклопроп-1-ил)-3-этил-1,3-оксазопидина 44а, исходного оксазолидина 43а и альдегидов 33а и 44 (схема 17).

МД

рь' г/ к гк и/

Л

Схема 17

сно

43а

44а 33а 44

Р<1(асас)2 27% 42% 18%

Ра(ОАс)2 32% 45% 23%

СиССЛЧ^ - 99%

Относительно низкая эффективность циклопропанирования 2-(транс-2-фенилэтеш1л)-3-этил-1,3-оксазолиднна 43а связана со слабым комплексообразованием связи С=С с палладиевым катализатором и, как следствие, значительным превращением диазометана в этилен. Следует отметить, что использование Си(ОТ02 в этой реакции вообще не приводит к продуктам циклопропанирования.

Циклопропанирование диазометаном бут-3-ен-1-ил-1,3-оксазолидина 45а и бут-3-ен-1-ил-1,3-оксатиолана 45Ь, содержащих монозамещенные связи С=С, в присутствии Рс1(асас)2 протекает более эффективно, чем оксазолидина 43а, и приводит к образованию циклопропанов 46а,Ь с выходами 99 и 50% соответственно (схема 18). Полученные результаты хорошо согласуются с тем, что палладиевые катализаторы наиболее эффективны при циклопропанировании непредельных соединений, способных к комплсксообразованию с катализатором, в первую очередь это относится к терминальным и напряженным циклическим двойным связям С=С.

Схема 18

45а, Ь 46а,Ь

Попытки использования Си(ОТ0, в качестве катализатора циклопропанирования непредельных соединений 45а,Ь диазометаном, как и в случае оксазолидина 43а не дали положительных результатов. При этом после фильтрования реакционной смеси через небольшой слой ЭЮ2 в случае 45а наблюдалось снятие оксазолидиновой защиты и образование аллилацегона, а в случае оксатиолана 45Ь - его полное сохранение без каких-либо превращений.

В отличие от оксатиолана 45Ь дюамещенная двойная связь оксатиоланов 47а,Ь оказалась неспособной к циклопропанированию диазометаном в присутствии Рс1(асас)2, что обусловлено координацией палладия по атому серы. Однако эти оксатиоланы удалось вовлечь в реакцию с СН2К2 в присутствии Си(ОТГ)2 и получить, по данным спектров ЯМР 'Н и 13С, 2,3,5,6-тетрагидро-1,4-оксатиоцины 49а,Ь с невысокими выходами, 25 и 7% соответственно. Последние образуются в результате [2,3]-сигматропной перегруппировки

аллилсульфониевых илидов 48 (схема 19), возникающих при взаимодействии карбенового комплекса с атомом серы гетероцикла. Наблюдаемое взаимодействие карбенового комплекса меди с оксатиоланами 47а,Ь реализуется, по-видимому, в силу меньших стеряческих препятствий со стороны заместителей при С(2), а низкий выход тетрагидрооксатиоцинов 49а,Ь вследствие низкой конверсии исходных оксатиоланов 47а,Ъ связан с побочным каталитическим разложением диазометана, что часто наблюдается при использовании катализаторов на основе соединений меди.

Схема 19

а: Я=Мс (25%); Ь:К=РЬ(~7%)

Промежуточное образование илидов 48 может быть обусловлено как присоединением карбенового комплекса [СН2=СиХ] по атому 8 оксатиоланов, так и взаимодействием диазометана с комплексом трифлата меди и оксатиоланами 47а,Ь при участии атома серы последних. Так, в ИК-спектре эквимольной смеси оксатиолана 47а и Си(ОТ02 наблюдается значительное смещение полосы валентных колебаний связи Б-О (1120 см"1) по сравнению с колебаниями этой же связи в свободном Си(ОТО) (1032 см" ), что характерно при координации металла по атому серы.

Активирующее влияние гетероциклического фрагмента на взаимодействие 2-алкенил-1,3-дигетероциклопентанов с диазометаном показано на примере реакции исходных а,Р-непредельных альдегидов с СН2№. Сопряженные альдегиды 32а и 33а при действии СН^г в присутствии Рс1(асас)2 дают циклопропанкарбальдегиды 50 и 44 с выходами 35 и 60% соответственно. С гексеноном 34а цшслопропанирование связи С=С в присутствии Р<1(асас)2 протекает более эффективно с образованием 4-циклопропилбутанона-2 51 с выходом 80%. Относительно высокий выход образующегося циклопропана 51 согласуется с тем, что палладиевые катализаторы весьма эффективны при циклопропанировании преимущественно монозамещенных и напряженных циклических двойных связей С=С. В свою очередь невысокий выход циклопропановых альдегидов 44 и 50 (схема 20) связан с параллельно протекающей реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения диазометана к сопряженным альдегидам 32а и 33а (в случае коричного альдегида 33а /иранс-4-фенил-1-пиразолин-3-карбальдегид был выделен с выходом 37%) .

Схема 20

А СН0

/V [Х^у'

51 °

50: К = Ме; 44: 141

При использовании в качестве катализатора Си(ОТ1)2 коричный альдегид 33а цгаслопропанируется на 10%, а в случае кротонового альдегида реакция с диазометаном вообще протекает иначе, давая в качестве основного продукта транс-2,4-дипроп-1-енил-1,3-диоксолан 52 с выходом 30%. При образовании данного соединения, вероятно, первоначально происходит взаимодействие метиленового комплекса [СН2=СиОТ1] не со связью С=С, а с карбонильной группой кротонового альдегида. Получающийся при этом нестабильный О-илид далее присоединяется как 1,3-диполь к связи С=0 второй молекулы альдегида.

Схема 21

Си(ОТА, 33а ® ®

СН^г —---■=»■ [Н2С=СиСШ] —► [МеСН=СНСН-ОСЩ

Таким образом, выход и состав продуктов каталитического взаимодействия 2-алкенилзамещенных 1,3-оксазолидинов и 1,3-оксатиоланов с диазометаном зависят как от природы гетероциклического фрагмента, так и природы используемого катализатора. Установлено, что непредельные соединения, содержащие оксазолидиновым фрагмент в а-или -/-положении и оксатиолановый заместитель в у-положении к связи С=С, реагируют с диазометаном в присутствии Рс1(асас)2 с образованием продуктов циклопропашгрования. Обнаружено, что катализируемое Си(ОТ1)2 взаимодействие 2-(алк-1-ен-1-ил)-1,3-оксатиоланов с диазометаном протекает через промежуточное образование сульфониевых илидов, [2,3]-сигматропная перегруппировка которых приводит к 2,3,5,6-тетрагидро-1,4-оксатиоцинам.

2.3. Каталитическое взаимодействие г-алкенил-М-дигетероциклопентанов с метилдиазоацетатом

В продолжение исследований по разработке методов синтеза полифункциональных гетероциклических соединений нами изучено взаимодействие К2СНС02Ме с производными непредельных альдегидов и кетонов, такими как ацетали, кетали, 1,3-оксазолидины и 1,3-оксагиоланы в присутствии гомогенных Си-, Рс1-, КЬ-содержащих катализаторов. Реакция протекает преимущественно по илидному механизму и приводит к образованию продуктов формального внедрения метоксикарбонилкарбена по связи С-Х. При этом существенное влияние на направление реакции оказывает как структура производных непредельных карбонильных соединений, так и природа катализатора.

В результате взаимодействия эквимольных количеств метилдиазоацетата с 1,3-диоксоланами 32с, 33с и 1,3-оксатиоланами 47а,Ь в кипящем СН2С12 в присутствии КН2(ОЛс)4 были выделены продукты внедрения метоксикарбонилкарбена по связи С-Х 5457 и [2,3]-сигматроггной перегруппировки 58-61 (схема 22). Отсутствие продуктов циклоприсоединения метилдиазоацетата по связи С=С в реакционной массе свидетельствует о том, что реакция протекает, вероятно, через образование илида 53, образующегося при атаке мегокеикарбонилкарбена, координированного на ацетате родия, по связи Х-С(2). Селективность образования продуктов перегруппировки Стивенса 54-57 и [2,3]-ситматропной перегруппировки 58-61 определяется влиянием как электронных, так и стерических факторов заместителей.

Схема 22

К,СНС02Ме И12(ОАс)4

32с, 47а: Мс, Х= О, 8 33с, 47Ь: Я= РЬ, Х= О, Б

\Ш I

V—

X

|в

СНС02Ме

53

ме02с

54, 56:Я=Ме,Х=0, Б 55,57:К-Р11,Х=0, Б

| [иНпзеЛюп

58,61): К = Мс, Х= О, в 59, 61: И- РЬ, Х= О, Э

агта1^етеп1

(Ч-

СНС02Ме

-в

Применение каталитической системы ЯЬ2(ОЛс)4-[Ьтпг|]*Х~ или Си(ОТ{)2-[Ьтип]+Х~ позволило осуществить циклопропанирование двойной связи С=С 1,3-диоксолана 33 с (схема 23). Такое изменение селективности, вероятнее всего, связано с образованием нового комплекса КЬ(1Г) или Си(Н), связанного с органической солью, который катализирует циклопропанирование двойной связи С=С.

Схема 23

.\'2СНС02Ме, Ме02с СЛ Ме02С 0

_>> 1ЙГ *

ри 62 РЬУ 55

При переходе к 1,3-диоксо- и 1,3-оксатноланам, содержащим связь С=С в у-положешш к гетероциклическому заместителю, региоселективность реакции с метилдиазоацетатом определяется природой гетероатома. Так, взаимодействие 2-(бут-3-енил)-2-метил-1,3-диоксолана 34с с метилдиазоацетатом приводит к смеси диметиловых эфиров транс- и !(мс-2-[2-(2-метцл-1,3-диоксолан-2-ил)этил]циклопропанкарбоновых кислот 63 в соотношении 3 : 2 и общим выходом 40%. В то же время, катализируемое КЬ2(ОЛс)4 взаимодействие 2-(бут-3-енил)-2-метил-1,3-оксатиолана 45Ь с метилдиазоацетатом, сопровождается внедрением карбенового фрагмента в 5-членный цикл и дает метиловый эфир 2-(буг-3-енил)-2-метил-1,4-оксатиан-3-карбоновой кислоты 64 с выходом 50% (схема 24).

Схема 24

Совсем другое направление реакции наблюдается при использовании 2-{транс-2-фенилэтенил)- или 2-(бут-3-енил)-2-метил-3-этил-1,3-оксазолидинов. В этом случае не происходи образования продуктов [1+2]-циклоприсоединения или внедрения метоксикарбонилкарбена по связи С-гетероатом, а протекает катализируемое К}]2(ОЛс)4 расщепление оксазолидшюв, приводящее к образованию соответствующих непредельных карбонильных соединений.

При взаимодействии ^СНСОгМе с а,р-ненасыщенными альдегидами 32а и 33а в присутствии Ш1г(ОЛс)4 в среде СН2С12 при 40°С происходит образование метиловых эфиров 2,5-ди-(траке-проп-1-енил)- 65 и 2,5-бис-(от/>а«с-2-фенилэтенил)- 66 1,3-диоксолан-4-карбоновой кислоты - продуктов взаимодействия метоксикарбонилкарбена со связью С=0 исходных альдегидов. Изменение условий проведения реакции (температура, соотношение олефин : катализатор, растворитель) не привело к увеличению выхода диоксоланов 65 и 66 (схема 25).

