Функционализированные (дифторметил)триметилсилильные реагенты

Кособоков, Михаил Дмитриевич

Функционализированные (дифторметил)триметилсилильные реагенты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Кособоков, Михаил Дмитриевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2014 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Функционализированные (дифторметил)триметилсилильные реагенты»

Автореферат диссертации на тему "Функционализированные (дифторметил)триметилсилильные реагенты"

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ИМ. Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (ИОХ РАН)

на правах рукописи

Кособокое Михаил Дмитриевич

ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЕ (ДИФТОРМЕТИЛ)ТРИМЕТИЛСИЛИЛЬНЫЕ РЕАГЕНТЫ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

г I МАЙ 2014 005549025

Москва - 2014

005549025

Работа выполнена в Лаборатории функциональных органических соединений

Федерального государственного бюджетного учреждения науки Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского Российской академии наук

(ИОХ РАН).

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

Дильман Александр Давидович д.х.н., заведующий лабораторией функциональных органических соединений №8 ИОХ РАН

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Сосонюк Сергей Евгеньевич

к.х.н., доцент кафедры органической химии химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Колдобский Андрей Борисович д.х.н., в.н.с., Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН)

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный университет"

Защита состоится 17 июня 2014 года, в 12:30 на заседании Диссертационного совета Д 002.222.01 по химическим наукам при федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, 47, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН и на сайте Института Шр//а1с1.юс.ас.ги

Автореферат разослан 5 мая 2014 г.

Ваш отзыв в двух экземплярах, заверенных гербовой печатью, просим направлять по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, 47, ученому секретарю Диссертационного совета ИОХ РАН.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д 002.222.01 при ИОХ РАН доктор химических наук

Л. А. Родиновская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы. Важность фторорганических соединений в самых различных областях, таких как фармацевтическая промышленность, агрохимия и науки о материалах, вызывает повышенный интерес исследователей к развитию новых методов синтеза фторированных веществ. Особенно важны соединения, содержащие частично фторированную группу или всего один атом фтора. Поэтому разработка новых реагентов и методов, позволяющих легко вводить дифторсодержащий фрагмент в органическую молекулу, является очень актуальной задачей.

В качестве таких реагентов наибольшее распространение получили кремниевые производные, которые выступают как синтетические эквиваленты соответствующих фторзамещенных карбанионов. Действительно, силаны являются стабильными на воздухе соединениями, а их нуклеофильная реакционная способность проявляется только под действием активаторов -оснований Льюиса.

Наиболее изученным фторкремниевым реагентом является триметил(трифторметил)силан и его высшие аналоги (Ме381Кг), которые используются для введения соответственно трифторметильной и других перфторалкильных групп. Однако в последнее время интерес ученых, работающих в области фторированных нулеофильных реагентов, начал смещаться в сторону силанов с общей формулой Мс^СГ^Х, содержащих функциональную группу. Так, были синтезированы несколько силанов с серо- и фосфорсодержащими заместителями (X = 8РЬ, 802РЬ, Р(О)(ОЕ02), хотя реакции с их участием достаточно ограничены.

Расширение круга таких функционально-замещенных дифторированных реагентов, а также их использование в реакциях с различными электрофилами позволит получить серию новых соединений, которые трудно получить другими путями. Кроме того, наличие функциональной группы открывает возможности для последующих реакций.

Цель работы. Целью настоящей диссертационной работы являлись синтез и изучение функционально замещенных фторкремниевых реагентов. Достижение поставленной цели включало решение следующих основных задач:

а) Синтез нового реагента — (триметилсилил)дифторацетонитрила.

б) Изучение реакций образования С-С связей с участием функци-онализированных фторкремниевых реагентов в кислых и основных условиях.

в) Создание новых подходов к синтезу фторированных гетероциклических систем на основе продуктов реакций фторкремниевых реагентов с электрофилами.

Научная новизна и практическая ценность.

Впервые получен и охарактеризован (триметилсилил)дифторацетонитрил по реакции внедрения дифторметиленового звена в связь кремний-углерод.

Разработана серия новых методов образования С-С связи, которые включают реакцию (триметилсилил)дифторацетонитрила с альдегидами и М-тозилиминами. Впервые систематически исследована реакция различных функционализированных фторкремниевых реагентов с иминами, содержащими у атома азота алкильный или бензильный заместитель, а также с енаминами.

Предложен новый подход к получению дифторзамещенных шестичленных гетероциклических соединений, основанный на сочетании трех компонентов - дифторцианометильного карбаниона, иминов и соединений с электрофильной двойной связью. Используя изоцианаты в качестве электрофильной компоненты, была получена серия 5,5-дифторзамещенных 4-иминотетрагидропиримидин-2(1Я)-онов, показана возможность получения аналогов противоракового препарата 5-фторурацила. На основе орто-иодфенилизоцианата получены монофторзамещенные конденсированные гетероциклы пиримидо[1,6-д]бензимидазол-1(2Я)-онового ряда. Используя в качестве электрофильной компоненты циануксусную кислоту, предложен простой способ получения фторированных 4-амино-5,6-дигидропиридин-2(1Я)-онов.

Публикации и апробация работы.

По материалам диссертации опубликовано 4 статьи (все статьи в изданиях, рекомендуемых ВАК) и 4 тезиса докладов. Результаты работы были представлены на конференциях:

3rd International symposium on organofluorine compounds in biomedical, materials, and agricultural sciences, Valencia, Spain, 20-24 May, 2012.

Modern trends in organometallic chemistry and catalysis, Moscow, Russia, 3-7 June, 2013.

0ргхим-2013, Санкт-Петербург, 17-21 июня, 2013.

Frontiers in Chemistry, Yerevan, Armenia, 25-29 August, 2013.

Структура и объём работы. Материал диссертации изложен на 152 станицах и включает 93 схемы, 8 таблиц и 5 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Библиографический список состоит из 230 наименований.

Работа выполнена при поддержке Совета по грантам Президента Российской Федерации для государственной поддержки российских ученых и по государственной поддержке ведущих научных школ Российской Федерации (гранты МД-1151.2011.3, МД-4750.2013.3) и Президиума Российской Академии наук (программа №8).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

В настоящей работе изучаются функционализированные фторкремниевые реагенты la-d (Рис 1). В то время как силаны lb-d были известны ранее, реагент 1а в литературе не был описан. Поэтому нашей первоначальной задачей был синтез этого нового соединения.

