Дипреноидные спирты, альдегиды и имины в реакциях фосфорилирования тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ

На правах рукописи

004603042

БОЛЬШАКОВА Ольга Владимировна

ДИПРЕНОИДНЫЕ СПИРТЫ, АЛЬДЕГИДЫ И ИМИНЫ В РЕАКЦИЯХ ФОСФОРИЛИРОВАНИЯ

02.00.08 - химия элементоорганических соединений

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

- 9 СЕН 2010

Казань - 2010

004608042

Работа выполнена на кафедре химии ГОУ ВПО «Татарский государственный гуман тарно-педагогический университет» и кафедре высокомолекулярных и элементооо ганических соединений ГОУ ВПО "Казанский государственный университет им. В.] Ульянова-Ленина".

Научный руководитель:

доктор химических наук Низамов Ильяс Саидович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Катаев Владимир Евгеньевич

доктор химических наук, профессор Никитина Лилия Евгеньевна

Ведущая организация:

Казанский государственный технологический университет

Защита состоится 1 июля 2010 г. в 1200 ч на заседании диссертационного совета , 212.081.03 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидат наук в Казанском государственном университете им. В.И. Ульянова-Ленина по адрес? 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18, КГУ, Бутлеровская аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. Н.И. Лобачевског Казанского государственного университета.

Электронный вариант автореферата размещен на сайте Казанского государственног университета www.ksu.ru

Отзывы на автореферат, заверенные печатью, просим направлять по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18, Казанский государственный университет, научная часть.

Автореферат разослан 25 мая 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного £-,—{ , .,

Ж

совета, кандидат химических наук, доцент [ [ //казымова М.А.

С ••) У'

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Одной из фундаментальных проблем химии природных соединений является создание новых типов фосформодифицированных производных изопреноидов. Эти соединения являются перспективными биорегуляторами, играющими важную роль в продуцировании живыми организмами углеводсодержащих биополимеров ряда (липо)полисахаридов, гликопротеинов и пептидогликанов. Между тем в настоящее время ветеринария и медицина испытывают потребность в новых лекарственных средствах биорегуляторного типа. Среди природных преноидов найдены вещества, проявляющие противоязвенную, ранозаживляющую, гипотензивную, анта-тромбозную, противоопухолевую, антигипертензивную, андренергическую, антиуль-церогенную, гиперпротекторную и антигиперхолестеринемическую активность, а также участвующие в нормализации иммунной функции, в восстановлении функций печени, являющиеся растворителями желчных камней. В то же время недостаточное внимание уделено синтетическим фосфорилированным преноидам. Между тем введение фосфорсодержащих фрагментов в молекулу преноидов может привести к созданию биологически активных веществ различного действия, являющихся базой для получения лекарственных средств нового поколения, что составляет актуальную задачу.

Целью работы является синтез новых фосфорилированных производных ди-преноидов путем введения фосфорсодержащих фрагментов в молекулы дипреноид-ных диенильных спиртов, альдегидов и иминов и выявление среди полученных продуктов соединений с биологической активностью.

Научная новизна работы. Синтезированы ранее неизвестные непредельные дипреноидные фосфиты, имеющие структурный фрагмент 0-Р02, с различной геометрической конфигурацией диенильных фрагментов на основе нерола и гераниола (Е- и г-изомеров 3,7-диметил-2,6-октадиен-1-ола) и (Д,5)-линалоола. В отличие от известных ранее р.у-ненасыщенных фосфитов полученные в работе непредельные фосфиты и фосфиниты вторичных скелетных перегруппировок не претерпевают.

Впервые установлено региоспецифическое образование продуктов 1-алкиламии-нофосфонатного строения в реакции диалкилфосфитов с £,2-цитралем, (Л,5)-цитро-неллалем и (1Я)-(-)-миртеналем в присутствии первичного алифатического амина с участием карбонильной группы непредельного дипреноидного альдегида по схеме реакции Кабачника-Филдса. При этом реакция Пудовика с присоединением фосфорсодержащих фрагментов по двойным связям непредельного дипреноидного альдегида в выбранных мягких условиях не реализуется.

Впервые получены непредельные дипреноидные имины с использованием Е,2-цитраля и (/?,5)-цитронеллаля и первичных аминов, в том числе оптически активных, в качестве промежуточных продуктов получения конечных 1-аминофосфонатов в реакции Кабачника-Филдса. Найдено, что при образовании иминов из первичных аминов и £,2-цитраля соотношение 2- и ^-изомеров меняется от 1:1 в исходном цитрале до 1:2 для соответствующих иминов. При «минировании (й,5)-цитронеллаля алкил-аминами образуется рацемическая смесь изомеров.

Реакция Пудовика иминов E,Z-цитраля с диалкилфосфитами протекает по схеме 1,2-присоединения с образованием 1-алкиламинофосфонатов. В этих реакциях в мягких условиях образования продуктов 1,4- и 3,4-присоединения по схеме реакции Пудовика не происходит.

В отличие от известных реакций а,Р-ненасыщенных иминов с диалкшпри-метилсилилфосфитами, приводящих после обработки водой к 1,3-дифосфонатам через тандемное двухкратное 1,4- и 1,2-присоединение, впервые установлено, что реакции иминов Д2-цитраля с диалкилтриметилсилилфосфитами в присутствии воды или ди-этиламина протекают региоспецифически с участием связи C=N и образованием 1-алкиламинофосфонатов.

Практическая значимость работы. Ряд новых фосформодифицированных непредельных дипреноидов с фрагментом С-0-Р(1П) получен на основе реакций дипре-ноидных диенильных спиртов с хлорфосфитами, хлорфосфинами и циклическими амидофосфитами, содержащими лабильные связи Р-С1 и P-N. Модифицирован способ получения непредельных дипреноидных 1-гидроксифосфонатов с использованием реакции диалкилфосфитов с £,2-цитралем в присутствии триэтиламина при большом разбавлении в соответствующих спиртах, что позволило повысить выхода и чистоту целевых продуктов. Неизвестные ранее непредельные дипреноидные 1-алкиламино-фосфонаты синтезированы при введении £,2Г-цитраля, {R,5)-цитронеллаля и (1 /?)-(-)-миртеналя) во взаимодействие с Диалкилфосфитами в присутствии первичных алифатических аминов в мягких условиях.