Схема 25

Ы2СНС02Ме

[КМ

-N2

32а,33а

© ©

О—СНС02Ме

ксн-спспо

С02Ме

рГ 65,66

32а, 65 : Я = Ме (10%); ЗЗа,66:Я = Р11 (15%)

Диоксоланы 65 и 66 образуются, вероятно, в результате реакции метоксикарбонилкарбена со связью С=0, давая О-илид, который далее реагирует с карбонильной группой второй молекулы альдегида. В отличие от литературных данных, в наших условиях в реакционной массе не обнаружены продукты внедрения метоксикарбонилкарбена по связи С-Н альдегидной группы и циклопро панирования по связи С=С непредельных альдегидов.

Аллилацетон 34а селективно взаимодействует с >12СНС02Ме в эквимольном соотношении в среде хлористого метилена и присутствии Шъ(ОАс)4 с образованием смеси транс- и 1(!/с-метиловых эфиров 2-(3-оксобутил)-циклопропанкарбоновой кислоты 67 с выходом 55% в соотношении, согласно данным ЯМР-спектроскопии, 3 : 2 соответственно (схема 26).

Ме

34а

^СНСОгМе ш1г(ОАс)4

-М2

55%

МеОлС

Н

Ме

Ме02С

Схема 26

Ме

(га«5-67

сй-67

В результате проведенных исследований показано, что образование продуктов перегруппировки Стивенса, [2,3]-сигматропной перегруппировки или циклопропанирования двойной связи С=С непредельных карбонильных соединений и их производных с М2СНС02Ме в присутствии соединений меди, палладия или родия определяется как структурой непредельных карбонильных соединений и их производных, так и услозиями проведения реакции.

3. Сиитез азотсодержащих гетероциклов

Каталитическое внутри- и межмолекулярное внедрение алкоксикарбонилкарбенов, генерируемых из диазоэфиров, но связи N-11 является ключевой стадией в синтезе азотсодержащих гетероциклов, в том числе обладающих физиологической активностью, например, промотиоцина А - тиопептидного антибиотика4, бициклических /»-лакгамиых антибиотиков5 и др. Однако применение катализаторов на основе соединений меди, палладия и родия не всегда целесообразно, так как в их присутствии могут протекать внутри- и межмолекулярные реакции диазокарбонильных соединений со связями С-Н, О-Н, С=С и с=о.

3.1. Функциоиализация циклических аминов диазосоединениями в присутствии Киг(ОАс)4С1

С целью поиска новых эффективных катализаторов межмолекулярного внедрения алкоксикарбонилкарбенов, генерируемых из диазоэфиров, по связи N-11, исследовано взаимодействие диазосоединений (диазометана, диазоацетона, диазоацетофеиона, адамантаноилдиазометана, метилдиазоацетата) с аминами в присутствии катализаторов на основе Яи, Рё, Си, Оу, Се, N(1. В предварительных экспериментах было найдено, что наиболее активными катализаторами внедрения в связь N-11 алкоксикарбонилкарбенов, генерируемых из диазоэфиров, являются соединения Ш1, в частности Ки2(ОАс)4С1. В связи с этим, последующие эксперименты по изучению реакции функционализации циклических аминов проводили с применением катализатора Кл^ОАс^О

В качестве объектов для исследования были выбраны пирролидин 68, пиперидин 69, морфолин 70, 5-амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.0"'6]декан-4-он 71 и (-)-цитизин 72.

Взаимодействие аминов 68-72 с мегилдиазоацетатом в бензоле в присутствии 2 мол. % катализатора за 5 ч приводит к соответствующим Л^-замещенным эфирам глицина 73-77 с выходами до 90% (схема 27). В этих условиях внедрение метоксикарбонилкарбена протекает региоселективно по связи N-11, не затрагивая другие химические связи.

Схема 27

4 Ва81еу, М. С., К. Е. ВазМой, ее а1„ X Ат. СЬет. Бос., 2000, 122(14), 3301.

5 водап, Т. I. аЫ А. I. Меуеге,/. Огё. СЬет., 1988,53(17), 4154.

Строение всех полученных ТУ-замещенных гетероциклических аминов 73-77, полученных в результате реакции N-H внедрения метоксикарбонилкарбена с циклическими аминами, установлено спектральными методами. При этом интерпретация структуры гетероциклов и отнесение сигналов атомов Н и С в ряде случаев были выполнены с привлечением одномерных и двумерных корреляционных спектров DEPT, COSY, NOESY, HSQS и НМВС. Например, для метилового эфира транс-Ы-{зкзо-3-азатрицикло[5.2.1.02'6]декан-:}-он-5-ил)глицина 77 на транс-расположение протонов Н-5 и Н-6 указывает величина вицинальной КССВ (Vs,6 = 3.5 Гц) в спектре ЯМР 'Н, а также наличие в спектре NOESY кросс-пика между протоном Н-5 (5ц 3.02 м.д) и сигналом протона Ц„„-10 (8Н 1.37 м.д.) свидетельствующее об их пространственном взаимодействии.

Образование устойчивого комплекса Ru2(OAc)4Cl с алкалоидом (-)-цитизином, является причиной низкого выхода (20%) метилового эфира /У-цитизинилуксусной кислоты 76. Связи С=С пиридонового кольца и карбонильная группа цитизина не реагируют с метилдиазоацетатом в присутствии Ru-(OAc),iCl в выбранных нами условиях.

Для установления закономерностей, связывающих строение аминов и их относительную реакционную способность в реакции с метилдиазоцетатом, методом конкурирующих реакций исследовано взаимодействие дибутиламина и аминов 68-72 с МзСНСОгМе в присутствии Ru2(OAc)4Cl. Относительную реакционную способность определяли при 75°С. путем прибавления раствора NjCHCOjMc в бензоле к смеси дибутиламина и аминов 68-72 при мольном соотношении BujNH : 68-72 : N2CHC02Me : Ru2(OAc)4Cl = 50 : 50 : 50 : 1. Наиболее высокую активность проявили амины -пирролидин 68, пиперидин 69, морфолин 70. К сожалению, относительная реакционная способность исследованных аминов не поддаются прямой корреляции с данными по основности и потенциалам ионизации. Для дибутиламина, пирролидина 68 и пиперидина 69 обнаружена линейная зависимость относительных констант скорости (krei) от потенциала ионизации (/р). Отсутствие корреляции между основностью (рКа) и относительный константой скорости (kroi), аминов 70-72 объясняется, вероятно, тем, что пирролидин и пиперидин - более активные нуклеофилы, чем дибутиламин. Значение рКа пирролидииа (11.27) и пиперидина (11.12) характеризуют их как типичные аминные основания, и их основность сравнима с основностью дибутиламина (11.25).

Известно, что использование RuO'Ph^sCb при взаимодействии аминов с диазокетонами неэффективно6. Нами обнаружено, что в присутствии 2 мол.% Ru2(OAC)4Cl взаимодействие диазометана и диазокетонов, в частности диазоацетона, диазацетофенона или адамантаноилдиазометана с морфолином в бензоле при 75 "С (в случае диазометана при 0 °С в Е1гО) протекает аналогично метилдиазоацетату и приводит к А-чамещеипым морфолинам 78-81 с выходами 60-96% (схема 28).

Схема 28

/-\ Rib(OAc)4Cl / \

О NH + N2CHR -► О NCH2R

\-/ 60-96% \-'

70 78-81

78 : R = Н (60%), 79 : R = СОМе (75%), 80 : R = COPh (96%), 81 : R = COAd (78%)

8 Del Zotto A. et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 21, 3079.

Несмотря на невысокий в некоторых случаях выход замещенных морфолинов (6078%), синтез их в одну экспериментальную стадию из относительно простых соединений делает этот метод достаточно удобным и эффективным.

Морфолшювый фрагмент - один из часто встречающихся элементов структуры фармакологических препаратов, а 2-морфолиноны являются ключевыми синтонами для получения хинолизидиновых алкалоидов. При этом синтез 2-морфолинонов является многостадийным процессом.

Нами установлено, что катализируемое Ки^ОАс^СЛ взаимодействие Л'-этил-2-аминоэтанола 82 с ^СНС02Ме в бензоле при 75 °С протекает региоселективно по связи 1М-Н и сопровождается внутримолекулярной циклизацией образующегося метилового эфира Лг-этил-#-(2-гидроксиэтил)глицина 83 в А/-этилморфолик-2-он 84 с выходом 85% (схема 29).

Схема 29

^СНССЬМе

V РЫ]

1Ч-В -3—1

н С6Нб, 75 С

О

83

_О

-МсОН

84

Для определения границ применимости данной реакции получения 2-морфолинонов изучено взаимодействие метилдиазоацетата с 2-амино-Л'-этилэтанолом 82, моноэтаноламином 85, диэтаноламином 86 и 1-2машз-^-трет-бутилоксикарбонилэтанолом 87 в присутствии Ти^ОАфО, Ю12(ОАс)4 и Си(ОТ()2 (схема 30). Следует отметить, что использование в качестве катализатора Си(СШ)2 или Ш12(ОАс)4 оказалось малоэффективным. В обоих случаях реакция 2-амино-А/-этилэтанола 82 с Ы2СНС02Ме протекает с низкой селективностью и приводит к образованию смеси метилового эфира (2-амино-А'-этил)этоксиуксусной кислоты 88 и морфолинонов 89 и 84. Обнаружено, что характер заместителей в молекулах аминоспиртов и используемый катализатор оказывают влияние на направление рассматриваемой реакции.

Схема 30

НО7 Ш + Ы2СНС02Ме 82,85-87 I [кат]

|75°С, С»!!,,

Л-!/"^О -- Ме02ССН2—О^ \(НК+ НО^ \тСН2С02Ме ——

-МсОН - МеОН

(/ 88,90,92 83 84 0

89' 91 [кат] = ВДОАсЬО, И12(ОАс)4, СиСОТ^,

82,83, 84, 88, 89: 85: Г<=|1; 86, 90, 91:1?=(СН2)2ОИ; 87, 92: Я-Вос

В отличие от 2-амшш-Л'-этилэтанола 82 успешно реализовать взаимодействие моноэтаноламина 85 и диэтаноламина 86 с 1Ч2СНС02Мс в присутствии Ки2(ОАс)4С1 не удалось. Однако Си(ОТ^2 катализирует селективное протекание реакции внедрения метоксикарбонилкарбена по связи О-Н диэтаноламина 86, приводя к образованию метилового эфира {2-[(2-гидроксиэтил)амино]этокси} уксусной кислоты 90 и продукта его внутримолекулярной циклизации Аг-(2-гидроксиэтил)морфолинона-1 91 с общим выходом 20% в соотношении 4 : 1, соответственно. Напротив 2-амино-Ы-трет-

бутилоксикарбонилэтшшл 87 реагирует с метилдиазоацетатом в присутствии ЯигЮАс^О, КЬ2(ОЛс),| или Си(ОТГ)2 региоселективно по связи О-Н и останавливается на стадии образования метил (2-аишно-//-/и^ет-бутилоксикарбонил)этоксиацетата 92 с выходами 34, 44 и 34%. Отсутствие продукта внутримолекулярной циклизации - соответствующего морфолинона-3 - в реакционных массах, вероятнее всего, объясняется стерическим препятствием объемной трет-бутилоксикарбонильной группы.