Р Р 1а

Р Р 1Ь

Р Р 1с

Рисунок 1. Фторкремниевые реагенты.

Затем были изучены новые методы образования С-С связи с участием реагентов 1а-с1, а также показаны трансформации получаемых при этом первичных продуктов в гетероциклические и ациклические фторсодержащие соединения.

В качестве исходного вещества для синтеза 1а был выбран реагент Руперта-Пракаша (Ме^СРз), который был восстановлен в соответствующий дифторметилсилан по литературной методике (Схема 1). Последующее радикальное бромирование Ме381СНР2 с использованием системы НВг/Н202 в водном растворе при освещении лампой накаливания привело к силану 2. Нагревание силана 2 с триметилсилилцианидом в присутствии 5 мол % триэтилбензиламмонийхлорида приводило к чистой реакции, дающей на выходе эквимолярную смесь силана 1а и Ме381Вг, которую оказалось сложно разделить перегонкой. Бромсилан связывали обработкой смеси окисью стирола После перегонки был получен аналитически чистый силан 1а с выходом 80% в виде прозрачной бесцветной жидкости.

1. Синтез нового фторкремниевого реагента — (триметилсилил)дифторацетонитрила.

ЫаВН4

МаВг, Н2304 у 30% Н202 MejSiv.Br

МезЭНСР3

Ьу Г Р

2, 80%

5%ВпМЕ13С1 Ме381^СМ

Схема 1. Синтез силана 1а.

2. Реакции нуклеофильного фторалкилироваиия в основных условиях.

Поскольку для фторкремниевых реагентов характерны реакции с карбонильными соединениями, мы решили изучить взаимодействие силана 1а с альдегидами. В качестве модельного субстрата был выбран бензальдегид За, который вводился в реакцию с силаном в тетрагидрофуране с использованием 10 мол % различных активаторов. Сильные катализаторы, такие как Ви4ЫРЬ381Р2, Сэр, или ВщЖЗАс инициировали быструю реакцию, которая, к нашему большому сожалению, давала не только ожидаемый продукт фторалкилироваиия 4а, но и значительные количества примеси 6 (см. Табл. 1). Эта примесь, вероятно, получается в результате нуклеофильного присоединения 1а к первичному продукту 4а.

Нам не удалось сделать соединение 6 основным продуктом, так как увеличение количества силана 1а в реакции приводило к сложной смеси продуктов. Соединение 6 также нельзя выделить хроматографически из-за его гидролитической неустойчивости. В лучшем случае нам удалось получить смесь соединений 4а и 6, содержащую 40% 6, перегонкой реакционной смеси. Строение вещества 6 было установлено на основе анализа ЯМР спектров 'Н, 19Р, 13С для этой смеси.

Применение ацетатов щелочных металлов позволило уменьшить количество побочного продукта 6, хотя при этом и требовалось большее время реакции.

Оптимальным катализатором оказался ацетат лития. Реакция с ним проходила наиболее чисто и побочный продукт практически не образовывался. Для достижения полной конверсии брали 2 эквивалента силана 1а, и после обработки реакционной смеси KIIF2 и трифторуксусной кислотой и колоночной хроматографии, выделяли конечный продукт 5а с выходом 82%. (опыт №9 в Таблице 1). Наконец, была разработана наиболее быстрая и дешевая методика, в которой использовали всего 1.05 эквивалента силана 1а при слегка повышенной температуре (50 °С). Время реакции в этом случае составляло 3 часа (опыт №10 в Таблице 1).

Таблица 1. Реакция силана 1а с бензальдегидом.

OY Me3SiO N'SiMej

— рЛС™ ♦

FF F F F F

KHF2/H-c£;i=HiMe3 6

№ Активатор la, экв. Условия Конверсия За 4a : 6

1 CsF, 10% 1.3 0 °C, 1 ч 80% 11 : 1

2 Bu4NPh3SiF2, 10% 1.3 0 °C, 1 ч 87% 15 : 1

3 BU4NOAC, 10% 1.3 0 °C, 1 ч 73% 14: 1

4 AcONa, 10% 1.3 0 °C, 1 ч 18% >30 : 1

5 AcONa, 10% 1.3 20 °C,24 ч 96% 14: 1

6 AcOK, 10% 1.3 20 °C, 18 ч >98% 6: 1

Г AcOK, 10% 1.3 0 °C, 2 ч 84% 5 : 1

8 AcOLi, 10% 1.3 20 °C,24 ч 78% >30: 1

9 AcOLi, 50% 2.0 20 °C, 18 ч 93% (82%4) >30: 1

10 AcOLi, 50% 1.05 50 °C, 3 ч 95% (85%*) >30: 1

" растворитель ДМФ.4 Выход выделенного вещества 5а.

За

Me3SiCF2CN (1а) активатор

ТГФ

О г-

Me-Si,

CN >Me Me

В оптимальных условиях была проведена серия реакций силана 1а с различными альдегидами (Таблица 2). Все исследованные субстраты, включая ароматические, гетероароматические, а,р-ненасыщенные и алифатические альдегиды давали хорошие выходы спиртов 5. В реакции с ацетофеноном была замечена низкая конверсия (примерно 70%) и образование сложной смеси продуктов. Такой результат можно объяснить пониженной активностью карбонильной группы наряду с протекающей побочной реакцией первичного продукта.

Таблица 2. Фторалкилирование альдегидов.

_ А

и р р

Р л с л^т ; РН

У 0.5 экв АсОЦ ^ Г Метод А: 1а (2.0 экв), 20 °С, 18 ч

ТГФ Метод В: 1а (1.05 экв), 50 °С,Зч

Р р 5

затем ШСРзСООН

№ Альдегид Метод 5 Выход 5," % № Альдегид Метод 5 Выход 5," %

1 о гУ А 5Ь 70 10 О А 72

2 В 5Ь 77 11 и В 5] 70

о у О

3 „.оХУ А 5с 75 8 <У А 5Ь 72

о и о

4 В 5с1 60 9 А 51 72

Вг О

5 (У В 5е 84 12 О А 5к 65

6 9У В 5Г 72 13 и Л В 5к 66

7 (У в Н 73

" Выход выделенного вещества.