Среди дипреноидных иминов и 1-алкиламинофосфонатов с дипреноидными заместителями найдены вещества, обладающие бактериостатической и фунгистатичес-кой активностью. Наиболее эффективно подавляют рост бактерий Staphylococcus aureus и Bacillus cereus оптически активные левовращающие непредельные дипреноидные имины, содержащие хиральные центры в алкиларильном фрагменте у атома азота. 1-Алкиламинофосфонаты оказались наиболее активными по отношению к Staphylococcus aureus и Bacillus cereus.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на итоговых научных конференциях Казанского научного центра РАН (Казань, 2005-2008 гг.); XIV-ой и XV-ой международных конференциях по химии соединений фосфора (г. Казань, 2005 г., г. С.-Петербург, 2008 г.); VUI-ой молодежной научной школе-конференции по органической химии (г. Казань, 2005 г.); четвертой международной конференции молодых ученых "Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования" (г. С.-Петербург, 2005 г.); IV-ой Всероссийской научной конференции "Химия и технология растительных веществ" (г. Сыктывкар, 2006 г.); V-ой и VI-ой научных конференциях молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета "Материалы и технологии XXI века" (г. Казань, 2005 г., 2006 г.); IV-ой Всероссийской научной конференции "Химия и технология растительных веществ" (г. Сыктыв-

кар, 2006 г.), XV-ой международной конференции по химии соединений фосфора (г. С.-Петербург, 2008 г.).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 16 публикациях, в том числе в 5 статьях, тезисах 11 докладов на международных и Всероссийских конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, списка литературы и приложения; включает 2 таблицы, 26 рисунков и библиографию из 125 литературных ссылок. В первой главе приведен литературный обзор, посвященный синтетическим фосформодифицированным изопрёноидам. Во второй главе обсуждаются результаты исследования автора. В третьей главе приводится описание экспериментов. В приложении содержатся рисунки спектров полученных продуктов.

Диссертационная работа поддержана грантами РФФИ-Татарстан № 03-03-96208, № 07-03-00617-а, академии наук Республики Татарстан № 07-7.2-182/2003(Ф) и молодежным грантом Reg. 007 научно-образовательного центра (CRDF) Казанского государственного университета (2004-2005 гг.) «Фосфорилирование 1,5-полиенов и их низкомолекулярных аналогов».

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Реакции дипреноидных диенильных спиртов с хлорфосфнтамн, хлорфосфинами и амндофосфнтами

Среди природных ациклических изопреноидов ряда дипреноидов с числом атомов углерода Сю в качестве субстратов для фосфорилирования нами выбраны доступные диенильные спирты такие, как гераниол (£-изомер 3,7-диметил-2,б-октадиен-1-ола) 1, нерол (Z-изомер 3,7-димеггил-2,6-октадиен-1-ола) 2 и линалоол (рацемическая смесь (+)-кориандрола и (-)-ликареола) 3 под действием хлоридов и амидов трехкоор-динированного фосфора. Показано, что реакция диэтилхлорфосфита 4 с неролом 2 протекает в течение 1 ч в присутствии триэтиламина в бензоле с экзотермическим эффектом и образованием 1-(£-3,7-даметил-2,6-октадиенил)диэтилфосфита 5 (реакция 1). Для синтеза £-изомера 6 использована реакция диэтилхлорфосфита 4 с гераниолом 1 в присутствии триэтиламина в растворе бензола (реакция 2).

(ЕЮ)2РС1

(Etoyci + Г -- Г И

Продукты реакций (I) и (2) выделены с помощью прибора для молекулярно-пленочной перегонки. В спектрах ЯМР 31Р химический сдвиг ядра атома фосфора 7.-изомера 5 расположен в более сильном поле (8р 138.3 м.д.) по сравнению с Е-изомером 6 (5р 138.9 м.д.). Характерным структурным признаком полученных 3,7-диметил-2,6-октадиенил)диэтилфосфитов 5 и 6 является наличие фрагмента СШЗР по соседству с непредельным фрагментом С=СН. В спектре ЯМР 'н в растворе СйСЬ исходного нерола 2 метиленовые протоны у атома кислорода СН?Р проявляются в виде дублета при 8 4.0 м.д. В спектре ЯМР 'Н ^-изомерного фосфита 5 сигналы протонов ме-тиленоксильной группы у атома фосфора С=СН-СН?ОР принимают вид дублета дублетов при 84.45 м.д. (3</цн 6.9 Гц, 3УРн 9.0 Гц). В спектре ЯМР 'Н метиленовые протоны у атома кислорода СЕЬО исходного гераниола 1 дают дублет при 84.1 м.д. В спектре ЯМР *Н ¿^-изомерного фосфита 6 сигналы метиленовых протонов у атомов кислорода С=СН-СН?ОР также смещены в сторону слабого поля (3/Нн 7.5 Гц, 3УРН 9.0 Гц).

Нами показано, что реакция рацемического диналоола 3 с диэтилхлорфосфитом 4 в присутствии триэтиламина в растворе бензола сопровождается небольшим экзотермическим эффектом и завершается образованием 3-(3,7-диметил-1,6-октадиенил)-диэтилфосфита 7 в виде смеси Л,5-изомеров, выделеных на приборе для молекулярно-пленочной перегонки (реакция 3).

ЭН | р-ПЩг

(ЕЮ^РС! + || --► II (3)

- Е^НС!

4 3 7

Сигнал ядра атома фосфора соединения 7 в спектре ЯМР 31Р в бензольном растворе находится в более высоком поле (8? 134.3 м.д,), чем Z- и £-изомеры 3,7-диме-тил-2,6-октадиенил)диэтилфосфита 5 и 6. Для соединения 7 характерно присутствие метальной группы у атома С3 (фрагмент СНчС=СЩ, протоны которых в спектре ЯМР 'Н проявляются в виде уширенного синглетного сигнала при 5 1.48 м.д. В масс-спектрах электронного удара непредельных дипреноидных фосфитов 5,6 и 7 имеются массовые пики m/z 274 их молекулярных ионов [М]к (вычислено М: 274.2).

Для получения преноидных производных, содержащих связи Р-С, можно использовать диорганилхлорфосфины. Дифенилхлорфосфин 8 фосфорилирует с экзотермическим эффектом гераниол 1 в бензоле в присутствии триэтиламина при 20 °С (4 ч) с образованием 0-(£-3,7-диметил-2,б-октадиен-1-ил)дифенилфосфинита 9 (реакция 4).

*0-PPh2 (4)

PhjPCl ' '

8 1 9

В спектре ЯМР 31Р О-геранилдифенилфосфииита 9 в растворе бензола содержится синглетный сигнал при бр 111.8 м.д., что согласуется с трехкоординированным атомом фосфора с окружением Ph2POR. В спектре ЯМР 'Н в растворе CDC13 фосфи-нита 9 наряду с сигналами протонов геранильного заместителя содержатся два муль-типлета при 8 7.28-7.58 и 7.67-7.70 м.д. протонов двух фенильных групп. В масс-спектре электронного удара фосфинита 9 присутствует массовый пик m/z 338, который соответствует его молекулярному иону [М]+* (вычислено М: 338.2).

Впервые установлено, что в отличие от ß,у-ненасышешгых фосфитов полученные дипреноидные диенильные фосфиты вторичных скелетных перегруппировок не претерпевают (подобно [2,3]-сигматропной перегруппировки при кипячении в течение 5 ч толуольного раствора аллилдиэтилфосфита с образованием 2-пропенилди-этилфосфоната (Христов В.Ч., 1998 г.).

Биологическая активность зачастую обусловлена фармакофорными циклическими структурами. В связи с этим в качестве фосфорилирующих агентов со связью P-N, нами использованы циклические амидофосфиты. Найдено, что при нагревании смеси нерола 2 и 0,0-пропилен-ЫД-диэтиламидофосфита 10 до 140 °С с отгонкой ди-этиламина образуется 0-1-(2-3,7-диметилокта-2,6-диенил)-1,3,2-диоксафосфоринан 11, выделенный на приборе для молекулярно-пленочной перегонки (реакция 5).