Итак, показано, что межмолекулярная реакция внедрения диазосоединений по связи Ы-Н аминов, катализируемая Клъ(ОЛс)4С1, протекает в мягких условиях с высокой селективностью и представляет интерес при синтезе функциональнозамещенных азотсодержащих гетероциклов.

4. Применение гетероциклических соединений в качестве сокатализатора каталитических систем в карбеиоидных реакциях диазосоединений

Ранее, в ходе изучения каталитического взаимодействия гетероароматических соединений с диазосоединениями была обнаружена стереоселективная реакция тримеризации метоксикарбонилкарбена в присутствии каталитической системы Си(асас).г2пС12'Ру. В этой связи представлялось логичным изучение каталитических систем, состоящих из пиридина и/или его производных, кислот Льюиса и различных соединений меда, палладия и родия для циклопропанирования непредельных соединений, олигомеров и полимеров.

4.1. Циклопропапированпе непредельных соединений

Циклопропанирование ряда олефинов и сопряженных диенов (93а-1, табл. 4) метилдиазоацетатом впервые показало, что трехкомпонентная система Сц(ОАс)2-2,4-лутидин-ХпСЬ является эффективным катализатором получения производных циклопропанкарбоновой кислоты. Реакция протекает при 40 °С путем прибавления раствора ЭДСНС02Ме в СН2С12 к раствору непредельного соединения и катализатора в СН2СЛ2 при мольном соотношении №СНС02Ме: олефин: катализатор (в расчете на Си(ОАс)2), равном 1:1: 0.06 (схема 31).

Изучение влияния природы пиридиниевых оснований (Ру, 2,4-, 2,6-лутидинов, 2-пиколина, 2-цианопиридина, 2,6-диаминоииридина, 3- и 4-аминопиридинов, 3,5-дибром-2-аминопиридинов), кислот Льюиса (А1С1з, КВр4, 7.пС12) и различных соединении меди, палладия и родия (Ш52(СРзС02)4, Ю\ЧОЛс)4, Си(ОАс)2, [СиОТ^С6Н6, Си(ОТ£)2, Р<1(ОАс)2) на результат реакции показало, что каталитическая система С и (О Лс)2—2,4 - лути ди н -'ЛпС\г обеспечивает наилучшие результаты. В отсутствие хотя бы одного из компонентов этой системы взаимодействие метилдиазоацетата с непредельными соединениями 93а-1 не происходит. При ее использовании циклопропанирование 1,3-диенов 93Г-1 под действием ИгСНСОгМе протекает региоселективно по наиболее алкилированной связи С=С с образованием смесей изомерных метиловых эфиров винилциклопропанкарбоновых кислот 941-1 с выходами 49-81%, в которых преобладают транс-изомеры (табл. 4). Необходимо отметить, что продукты двойного циклопропанирования в случае диена 93] не были обнаружены даже при использовании двукратного мольного избытка диазоэфира, а также при взаимодействии последнего с эфиром хризантемовой кислоты 94].

Схема 31

Я? Я3 в2 з СО,Ме 2 з Н Ме02С

\==6 ™Г02Ме ^ Ч*/ + \ /< + >=СНС02Ме

93а-1 Я4 Я4 <8"25%)

(га/м-9 4а-1 сй-94а-1 95

Таблица 4. Выход и соотношение транс- и ¡/мс-изомеров метилциклопропан-карбоксилатов 94а-1

Продукт реакции 94а-1 R1 R 2 R3 R4 Выход, % (соотношение транс!цис-изомеров)

а Н Н Н Ви 28 (1.9)

Ь Н н Н Ph 72 (2.0)

с н н н СОСНз 23(1.1)

<1 н н н СН2СН,СОСН, 40 (1.5)

е Ме Ме Ме Ме 58(0

{ Н Н Н сн=сн2 49(1.3)

г н Н Ме сн=сн2 52(1.3)

ь н Ме Н сн=сн2 50(1.3)

1 Ме Н Н сн=сн2 50(1.3)

Ме Ме Н СН=СМе2 65(1.9)

¿(6) Ме Ме Н СН=СМе2 81 (1.9)

ПЪ Ме Ме Н СН=СМе2 72 (2.0)

к Ме Ме Н СН-СС12 48(1.5)

1 Н Н Ме СН2СН2С(Ме)=СН2 55 (2.5)

На примере циклопропанирования 2,5-диметилтекса-2,4-диена 94] установлено, что каталитическая система Си (О Ас );-2,4 - лутидн и-/.пС12 не теряет своей активности при восьмикратном ее использовании и приводит к повышению выхода метилового эфира хризантемовой кислоты 94] до 81%. Полученная каталитическая система представляет собой маслообразное вещество темно-коричневого цвета, растворимое в хлористом метилене и не растворимое в петролейном эфире, что позволяет легко отделять катализатор из реакционной смеси и использовать его повторно.

Наблюдаемое региоселективное циклопропанирование наиболее замещенной связи С=С свидетельствует о том, что при использовании каталитической системы Си(ОАс)2-2,4-лугидин-2пС12 взаимодействие метштдиазоацетата с олефинами протекает по механизму, характерному для Си-содержащих катализаторов.

4.2. Циклопропанирование олигомеров и полимеров

Известно, что наличие сложноэфирных групп в структуре макромолекулы способствует увеличению адгезионных свойств высокомолекулярного соединения. К тому же, существует возможность осуществлять дальнейшие полимераналогичные превращения по данной введенной функциональной группе.

Разработанная каталитическая система Си(ОАс)2-2,4-лутидин^пС12 была нами успешно применена для химической модификации олигомеров изобутилена и синдиотактического 1,2-полибуга-1,3-диеиа метилдиазоацетатом.

В выбранных нами условиях олигомеры изобутилена 98, 99, содержащие тризамещенную связь С=С, и синдиотактический 1,2-полибута-1,3-диен (1,2-СПБ) 100 взаимодействуют с метилдиазоацетатом в присутствии Си(ОАс)2-2,4-лу1Идин-гпС12 с образованием метиловых эфиров циклопропанкарбоновой кислоты 100, 101 с выходами 32 и 19% соответственно и функционализированиого полимера 101, содержащего Ь-звеньев с циклопропановым фрагментом, с выходом 20% (схема 32).

Схема 32

С02Ме

Необходимо отметить, что при циклопропанировании 1,2-полибута-1,3-диена 100 метилдиазоацетатом в присутствии металлокомплексных катализаторов Rh2(OAc)4, [CuOTf] 0.5C6H6 или Cu(OTf)2 степень функционализации 1,2-СПБ составляет 37, 39 и 21% и наблюдается частичная сшивка полимерных цепей с образованием нерастворимой гель-фракции.

Наличие характерных сигналов сложноэфирной группы и циклопропанового кольца в спектрах ИК и ЯМР 'Н, 13С соединения 101 свидетельствует о введении в структуру макромолекулы циклопропановых фрагментов по винилыюй С=С-связи 1752 см"1 (v (С=0)); 5С 51.0 м.д. (ОМе), 5С 170.1 м.д.(С=0)). С привлечением ЯМР 13С-спектроскопии показано, что циклоприсоединение метоксикарбонилкарбена к связи С=С макромолекулы 100 происходит в среднем на одну из десяти винильных связей С=С. Соотношение цис- и т/кшс-изомеров функционализированных звеньев соединения 101 ~ 1:1.

Таким образом, показано, что Си(ОАс)2-2,4-лутидин-2пСЬ является эффективным катализатором циклопропанирования метилдиазоацетатом связей С=С как олигомеров изобутилена, так и синдиотактического 1,2-полибута-1,3-диена. Установлено, что в результате функционализации цшслопропановыми фрагментами синдиотактический 1,2-полибутадиен приобретает более высокую термическую стабильность по сравнению с исходным полимером. Показано, что введение в состав звеньев полимера метоксикарбонилзамещенных циклопропановых групп вызывает существенное изменение его свойств: вязкости растворов, текучести полимерного расплава, температуры стеклования.

5. Применение трпфенплфосфоранилиденгпдразонов в синтезе пиразолпнов

Известно, что аддукты триарилфосфинов с диазосоединениями - фосфазины используются для идентификации нестабильных диазосоединекий и получения органических веществ различного строения, в частности замещенных гидразидов и пиридазинов. Однако в литературе отсутствуют данные о реакционной способности фосфазинов в реакциях с олефинами, хотя именно эти знания необходимы для разработки новых методов получения практически важных азотсодержащих гетероциклов. С этой целью изучено взаимодействие трифенилфосфоранилиденгидразонов с электронодефицитными алкенами.

5.1. Синтез и свойства трифенилфосфоранилиденгпдразонов (фосфазинов)

Синтез фосфазинов 102а-я, 103,104 осуществлен по реакции Штаудингера путем взаимодействия эквимольных количеств трифенилфосфина и соответствующего диазосоединения. Реакция протекает в мягких условиях в апротоных растворителях с выходам до 90%. В случае малоактивных диазомалонового эфира и/или этил-2-диазо-З-оксобутирата - при нагревании с эквимольным количеством трифенилфосфина в отсутствие растворителя (схема 33).

Схема 33

РЬР;

О

ч.-'чЛ™

я17 V

N11

=о

Р1иР

М2СК'112

—-»• РМ"

а: Я = Я - Н;

II' 102а^

Ь: К1 -Н, К2-СИ-СИ,;

104: Я =

= СОМе; «1: К1

- Н, Я - С02Ме;

с: Я = Н, Я" =

е:Я'=Н,а2 = С02Е1; Г: Я1 - Г - С02В1; g: Я1 = СОМе, И2 = С02Е1;

Строение синтезированных фосфазинов 102а-£, 103, 104 установлено на основании данных спектроскопии ЯМР 'Н, ,3С, и 31Р, масс-спектрометрии, для фосфазинов 102Ь и 104 вьшолнен рентеноструктурный анализ.

Из данных РСА для молекулы 104 однозначно следует (рис. 1), что фрагмент С(5)=К(1)-М(2)=Р(1) имеет в-трансоидную (Е) конфигурацию, торсионные углы для С(5)-!\т(1 )-М(2)-Р(1) и С(17)-Р(1)-М(2)-М(1) составляют -160,18° и -160,93° соответственно. Лактамный цикл имеет практически плоское строение, что позволяет предполагать, что неподеленная пара электронов амидного атома азота находится в сопряжении с системой напряженных связей РЬ- Р N "X С.' С О, что, по- видимому, повышает устойчивость данного фосфазина.

Рис.1. Общий вид молекулы 104 в представлении атомов эллипоидами атомных смещений с 50% вероятностью

Изучение термической стабильности полученных фосфазинов методом термогравиметрического анализа (ТГА) показало, что соединения Ша-^, 103, 104 в кристаллическом состоянии сохраняют свои свойства при нагревании до 95-140 "С. Начиная с указанного интервала температур, наблюдается разложение исследуемых образцов на воздухе с потерей 1 % массы, что дает возможность проводить эксперименты, с применением фосфазинов до 95-140 °С, в отличие от исходных диазосоединений.

5.2. Взаимодействие фосфазинов с электронодефицитными алкенами

Взаимодействие трифенилфосфазинов 102а-<1 с метилакрилатом в бензоле при 70°С в течение 5 ч приводит к метилпиразолинкарбоксилатам 105-108 с выходами 18-55%.