Затем мы сосредоточились на реакциях силана 1а с субстратами, содержащими связь С=Ы. А'-Тозилимины были введены в реакцию с 1а, в этом случае для полной конверсии исходного имина требовалось стехиометрическое количество активатора. Реакция проводилась с использованием 1.3 эквивалента силана и 1.3 эквивалента ацетата лития при комнатной температуре в течение 18-48 часов (Таблица 3). Следует отметить, что побочные продукты последовательного присоединения силана в данном случае не были зафиксированы. Высокие выходы продуктов 8а-Ь были получены из "неенолизуемых" иминов. В то же время, тозилимины, полученные из дигидрокоричного альдегида и изобутиральдегида и содержащие кислый а-протон, давали сложные смеси продуктов. Лг-Метил- и А'-фенилимины бензальдегида абсолютно не реагировали в данных условиях.

Таблица 3 Реакции //-тозилиминов с силаном 1а.

1а я Р (1-3 экв) АсОЫ (1.3 экв) ТГФ,20 °С

и. Л

I! Р

,' ,,Ме Ме-вГ,... | Ме ОАс

№Н504 NN

СМ

Г Р

СМ

р Р 8

№ Имин Время, ч 8 Выход 8," %

1 .гд-тв РИ-* 18 8а 93

2 МеО—^ у—* 48 8Ь 78

3 Ме02С—^ у-? 18 8с 91

4 18 8(1 82

5 ) ЛТ8 48 8е 76

" Выход выделенного вещества.

3. Реакции нуклеофильного фторалкилирования в кислых условиях.

Обычно, фторкремниевые реагенты проявляют нуклеофильную активность только в присутствии основных катализаторов, способных генерировать активный пятикоординационный интермедиат. Такие реакции проводятся в апротонных условиях, поскольку фторированный карбанион может легко забирать протон из среды. Недавно в нашей лаборатории было обнаружено, что jV-алкилзамещенные имины и енамины, которые неактивны в стандартных основных условиях, могут подвергаться нуклеофильному трифторметили-рованию в присутствии HF. Поскольку безводная HF очень опасна, в разработанной ранее методике она генерируется in situ при смешивании доступных и удобных реагентов - KHF2 и трифторуксусной кислоты в ацетонитриле. Более того, реакции можно проводить в стандартной химической посуде без заметного разрушения поверхности стекла.

Эти условия для реакций иминов и енаминов мы применили к синтезированному (триметилсилил)дифторацетонитрилу 1а, а также к описанным а-фенилтио, а-фенилсульфонил, а-диэтилфосфорил замещенным кремниевым реагентам lb-d (Рис. 2). Отметим, что реакции силанов la-d с Л'-алкилзамещенными иминами и енаминами ранее были неизвестны.

О О О

X Р Р Р Р Р ? А ОЕ1

1а 1Ь 1с 1с1

^ -* V

к 9 МезвЮРгУ (1.5 экв) ррг

КНР2 (0.75 экв) 12

СР3С02Н (1.3 экв)

о] в1 й3

к —-к МеСК 20°С, 18ч Р Р р

Я1

10 Л2 13 ¿2

в3

Механизм

КНР2 + СР3СО2Н 2 НР + СР3С02К

2 НР

А-Н НР2

Ме3ЗЮР2Х

Р. Р

- МецБ^ А X -НР

А= ^ или нЛ

9 10 И2

Рнсунок 2. Реакция фторкремниевых реагентов с иминами и енаминами.

В качестве субстратов для реакции нуклеофильного фторалкилирования были выбраны соединения, которые нельзя профторалкилировать по стандартной методике катализа голым фторид или ацетат анионом. Это имины

9, имеющие у атома азота алкильный или бензильный заместитель, и енамины

10. Вначале, были изучены их реакции с (триметилсилил)дифтор-ацетонитрилом, а также фенилтио-, фенилсульфонил- и диэтилфосфорилзамещенными силанами (реагенты 1а, 1Ь, 1с и 1с1). Результаты приведены в Таблице 4.

№ Субстрат Силан Продукт Вых. (%)° № Субстрат Силан Продукт Вых. (%)" № Субстрат Силан Продукт Вых. (%r

1 0/-0 9a le 12a 85 12 (XT 9g la 121 74 23 10b lb 13f 79

2 9a la 12b 82 13 9g le 12m 75 24 10b Id 13g 78

3 MeO ОМе 9b Ib 12c 71 14 ty* 9h le 12n 73 25 Ph /—\ V-N O /Г W 10c lb 13h 81

4 9c la 12d 66 15 9i la 12o 77 26 OO lOd lb 13i 90

5 9c Ib 12e 72 16 9j la 12p 78 27 lOd Id 13j 84

6 9c le 12f 77 17 N-PMP Ph—^ 9k la 12q 68 28 Ому^О < ОМе Юе lc 13k 87

7 9c Id 12g 30 18 oo 10a la 13a 95 29 lOf lc 131 78

8 Í-Bu \=N Wh 9d Ib 12h 60 19 10a Ib 13b 85

9 9d le 121 70 20 10a le 13c 85

10 MeO—Y^y— 9e la 12j 72 21 10a Id 13d 71

11 cvN_Me 0 9f la 12k 67 22 ^o 10b la 13e 82

"Выход выделенного вещества

Реакции были проведены в стандартных условиях - 18 часов при комнатной температуре с использованием 1.5 эквивалентов кремниевого реагента и 1.5 эквивалентов ОТ. Реакции силана 1а с енаминами проводились в модифицированных условиях: время реакции составляло 2 часа при медленном повышении температуры от -20 до 0 °С. Как следует из полученных результатов, реагенты 1а и 1с дают повышенные выходы продуктов по сравнению с сульфидным реагентом 1Ь. Это можно объяснить большей восприимчивостью этих силанов к основной активации благодаря большему акцепторному эффекту фенилсульфонильной и нитрилыюй группы по сравнению с фенилсульфидной. Енамины 10а-Г давали высокие выходы продуктов во всех изученных случаях. Конечно, енамины более активны, чем имины, поскольку в кислых условиях они легче образуют иминиевые катионы. Фторалкилирование с фосфорным реагентом 1(1 было исследовано в реакции с имином 9с в стандартных условиях, и ожидаемый продукт 12е образовался с выходом всего 30 % (№7 в Таблице 4). Низкий выход может быть связан с конкурирующим процессом протодесилилирования исходного силана. А вот енамины 10 хорошо реагировали с силаном 1с1, давая продукты 13Ь, и ^ с хорошими выходами.