(5)

11

В спектре ЯМР J'P 1,3,2-диоксафосфоринана 11 содержится синглетный сигнал при 5р 129.4 м.д., в области, характерной для фосфитов, что отличается от сигнала исходного амидофосфита 10 (5? 145 м.д.). В спектре ЯМР *Н 1,3,2-диоксафосфоринана 11 при 8 3.47 и 3.48 м.д. имеются два дублета метальных протонов фрагмента С=С-СН?ОР (3JPH 9.5 Гц). Массовый пик m/z 259.2, обнаруженный в масс-спектре химической ионизации 1,3,2-диоксафосфоринана 11, соответствует его молекулярному иону [М + Н]+ .

Таким образом, реакции дипреноидных диенильных спиртов с хлорфосфитами, хлорфосфинами и амидофосфитами, содержащими лабильные связи Р-С1 и P-N, открывают доступные подходы к фосформодифицированным преноидам с фрагментом С-О-Р(Ш).

1-Гидроксифосфонаты на основе цнтраля.

Модифицирование метода синтеза

Преноидные производные со связью C-P(IV), обладащие достаточно высокой гидролитической и термической стабильностью, могут быть получены на основе реакций эфиров кислот трехвалентного фосфора с дипреноидными альдегидами. В молекулах непредельных дипреноидных альдегидов содержится несколько реакционных центров (одна или две двойные связи и карбонильная группа). Поэтому структура продуктов их реакций с диалкилфосфитами не очевидна, поскольку возможно конкурентное присоединение фосфорильных фрагментов по карбонильной группе цитраля (реакция Абрамова), нуклеофильное присоединение по 2,3-двойной связи С=С по схеме реакции Пудовика и радикальное присоединение по 6,7-двойной. связи С=С по реакции Пудовика в зависимости от выбранных условий реакции и строения реагентов.

В работах французских химиков (Kamal М., Montero J.-L. с сотр, 1999 г.) было показано, в условиях реакции Абрамова а,(3-непредельные дипреноидные карбонильные соединения такие как цитрапь и Р-ионон с диалкилфосфитом дают 1-гидрокси-фосфонаты. Отметим, что 1-гидрокеифосфонатам особенно с хиральными центрами в последнее время уделяется большое внимание как биологически активным соединениям. В связи с умеренным выходом 1-гидроксифосфонатов на основе цитраля и их невысокой чистотой метод синтеза целевых продуктов модифицирован нами путем проведения реакции диалкилфосфитов 12а,б с ¿^-щпралем 13 в присутствии триэти-ламина в молярном соотношении 2:1:4 при большом разбавлении в растворе соответствующих спиртов при 40-55 °С в течение 16-17.5 ч с образованием 0,0-диалкил-£,2-1-гидрокси-3,7-диметилокта-2,6-диенилфосфонатов 14а,б (выходы 87-88 %), выделенных с помощью прибора для молекулярно-пленочной перегонки (реакция б).

К=Ме(а),Рг-/(б)

0,0-Ди-мзо-пропил-Д2-1-гидрокси-3,7-диметилокта-2,б-диенилфосфонаты 146 очищены колоночной хроматографией. Их чистота подтверждена данными ГЖХ, которые показывает присутствие двух изомеров соединения 146. На хроматограмме имеются 2 пика с временами удерживания в толуоле 7.94 и 8.48 мин в соотношении 1:2. В спектре ЯМР 31Р смеси изомеров фосфонатов 146 присутствуют два синглетных сигнала при 8Р 21.9 и 24.2 м.д. В спектре ЯМР 'Н О.О-диметил-£,7,-1 -гидрокси-3,7-ди-метилокта-2,6-диенилфосфонатов 14а два мультиплета при 8 5.02 и 5.27 м.д. относятся к винильным протонам фрагментов Ме?С=СН и ОСН-СР соответственно. В ИК

спектре 0,0-ди-г00-пропил-£',2-1-гидрокси-3,7-диметилокта-2,6-диенилфосфонатов 146 содержатся полосы поглощения при v 3330 и 1665 см'1 валентных колебаний связей ОН и С=С соответственно. Двойные связи С=С ¿^-цитраля в реакции с ди-алкилфосфитами, таким образом, не затрагиваются. В масс-спектре электронного удара 0,0-диметал-£Д-1-гидрокси-3,7-даметшюкта-2,6-диенилфосфонатов 14а содержится массовый пик m/z 262 [М+"], соответствующий его молекулярному иону. 0,0-Ди-шо-пропил-£',2-1-гидрокси-3,7-диметилокта-2,6-диенилфосфонаты 146 в масс-спектре электронного удара дают массовый пик m/z 318 [М]+" их молекулярных ионов.

Следует отметить, что в отсутствие триэтиламина реакция (6) протекает медленно и с низким выходом продуктов 14а,б. Таким образом, нами модифицирован способ получения непредельных дипреноидных 1-гидроксифосфонатов на основе реакций £,г-цитраля с диалкилфосфитами в основной среде путем большого разбавления соответствующими спиртами. Этот синтетический прием позволил повысить выходы и чистоту 1-гидроксифосфонатов. Присоединение диалкилфосфитов по связи С=0 Е,2-цитраля происходит региоспецифически. Продуктов присоединения по двойным связям С=С не обнаружено.

Фосфоршшрование дипреноидных альдегидов в условиях реакции Кабачника-Филдса

Перспективным направлением синтеза фосфорилированнных дипреноидов с фрагментом C-P(IV) может служить реакция дипреноидных альдегидов с кислыми фосфитами в присутствии аминов со связями N-H (реакция Кабачника-Филдса). Нами найдено, что диэтилфосфит 13в реагирует с £,2-цитралем 12 в присутствии эквимоль-ного количества изо-6утиламина 15а при 10-15 °С с образованием 0,0-диэтил-1-(Ы-мзо-бутиламино)-3,7-диметилокта-2,6-диенилфосфонатов 16а в виде смеси ^.Z-изоме-ров (выход 95 %), очищенных перегонкой в вакууме (реакция 7).

^ , NHBiw

(EtO^PH ;-BuNH2

13в 15а -► J (7)

-HjO

12 16а

Спектр ЯМР 31Р продуктов 16а содержит уширенный сигнал при 5р 24.6 м.д., что соответствует фосфонатам. В ИК спектре соединений 16а имеются две полосы поглощения при v 3430 и 3306 см"1, характерные для валентных колебаний связи N-H. Масс-спектр электронного удара фосфонатов 16а содержит массовый пик m/z 345.3, относящийся к их молекулярным ионам [М]+". В спектре ЯМР 'Н двух изомерных продуктов 16а метановые протоны у атома фосфора (фрагмент РСЩ дают два дублета дублетов при 5 3.74 м.д. (3Jm,9.9 Гц, 3Jm 12.5 Гц, Vlra 2.9 Гц). При 5 4.18 м.д. и 5.11 м.д. находятся сигналы винильных протонов фрагментов РСН-СН=С и (СН3)2С=СН,

соответственно, что свидетельствует о сохранении двойных связей С=С в молекулах продуктов реакции (7). Таким образом, при взаимодействии диэтилфосфита с Е,2-цитралем в присутствии юо-бутияамина в мягких условиях происходит региоспе-цифическое присоединение по связи С=О с образованием продуктов 1-алкиламино-фосфонатого строения. При этом реакция Пудовика с присоединением фосфорсодержащих фрагментов по двойным связям С=С непредельного дипреноидного альдегида в выбранных мягких условиях реакции (7) не реализуется.