Схема 34

Ю2а-Л Н 105-108

а. я1 = к2 = Н 105: К = Н, Я = С02Ме (60%),

ь! Я1 = Н II2 = СН=СН2, 106: Л3 = СН=СН2, Я4 = С02Ме (20%),

с: Л1 = Н, Я2 = СОМе, 107: Я3 = С02Ме, Я4 = СОМе (18%),

(1: К1 -11, К2- С02Ме, 108: Я3 = К4 = С02Ме (55%)

В отличие от диазосоединений, ни в одном из проведенных опытов не наблюдается образования побочных продуктов, связанных с характерным для диазосоединений каталитическим или термическим дедиазотированием. Выход пиразолинов закономерно увеличивается при повышении температуры или увеличении времени реакции.

Низкий выход пиразолина 107 (18%), вероятно, обусловлен тем, что 1-(трифенилфосфораншшден)гидразоноацетон 102с преимущественно существует в виде термодинамически более устойчивой енолят ионной мезомерной формы А, которая не должна при взаимодействии с электронодефицитными алкенами давать пиразолины (схема 35).

Схема 35

ое

© I

РЫ'-Ы-М-СН-ССНз

11А

о "о о

РЬ,Р=№=Н-СНССН3 РЬ,Р=К^=СНССНз ^^ РЬзР^=К-СНССН3

о11 о

0 0 II Р^Р-ГМ^СНССНз

г

В выбранных условиях трифенилфосфоранилиденгидразоны 102^, 103 и 104 не удалось вовлечь в реакцию с метилакрилатом. Следует заметать, что диазопредшественники фосфазинов 1021',£ также не образуют пиразолины в реакции с метилакрилатом.

Структура электронодефицитного алкена, как и в случае диазосоедикений, оказывает существенное влияние на протекание реакции с трифенилфосфоранилиден-гидразонами. Так, акрилонитрил реагирует при 70 °С с метиловым эфиром (трифенилфосфоранилиден)гидразоноуксусной кислоты X02d в бензоле в течение 5 ч, давая метиловый эфир 5-циано-4,5-дигидро-1Я-пиразол-3-карбоновой кислоты 109а и метиловый эфир 3-циано-4,5-дигидро-1#-пиразол-5-карбоновой кислоты 109Ь с выходами 7 и 14% соответственно (схема 36). Повышение температуры до 100 "С приводит как к увеличению выхода пиразолинов 109а и 109Ь (23 и 55%), так и к образованию метиловых эфиров цис- и т/>онс-2-цианоциклопронанкарбоновой кислоты 110 (в соотношении 1:1) с общим выходом 16%.

В результате взаимодействия акрилонитрила с фосфазином 102Ь получен и выделен 5-винил-3-циано-2,3-дигидро-1#-пиразол 111 с выходом 34%. Следует заметить, что пиразол 111 не удается выделить при 1,3-диполярном циклоприсоединении винилдиазометана - диазопредшественника фосфазина 102Ь с акрилонитрилом. В этом случае образующиеся 1-пиразолины претерпевают дедиазотирование и основными продуктами реакции являются цис- и т/игно 1-циано-2-винилциклопропаны

РЬзР N 102d

vC02Me

^-CN

70 °С, бензол 100 "С, толуол

//

N-N Н

109а

7% 23%

W .

N-N Н 109Ь

14% 55%

С02Ме

Схема 36

С02Ме

110

16%

70 "С, бензол

Введение метального заместителя в молекулу непредельного соединения снижает активность связи С=С. Так, при взаимодействии метилметакрилата с (трифенилфосфоранилиден)шдразонометаном 102а (бензол, 70 °С, 5 ч) образуется метиловый эфир 3-метил-4,5-дигидро-3№пиразол-3-карбоновой кислоты 112 с выходом 45% (схема 37).

Схема 37

R = H

С02Ме

Ph3P'

^CHR

102а

70 °С, бензол 100 °С, толуол

K=N Ме

112

45% 25%

С02Ме

N-N м= !

Н

R = C02Me

М.

MeOi

.COjMe

102d

70 °С, бензол 100°С, толуол

, if N-N Н 114 10% 30%

Реакция фосфазина 102d с метилметакрилатом при 70 "С приводит за 5 ч к диметиловому эфиру 5-метил^,5-дишдро-1//-пиразол-3,5-дикарбоновой кислоты 114 с выходом 10%. При повышении температуры до 100 "С выход пиразолина 114 увеличивается до 30%.

Низкую активность при взаимодействии с фосфазином 102d проявляет двойная связь диметилмалеината. В результате реакции образуется метиловый эфир транс-4,5-ди(метоксшсарбонил)-Ш-пиразолин-3-карбоновой кислоты 115 с выходом 15%. Наряду с пиразолином 115 образуется диметилфумарат с выходом 16%. Образование диметилфумарата с выходом 19% наблюдается также при взаимодействии диметилмалеината с этиловым эфиром (трифенилфосфоранилиден)гидразоноуксусной кислоты 102е в аналогичных условиях.

В то же время обнаружено, что диметилфумарат проявляет более высокую реакционную способность при взаимодействии с фосфазинами 102d и 102е, образуя пиразолины 115 и 116 с выходами 43 и 57% соответственно (схема 38).

Схема 38

ro2c,

Ме02С

С02Ме

^ N ,CHC02R РЬзР N' 102 d,e

С02Ме

С02Ме

и

-N

R02C.

Ме02С

70"С,

С6н6

С02Ме

N-Н

115,116а

+ МеО,С

СОгМе

С02Ме

\\ N—N Н

IIS,116b

ОТ2Ме

1X5: R = Me; 116:R=Et

Синтез пиразолинов через фосфазины, по-видимому, происходит в результате присоединения по Михаэлю мезомерной формы Д фосфазина к активироваянох1 связи С=С алкена с образованием интермедиата Е, последующая циклизация которого протекает с выделением трифеиилфосфина, приводя к 1-пиразолину. Далее, в ходе 1,3-гидридиого сдвига, 1-пиразолин перегруппировывается в 2-пиразолин (схема 39).

Схема 39

Наблюдаемая изомеризация диметилмалеината в реакциях с фосфазинами 102Ь,<1,е свидетельствует в пользу предложенной схемы, поскольку диметилфумарат может образовываться из интермедиата Б вследствие обратимости первой стадии реакции Михаэля.

Таким образом, взаимодействие фосфазинов с электронодефицитными алкенами в целом подчиняется тем же закономерностям, которые характерны для реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к олефинам и фосфазины могут рассматриваться как синтетические эквиваленты диазосоединений.

5.3. 1,3-Дпполярное циклоприсоединение 3-дпазопирролидонов к электронодефицитным алкепам

Пирролидоновый фрагмент является фармакофорной группой ряда фармацевтических препаратов (пирацетам, фенотропил, каптоприл, эналаприл) и определяет физиологическую активность многих веществ (домоевая кислота, оксазоломицин). Наличие диазогруппы в молекуле 3-диазопирролидонов обеспечивает возможность направленной модификации гетероциклического фрагмента по 3-положению гетероцикла и получение новых спиропроизводных пирролидин-2-онов. Учитывая тот факт, что аддукты диазолактамов с трифеннлфосфином не реагируют с электронодефицитными алкенами, нами изучено взаимодействие последних с диазопирролидонами.

Диазолактамы 117а-с1 реагируют с электронодефицитными алкенами (винилметилкетон, метилакрилат, акрилонитрил, метилметакрилат) в мягких условиях (ЕЬО или СН2С12 при 25°С) с образованием спиропиразолинов 118-119а-(1 в виде одного или смеси двух диастереомеров с выходами 10-78% (схема 40).

Схема 40

=ы \

N.

Я ■

5Я«,9ЯМ18Ьч1 55,*,9й*-118аЬч1 5Я*,РД*:

2 : 1 4:1 100: 1

Н

55,'*,<>ЯМ19а-<1

Выход,%

31

68 78

а: К =1Г'Н Ь: К.'= Ме, К2= Н с: РЬ, Я2= Н

Выход,% 10 29 77 77

3 : I 100: 1

Реакция диазолактамов с акрилонитрилом и винилмегилкетоном приводит к преимущественному образованию 5Д ,9Д -спиропиразолинов 118Ь-<1, 119я-й. Существенное влияние на стереоселективность оказывает природа заместителей как в диазосоединении, так и при связи С=С алкена.

Взаимодействие с метилакрилатом и метилметакрилатом для всех синтезированных 3-диазопирролидонов \\la-d протекает селективно, давая 5 И ,9Л -изомеры. Последующее кипячение спиропиразолинов 121а-<1 в 1,4-диоксане приводит к продуктам дедиазотирования - 4-оксо-5-азаспиро[2.4]гептанам 122а-д с выходами 24-68% (схема 41).

Схема 41

С02Ме

117а-с1

121а-а

122а-а

а: Я!= Л2= Н: Ь: я'=Ме, Я2= Н; с: Я = РЬ, Я2= Н;

± 1Г+1Г

В ряду исследованных электронодефицитных алкенов, наименьшая селективность наблюдалась в реакциях с акрилонитрилом. Низкий выход (10-32%) продуктов 1,3-диполярного циклоприсоединения для диазолактамов 117а,Ь может быть обусловлен низкой стабильностью данных диазосоединенпй. Следует отметить, что только для трнциклического диазолактама 117с1 стереоспецифичность и высокий выход (72-78%) (1й*,25*,5К*,6й*,7Х*)-дигидроспиро[[3]азатрицикло[5.2Л.02'6]-декан[4]он-5, 3'-пиразолов] 118-121(1 наблюдались в реакциях со всеми электронодефицитными алкенами.

Диазолактам 117с реагирует с диметиловым эфиром ацегилендикарбоновой кислоты (толуол, ампула, 165°С, 16 ч) с образованием диметилового эфира 7-оксо-4-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-с]пиримидин-2,3-дикарбоновой кислоты 123 с выходом 75% - продукта перегруппировки образующегося неустойчивого спиропиразола (схема 42).

Схема 42

С02Ме

N2

РЬ.

С02Ме

С02Ме

117с

Мс02С Ме02С—'

Н

Ме02С.

75%

и*

N N

РЬ—/ ^=0

123

Н

Образование теграгидропиразоло[1,5-с]пиримидинового фрагмента в соединении 123 подтверждается характерными для пиразолыюго фрагмента N—\Т=С значениями химических сдвигов атома углерода С(2) (5с 146.50 м.д.), атомов азота N(1) (8ц -79.90 м.д.) и N(8) (5М -160.03 м.д.). Сочленение тетрагидропиримидинового и пиразольного цикла установлено на основании 'Н-"С и 'Н-'^М НМВС кросс-пиков: НД5)-С(3), Н*(5)-С(3а), Н(4)-!Ч(8) и Н(б)-^8).

Аналогично протекает взаимодействие диазолактама 1176 с хиноном в дпэтиловом эфире в течение 12 ч при 25°С и дает с выходом 48% продукт присоединения в виде

желтого мелкокристаллического осадка, для которого определенное методом масс-спектром етрии высокого разрешения значение m/z равно 285.1108, что соответствует аддукту хинона и диазолактама. Однако в присутствии воздуха, в растворе DMSO-dc происходит окисление пиразолинового цикла в пиразолъный. Данные гомо- и гетероядерной 'H, 13С, ,SN ЯМР спектроскопии и молекулярная масса продукта окисления подтверждает образование 5кзо-3,5,7-триазапентацикло[13.2.1.02'и.05''3.07,'2]-октадец-6,9,12-триен-4,8,11-триона 124 (схема 43).