Было интересно оценить стабильность реагентов 1а-1(1 в присутствии фтороводородной кислоты (Схема 3). В типичном эксперименте, силан добавляли при комнатной температуре к гомогенному раствору КНР2 и СР3С02Н в дейтероацетонитриле. За разложением силанов следили с помощью спектроскопии ЯМР на ядрах 'Н и 19Р.

КНР2 (0.5 экв) Мез81у СР2С02Н (0.8 экв) С03СЫ, 20 °С

^ « А

1а 1о

мезгл^-^-оЕ « Л ОЕ1

1(1

МезЯ^Р^оЕ! МезЗ^Э.

Р Я 1Ь

стабильность

Схема 3. Стабильность силанов в присутствии НБ.

Мы показали, что устойчивость силанов в этих условиях варьируется в широких пределах и возрастает в ряду, приведенном на схеме 3. Так силан 1а разлагается на 95% за 1 минуту, в то время как для силанов 1Ь и Ы за 24 часа наблюдалось разложение около 30%.

Среди различных классов фторированных гетероциклов пиримидиноны и пиримидиндионы представляют существенный интерес, так как они проявляют противораковую, антивирусную и фунгицидную активность. Первыми успешными лекарствами данного типа были фторированные урацил и цитозин и их некоторые аналоги (Рис. 3).

4. Синтез фторированных пиримидинонов на основе (триметилсилил)дифторацетонитрила.

НЫ N

5-фторурацил

5-фторцитозин

Рисунок 3. Фторированные пиримидиноны.

Мы описали общий подход к созданию фторированных шестичленных гетероциклов, основанный на сочетании трех компонентов - иминов, аниона дифторацетонитрила и реагента А=В. (Схема 4). В настоящей работе была описана реакция иминов с (триметилсилил)дифторацетонитрилом, приводящая к продуктам 12. Эти соединения содержат нуклеофильную аминогруппу и электрофильную нитрильную группу, и реакция данной 1,4-диполярной системы с подходящим субстратом типа А=В должна приводить к образованию гетероциклических молекул.

Вначале были исследованы реакции аминов 12 с изоцианатами (Таблица 5). Из-за наличия атомов фтора и цианогруппы нуклеофильность аминов 12 сильно понижена по сравнению с обычными МЛЧциалкиламинами. По этой причине для протекания реакции с изоцианатами необходимы достаточно жесткие условия: нагревание при 130 °С без растворителя. Мочевины 14 были получены с отличными выходами и хорошей чистотой, кроме мочевины 14й, которая содержала 10% гетероцикла 15(1. Циклизация мочевин 14а-с1 в иминопиримидиноны 15а-(1 происходит легко и количественно в присутствии триэтиламина (1.2 экв) при комнатной температуре. Однако, мочевина 14е, содержащая //-пропильный заместитель, не циклизовалась в стандартных условиях, и для получения продукта 15е было необходимо более сильное основание - 1,8-диазабициклоундец-7-ен (ДБУ). Структура продукта 15а была подтверждена данными РСА.

Схема 4. Подход к шестичленным гетероциклам.

Таблица 5. Реакции 3-амино-2,2-дифторпропаннитрилов с изоцианатами.

Ос.

N14

СМ

(1.2 экв)

^ „2 1 ^

й МЕ13 или ДБУ (1.2 экв )

130 °С, 1-5 ч р-

СИ

Р 1=

МеСМ, 20 °С, 1 ч У^^Н 15Р Р "

Я1 я2 Я3 12 14 Время 12—>14, ч Выход 14,а % 15 Основание Выход 15,а %

РЬ Ме РЬ 12Г 14а 3 95 15а 95

РЬ Ме 4-С1СбН4 12Г 14Ь 1 95 15Ь ЫЕ13 97

фу Вп РЬ 12о 14с 3 83 15с ЫЕи 98

о* Вп 4-С1С6Н4 12о 14<1 3 80ь 15а ЫЕ13 99

РЬ Ме Рг 12Г 14ес 5 93 15е ДБУ 78

Выход выделенного вещества. ь Дополнительно образовалось примерно 10% гетероцикла 15(1. с Использовалось 3 эквивалента РгЖЮ.

Возможность синтеза фторурацилов была показана на примере превращений иминопиримидинона 15Ь. Так, иминогруппу в 15Ь гидролизовали в кислых условиях и получили дион 16, из которого отщепили НИ действием карбоната цезия. В результате был получен замещенный 5-фторурацил 17 (Схема 5).

ООО

нС1,Диоксан/НгОМе^М-Аг Са2СО».ДМФ> Ме^Х^Аг рц'-ЧАм 20°С, 1 ч " рп-^^о 100 °С, 2 ч ри-^у^О

16,91% 17

15Ь, Аг = 4-С1С6Н4

Схема 5. Синтез фторурацила 17.

Представленная методология также оказалась полезна для построения более сложных фторированных гетероциклов. Для дальнейшей функционализации нами была использована N-H группа иминопиримидинонов. Так, использование арилизоцианата, содержащего атом йода в орто-положении, приводит к мочевинам 14 (Таблица 6). Было обнаружено, что нагревание йод-замещенных мочевин 14 при 90 °С в присутствии Cs2C03 и каталитических количеств Cul и пролина приводит к монофторированным 4-фторпиримидо[1,6-я]бензимидазол-1(2Я)-опам 18 с хорошими выходами. Реакция, по-видимому, происходит как медь-катализируемая циклизация иминопиримидинонов 15, образующийся интермедиат 19 в основных условиях реакции отщепляет HF. В подтверждение данного механизма мы смогли выделить дифторированный гетероцикл 19е, проведя медь-катализируемое сочетание при 50 °С. Структура гетероцикла 18а была подтверждена рентгеноструктурным анализом. Таким образом, мы показали, что по нашей методике можно легко получать фторзамещенные пиримидо[ 1,6-а]бензимидазол-1 (2/У)-оны.

Таблица 6. Синтез гетероциклов 18.

130-с r'-^cn

/: 10% Cul, 10% пролин Cs2C03 (3 экв), ДМФ, 90 °С, 2 ч

*А

15f F й

„л.

F F

18 F

R1 R2 12 14 Время 12->14, ч Выход 14,а % 18 Выход 18,а %

Ph Me 12f 14f 2 94 18а 81

Qi Вп 12o 14g 5 67 18Ь 80

Оч Me 12k 14h 2 96 18с 77

1-нафтил Me 12m 14i 2 95 18d 79

4-МеОС6Н4 Et 12q 14j 3 92 18еь 75

a Выход выделенного вещества. ь Время реакции 5 часов.