В случае (Л,5)-цитронеллаля, который можно представить в виде цитраля, гидрированного по 2,3-двойной связи, 6,7-двойная связь практически нереакционноспо-собна по отношению к присоединению фосфорильных фрагментов. Нами показано, что диэтилфосфит 13в в реакции с (Д5)-цитронеллалем 17 в присутствии мзо-пропил-амина 156 или изо-бутиламина 15а дает 0,0-диэтил-1-(Ы-алкиламино)-3,7-диметилок-та-б-енилфосфонаты 18а,б с высокими выходами (до 98 %), выделенные перегонками в вакууме (реакция 8). При использовании диэтилфосфита 13в реакция (8) сопровождается экзотермическим эффектом.

О II

0 (Ш)2РН К'ЫН2 о ж

1 13в,г 15а-в II 1

И" ^ Н-»■ (ЙО)2Р ^ ^Ц" (8)

17,19 "Н2° 18а-г

= (17,18а), Я = Е£ (13в, 18а), Л' = Рг-( (156,18а);

Р

К" = У=0- (17,186), Я = Е1 (13в, 186), Я' = Ва-/ (15а, 186);

Р

1г = (17,18в), я = .......(13®'18в)'=Ви"' (15а»

? У-ч

Г = (19,18г),К=)^}........ (18в, 18г), Я' = ^С, ^ (15в, 18г)

Р - место присоединения фосфорного фрагмента Предложенный подход к синтезу непредельных дипреноидных 1-аминофосфо-натов (реакция 8) позволил ввести в эту реакцию ди[(-)-(1Л,25,5й)мент-2-ил]фосфит 13г с хиральным преноидными заместителями. Полученный на его основе 0,0-ди[(-)-(1Л,25',5Л)мент-2-шг]-1-(К-/«о-бутиламино)-3,7-диметилокта-б-енилфосфонат 18в очищен хроматографированием на колонке. Масс-спектр электронного удара соединения 18в содержит массовый пик т/г 567.6, соответствующий его молекулярному иону [М]+'. Фосфонат 18в в спектре ЯМР 31Р имеет синглептный сигнал при 5р 26.4 м.д. Спектры ЯМР 3,Р О,О-диэтил-1-(Ы-ш0-пр0пиламин0)-3,7-диметил01Ста-6-енил- фос-фонатов 18а и 0,0-диэтал-1-(>}-шо-бутиламино)-3,7-димстилокта-6-енилфосфонатов

186 содержат по два сигнала при 5р 29.1 и 31.4 м.д. в соотношении 14:1 и 8р 29.0 и 29.2 м.д. в соотношении —1:1 соответственно. Эти сигналы относятся к двум диас-тереомерам О.О-диэтил- 1-(Ы-алкиламино)-3,7-диметилокта-6-енилфосфонатов благодаря наличию двух асимметрических центров - атомов углеродов С1 и С3. В спектре ЯМР 'Н О,О -диэтил-1-(Ы-мзо-бутиламино)-3,7-диметилокта-б-енилфосфонатов 186 метановые протоны фрагмента Р-СН-СН? проявляются в виде двух дублетов триплетов при 5 3.72 и 3.90 м.д. (VIIH7.0-7.3 Гц, VPH 15.4 Гц).

В развитие этого подхода представляет интерес получить хиральные 1-аминоал-килфосфонаты при введении в реакцию Кабачника-Филдса трех оптически активных реагентов. С этой целью нами изучена реакция ди[(-)-(1/г,25,5К)мент-2-ил]фосфита 13г со смесью (1/?)-(-)-миртеналя 19 и £-(-)-а-фенилэтиламина 15в, которая при кипячении реагентов в течение 14 ч в растворе безводного бензола с использованием прибора Дина-Старка привела к образованию ди-0,0-(1Л,25,5Л)-мент-2-ил[1-^-мирте-нил)-(Ы-1(£)-фенилэтиламино)метил]фосфоната 18г (реакция 8). Продукт 18г является оптически активным ([afo22 -40.3°, с 1.0, С6Н6), что согласуется со знаком угла оптического вращения исходных ¿-(-)-а-фенилэтиламина 15в ([a]n20 -39°) и (1Д)-(-)-миртеналя 19 ([a]Q20 -15°). В спектре ЯМР 31Р фосфоната 18г имеется сигнал при бр 22.1 м.д. В спектре ЯМР !Н соединения 18г метиновый протон фрагмента РСН проявляется в виде дублета квартетов при 8 4.38 м.д. (3Jhh 6.7 Гц, 3JPH 13.3 Гц). Соединение 18г в масс-спектре электронного удара дает молекулярный ион с массовым пиком m/z 611.8 [М]+-

Таким образом, реакция Кабачника-Филдса при использовании непредельных дипреноидных альдегидов позволяет получать 1-аминофосфонаты, в том числе оптически активные, в одну стадию.

Имииы на основе дипреноидных альдегидов

Учитывая, что одним из направлений получения 1-аминофосфонатов в реакции Кабачника-Филдса является образование промежуточных иминов, нами изучены реакции непредельных дипреноидных альдегидов с первичными аминами, в том числе с хиральными. В этот вариант реакции Пудовика нами вовлечены те же £,2-цитраль, (R,5)-цитронеллаль и (1/?)-(-)-миртеналь, использованнные выше в реакции Кабач-ника-Филдса (см. реакции 9 и 11). Установлено, что реакция £,2-цитраля с этилами-ном (15г) (в виде хлоргидрата), шо-пропил- (156), шобутил- (156) и н-бутиламинами (15д) в присутствии гидроксида калия при охлаждении до -20 °С приводит к 3,7-диметилокта-2,6-диенил-1Ч-алкилиминам 20а-г в виде смеси ^.Z-изомеров с высокими выходами (84-87 %), очищенные перегонками в вакууме. Алкиламины вводилсь в реакции в 1.2-кратном избытке.

В ИК спектрах £,£-3,7-диметилокта-2,6-диенил-К-бутилиминов 20а-г имеется сильная полоса поглощения при v 1651-1652 см"1 валентных колебаний связи C=N. В спектре ЯМР *Н £,2-3,7-диметилокта-2,6-диенил-К-диэтилиминов 20в соотношение

между сигналами протона группы N=-CH при Si 8.13 м.д. и S2 8.19 м.д. составляет 1:2 (Vint 9.5 Гц и Vfш 9.2 Гц, соответственно). . .