Схема 43

117d

[О]

H

124

Таким образом, на основе неизвестных ранее диазопиролидонов и электронодефицитных алкенов осуществлен синтез труднодоступных конденсированных азотсодержащих гетероциклов, сггаропиразолинов и циклопропанов, содержащих фармакофорный пкрролидоновый фрагмент, которые можно рассматривать как потенциально биологически активные вещества.

ВЫВОДЫ

1. Проведено систематическое исследование и выявлены основные закономерности реакции внедрения алкоксикарбонилкарбенов, генерируемых из алкилдиазоацетатов, по связи С-Х (X = N. О, 8) 1,3-дигетероциклоалканов в присутствии Си- и Шг- содержащих катализаторов. Показано, что взаимодействие 1,3-дигетероциклоалканов с мегиддиазоацетатом в присутствии Ю12(ОАс)4 приводит к продуктам внедрения мегоксикарбонилкарбена по связи С-Х, протекающее через промежуточное образование илидов. На основе данного процесса предложены новые каталитические методы синтеза производных 1,4-диоксепана и 1,4-оксатиана и морфолина.

2. Установлено что метоксикарбонилкарбен, генерируемый каталитическим разложением метилдиазоацетата в присутствии Ш12(ОАс)4, региоселективно внедряется по С(2)-0 связи 3-алкил-2-фенил-1,3-оксазолидинов и по С(2)-8 связи 2-фенил-1,3-оксатиолана. Методом конкурирующих реакций установлено влияние строения 1,3-дигегероциклопентанов на их относительную реакционную способность в реакциях внедрения метоксикарбонилкарбена по связи углерод-гетероатом.

3. Получены новые научные данные по каталитическому взаимодействию непредельных карбонильных соединений и их производных (1,3-диоксоланов, 1,3-оксазолидинов, 1,3-оксатиоланов) с диазометаном в присутствии Си- и Pd-coдepжaщиx катализаторов. Обнаружено, что эффективным катализатором циклопропанировання ацетальных производных ненасьпценных карбонильных соединений диазометаном является Pd(acac)2. Установлено, что продуктами взаимодействия 2-алкенил- 1,3-оксатиоланов с диазометаном в присутствии Си(ОТ1)2 являются 1,4-оксатиоцины,

образующиеся в результате [2,3]-сигматропной перегруппировки сульфониевых илидов. На основе [1+2]-циклоприсоедш.ения диазометана к хиральным 2-алкенил-1,3-диоксоланам в присугствии Pd(acac)2 разработан новый подход к синтезу оптически активных циклопропансодержащих альдегидов.

4. Изучено каталитическое взаимодействие диазосоединений с аминами в присутствии Ru-содержащих катализаторов и показано, что Ru2(OAc)4C1 является эффективным и региоселекгивным катализатором функционализации аминов. Впервые из Af-этилампноэтаиола и метилдиазоацетата в одну стадию осуществлен стереоселективный синтез Л^-этилморфолинона-2.

5. Разработана высокоэффективная каталитическая система (Си(ОАс)2-2,4-лутидин-ZnCl2) региоселективного циклопропанирования олефинов, сопряженных диенов с помощью метилдиазоацетата, в присутствии которой протекает селективное моноциклопропанирование по наиболее алкилированной связи С=С 1,3-диенов (изопрена, транс- и г/ис-пиперилена, 2,5-диметилгекса-2,4-диена). Показано, что применение данного катализатора исключает образование бмс-циклопропанов и продуктов рекомбинации метоксикарбонилкарбена - метиловых эфиров фумаровой и малеиновой кислот.

6. На основе взаимодействия олигомеров изобутилена и синдиотактического 1,2-полибута-1,3-диена с метилдиазоацетатом в присутствии Cu(OAc)2-2,4-.qyraflnH-ZnCl2 предложен метод получения циклопропансодержащих олигомеров и полимеров. Введение в состав звеньев полимера метоксикарбонилзамещенных циклопропановых групп вызывает существенное изменение его свойств: вязкости растворов, текучести полимерного расплава, температуры стеклования и термической стабильности полимера.

7. Установлено, что трифенилфосфоранилиденгидразоны являются синтетическими эквивалентами диазосоединений, удобными для использования в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения к электронодефицитным алкенам. На основе реакции 1(£)-акрилальдегид(трифенилфосфоранилиден)гидразона с метилакрилатом, акрилонитрилом, димегилмалеинатом и диметилфумаратом разработан метод синтеза труднодоступных 5-винил-1Я-пиразолинов - перспективных структурных блоков для получения соединений с высокой биологической активностью. Предложена схема образования пиразолинов, включающая стадию присоединения по Михаэлю молекулы фосфазина к связи С=С с образованием интермедиата, дальнейшая циклизация которого протекает с выделением трифенилфосфина, давая 1-пиразолин.

8. На основе З-аминопирролидин-2-онов разработан препаративно доступный способ получения неизвестных ранее 3-диазопирролидонов и изучено их 1,3-диполярное циклоприсоединение к связи С=С. Установлено, что 5R ,9R - и 5S ,9R -конфигурации и соотношение изомеров, образующихся в результате реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения спиропиразолинпирролидонов, контролируются объемом заместителя при связи С=С электронодефицитного алкена и объемом заместителей при атомах С(4) и С(5) 3-диазопирролидонов. Предложен метод синтеза труднодоступных гетероциклических соединений, содержащих пиразоло[1,5-с]пиримидиновый фрагмент, на основе перегруппировки Ван-Альфена-Хюттеля продуктов 1,3-диполярного циклоприсоединения - З-диазо-4-фенилпирролидона с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты и 5-диазо-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.02'6]декан-4-она с хиноном.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ОТРАЖЕНО В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ (в рецензируемых журналах п изданиях)7 Обзорные статьи и монографии

1. Biglova R.Z., Sultanova R.M., Yangirov Т.A., Dokichev V.A., Zaikov G.E. Functionalization of isobutytelene oligomers and 1,2-polybytadiene with methyl diazoacetate in presence of a catalytic system Cu(OAc)2-2,4-Lut-ZnClj. In: «New Steps in Chemical Biochemical Physics. Pure and Applied Science». Ed. Eli M.Pearce. ISBN: 978-1-61668-923-0. "Nova science publischers, Ins.", New York. - 2010. — P. 105-112.

2. Biglova R.Z., Sultanova R.M., Yangirov T.A., Dokichev V.A., Zaikov G.E. Cu(OAc)j-2,4-Lutidine-ZnCb - Efficient Catalyst of Functionalization of Isobutytelene Oligomers and 1,2-Polybytadiene with Methyldiazoacetate. In: «New Steps in Chemical Biochemical Physics. Pure and Applied Science». Ed. Eli M.Pearce. ISBN: 978-1-61668-923-0. "Nova science publischers, Ins.", New York. - 2010. - P. 113-120.

3. Петров Д.А., Султанова P.M., Докичев В.А., Злотский C.C. Реакции циклических ацеталей с карбенами различного строения // Сб. «Панорама современной химии. Новые направления в химии циклических ацеталей». ISBN: 5-88333-089-4. "Nova science publischers, Ins." New York. - «Реактив», Уфа. - 2002. - С. 66-78.

Статьи

4. Галина Ю.Р., Лобов А.Н., Султанова Р.М., Спирихин Л.В., Докичев В.А., Супоницкий К.Ю. Молекулярная структура 5-[(трифенилфосфоранилиден)гидразоно]-эгао-3-азатрицикло[5.2.1.02,6]декан-4-она // Журн. структурн. химии. - 2013. - Т. 54. - № 2. - С. 405-407.

5. Янгиров Т.А., Зубаирова Г.Р., Султанова P.M., Биглова Р.З., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Фосфазины. I. Взаимодействие с электронодефицитными алкенами // Журн. орган, химии. - 2012. - Т. 48. - № 7. - С. 929-932.

6. Галина Ю.Р., Лобов А.Н., Султанова P.M., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Синтез 3-диазопирролидонов // Журн. орган, химии. - 2012. — Т. 48. - № 6. - С. 874-876.

7. Иванова Л.Н., Султанова Р.М., Злотский С.С., Докичев В.А. Каталитическое взаимодействие 1-хлорпропенилбутиловых эфиров с метилдиазоацетатом //Журн. общ. химии. - 2012. - Т. - 82. - Вып. 4. - С. 577-581.

8. Иванова Л.Н., Султанова P.M., Злотский С.С., Докичев В.А. Каталитическое взаимодействие циклических эфиров с метилдиазоацетатом //Изв. ВУЗов. Химия и хим. технол. - 2012. - Т. 55.-Вып. 5.-С. 126-127.

9. Иванова Л.Н., Лобов А.Н., Фатыхов А.А., Султанова P.M., Злотский С.С., Докичев В.А. Циклопропанирование 5-(аллилоксимегил)-5-этил- и 5-(металлилоксиметил)-5-этил-1,3-диоксанов метилдиазоацетатом //Журн. орган, химии. - 2011. - Т. -47.-Вып. 11. - С. 1716-1721.

10. Иванова Л.Н., Султанова P.M., Злотский С.С. Влияние имидазолиевых солей на каталитическое взаимодействие 1,3-диоксоланов с метилдиазоацетатом //Журн. общ. химии.-2011.-Т. 81.-Вып. 1.-С. 110-112.

П. Майданова А.В., Бакеева А.Д., Султанова P.M., Биглова Р.З., Докичев В.А. Катализируемое Ru2(OAc),tCl взаимодействие метилдиазоацетата с аминами // Журн. орган, химии. - 2010. - Т. 46. - Выл. 10. - С. 1458-1462.

7 Результаты, полученные автором совместно с коллегами, опубликованы в научной литературе. Коллеги автора не возражают против включения этих результатов в диссертационную работу.

12. Майданова A.B., Бакеева А.Д., Султанова P.M., Биглова Р.З., Докичев В.А. Катализируемое Ru2(OAc)4C1 взаимодействие метилдиазоацетата с замещенными анилинами // Вестник БашГУ. - 2010. - Т. 15. - № 1. - С. 21-23.

13. Sultanova R.M., Khanova M.D., Dokiehev V.A. Catalytic Interaction of 1,3-Diheteracycloalkanes with Diazocompounds // ARKIYOC. - V. 2009(ix). - P. 236-247.

14. Гареев В.Ф., Янгиров T.A., Бакеева А.Д., Султанова P.M., Биглова Р.З., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Новый каталитический способ получения метиловых эфиров 2-винилциклопропанкарбоновых кислот Н Вестник БашГУ. - 2008. - Т. 13. - № 4. - С. 886891.

15. Гареев В.Ф., Султанова P.M., Биглова Р.З., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Новая каталитическая система Cu(Ac)2-2,4-lut-ZnCl2 - для циклопропаиирования олефинов метилдиазоацетатом // Изв. АН, Сер.хим. - 2008. - № 8. - С. 1750-1752.

16. Ханова М.Д., Султанова P.M., Рафиков P.P., Бажова И.П., Биглова Р.З., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Взаимодействие диазоалканов с непредельными соединениями. Сообщение 16. Каталитическое взаимодействие диазометана с непредельными 1,3-оксазолидинами и 1,3-оксатиоланами // Изв. АН, Сер.хим. - 2008. - .М> 3. - С. 604-608.