В продолжение развития подхода, представленного на Схеме 5, мы предложили использовать в качестве реагента А=В циануксусную кислоту (Схема 6). Соединения 20, образующиеся после стадии ацилирования, претерпевают циклизацию (реакция Торпа-Циглера), приводя к фторзамещенным 4-амино-5,6-дигидропиридин-2(1Я)-онам 21. Следует отметить, что 5,6-дигидропиридин-2(1//)-оновый фрагмент представляет интерес для получения биологически активных соединений. Построение дигидропиридиноновой системы, не содержащей фторов, конденсацией цианозамещенных амидов цианоуксусной кислоты было описано в литературе. Однако известные методы получения 5,5-дифторированных 5,6-дигидропиридин-2( 1 Н)-оиоп весьма сложны. Кроме того, такие 5,5-дифтор-замещенные гетероциклы, содержащие 4-амино-группу, в литературе не описаны.

2 О о о

■V;" -—- .V - лл

12 Р Р Р Р

20 21

Схема 6.

Ацилирование иминов 12 проводили при действии циануксусной кислоты в присутствии гидрохлорида 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида (ЕИСНО) в хлористом метилене в течение времени, приведенного в Таблице 7. Затем в реакционную массу добавляли триэтиламин, выдерживали 1 час, и после водной обработки и хроматографической очистки получали продукты 21. Необходимость использования ЕОСНС1 в реакции ацилирования вместо более дешевого аналога - дициклогексилкарбодиимида обусловлена трудностью отделения продуктов реакции от дициклогексилмочевины, в то время как мочевина, образующаяся из ЕБС-НС1 легко отмывается водной соляной кислотой.

Скорость ацилирования иминов 12 зависит от стерического эффекта группы R2, а стадия образования цикла протекает быстро вне зависимости от характера заместителей. В случае наименее стерически затрудненной метальной группы (соединения 12f, 12k) ацилирование завершается за 18 ч, в то время как в случае бензильного или циклогексильного заместителей (соединения 12о, 12Ь) даже после выдержки в течение семи дней выходы целевых продуктов невысоки.

Таблица 7. Синтез гетероциклов 21

<а) HnA^CN.EDC-HCI

НО' 20 °С, Т

F F

(b) NEt3, 20 °С, 1 ч

RInXxn

Me ©J ©

F F

EDC-HCI

R1 R' 12 T 21 Выход 21,°%

Ph Me 12f 18ч 21а 95

2-фурил Me 12k 18 ч 21Ь 97

4-МеОС6Н4 Et 12q 48 ч 21с 93

2-тиенил Bn 12o 7 дней 21d 43

2-фурил циклогексил 12b 7 дней 21е 16

"Выход выделенного вещества.

Таким образом, нами предложен простой способ получения фторированных 4-амино-5,6-дигидропиридин-2(1Я)-онов 21 по реакции цианодифторметил-замещенных аминов с циануксусной кислотой. Метод наиболее эффективен при использовании аминов, содержащих на атоме азота неразветвленную алкильнуго группу.

5. Другие превращения продуктов реакции фторкремнневых реагентов с

электрофилами.

Для демонстрации возможностей синтетического использования полученных продуктов мы провели десульфирование сульфидной и сульфонильной групп (уравнения 1 и 2, схема 7). Так, сульфонильный фрагмент был удален из продукта 12т под действием металлического магния в метаноле, при этом получался а-дифторметилзамещенный амин 22. Фенилтиогруппа удалялась из продукта 13i в радикальных условиях с использованием трибутилоловогидрида и азобисизобутиронитрила (АИБН), в результате после кислотной обработки был выделен кристаллический гидрохлорид амина 23.

/—Ч м-

н-У

Bu3SnH, кат. АИБН /—\ N-

затем HCl

131

V^VSPh PhMe, 90 °C Wy-F

(1)

HCl (2)

23,

,CN LiAIH<

oh nh2hci

\J F F Et20, 20 °C, 2 ч FAF

5f 24,95%

Схема 7 Реакции десульфирования.

(3)

Восстановление нитрильной группы продукта 5Г алюмогидридом лития позволило выделить амин 24 в форме гидрохлорида (уравнение 3, схема 7).

выводы.

1. Синтезирован новый функционализированный фторкремниевый реагент - (триметилсилил)дифторацетонитрил.

2. Разработан метод нуклеофильного дифторцианометилирования альдегидов и Д'-тозилиминов с использованием (триметилсилил)дифторацетонитрила в основных условиях.

3. Исследованы реакции функционализированных фторкремниевых реагентов с ТУ-алкил-, ТУ-бензилиминами и енаминами, и показано, что эти процессы протекают в кислых условиях — при действии системы гидродифторид калия/трифторуксусная кислота.

4. Предложен новый подход к получению фторированных шестичленных гетероциклических соединений, основанный на сочетании трех компонентов — дифторцианометильного карбаниона, иминов и субстратов с электрофильной двойной связью.

5. Предложен метод получения фторзамещенных гетероциклических соединений — 4-иминотетрагидропиримидин-2(1//)-онов, и пиримидо[1,6-о]бензимидазол-1(2//)-онов и 4-амино-5,6-дигидропиридин-2(1Я)-онов. Разработанные методы основываются на сочетании продуктов дифторцианометилирования иминов с изоцианатами и циануксусной кислотой.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Kosobokov М. D., Dilman A. D., Struchkova М. I., Belyakov Р. А., Ни J.

Reactions of Sulfur-and Phosphorus-Substituted Fluoroalkylating Silicon Reagents with Imines and Enamines under Acidic Conditions // J. Org. Chem. - 2012. - V. 77. - №. 4. - P. 2080-2086.

2. Kosobokov M. D., Dilman A. D., Levin V. V., Struchkova M. I. Difluoro(trimethylsilyl)acetonitrile: Synthesis and Fluoroalkylation Reactions // J. Org. Chem. -2012. - V. 77. -№. 13. - P. 5850-5855.

3. Kosobokov M. D., Struchkova M. I., Arkhipov D. E., Korlyukov A. A., Dilman A. D. Synthesis of fluorinated pyrimidinones // J. Fluorine Chem. -2013.-V. 154.-P. 73-79.

4. Кособоков M. Д, Стручкова M. И., Дильман А. Д. Получение фторированных 4-амино-5,6-дигидропнрндин-2(1#)-оноп // Изв. АН. Сер. хим. - 2014,- №. 2. - С. 549-551.