S-R

(9)

15а,б,г,д 17 20а-г

R = Bu-; (15а, 20а), Рг-/ (15а, 206), Et (15г, 20в), Bu (15д, 20г) Таким образом, нами впервые установлено, что в процессе иминирования соотношение Z- и £-изомеров меняется от 1:1 в исходном цитрале до 1:2 для соответствующих иминов. Винильный протон (фрагмент C-CH-ON) в спектре ЯМР 'H E.Z-3,7-диметилокта-2,6-диенил-К-мзо-бутилиминов 20а проявляется в виде двух дублетов при 8i 5.77 м.д. (3JHH 9.2 Гц) и 8г 6.04 м.д. (3JHH9.5 Гц). Масс-спектр химической ионизации Д2-3,7-диметилокта-2,6-диенил-К-и.?о-бутилиминов 20а дает массовый пик m/z 208.3 их молекулярных ионов [М + Н]+ . В масс-спектре электронного удара £,2-3,7-диметилокта-2,6-диенил-14-изо-пропилиминов 206 содержится массовый пик m/z 193.1, соответствующий их молекулярным ионам [М]+\

В реакции (R,5)-цитронеллаля 17 с шо-бугиламином 15а и шо-пропиламином 156 при охлаждении до -20 °С в присутствии КОН получены (R, S),E, Z-3,7-диметил-6— енил-К-алкилимины 21а,б, выделенные перегонками в вакууме (реакция 10).

RNH2> КОН N-R

--► R'Aî <»О)

15а-в

R'/ ^Н-*■ R1'

17,19 21а-г

к, = (17,21а), И! = ВЫ (15а, 21а);

М

Я' =\=Л\_ (17,216), ^ = Рг-/ (156,216); * Ж

= (17,21 в), R = "С.. (15в, 21в);

' £ Н Ме

| Л

= ~~рУ-8. (19,21 г), Я = ^с (15в, 21 г)

Н "Ме

N - место присоединения имияного фрагмента В ИК спектрах (/?,5)Д7-3,7-диметилокта-6-енил-К-ы50-бутшшмшюв 21а имеется характерный набор полос поглощения валентных колебаний связей С=И и С=С

соответственно при v 1669-1666 и 1637-1638 см"1. В спектре ЯМР 'Н (R,S),E,Z-3,7-диметил-б-енил-М-азо-пропилиминов 216 винильные протоны фрагмента N=CH дают два дублета при 5! 7.64 и 82 7.65 м.д. (3Jhh 5.1 Гц и 3J¡i¡¡ 5.2 Гц соответственно) в соотношении 1:1. В спектре ЯМР !Н (Д5)Д7-3,7-диметилокта-6-енил-М-шо-бутилиминов 21а соотношение дублетных сигналов протонов у связи N=CH при 6j 7.59 м.д. (Vhh 5.0 Гц) и 82 7.61 м.д. (3JHh 5.1 Гц) также равно 1:1. Таким образом, в реакции (R,S)-цитронеллаля 17 с алкиламинами образуется смесь 1:1 изомеров.

При введении оптически активного £,-(-)-а-фенил(этил)амина 15в во взаимодействие с (Д5)-цитронеллалем 17 (-20 °С, КОН) получен оптически активный 3,7-диме-тил-6-енил-М-1-£-а-фенил(этил)имин 21в ([а]»22 -0.8 с 1.0, С6Нб), выделенный перегонкой в вакууме (реакция 10). В спектре ЯМР 'Н имина 21в при 5i 7.77 м.д. (Vhh 5.1 Гц) и 5г 7.79 м.д. (Vhh 4.4 Гц) содержится два дублета винильного протона группы CH=N в соотношении 1:1

Представляет интерес ввести в реакцию иминирования оба реагента в оптически активной форме. Установлено, что в реакции ¿-(-)-а-фенил(этил)амина 15в с (1/?)-(-)-миртеналем 19 в присутствии КОН при -20 °С образуется оптически активный (1Л),£,2Ч-)-миртенил-К-1-1-(-)-а-фенил(этил)имин 21г ([afo22 -17.8 °,с 1.0, С6Н6) (реакция 10). Масс-спектр электронного удара имина 21г содержит массовый пик m/z 253.2, соответствующий его молекулярному иону [М]+\ В спектре ЯМР 'Н соединения 21г синглетный сигнал при 5 7.92 м.д. отнесен к винильному протону связи N=CH. При этом второго сигнала протона группы N=CH от другого вероятного изомера в спектре ЯМР *Н не наблюдается. Полученные имины могут служить в качестве исходных соединений реакциях фосфорилирования.

Реакции иминов дипреноидных альдегидов с дналкилфосфитаин

В реакциях кислых фосфитов с непредельными иминами на основе ¿^-цитраля можно предположить следующие маршруты: 1) присоединение по связи C=N; 2) присоединение по 2,3-двойной связи); 1)+2) тандемное присоединение по связи C=N и 2,3-двойной связи С=С; 3) присоединение по 6,7-двойной связи. Направление 1 может служить модельной реакцией образования 1-аминофосфонатов по реакции Кабачника-Филдса E.Z-цитраля с диалкилфосфитами в присутствии первичных аминов. Нами установлено, что в реакции £,2-3,7-диметилокта-2,6-диенил-К-юо-бут1Шшина 20а с ди-этилфосфитом 13в при 20 °С образуются О^-диэтил-Е, Z- 1-(М-изобутиламино)-3,7-ди-метилокта-2,6-диенилфосфонаты 16а (выход 90 %), выделенные перегонкой в вакууме (реакция 11).

NHBu-/

OD

Параметры ИК спектров, спектров ЯМР 31Р и 'Н и масс-спектров 0,0-днэтил-£,2-1-(Н-изобутиламино)-3,7-диметилокта-2,б-диенилфосфонатов 16а, полученных во встречных синтезах (реакции 7 и И), идентичны. Таким образом, в реакции иминов ¿".Z-цитраля с диалкилфосфитами реализуется направление, связанное с образованием 1-аминофосфонатов. Двухкомпонентная реакция дипреноидных иминов с диалкилфосфитами дает возможность получать 1-алкиламинофосфонаты более чистыми по сравнению с продуктами реакции Кабачника-Филдса. В реакции Пудовика иминов цитра-ля с диалкилфосфитами образования продуктов с участием двойных связей С=С не происходит.

Реакции иминов £^2Г-цитраля с диалкилсилнлфосфнтами

Известно, что при введении диалкилтриметилсилилфосфитов в реакции с a,ß-ненасыщенными иминами происходит тандемное двухкратное 1,4- и 1,2-присоедине-ние с последующим образованием 1,3-дифосфонатов после обработки водой промежуточных продуктов (Стивене C.B. с сотр., 2005 г.). В отличие от этого нами найдено, что в реакции (12) £,^-3,7-диметилокта-2,б-диенил-М-этилиминов 20в и E,ZrZ,l-диметилокта-2,6-диенил-Н-бутилимином 20г с диалкилтриметилсилилфосфитами 22а,б в присутствии контролируемых количеств воды или дкэтиламина (20-70 "С, 1 ч) образуются 0,0-диапкил-£'^-1-(Ъ[-этил)-3,7-диметилокта-2,6-диенилфосфонаты 16в-г.