17. Ханова М.Д., Султанова P.M., Злотский С.С., Докичев В.А. Катализируемое Rh2(OAc)4 взаимодействие метилдиазоацетата с непредельными гетероциклическими производными карбонильных соединений // Докл. АН. - 2007. - Т. 414. - № 1. — С. 106108.

18. Ханова М.Д., Султанова P.M., Хурсан С.Д., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Катализируемое Rh2(OAc)4 взаимодействие метилдиазоацетата с 1,3-оксазолидинами и 1,3-оксатиоланами // Изв. АН, Сер.хим. - 2006. - № 8. - С. 1411 -1415.

19. Ханова М.Д., Султанова P.M., Злотский С.С., Докичев В.А. Каталитическое расщепление циклических ацеталей в присутствии Cu(OTf)2 и [CuOTf]2 СбНб И Башкирский химический журнал. - 2005. - № 2. - С. 28-30.

20. Ханова М.Д., Султанова P.M., Злотский С.С., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Взаимодействие диазоалканов с непредельными соединениями. Сообщение 15. Каталитическое взаимодействие непредельных карбонильных соединений и их производных с диазометаном // Изв. АН. Сер. хим. - 2005. - № 4. - С. 979-983.

21. Петров Д.А., Султанова P.M., Злотский С.С., Фатыхов A.A. Взаимодействие несимметричных 1,3-диоксоланов с метилдиазоацетатом // Докл. АН. - 2002. - Т. 385. - № 4.-С. 507-508.

22. Петров Д.А., Злотский С.С., Султанова P.M., Докичев В.А. Реакции циклических ацеталей, содержащих гидроксильную группу с диазосоединениями // Изв. ВУЗов. Химия и хим. технол. - 2001. - Т. 44. - Вып. 5.-С. 130-133.

23. Петров Д.А., Султанова P.M., Злотский С.С., Фатыхов A.A., Докичев В.А. Реакция 2-фенил-1,3-оксатиолана с метилдиазоацетатом // Изв. ВУЗов. Химия и хим. технол. -2001.-Т. 44.-Вып. З.-С. 142.

24. Султанова P.M., Каташова В.Р., Петров Д.А., Фатыхов A.A., Злотский С.С., Докичев В.А. Катализируемое Rh2(OAc)4 взаимодействие 1,3-диоксанов с метилдиазоацетатом// Изв. АН. Сер. хим. -2001. -Ms 5. - С. 828-831.

25. Zlotsky S.S., Dokiehev V.A., Sultanova R.M., Petrov D.A., R.Rovito, R.Pellicciari. Experimental and calculated results of examination of diazocarbonyl compounds catalytic

reactions with cyclic acetals and orthoesters- Chemistry and Computational Simultation // Butlerov Communications. -2001. -№ 4. -C.16.

26. Злотский C.C., Султанова P.M., Пелличчиари P. Относительная активность некоторых олефинов и спиртов в реакциях с этилдиазоацетатом // Башкирский химический журнал. - 2000. - Т. 7. - № 2. - С. 9-11.

27. Султанова P.M., Рахманкулов А.И., Злотский С.С., Докичев В.А. Взаимодействие диазокарбонильных соединений с циклическими ацеталями // Изв. ВУЗов. Химия и хим. технология. - 2000. - Т. 43. - Вып. 1. - С. 3-5.

28. Злотский С.С., Рахманкулов А.И., Султанова P.M., Докичев В.А. Реакции циклических ацеталей с алкоксикарбонилкарбенами // Башкирский химический журнал. -2000.-Т. 7. - № 1. - С. 3-7.

29. Злотский С.С., Рахманкулов А.И., Султанова P.M., Докичев В.А. Карбенирование циклических ацеталей как эффективный метод синтеза 1,4-дкоксанов // Нефтепереработка и нефтехимия. - 1998. - № 7. - С. 20-21.

30. Злотский С.С., Султанова P.M., Докичев В.А., Рахманкулов А.И. Реакции циклических кеталей с диазоуксусным эфиром // Журн. общ. химии. - 1998. - Т. 68. -Вып. 8.-С. 1303-1304.

31. Султанова P.M., Рахманкулов А.И., Злотский С.С., Докичев В.А. Взаимодействие циклических ацеталей с метиловым эфиром диазоуксусной кислоты // Башкирский химический журнал. - 1997. - Т. 4. - № 1. - С. 78-79.

32. Рахманкулов А.И., Султанова P.M., Злотский С.С., Докичев В.А. Каталитическое расширение цикла в замещенных 1,3-диоксоланах //Докл. АН. - 1997. - Т. 357. -№ З.-С. 368-369.

Патент

33. Докичев В.А., Султанова P.M., Злотский С.С., Рахманкулов А.И., Сапрыгина В.А., Третьяков П.А., Кузнецова Н.Г., Каташова В.Р. // Способ получения 2,3-замещенных 1,4-диоксанов. Патент РФ 98122552 от 10.07.2000.

Избранные тезисы докладов

34. Глазырин А.Б., Абдуллин М.И., Докичев В.А., Султанова P.M., Муслухов P.P., Янгиров Т.А., Кунгурова К.В. Синтез циклопропанированных производных 1,2-полибутадиенов // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции. Посвященной 100-летию со дня рождения чл.-корр. АН СССР С.Р.Рафикова. «Современные проблемы и инновационные перспективы развития химии высокомолекулярных соединениий». - Уфа. -2012.-С. 58.

35. Султанова P.M. Синтез N-, О- и S- содержащих гетероциклических соединений на основе каталитических превращений диазосоединений // Материалы XXV Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии». - Уфа.- 2011.-С. 49.

36. Sultanova R.M., Ivanova L.N., Zlotsky S.S., Dokichev V.A. Catalytic Interaction of Methyl Diazoacetate with Cyclic Acetals and Esters // Book of abstracts of J"' International Symposium «The Chemistry of Aliphatic Diazo Compounds: Advances and Outlook». - St-Petersburg (Russia). - 2011. - P. 49-50.

37. Sultanova R.M., Dokichev V.A. Interaction of Diazo Compounds with Carbonyl Compounds and their Derivatives // Book of abstracts of 5,h International Symposium «The Chemistry of Aliphatic Diazo Compounds: Advances and Outlook». - St.-Petersburg (Russia). -2011.-P. 49-50.

38. Хаиова М.Д., Иванова Л.Н., Султанова P.M., Злотский C.C., Томилов ГО.В. Новый метод асимметрического синтеза метиловых эфиров (1S,25)- и {\К,2К)-транс-2-фенилциклопропанкарбоновых кислот // Тезисы докладов III Международной научно-технической конференции «Китайско-Российское научно-техническое сотрудничество. Наука-Образование-Инновации». - Харбин (КНР). - 2010. - С. 108.

39. Майданова А.В., Султанова P.M. Каталитическое взаимодействие аминоспиртов с метилдиазоацетатом // Тезисы докладов III Международной научно-технической конференции «Китайско-Российское научно-техническое сотрудничество. Наукаг-Образование-Инновации». - Харбин (КНР). - 2010. - С. 110.

40. Sultanova R.M. Catalytic Interaction of Methyl Diazoacetate with 1,3-Diheteracycloalkanes. II Book of abstracts of International conference «Topical Issues of Physical-Organic, Synthetic and Medicinal Chemistry».-Via (Russia). -2010. -P. 68.

41. Майданова A.B., Бакеева А.Д., Султанова P.M., Биглова Р.З. Синтез метил N-фенилглицинатов с использованием метилдиазоацетата // Тезисы докладов VII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина». - Уфа. -2010.-С. 237.

42. Султанова P.M., Злотский С.С., Докичев В.А. Реакции циклических ацеталей с карбенами в аспекте синтеза биоактивных и лекарственных препаратов // Тезисы докладов VII Всероссийской конференции с молодежной научной школой «Химия и медицина, ОРХИМЕД-2009». -Уфа. - 2009. - С. 40.

43. Иванова Л.Н., Султанова P.M., Злотский С.С. Влияние имидазолиевых солей на каталитическое взаимодействие 1,3-диоксоланов с метилдиазоацетатом // Тезисы докладов Всероссийской конференции по органической химии (RCOC). - Москва. - 2009. - С. 199.

44. Султанова P.M., Майданова А.В. Взаимодействие аминов с метилдиазоацетатом в присутствии Ru2(OAc)4C1 // Тезисы докладов Всероссийской конференции по органической химии (RCOC). - Москва. - 2009. - С. 273.

45. Султанова P.M., Биглова Р.З. Каталитическая функционализация высокомолекулярных соединений метилдиазоацетатом // Тезисы докладов II Международной научно-технической конференции «Китайско-Российское научно-техническое сотрудничество. Наука-Образовапие-Инновации». - Урумчи (КНР). - 2009. -С. 68.

46. Султанова P.M., Майданова А.В., Сафуанова P.M. Синтез Л'-замещенных метилглицинатов на основе катализируемого Ru2(OAc)4Cl взаимодействия метилдиазоацетата с аминами // Тезисы докладов II Международной научно-технической конференции «Китайско-Российское научно-техническое сотрудничество. Наука-Образование-Инновации». - Урумчи (КНР). - 2009. - С. 67.

47. Sultanova R.M., Ivanova L.N., Zlotsky S.S. Catalytic Interaction of 1,3-Dioxolanes with Methyl Diazoacetate // Book of abstracts II International scientific and technical conference «China-Russian Scientific and Technical Collaboration. Science - Education - Innovation». -Урумчи (КНР). - 2009. - С. 49.

48. Султанова P.M., Гареев В.Ф., Янгиров Т.А., Биглова Р.З., Докичев В.А., Талипов Р.Ф. Функционализация олигомеров изобутилена и 1,2-полибута-1,3-диена метнлдиазоацетатом в присутствии каталитической системы Cu(Ac)2-2,4-lut-ZnCl2 // Тезисы докладов Международной конференции по химии «Основные тенденции развития химии в начале XXI века». - С.-Петербург. - 2009. - С 452.

49. Гареев В.Ф., Янгиров Т.А., Султанова P.M., Биглова Р.З. Катализируемое соединениями меди циклопропанирование олефинов метилдиазоацетатом // Тезисы докладов Международной конференции по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями». - С.-Петербург. - 2008. - С. 191.

50. Sultanova R.M., Khanova M.D., Dokichev V.A., Tomilov Yu.V. Synthesis of functional substituted cyclopropanes via catalytic reactions of unsaturated compounds with diazomethane // Book of abstracts 2"J EuCheMS Chemistry Congress, Chemistry: The Global Science. - Turin. -2008.-ID 12990.

51. Султанова P.M., Ханова М.Д., Томилов Ю.В. Целенаправленный синтез функционально замещенных циклопропанов // Тезисы докладов Международной научно-технической конференции «Китайско-Российское научно-техническое сотрудничество. Наука-Образование-Инновации». - Харбин-Санья (КНР). - 2008. - С. 30.

52. Sultanova R.M., Khanova M.D., Dokichev V.A. Catalytic intereactions of 1,3-diheterocycloalkanes with diazocompounds // Book of abstracts of 5'h Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry. - Kuwait (Kuwait). - 2008. - P. 90.