5. Dilman A. D., Levin V. V., Kosobokov M. D. HF-Promoted Nucleophilic Fluoroalkylation Reactions // Abstracts of 3-rd International symposium on organofluorine compounds in biomedical, materials, and agricultural sciences. - Valencia, Spain - 2012. - P. 85.

6. Дильман А. Д., Левин В. В., Кособоков M. Д., Земцов А. А. Новый подход к синтезу фторорганических соединений с СТ2-фрагментом // Тезисы докладов конференции "0ргхим-2013". - Санкт-Петербург, Россия.-2013.-С. 95-96.

7. Dilman A. D., Levin V. V., Zemtsov A. A., Kosobokov M. D. New approach for the synthesis of organofluorine compounds containing CF2 fragment // Abstracts of symposium "Frontiers in Chemistry". - Yerevan, Armenia.-2013.-P. 38.

8. Kosobokov M. D., Levin V. V., Dilman A. D. Difluoro(trimethylsilyl)-acetonitrile: synthesis and fluoroalkylation reactions // Abstracts of symposium "Modern trends in organometallic chemistry and catalysis". — Moscow, Russia. - 2013. - P. 120.

Подписано в печать: 15.04.2014

Заказ № 9953 Тираж -150 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Кособоков, Михаил Дмитриевич, Москва

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

ИМ. Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО РАН

на правах рукописи

04201457870

Кособокое Михаил Дмитриевич

ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЕ (ДИФТОРМЕТИЛ)ТРИМЕТИЛСИЛИЛЬНЫЕ РЕАГЕНТЫ

02.00.03 - Органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: д.х.н. А. Д. Дильман

Москва 2014

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ОГЛАВЛЕНИЕ......................................................................................................2

I. ВВЕДЕНИЕ.........................................................................................................4

II. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Синтез и реакции а,а-дифторнитрилов... 7

11.1. Синтез а,а-дифторнитрилов....................................................................7

II. 1.1. Дегидратация первичных амидов карбоновых кислот..............7

И. 1.2 Электрофильное фторирование а-положения нитрилов...........11

11.1.3 Другие методы синтеза а,а-дифторнитрилов...............................16

11.2 Свойства а,а-дифторзамещенной цианогруппы................................18

И.2.1 а,а-Дифторзамещенные иитрилы как основания.......................18

П.2.2. Реакции нуклеофилыюго присоединения к а,а-

дифторнитрилам...........................................................................................20

П.2.2.1 Реакции с С-нуклеофилами.......................................................20

П.2.2.1.1 Реакции с реактивами Гриньяра.......................................20

П.2.2.1.2 Реакции с илидами фосфора...............................................22

П.2.2.1.3 Реакции со стабилизированными карбанионами..........25

П.2.2.2 Реакции с О-нуклеофилами.......................................................31

П.2.2.3 Реакции с 1Ч-нуклеофилами.......................................................34

П.2.2.4 Реакции с в- и Р-нуклеофилами...............................................38

Н.2.5 Электроциклические реакции с участием а,а-дифторнитрилов.

..........................................................................................................................43

П.2.5.1 Реакции [3+2] циклоприсоединения........................................43

П.2.5.2 Реакции [4+2] циклоприсоединения........................................47

П.2.5.3 Реакции [2+2+2] циклоприсоединения....................................49

П.2.6 Синтез в-Триазинов...........................................................................49

III. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.............................................................54

III. 1 Синтез нового фторкремниевого реагента -

(триметилсилил)дифторацетонитрила.......................................................54

Ш.2.1 Нуклеофильное фторалкилирование в основных условиях... 58

Ш.2.2 Нуклеофильное фторалкилирование в кислых условиях.......65

Ш.З Синтез фторированных пиримидинонов на основе

(триметилсилил)дифторацетонитрила.......................................................73

Ш.4 Другие превращения продуктов реакции фторкремниевых реагентов с электрофилами...........................................................................81

V. ВЫВОДЫ.......................................................................................................126

VI. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.........................................................................127

Список сокращений..........................................................................................153

I. ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность темы. Важность фторорганических соединений в самых различных областях, таких как фармацевтическая промышленность, агрохимия и науки о материалах, вызывает повышенный интерес исследователей к развитию новых методов синтеза фторированных веществ [1, 2, 3]. Особенно важны соединения, содержащие частично фторированную группу или всего один атом фтора. Поэтому разработка новых реагентов и методов, позволяющих легко вводить дифторсодержащий фрагмент в органическую молекулу, является очень актуальной задачей.

В качестве таких реагентов наибольшее распространение получили кремниевые производные, которые выступают как синтетические эквиваленты соответствующих фторзамещенных карбанионов [4-11]. Действительно, силаны являются стабильными на воздухе соединениями, а их нуклеофильная реакционная способность проявляется только под действием активаторов - оснований Льюиса.

Наиболее изученным фторкремниевым реагентом является триметил(трифторметил)силан и его высшие аналоги (Ме381К^, которые используются для введения соответственно трифторметильной и других перфторалкильных групп [4-6]. Однако в последнее время интерес ученых, работающих в области фторированных нулеофильных реагентов, начал смещаться в сторону силанов с общей формулой Мез8ЮР2Х, содержащих функциональную группу. Так, были синтезированы несколько силанов с серо- и фосфорсодержащими заместителями (X = 8РЬ, 802РЬ, Р(0)(0Е1)2), хотя число реакций с их участием достаточно ограничено [11-13].

Расширение круга таких функционально-замещенных дифторирован-ных реагентов, а также их использование в реакциях с различными электрофилами позволит синтезировать серию новых соединений, которые трудно получить другими путями. Кроме того, наличие функциональной группы открывает возможности для последующих реакций с ее участием.

а) Синтез нового реагента — (триметилсилил)дифторацетонитрила.

Научная новизна и практическая ценность.

Впервые получен и охарактеризован (триметилсилил)дифторацето-нитрил по реакции внедрения дифторметиленового звена в связь кремний-углерод.

Разработана серия новых методов образования С-С связи, которые включают реакцию (триметилсилил)дифторацетонитрила с альдегидами и И-тозилиминами. Впервые систематически исследована реакция различных функционализированных фторкремниевых реагентов с иминами, содержащими у атома азота алкильный или бензильный заместитель, а также с енаминами.