(R'0)2P0SiMe3

22а,б 1)Н20; или 2) EtjNH

NHR

1) -1/2 (MejSi)20 или 2) - EtjNSiMej

20а, в

(12)

Я = Ее (20в, 166), Я' = Ви-/ (226,166); Я = Ви (20г, 16в), Я' = Ви-/ (226,16в); Я = Ви (20г, 1бг), Я' = Е1 (22а, 16г) Соединения 16в-г имеют химические сдвиги в спектрах ЯМР 31Р при 5р 24.324.6 м.д., то есть в области, характерной для 1-алкиламинофосфонатов, полученных в реакциях (7) и (11). В спектре ЯМР 'Н 0,0-ди-шо-бутил-£,2-1-^-этил)-3,7-диметил-

окта-2,6-диенилфосфонатов 166 дублет дублетов при 5 3.60 м.д. относится к метановому протону у атома фосфора (фрагмент РСН. Vhh 6-6 Гц, 3УРН 14.0 Гц). Сохранение двойных связей С=С в молекулах продуктов реакции (12) подтверждается также присутствием сигналов при 5 5.08 м.д. и 5 5.93 м.д. в виде узких мультиплетов, характерных для винильных протонов (фрагменты РСН-СН=С и (СН3)2С=СН, соответственно). В масс-спектре электронного удара 0,0-ди-г«о-бутил-£^-1-(К-этил)-3,7-диметилокта-2,6-диенилфосфонатов 166 имеется массовый пик m/z 373.4 их молекулярных ионов [М]+". Массовый пик m/z 401.4, найденный в масс-спектре химической ионизации 0,0-ди-гоо-бутил-£^-1-(Ы-бутиламино)-3,7-диметилокта-2,6-диенилфосфонатов 16в, соответствует их молекулярным ионам [М + Н]+.

Таким образом, параметры спектров продуктов 1бв-г свидетельствуют о протекании реакции (12) с участием связи C=N непредельных диреноидных иминов. При этом двойные связи С=С не затрагиваются. Реакция иминов ЕД-цитраля с диалкил-силилфосфитами представляет собой еще один подход к синтезу непредельных ди-преноидных 1-алкиламинофосфонатов.

Бактериостатическая и фунгистатическая активность иминов цитраля и дипреноидных 1-алкиламинофосфонатов

Разработанные нами методы синтеза иминов цитраля и 1-алкиламинофосфонатов, полученных на основе цитраля и цитронеллаля, предоставили возможность провести среди них поиск веществ, обладающих биологически активными свойствами. Среди пестицидов значительный практический интерес представляют бактерицидные и фунгицидные препараты. В этой связи исследования по разработке средств защиты продуктов питания, кормов от токсикогенных бактерий и микроскопических грибов, лечению болезней, связанных с грибной этиологией, являются актуальными. Препаратов отечественного производства для этих целей недостаточно. С целью поиска бак-тирицидов и фунгицидов полученные имины цитраля и 1-алкиламинофосфонаты прошли испытания по отношению к патогенным бактериям и грибам Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Escherichia coli и Aspergillus niger в лаборатории химико-биологических исследований Учреждения РАН ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН. Установлено, что наибольшую бактериостатическую активность по отношению к Staphylococcus aureus и Bacillus cereus проявляют (R,S),E, Z-3,7-диметил-б-енил-N-l -¿-а-фенил(этил)имины (6.25 и 7.80 мг/л в ДМСО, соответственно). Им немного уступают (1Л),£,7-(-)-мирте1шл-К-1-1-(-)-а-фенил(этил)имины (125 и 250 мг/л, соответственно). Таким образом, наиболее эффективно подавляют рост грамположительных бактерий оптически активные левовращающие непредельные дипреноидные имины, содержащие хиральные центры в алкиларильном фрагменте у атома азота. 1-Алкил-аминофосфонаты оказались наиболее активными по отношению к Staphylococcus aureus и Bacillus cereus и малоактивными в отношении Escherichia coli и Aspergillus niger. Среди испытанных бактерий наиболее эффективно задерживается рост колоний золотистого стафилококка (15.6-62.5 мг/л). По отношению Staphylococcus aureus E,Z-1-(Н-шо-бутиламино)-3,7-диметилокта-2,6-диенил-0,0-диэтилфосфонаты, (/?,5)-l-(N-

шо-бутшхамиино)-3,7-диметилокта-6-енил-0,0-диэтилфосфонаты и (Д5)-1-(М-изо-бу-тиламино)-3,7-диметилокта-б-енил-0,0-диэтилфосфонаты проявляют! фунгистатичс-кое действие в концентрации 15.6 мг/л. Полученные результаты представляют интерес для дальнейшего поиска биологически активных соединений в ряду фосфорилиро-ванных дипреноидов.

ВЫВОДЫ

1. Впервые установлено, что в отличие от р/у-ненасыщенных фосфитов новые непредельные фосфиты и фосфиниты с различной геометрической конфигурацией диенильных фрагментов, полученные на основе реакций Е- и 2-изомеров 3,7-диметил-2,6-октадиен-1-ола и (Л,5)-линалоола с хлорфосфитами, хлорфосфинами и циклическими амидофосфитами, вторичных скелетных перегруппировок не претерпевают.

2. Модифихщрованный способ получения непредельных дипреноидных 1-гид-роксифосфонатов на основе реакции диалкилфосфитов с ДЗ-цитралем в присутствии триэтиламина при большом разбавлении в соответствующих спиртах повышает чистоту целевых продуктов.

3. Реакции Е,Ъ-цитраля, (Я,5}-цитронеллаля и (1Л)-(-)-миртеналя) с диалкил-фосфитами в присутствии алкиламинов протекают региоспецифически с участием карбонильной группы по схеме реакции Кабачника-Филдса с образованием непредельных дипреноидных 1-алкиламинофосфонатов. Продуктов реакции Пудовика с участием двойных связей непредельных дипреноидных альдегидов не образуется.

4. В процессе образовании иминов из алкиламинов и £,2-цитраля соотношение 2- и £-изомеров меняется от 1:1 в исходном цитрале до 1:2 для соответствующих иминов. При иминировании (/?,5)-цитронеллаля алкиламинами образуется смесь 1:1 (й,5),£,2-изомеров.

5. Реакция Пудовика иминов ¿^-цитраля с диалкилфосфитами протекают с участием связи С=М и образованием 1-алкиламинофосфонатов, при этом образования продуктов с участием двойных связей ОС не происходит.

6. Впервые установлено, что в отличие от а,р-ненасыщенных иминов реакции иминов £,2?-цитраля с диалкилтриметилсилилфосфитами в присутствии воды или ди-этиламина протекают с участием связи С=К и образованием 1-алкиламинофосфо-натов.

7. Синтезированные дипреноидные имины и 1-алкиламинофосфонаты с непредельными дипреноидными заместителями обладают бактериостатической и фунгиста-■шческой активностью.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, для размещения материалов кандидатских диссертаций:

1. Низамов И.С., Большакова О.В., Низамов И:Д., Сергеенко Г.Г., Ямбушев Ф.Д., Ба-тыева Э.С. Нерил- и геранил(диэтил)фосфиты // Журн. общ. химии. 2006. Т. 76, № 12. С. 2055-2056.

2. Низамов И.С., Большакова О.В., Низамов И.Д., Ямбушев Ф.Д., Сергеенко Г.Г., Ба-тыева Э.С. 1-Гидрокси-3,7-диметилокта-2,6-диенил-0,0-диметилфосфонат. Разработка методов синтеза // Журн. орг. химии. 2005. Т. 41, № 3. С. 472-473.