53. Гареев В.Ф., Султанова P.M., Биглова Р.З. Каталитическое циклопропанирование 1,3-диенов метилдиазоацетатом // Сборник тезисов докладов X Молодежной научной школы по органической химии. - Уфа. — 2007. - С. 132.

54. Khanova M.D., Sultanova R.M., Dokichev V.A., Tomilov Yu.V., Nefedov O.M. Interaction of 2-alkenyl-l,3-diheterocyclopentanes with diazomethane catalyzed by Cu- and Pd-compounds // Book of abstracts of /" European Chemistry Congress. - Budapest (Hungary). -2006. - P. 328.

55. Sultanova R.M., Khanova M.D., Dokichev V.A., Tomilov Yu.V., Nefedov O.M. Catalytic reactions of unsaturated carbonyl compounds and their derivatives with diazomethane and methyl diazoacetate // Book of abstracts of 4,h Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry. - Thessaloniki (Greece). - 2006. - P. 138-139.

56. Zlotsky S.S., Sultanova R.M., Dokichev V.A. Reactions of cyclic acetals with carbens // Book of abstracts 14th European symposium on organic chemistry. - Helsinki (Finland). - 2005. -P. 61.

57. Sultanova R.M., Khanova M.D., Dokichev V.A., Tomilov Yu.V. Catalytic reaction of 1,3-diheterocycloalkanes with methyldiazoacetate // Book of abstracts 14,h European symposium on organic chemistry. - Helsinki (Finland). - 2005. - P. 81.

58. Khanova M.D., Sultanova R.M., Dokichev V.A., Tomilov Yu.V., Nefedov O.M. Interaction of substituted acetals and their heteroanalogs with diazomethane // Book of abstracts 14,h European symposium on organic chemistry. - Helsinki (Finland). - 2005. - P. 160.

59. Федорова А.Б., Султанова P.M., Хурсан C.JI., Фатыхов A.A., Спирихин Л.В. Квантовохимическое моделирование спектров ЯМР продукта взаимодействия мегоксикарбонилкарбена с 2-фенил-3-этил-1,3-оксазолидином II Тезисы докладов IV Всероссийской конференции «Новые достижения ЯМР в структурных исследованиях». -Казань.-2005.-С. 91.

60. Ханова М.Д., Султанова P.M., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Каталитическое взаимодействие непредельных ацеталей и их гетероаналогов с диазосоединениями // Тезисы докладов VIII Молодежной научной школы-конференции по органической химии. -Казань.-2005.-С. 366.

61. Khanova M.D., Sultanova R.M., Baikova I.P., Spirikhin L.V. Catalytic reaction of 1,3-dioxolanes and their heteroanalogs with diazocompounds // Book of abstracts XXI European colloquium on heterocyclic chemistry. - Sopron (Hungary). - 2004. -P. 107.

62. Ханова М.Д., Аскин А.Ф., Сагитдинова Х.Ф., Султанова P.M. Каталитическое взаимодействие непредельных ацеталей с диазометаном // Тезисы докладов Молодежной конференции по органической химии «Современные тенденции органической химии». - С.Петербург. - 2004. - С. 152.

63. Sultanova R.M., Zlotsky S.S. Catalytic interaction of cyclic acetals with carbenes of different structure // Book of abstracts VII Conference on the chemistry of carbenes and related intermediates. - Kazan. - 2003. - P. 40.

64. Ханова М.Д., Султанова P.M., Злотский C.C., Докичев B.A., Томилов Ю.В., Нефедов О.М. Катализируемое комплексами переходных металлов взаимодействие диазометана с а,Р-альдегидами и ацеталями // Тезисы докладов XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии «Достижения и перспективы химической науки». — Казань.-2003.-С. 364.

65. Петров Д.А., Султанова P.M. Каталитическое взаимодействие алкилдиазоацетатов с циклическими ацеталями и их гетероаналогами // Тезисы докладов Международной конференции «Органический синтез в новом столетии». - С.-Петербург. - 2002. - С. 148149.

66. Петров Д.А., Султанова P.M. Взаимодействие несимметричных 1,3-диоксоланов с метидциазоацетатом // Тезисы докладов V Молодежной научной школы по органической химии. - Екатеринбург. - 2002. - С.346.

67. Fatykhov А.А., Petrov D.A., Sultanova R.M., Dokichev V.A., Zlotsky S.S. Conformational Analysis of 1,4-Dioxepane Derivatives in Solution // Book of Abstracts 9* Meeting on Stereochemistry. - Prague(Czech Republic). - 2002. - P.l 11.

68. Петров Д.А., Султанова P.M., Злотский C.C., Докичев B.A., Юнусов М.С. Каталитическое взаимодействие насыщенных пятичленных гетероциклических соединений с метилдиазоацетатом // Тезисы докладов. I Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н.Коста. - Суздаль. - 2000. - С. 491.

69. Петров Д.А., Султанова P.M., Докичев В.А., Злотский С.С. Взаимодействие гидроксилсодержащих 1,3-диоксациклоалканов с метилдиазоацетатом // Тезисы докладов XIV Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и npotfeccbi малотоннажной химии». - Уфа. - 2001. - С. 71-72.

70. Zlotsky S.S., Sultanova R.M., Dokichev V.A., Petrov D.A., Rovito R., Pellicciari R. Experimental and calculated results of examination of diazocarbonyl compounds catalytic reactions with cyclic acetals and orthoesters // Book of abstracts International Conference «Modern Problems of Aliphatic Diazo Compounds Chemistry». - St.-Petersburg. - 2000. - P. 25.

71. Петров Д.А., Султанова P.M. Синтез производных 1,4-диоксациклогептана // Тезисы докладов Молодежной научной школы по органической химии. - Екатеринбург. -2000.-С. 113.

72. Каташова В.Р., Петров Д.А., Султанова P.M., Докичев В.А., Злотский С.С. Катализируемое Rh2(OAc)4 взаимодействие замещённых 1,3-диоксанов с метилдиазоацетатом // Тезисы докладов XIII Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии». -Тула. - 2000. - С. 30.

73. Петров Д.А., Султанова P.M. Каталитическое взаимодействие метилдиазоацегата с 1,3-диоксацикланами // Тезисы докладов Молодежной научной школы «Органическая химия в XX веке». - Москва. - 2000. - С. 89.

74. Султанова P.M., Злотский С.С., Рахманкулов А.И., Докичев В.А. Реакции карбенов с замещенными циклическими ацеталями // Тезисы докладов VI Международной конференции "Химия карбенов и родственных интермедиатов". - С-Петербург. - 1998. -С. 39.

75. Султанова P.M., Злотский С.С., Рахманкулов А.И., Докичев В.А. Синтез замещенных 1,4-диоксанов из цикличеческих ацеталей // Тезисы докладов III Международной Мамедалиевской нефтехимической конференции. - Баку (Азербайджан).

- 1998.-С. 29.

76. Sultanova R.M., Zlotsky S.S., Dokichev V.A., Rakhmankulov A.I Catalytic Ring Expansion in 1,3-dioxacyclopentanes // Book of abstracts 12th International Conference on Organic Synthesis. - Venezia (Italy). - 1998. - P. 431.

Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 05.11.2013 г. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 1/16. Усл.печ.л. 1,5. Уч.-изд.л.1,5. Тираж 120 экз. Заказ №294

Типография ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВА» 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук

на правах рукописи

05201450350

СУЛТАНОВА РИММА МАРСЕЛЬЕВНА

ДИАЗОСОЕДИНЕНИЯ И ИХ ФОСФАЗИНЫ В СИНТЕЗЕ КИСЛОРОД-, АЗОТ- И СЕРОСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ

СОЕДИНЕНИЙ

02.00.03 - Органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора химических наук

Научный консультант доктор химических наук

профессор В. А. Докичев

Уфа-2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

1. ВВЕДЕНИЕ..................................................................................................................4

2. КАТАЛИТИЧЕСКИЕ ТРАНСФОРМАЦИИ ДИАЗОСОЕДИНЕНИЙ В ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)....................................10

2.1 Разработка новых металлокомплексных катализаторов..........................10

2.2 Реакции внутримолекулярного С-Н внедения..............................................18

2.2.1 Синтез ТЧ-содержащих гетероциклов...........................................................18

2.2.2 Синтез О-содержащих гетероциклов...........................................................26

2.2.3 Синтез карбоциклов.......................................................................................36

2.3 Межмолекулярные реакции С-Н внедрения...................................................44

2.4 Реакции Х-Н внедрения......................................................................................50,

2.4.1 Внутримолекулярное ЬГ-Н и О-Н внедрение...............................................50

2.4.2 Межмолекулярные реакции Ы-Н и О-Н внедрения....................................56

2.5 Реакции циклопропанирования.......................................................................62

2.5.1 Внутримолекулярные реакции циклопропанирования..............................62

2.5.2 Межмолекулярные реакции циклопропанирования...................................76

2.6 Образование и превращения илидов...............................................................94

2.6.1 Образование карбонилилидов и 1,3-Диполярное циклоприсоединение...94

2.6.2 Образование аммониевых илидов и их перегруппировки.......................107

2.6.3 Образование оксониевых илидов и их реакции.......................................114

2.6.4 Образование сульфониевых илидов, [2,3]сигматропные перегруппировки .................................................................................................................................119

3. ДИАЗОСОЕДИНЕНИЯ И ИХ ФОСФАЗИНЫ В СИНТЕЗЕ КИСЛОРОД-, АЗОТ- И СЕРОСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ)............................................................................131

3.1 Синтезы гетероциклических соединений на основе 1,3-дигетероциклоалканов и диазокарбонильных соединений...........................131

3.1.1 Каталитическое взаимодействие насыщенных 1,3-диоксоланов с К2СНС02Ме...........................................................................................................131

3.1.2 Реакции метилдиазоацетата с 1-окса-З-тио- и 1-окса-З-азациклопентанами................................................................................................136

3.1.3 Каталитическое взаимодействие 1,3-диоксанов и 1,3-диоксепанов с диазоуксусным эфиром.........................................................................................143

3.1.4 Реакционная способность насыщенных 1,3-дигетероциклоалканов в реакциях с диазоуксусным эфиром.....................................................................153

3.2 Каталитические реакции 2-алкенил-1,3-дигетероциклопентанов с диазосоединениями...............................................................................................169

3.2.1 Циклопропанирование алкенилзамещенных ацеталей и кеталей диазометаном.........................................................................................................169

3.2.2 Взаимодействие 2-алкенил-1,3-оксазолидинов и 1,3-оксатиоланов с диазометаном в присутствии Рё(асас)2 и Си(СШ)2............................................174

3.2.3 Каталитическое взаимодействие 2-алкенил-1,3-ДИгетероциклопентанов с метилдиазоацетатом..............................................................................................179

3.3 Синтез азотсодержащих гетероциклов........................................................186

3.3.1 Функционализация циклических аминов диазосоединениями в присутствии Ки2(ОАс)4С1.....................................................................................186

3.4 Применение гетероциклических соединений в качестве компонентов каталитических систем в карбеноидных реакциях диазосоединений.......193

3.4.1 Циклопропанирование непредельных соединений..................................193

3.4.2 Циклопропанирование олигомеров и полимеров.....................................195

3.5 Применение трифенилфосфоранилиденгидразонов в синтезе пиразолинов.............................................................................................................202