Предложен новый подход к получению дифторзамещенных шестичленных гетероциклических соединений, основанный на сочетании трех компонентов — дифторцианометильного карбаниона, иминов и соединений с электрофильной двойной связью. Используя изоцианаты в качестве электрофильной компоненты, была получена серия 5,5-дифторзамещенных 4-иминотетрагидропиримидин-2(1#)-онов, показана возможность получения аналогов противоракового препарата 5-фторурацила. На основе орто-иодфенилизоцианата получены монофторзамещенные конденсированные гетероциклы пиримидо[1,6-а]бензимидазол-1(2Я)-онового ряда. Используя в качестве электрофильной компоненты

ацилирующего реагента на основе циануксусной кислоты предложен простой способ получения фторированных 4-амино-5,6-дигидропиридин-2(1//)-онов.

Публикации и апробация работы.

3rd International symposium on organofluorine compounds in biomedical, materials, and agricultural sciences, Valencia, Spain, 20-24 May, 2012.

Modern trends in organometallic chemistry and catalysis, Moscow, Russia, 3-7 June, 2013.

0ргхим-2013, Санкт-Петербург, Россия, 17-21 июня, 2013.

Frontiers in Chemistry, Yerevan, Armenia, 25-29 August, 2013.

Структура и объём работы.

Материал диссертации изложен на 152 станицах и включает 93 схемы, 8 таблиц и 5 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Библиографический список состоит из 230 наименований.

Работа выполнена при поддержке Совета по грантам Президента Российской Федерации для государственной поддержки российских ученых и по государственной поддержке ведущих научных школ Российской Федерации (гранты МД-1151.2011.3, МД-4750.2013.3) и Президиума Росссийской Академии наук (программа №8).

И. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Синтез и реакции оца-дифторнитрилов.

ПЛ. Синтез а,а-дифторнитрилов.

П.1.1. Дегидратация первичных амидов карбоновых кислот.

Стандартный метод синтеза нитрилов заключается в дегидратации соответствующих амидов карбоновых кислот (Схема II. 1). Для осуществления этого превращения в настоящее время известно множество методов [16]. Однако, только некоторые из них были применены для получения фторированных нитрилов.

Использование оксида фосфора при повышенной температуре является самым первым [17] и распростаненым способом дегидратации фторированных амидов. Субстрат смешивают с оксидом фосфора без растворителя и сильно нагревают. При этом продукт, как правило, отгоняется и собирается в охлаждаемую ловушку. Немногие функциональные группы способны выдержать столь жесткие условия, поэтому метод хорош только для синтеза легких пергалоалкилнитрилов. Методика может применяться также для получения динитрилов. В числе заместителей, устойчивых к нагреванию с Р2О5 находятся, прежде всего, галогены, эфирная, нитрильная и фторсульфонильная группы. Иногда реакцию можно провести в присутствии карбоксильной и диазеновой групп, а также двойной связи. Продукты в этом случае получаются с довольно низкими выходами. В таблице 11.1 приведены данные по дегидратации амидов и диамидов описанным способом.

-н2о

Схема П.1

Таблица П.1 Дегидратация амидов.

х ^ ^ МН2 ^

№ Кг Температура, °С Выход, % Ссылка

1 НСР2-СР3(СР2)- 150-250 65-84 [17],[18],[19]

2 0 МеО 230 33-64 [20]

3 С1-(СР2)П- 125-130 75 [21]

4 Вг (СР2)П— 250 72-91 [22]

5 |-(СР2)п- 100-150 81-90 [23]

6 0 II —СРг-Э-Р 4 п 0 130 ' 80 [24]

7 р2 120 61 [25]

0 0 Р2°5 Л Л -- ^ н2м ^ ын2 р

№ Температура, °С Выход, % Ссылка

8 —(СР2)П— 250 61-64 [26]

9 К,'0 •«г0- п 210 71-91 [27], [28]

10 —(СР2)3 ,(СР2)3— о-м (СР2)3СЫ 200 33 [29]

11 -(СР2)4-М=М-(СР2)4- 160 65 [30]

12 р2 р2 - 200 49 [31]

13 —(СР2)3СС!=СС1Н(СР2)3- 250-270 65 [32]

В 2004 году Паркер и сотрудники предложили мягкие условия для получения трифторацетонитрила путем дегидратации трифторацетамида [33]. Метод состоит в обработке раствора трифторацетамида в пиридине трифторуксусным ангидридом при комнатной температуре. Газообразный трифторацетонитрил, образующийся в реакции, конденсировали и использовали в дальнейших превращениях.

Дегидратация нефторированных амидов этим способом уже была описана в литературе [34]. В 2008 году данный метод синтеза был распространен на другие перфторированные субстраты [35]. Выход нитрилов авторами не определялся, вместо этого они сразу же вводились в реакцию с азидом натрия (Схема П.2). Выход соответствующих тетразолатов натрия составлял 90-97%.

О (СР3СО)20 №М3/СН3СМ

У -- ^сы --

N142 пиридин 48 ч, 20 °С

^ = С^з. С2Р5, С3Р7

Схема 11.2

Очень интересным является метод дегидратации амидов в условиях окисления по Сверну [16]. Согласно описанной методике, амиды вводились в реакцию с оксалилхлоридом и ДМСО в присутствии триэтиламина. Процесс

г?.

Ыа

М-" 90-97%

протекал в очень мягких условиях при -78 °С в хлористом метилене (Схема И.З).

о (соаь-омБо м

м -1-►

1ЧН2 Е13Ы/СН2С12, -78 °С 1Г

Схема П.З

В предложенном авторами механизме, изначально, как и в реакции

окисления по Сверну, из диметилсульфоксида и оксалилхлорида образуется

диметилхлорсульфониевая частица а (уравнение 1 на схеме 11.4). Эта частица

реагирует с имидной формой первичного амида Ь, давая сульфониевую соль

с. Далее, под действием триэтиламина получается илид (1, распадающийся на

нитрил и диметилсульфоксид (уравнение 2, Схема 11.4).

_^ -со2, со С1 е

+ ГЛ -" б, —^ с! О)

Ме Ме С1 С1 Ме"^Ме 0 Ме^Ме

С1

С1 ^ ш

О он Ме®^Ме ^ Е13М (¿^^Л __ (2)

сульфониевая соль илид

Схема И.4

Авторы исследовали эту реакцию на многих субстратах, но, к сожалению, фторированные нитрилы не выделялись в индивидуальном виде из-за их низкой температуры кипения. Они вводились в реакции со спиртами с образованием перфторацилимидатов (Схема II.5). Предложенный метод [16], по-видимому, является наиболее мягким способом отщепить воду из амидов.