Другие статьи по теме диссертации

3. Nizamov I.S., Bolshakova O.V., Nizamov I.D., Sergeenko G.G., Mironov V.F., Yam-bushev F.D., Batyeva E.S., Alfonsov V.A. Development of methods of phosphorylation of citral by medial and acidic phosphites // Res. J. Chem. Envir. 2007. V. 11, N 3. P. 3641.

4. Низамов И.С., Большакова O.B., Низамов И.Д., Ямбушев Ф.Д. Фосфорилирование диенильных спиртов // Вест. Казанск. гос. педагог, ун-та. 2005. № 4. С. 172-176.

5. Низамов И.С., Ямбушев Ф.Д. Низамов И.Д., Большакова О.В. Диенильные 1-гидроксифосфонаты // Вест. Казанск. гос. педагог, ун-та. 2005. № 4. С. 176-181.

Тезисы докладов

. Низамов И.С., Большакова О.В., Низамов И.Д., Батыева Э.С., Миронов В.Ф. Фос-формодифицирование низкомолекулярных аналогов полипреноидов // IV Всеросс. науч. конф. "Химия и технология растительных веществ": Тез. докл. Сыктывкар, 2006. С. 140.

. Большакова О.В., Низамов И.С., Сергеенко Г.Г., Низамов И.Д., Василенко Г.И., Ямбушев Ф.Д., Батыева Э.С. Фосфорилирование диенильных кислот и спиртов // VI науч. конф. молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского госун-та "Материалы и технологии XXI века": Тез. докл. Ка' зань,2006. С. 19.

. Nizamov I.D., Nizamov I.S., Bolshakova O.V., Popovich YaJE., Sergeenko G.G., Mironov V.F., Yambushev F.D., Batyeva E.S. Higher dienyl alcohols in phosphorylation reactions // XTV Intern, conf. on the chemistry of phosphorus compounds: Book of abstracts. Kazan, Russia, 2005. P103.

. Nizamov I.S., Bolshakova O.V., Nizamov I.D., Mironov V.F., Batyeva E.S. Phosphory-lated low-molecular weight analogues of native polyprenoides // XTV Intern, conf. on the chemistry of phosphorus compounds: Book of abstracts. Kazan, Russia, 2005. 0P29.

10. Большакова O.B., Ахметзянова JLP., Низамов И.Д., Низамов И.С. Реакции фосфо-рилирования диенильных спиртов // VIII Молод, науч. школа-конф. по органической химии: Тез. докл. Казань, 2005. С. 103 (С1-60).

1. Ахметзянова JI.P., Большакова О.В., Низамов И.С., Низамов И.Д. Цитраль в реакциях с фосфорорганическими соединениями // VIII Молод, науч. школа-конф. по органической химии: Тез. докл. Казань, 2005. С. 99 (С 1-56).

12. Низамов И.Д., Большакова О.В., Ахметзянова Л.Р., Сергеенко Г.Г., Низамов И.С Фосформодифицирование низкомолекулярных аналогов 1,5-полиенов // VIII М( лод. науч. школа-конф. по органической химии: Тез. докл. Казань, 2005. С. 71 (С] 28).

13. Ахметзянова JI.P., Низамов И.С., Большакова О.В., Низамов И.Д., Ермолаев Е.С Попович Я.Е., Миронов В.Ф., Батыева Э.С. Фосфорилированные низкомолекуля{ ные аналоги полипреноидов // Четвертая междунар. конф. молод, ученых "Совре менные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования' Тез. докл. С.-Петербург, 2005. С. 267-268.

14. Низамов И.Д., Большакова О.В., Ахметзянова JI.P., Хайбуллин Р.Н., Низамов И.С Миронов В.Ф. Моделирование процессов фосфорилирования полиизопренилал! дегидов // V Науч. конф. молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образс вательного центра Казанского госун-та "Материалы и технологии XXI века": Те: докл. Казань: Казанский госун-т, 2005. С. 66.

15. Большакова О.В., Низамов И.Д., Попович Я.Е., Хайбуллин Р.Н., Ахметзянова JLP., Низамов И.С. Диенильные спирты в реакциях фосфорилирования // V Науч. конф. молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского госун-та "Материалы и технологии XXI века": Тез. докл. Казань: Казанский госун-т, 2005. С. 17.

16. Bolshakova O.V., Nizamov I.D., Sergeenko G.G., Nizamov LS., Batyeva E.S., Alfonsov V.A. Phosphorylation of citrai, citronella! and (-)-myrtenal imines // XV-th Intern, conf. on the chemistry of phosphorus compounds: Book of abstracts. Saint-Petersburg, Russia, 2008. P. 117. (P-23).

Отпечатано в ООО «Печатный двор». л Казань, ул. Журналистов, 1/16, оф.207

Тел: 272-74-59,541-76-41,541-76-51. Лицензия ПД№7-0215 от 01.11.2001 г. Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 24.0S.2010 г. Печ.л. 1,0 Заказ № К-6389. Тираж 100 эю. Формат 60x841/16. Бумага офсетная. Печать - ризография.

Введение.

Глава I. Синтетические фосфорилированные изопреноиды литературный обзор).

1.1. Фосфорилирование непредельных изопреноидов.

1.2. Галоидизопреноиды в реакциях фосфорилирования.

1.3. Фосфорилирование изопреноидных спиртов, тиолов и аминоспиртов.

1.4. Фосфорилирование изопреноидных кетонов, дикетонов и эпоксидов.

1.5. Фосфорилирование изопреноидных иминов, оксимов и нитрилов и родственные реакции.

1.6. Тиофосфорилирование изопреноидов.

1.7. Применение хиральных фосфорсодержащих изопреноидов в асимметрическом синтезе.

1.7.1. Алкилирование.

1.7.2. Этерификация.

1.8. Фосфорилирование тетрапреноидов.

1.9. Синтетические аналоги полипреноидов.

Глава II. Дипреноидные спирты, альдегиды и имины в реакциях фосфорилирования (обсуждение результатов).

11.1. Реакции дипреноидных диенильных спиртов с хлорфосфитами, хлорфосфинами и амидофосфитами.

11.2. Фосфорилирование цитраля фосфитами.

11.3. Фосфорилирование дипреноидных альдегидов в условиях реакции Кабачника-Филдса.

П.4. Имины на основе дипреноидных альдегидов.

11.5. Реакции иминов дипреноидных альдегидов с диалкилфосфитами

11.6. Реакции иминов Е,2-цитраля с диалкилсилилфосфитами.

11.7. Бактериостатическая и фунгистатическая активность иминов цитраля и дипреноидных а-аминофосфонатов.

Глава III. Экспериментальная часть.

III. 1. Спектроскопические исследования.

111.2. Синтез и очистка исходных соединений.

111.3. Описание опытов

Выводы.