3.5.1 Синтез и свойства трифенилфосфоранилиденгидразонов (фосфазинов) .................................................................................................................................202

3.5.2 Взаимодействие фосфазинов с электронодефицитными алкенами........206

3.5.3 1,3-Диполярное циклоприсоединение 3-диазопирролидонов к электронодефицитным алкенам...........................................................................211

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.......................................................................216

4.1 Получение катализаторов..............................................................................218

4.2 Получение солей имидазолия........................................................................219

4.3 Получение диазосоединений.........................................................................220

К главе 3.1.1...........................................................................................................225

К главе 3.1.2...........................................................................................................234

К главе 3.1.3...........................................................................................................237

К главе 3.2.1...........................................................................................................243

К главе 3.2.2...........................................................................................................250

К главе 3.2.3...........................................................................................................255

К главе 3.3 Л...........................................................................................................259

К главе 3.4.1......................................................................................................,....264

К главе 3.4.2...........................................................................................................270

К главе 3.5.1...........................................................................................................275

К главе 3.5.2...........................................................................................................280

К главе 3.5.3...........................................................................................................285

5. ВЫВОДЫ.................................................................................................................302

6. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.......................................................................................305

1. ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Химия диазосоединений продолжает интенсивно азвиваться в настоящее время, что обусловлено их высокой реакционной способностью в отношении связей С=С, С=С, С-Н и С-гетероатом, а также возможностью создания на их основе новых методов получения практически важных циклопропансодержащих, полифункциональных гетероциклических соединений. Наиболее интересными с синтетической точки зрения являются их каталитические превращения в присутствии кислот Льюиса, солей и комплексов переходных и непереходных металлов в качестве катализаторов, обеспечивающих высокую стерео- и региоселективность реакций. В частности, взаимодействие диазокетосоединений с альдегидами протекает как домино-реакция с образованием гетероциклических структур. В то же время практически отсутствуют данные о реакционной способности производных карбонильных соединений, влиянии на химический процесс природы ацетальных, кетальных, оксазолидиновых и оксатиолановых фрагментов, а также природы катализатора, его лигандного окружения и условий реакции. Изучение этих соединений представляет фундаментальный интерес, поскольку понимание факторов, влияющих на их реакционную способность, позволяет расширить возможности синтетического использования производных карбонильных соединений и разработать новые подходы к синтезу как разнообразных циклопропанов, так и кислород-, азот- и серосодержащих гетероциклических соединений -полупродуктов для получения биологически активных веществ на основе доступных реагентов. Проблема разработки новых эффективных катализаторов, способных проводить реакции диазосоединений с альдегидами, кетонами, 1,3-диоксоланами, 1,3-оксазолидинами, 1,3-оксатиоланами, олефинами, аминами с целью создания удобных методов синтеза циклопропансодержащих соединений, полифункциональных гетероциклических соединений, в том числе функционально замещенных циклических аминов, требует осуществления поиска катализаторов на основании систематических исследований.

Другой малоизученной областью химии диазосоединений являются химические трансформации аддуктов диазосоединений с основаниями Льюиса. Доступные с помощью реакции Штаудингера аддукты фосфинов с диазосоединениями - фосфоранилиденгидразоны (фосфазины) используются для идентификации нестабильных диазосоединений и получения органических веществ, например, пиридазинов - азотсодержащих гетероциклов, обладающих высоким потенциалом биологической активности. Однако как синтетический эквивалент диазосоединений фосфазины не изучены в реакциях с непредельными соединениями.

Исследования в русле указанных проблем являются актуальными, так как соответствуют задачам химической науки, связанным с развитием фундаментальных исследований, а также поиском соединений, обладающих практически полезными свойствами и разработкой эффективных регио- и стереоселективных каталитических методов их получения с помощью диазосоединений.

Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии УНЦ РАН по темам: «Создание новых подходов к построению гетероциклических структур с возможностью направленной модификации функциональных групп и структурных фрагментов», «Синтез карбо- и гетерополициклических соединений с применением металлокомплексного катализа» (регистрационный номер 01.99.000.11835) и «Разработка новых подходов к построению азот- и кислородсодержащих гетероциклических структур» (регистрационный номер 0120.0500680). Работа осуществлялась при финансовой поддержке Программы фундаментальных исследований ОХНМ РАН «Теоретическое и экспериментальное изучение природы химической связи и механизмов важнейших химических реакций и процессов», Программы РАН по поддержке молодых ученых России (грант № 136), Федеральных целевых программ «Интеграция» (грант 10-1.5Д/2000) и

«Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 гг. (Соглашение 8458 от 31.08.2012).

Цель исследования: Расширение границ применения диазосоединений и фосфазинов (аддуктов диазосоединений с трифенилфосфином) в тонком органическом синтезе для создания удобных и практичных методов получения кислород-, азот- и серосодержащих гетероциклических соединений, а также труднодоступных функционально замещенных циклопропанов.

В рамках поставленной цели решались следующие задачи:

- изучение основных закономерностей взаимодействия циклических ацеталей и их гетероаналогов (1,3-оксазолидинов, 1,3-оксатиоланов) с диазокарбонильными соединениями в присутствии кислот и оснований Льюиса и металлокомплексных катализаторов. Установление взаимосвязи "структура-реакционная способность" для данных гетероциклических соединений;

- разработка методов синтеза циклопропансодержащих альдегидов, кетонов, а также полифункциональных гетероциклических соединений на основе реакции каталитического взаимодействия непредельных карбонильных соединений и их производных с диазосоединениями;

- синтез функционально замещенных аминов на основе межмолекулярного внедрения диазосоединений по связи М-Н в присутствии Яи-содержащих катализаторов;

- поиск и разработка новых каталитических систем карбеноидного разложения диазокарбонильных соединений на основе комплексов Си и Шл, позволяющих проводить регио- и стереоселективное циклопропанирование олефинов, сопряженных диенов, олигоизобутиленов, 1,2-полибута-1,3-диена;

- исследование реакционной способности фосфазинов в реакциях с непредельными соединениями. Установление отличительных особенностей реакций фосфазинов по сравнению с диазосоединениями и разработка новых путей синтеза функционально замещенных пиразолинов и циклопропанов.

Научная новизна работы. Выявлены основные закономерности и специфические особенности каталитического взаимодействия диазометана и

метилдиазоацетата с насыщенными и непредельными карбонильными соединениями и их производными: линейными и циклическими ацеталями, кеталями, 1,3-оксатиоланами, 1,3-оксазолидинами в присутствии Си-, Рс1- и Шч-содержащих катализаторов. Разработан каталитический метод перехода от 1,3- к 1,4-гетероциклическим системам в результате внедрения

алкоксикарбонилкарбенов по связям С-гетероатом.

Установлено, что ацетальные и оксазолидиновые фрагменты оказывают активирующее влияние на реакционную способность связи С=С при циклопропанировании алкенов диазометаном в присутствии Рс1(асас)2. На основе [1+2]-циклоприсоединения диазометана к хиральным 2-алкенил-1,3-диоксоланам в присутствии Рс1(асас)2 разработан новый способ синтеза оптически активных циклопропансодержащих альдегидов. Впервые обнаружено, что продуктами взаимодействия 2-алкенил-1,3-оксатиоланов с диазометаном в присутствии Си(ОТ:£)2 являются 1,4-оксатиоцины, образующиеся в результате [2,3]-сигматропной перегруппировки сульфониевых илидов.

Разработана новая эффективная каталитическая система Си(ОАс)г2,4-лутидин^пСЬ получения эфиров циклопропанкарбоновых кислот на основе взаимодействия метилдиазоацетата с непредельными соединениями. Установлено, что циклопропанирование сопряженных диенов протекает региоселективно по наиболее алкилированной связи С=С и применение данного катализатора исключает образование бмс-циклопропанов и продуктов рекомбинации метоксикарбонилкарбена.

Показано, что реакция трифенилфосфоранилиденгидразонов (аддуктов трифенилфосфина с диазометаном, винилдиазометаном, диазоацетоном, метилдиазоацетатом, диазомалонатом, этил-2-диазо-З-оксобутиратом,

диазолактамами) с непредельными соединениями, содержащими электроноакцепторные заместители, является удобным методом получения функционально замещенных пиразолинов.

Теоретическая значимость работы. Основные закономерности взаимодействия алкилдиазоацетатов с 1,3-дигетероциклоалканами в присутствии

Си- и ЯЬ- содержащих катализаторов вносят существенный вклад в развитие теоретических представлений о химии 1,3-дигетероциклоалканов, а также способствуют расширению границ использования этих соединений в качестве удобных реагентов в органическом синтезе. Другим итогом выполненного исследования является изучение химического поведения фосфазинов как синтетических эквивалентов диазосоединений, выявившее закономерности и специфические особенности взаимодействия этих субстратов с электронодефицитными алкенами и открывшее путь к получению новых труднодоступных азотсодержащих гетероциклов.

Практическая значимость работы. Результаты данной работы открывают новые пути применения каталитического взаимодействия диазосоединений с 1,3-дигетероциклоалканами для построения связей углерод-углерод и гетероатом-углерод и создания новых принципов синтеза кислород-, азот- и серосодержащих функционально замещенных гетероциклов. Предложены новые способы получения производных 1,4-диоксана, морфолина, 1,4-оксатиана, 1,4-диоксепана, 1,4-диоксациклооктана, тетрагидро-1,4-оксатиоцинов, тетрагидро-1,4-

диоксоцинов, функционально замещенных циклопропанов, содержащих 1,3-диоксолановый и/или 1,3-диоксановые фрагменты.

Разработан каталитический метод химической модификации олигомеров изобутилена и 1,2-полибутадиена путем [1+2]-циклоприсоединения метоксикарбонилкарбена к связи С=С в присутствии Си- и Ш1-содержащих катализаторов, в том числе Си(ОАс)2-2,4-лутидин^пС12. Найдено, что введение в состав звеньев полидиена метоксикарбонилзамещенных циклопропановых групп вызывает существенное изменение его свойств: вязкость растворов, текучесть полимерного расплава, температура стеклования и термическая стабильность полимера.

Полученные на основе взаимодействия 1(£)-

акрилальдегид(трифенилфосфоранилиден)гидразона с электронодефицитными алкенами (метилакрилатом, акрилонитрилом, диметилмалеинатом и диметилфумаратом) труднодоступные 5-винил-1//-пиразолины представляют

собой ценные синтоны для получения пиразолов и 1,3-пропилендиаминов, которые лежат в основе многих лекарственных препаратов, оказывающих воздействие на центральную нервную систему.

Путем направленной модификации гетероциклического фрагмента 3-диазопирролидонов получены новые труднодоступные гетероциклические соединения, содержащие пиразоло[1,5-с]пиримидиновый фрагмент, спиропроизводные пирролидин-2-онов, представляющие интерес в качестве структурных фрагментов для получения производных у-аминомасляной кислоты - основного ингибитора нейротрансмиттера в центральной нервной системе млекопитающих, обладающих ноотропной и антиаритмической активностью.

2. КАТАЛИТИЧЕСКИЕ ТРАНСФОРМАЦИИ ДИАЗОСОЕДИНЕНИЙ В ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

Химия диазосоединений имеет давнюю историю и до сегодняшнего дня привлекает внимание, поскольку диазосоединения находят широкое применение в органическом синтезе. В частности, они широко используются в качестве предшественников карбенов. Диазосое