Схема II.5

11.1.2 Электрофильное фторирование а-положения нитрилов.

Идея данного подхода заключается в замещении атомов водорода в исходном нитриле 1 на атомы фтора с помощью различных электрофильных фторирующих реагентов (схема П.6).

Самый очевидный способ осуществления этой реакции - воздействие молекулярным фтором - оказался очень неэффективен из-за многочисленных побочных процессов и разрушения субстрата. Тем не менее, такой процесс был описан в литературе для (З-кетонитрилов [36]. Авторы использовали фтор, многократно разбавленный азотом. В качестве катализатора использовался водный нитрат меди или фторид калия в ацетонитриле (Схема

н н 1

Схема И.6

11.7).

Р2/Ы2, Си(Ы03)2*2.5Н20 или КР

А^СЫ

СН3СЫ, 5 °С

СЫ

45-52%

F ? 8-13%

Схема 11.7

Ягупольский и Белинская впервые синтезировали нитрил дифторфенилуксусной кислоты [37]. В качестве исходного вещества был взят бензилцианид, который был обработан тионилхлоридом с образованием

а,а-дихлорнитрила. Далее атомы хлора замещались на фтор действием трифторида сурьмы при нагревании. Эффективность фторирования была невысока и продукт был выделен с выходом всего 42% (Схема II.8).

SOCI,

SbFs 150 °С

Cl Cl

90%

F F 42%

Схема II.8

Д. Риджу и сотрудникам удалось синтезировать а,а-дифторбензоил-ацетонитрил в одну стадию из бензоилацетонитрила [38]. Продукт 3 получали действием СЮ3Р на раствор бензоилацетонитрила в этаноле в присутствии двух эквивалентов этилата натрия (уравнение 1, Схема 11.9). По-видимому, исходное соединение 2 в процессе реакции депротонируется основанием, а затем получившийся анион реагирует с электрофильным атомом фтора. В отсутствии основания реакция не идет.

CI03F

EtONa/EtOH

ClOoF/ CsF

ДМФ

25% Схема II.9

(1)

CN (2)

5 F F

10%

Пентафторфенилацетонитрил в сходных условиях дает в основном продукт монофторирования и небольшое количество дифторида (уравнение 2, Схема II.9) [39]. Альтернативный метод синтеза вещества 5 через замещение хлора, не получился из-за того, что реакция хлорирования 4

давала сложную смесь продуктов. Этот результат может объясняться меньшей кислотностью а-протонов в пентафторфенилацетонитриле по сравнению с бензоилацетонитрилом.

В 1998 году был описан метод получения бензильных а,а-дифтор-нитрилов, состоящий в электрофильным фторировании бензильных карбанионов с использованием А^-фторбензолсулфонимида (№81) [40], который является доступным коммерческим реагентом. Ключевое влияние на реакцию оказывает выбранное основание. С большинством оснований (1Л)А, КХ)А, ШИМОЗ, КНМБ8,ЫНМОБ и и-ВиЫ) выходы были на уровне 10% и только трет-бутиллитий давал порядка 50% ожидаемого продукта (Схема 11.10). Методика также позволяет получать монофторнитрилы, при использовании 1.1 эквивалента т/?ет-бутиллития и 1.3 эквивалента №81.

f-BuLi/NFSI Агч^СЫ

Ar-. ,CN -- А

-78 °С, ТГФ F F 37-60%

NFSI

Схема ILIO

В 2005 году был предложен удобный способ фторирования нитрилов реагентом 8е1ес1Р1иог [41]. Реакция нитрилов с 8е1ес1Р1иог также не происходит в нейтральных условиях и требует первичного получения аниона. Поскольку кислотность а-протонов в нитрилах невысока, основности гидроксида калия или аммония недостаточно для образования аниона. Авторы использовали избыток гидрида натрия и фторирующего реагента чтобы получить дифторированный продукт с выходом 60% (уравнение 1, Схема 11.11). Для проведения реакции с менее активным субстратом 6 использовалось еще более сильное основание - и-бутиллитий. Однако, получить продукт дифторирования не удалось. Монофторацетонитрил 7 был выделен из реакционной смеси с выходом 35% (уравнение 2, Схема 11.11). Стоит отметить, что чем лучше стабилизирован карбанионный центр в

субстрате, тем выше эффективность всего процесса электрофильного фторирования.

сы

1)№Н/ ТГФ, 20 °С 2). 8е1ес№иог, 20 °С

1) ВиЫ, ТГФ, -78 °С 2). БЫесШиог, -78 °С до 20 °С

Схема 11.11

35%

р® Бе^сЛПиог

Кетогруппа в бензоилцианиде может быть заменена на два атома фтора [42]. Этот процесс происходит при действии трифторида диэтиламиносеры на бензоилцианид при нагревании. Было замечено, что без каталитических количеств иодида цинка реакция практически не происходит, в то время как с этим катализатором был получен выход 65% (Схема 11.12).

РзЭ-Шз

гп12, юо °с Схема 11.12

СЫ

65% р Р

В 2009 году был найден еще один интересный подход к получению таких нитрилов [43]. Было замечено, что бензилсульфиды способны взаимодействовать с пентафторидом иода, при этом атом водорода и алкилсульфидный остаток замещаются на два атома фтора. В данных условиях получается только дифторированный продукт с хорошим выходом и без примеси монофторированного нитрила (Схема 11.13).

IF5/CH2CI2, O °C to rt

F F 71%

Me-S H

Схема 11.13

Наряду с чисто химическими методами фторирования развивались и электрохимические, которые, впрочем, не отличались особой селективностью и хорошими выходами. Например, сообщалось об электрохимическом фторировании фенилтиоацетонитрила 8 в присутствии тетраэтиламмонийфторида в ацетонитриле [44]. На выходе была получена смесь моно- и дифторированного продуктов в соотношении 1:1 (уравнение 1, схема 11.14). /7-Метоксифенилацетонитрил в сходных условиях давал продукт 9 с выходом 50% [45] (уравнение 2, Схема 11.14).

В целом, электрофильное фторирование является приемлемым подходом к синтезу а,а-дифторнитрилов. В настоящее время методы, описанные выше, имеют ряд существенных недостатков. К самым серьезным из них можно отнести чрезвычайно ограниченный круг субстратов (наличие арильного или бензоильного замести