Актуальность работы. Одной из фундаментальных проблем химии природных соединений является создание новых типов фосформодифици-рованных производных изопреноидов. Эти соединения являются перспективными биорегуляторами, играющими важную роль в продуцировании живыми организмами углеводсодержащих биополимеров ряда (липо)поли-сахаридов, гликопротеинов и пептидогликанов. Между тем в настоящее время ветеринария и медицина испытывают потребность в новых лекарственных средствах биорегуляторного типа. Среди природных преноидов найдены вещества, проявляющие противоязвенную, ранозаживляющую, гипотензивную, антитромбозную, противоопухолевую, антигипертензивную, андренергическую, антиульцерогенную, гиперпротекторную и антигипер-холестеринемическую активность, а также участвующие в нормализации иммунной функции, в восстановлении функций печени, являющиеся растворителями желчных камней. В то же время недостаточное внимание уделено синтетическим фосфорилированным преноидам. Между тем введение фосфорсодержащих фрагментов в молекулу преноидов может привести к созданию биологически активных веществ различного действия, являющихся базой для получения лекарственных средств нового поколения, что составляет актуальную задачу.

Целью работы является синтез новых фосфорилированных производных дипреноидов путем введения фосфорсодержащих фрагментов в молекулы дипреноидных диенильных спиртов, альдегидов и иминов и выявление среди полученных продуктов соединений с биологической активностью.

Научная новизна работы. Синтезированы ранее неизвестные непредельные дипреноидные фосфиты, имеющие структурный фрагмент О-РО2, с различной геометрической конфигурацией диенильных фрагментов на основе нерола и гераниола {Е- и Z-изoмepoв 3,7-диметил-2,6-октадиен-1-ола) и линалоола. В отличие от известных ранее р,у-ненасыщенных фосфитов полученные в работе непредельные фосфиты и фосфиниты вторичных скелетных перегруппировок не претерпевают.

Впервые установлено хемоспецифическое образование продуктов а-амиинофосфонатного строения в реакции диалкилфосфитов с £^-цитралем, (7?,5)-цитронеллалем и (17?)-(-)-миртеналем в присутствии первичного алифатического амина с участием карбонильной группы непредельного дипреноидного альдегида по схеме реакции Кабачника-Филдса. При этом реакция Пудовика с присоединением фосфорсодержащих фрагментов по двойным связям непредельного дипреноидного альдегида в выбранных мягких условиях не реализуется.

Впервые получены непредельные дипреноидные имины с использованием Е,2-цитраля и (7?,<5)-цитронеллаля и первичных аминов, в том числе оптически активных, в качестве промежуточных продуктов получения конечных а-аминофосфонатов в реакции Кабачника-Филдса. Найдено, что при образовании иминов из первичных аминов и £^-цитраля соотношение Z- и Е-изомеров меняется от 1:1 в исходном цитрале до 1:2 для соответствующих иминов. При иминировании {Я, 5)-цитр о н ел л ал я алкиламинами образуется рацемическая смесь изомеров.

Реакция Пудовика иминов Z^Z-цитраля с диалкилфосфитами протекает по схеме 1,2-присоединения с образованием а-аминофосфонатов. В этих реакциях в мягких условиях образования продуктов 1,4- и 3,4-присоединения по схеме реакции Пудовика не происходит.

В отличие от известных реакций а,Р-ненасыщенных иминов с диалкил-триметилсилилфосфитами, приводящих после обработки водой к 1,3-дифос-фонатам через тандемное двухкратное 1,4- и 1,2-присоединение, впервые установлено, что реакции иминов £^-цитраля с диалкилтриметилсилилфос-фитами в присутствии воды или диэтиламина протекают хемоспецифически с участием связи C=N и образованием а-аминофосфонатов.

Практическая значимость работы. Ряд новых фосфорилированных непредельных дипреноидов с фрагментом C-O-P(III) получен на основе реакций дипреноидных диенильных спиртов с хлорфосфитами, хлорфосфи-нами и циклическими амидофосфитами, содержащими лабильные связи Р-С1 и P-N. Модифицирован способ получения непредельных дипреноидных а-гидроксифосфонатов с использованием реакции диалкилфосфитов с E,Z-\xm-ралем в присутствии триэтиламина при большом разбавлении в соответствующих спиртах, что позволило повысить выходы и чистоту целевых продуктов. Неизвестные ранее непредельные дипреноидные а-аминофосфонаты синтезированы при введении £^-цитраля, (^?,5)-цитронеллаля и )-миртеналя) во взаимодействие с диалкилфосфитами в присутствии первичных алифатических аминов в мягких условиях.

Среди дипреноидных иминов и а-алкиламинофосфонатов с дипреноид-ными заместителями найдены вещества, обладающие бактериостатической активностью. Наиболее эффективно подавляют рост бактерий Staphylococcus aureus и Bacillus cereus оптически активные левовращающие непредельные дипреноидные имины, содержащие хиральные центры в алкиларильном фрагменте у атома азота. а-Аминофосфонаты оказались наиболее активными по отношению к Staphylococcus aureus и Bacillus cereus.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, списка литературы и приложения; включает 2 таблицы, 26 рисунков и библиографию из 125 литературных ссылок. В первой главе приведен литературный обзор, посвященный синтетическим фосформодифици-рованным изопреноидам. Во второй главе обсуждаются результаты исследования автора. В третьей главе приводится описание экспериментов. В приложении содержатся рисунки спектров полученных продуктов.

ВЫВОДЫ

1. Впервые установлено, что в отличие от (3,у-ненасыщенных фосфитов новые непредельные фосфиты и фосфиниты с различной геометрической конфигурацией диенильных фрагментов, полученные на основе реакций Е- и Z-изoмepoв 3,7-диметил-2,6-октадиен-1-ола и (Дб)-линалоола с хлорфосфитами, хлорфосфинами и циклическими амидофос-фитами, вторичных скелетных перегруппировок не претерпевают.

2. Модифицированный способ получения непредельных дипре-ноидных а-гидроксифосфонатов на основе реакции диалкилфосфитов с ¿^-цитралем в присутствии триэтиламина при большом разбавлении в соответствующих спиртах повышает чистоту целевых продуктов.

3. Реакции /^-цитраля, (Я, 5)-цитронеллаля и (1/?)-(—)-миртеналя) с диалкилфосфитами в присутствии алкиламинов протекают хемоспецифи-чески с участием карбонильной группы по схеме реакции Кабачника-Филдса с образованием непредельных дипреноидных а-аминофосфона-тов. Продуктов реакции Пудовика с участием двойных связей непредельных дипреноидных альдегидов не образуется.

4. В процессе образовании иминов из алкиламинов и /^-цитраля соотношение Х- и /¿-изомеров меняется от 1:1 в исходном цитрале до 1:2 для соответствующих иминов. При иминировании (7?,5)-цитронеллаля алкиламинами образуется смесь 1:1 (Д5),£^-изомеров.

5. Реакция Пудовика иминов £^-цитраля с диалкилфосфитами протекают с участием связи С=Ы и образованием а-аминофосфонатов, при этом образования продуктов с участием двойных связей С=С не происходит.

6. Впервые установлено, что в отличие от а,Р-ненасьпценных иминов реакции иминов Д£-цитраля с диалкилтриметилсилилфосфитами в присутствии воды или диэтиламина протекают с участием связи С=Ы и образованием а-алкиламинофосфонатов.

7. Синтезированные дипреноидные имины и а-аминофосфонаты с непредельными дипреноидными заместителями обладают бактерио-статической активностью.