Гомогенно-каталитические превращения некоторых функциональнозамещенных арилгалогенидов и 5-нитро-1,3-диоксанов в присутствии комплексов палладия тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ДЛШКИНА ЛИЛИЯ РОБЕРТОВНА

ГОМОГЕННО-КАТАЛИТИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ НЕКОТОРЫХ ФУНКЦИОНАЛЬНОЗАМЕЩЕННЫХ АРИЛГАЛОГЕНИДОВ И 5-НПТРО-1,3-ДИОКСАНОВ В ПРИСУТСТВИИ КОМПЛЕКСОВ

ПАЛЛАДИЯ

02.00.03-0рганическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-1997

Работа выполнена на кафедре "Биохимии и технологии микробиолог! ческих производств" Уфимского государственного нефтяного техническо! университета, в Институте органической химии УНЦ РАН и НИИ малото! нажных химических продуктов и реактивов

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор химических наук, профессор В.В. Зорин, кандидат химических наук, старший научный сотруднг А.Н. Кулак

доктор химических наук, профессор Е.А. Кантор, кандидат химических наук, старший научный сотрудник A.M. Колбин

ВЕДУЩЕЕ ПРЕДПРИЯТИЕ: Башкирский

Государственный Университет

Зашита состоится " 25 " декабря 1997 г. в 16.30 часов на заседании Диссертационного совета Д. 063. 09. 01 при Уфимском государственном нефтяном техническом университете по адресу : 450062 Уфа, ул. Космонавтов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уфимского государственного нефтяного технического университета Автореферат разослан "25" ноября 1997 г.

Ученый секретарь Специализированного совета,

профессор А. М. Сыркин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Гомогенно-каталитические превращения органических соединений находят всё большее применение в тонком органическом синтезе при получении важнейших синтонов биологически 1ктивных веществ и природных соединений, различных 1Изкомолекулярных биорегуляторов и других практически ценных фодуктов.

Широкое использование методов металло-комплексного катализа обусловлено возможностью осуществления направленных превращений ¡рганических соединений в мягких условиях с высокой регио- и :тереоселективностью. Реакции алкенилирования арилгалогенидов и [ллилирования С-нуклеофилов, катализируемые комплексами палладия, анимают особое место при функционализации органических соединений, юскольку связаны с образованием новых углерод-углеродных связей и формированием углеродного остова органической молекулы.

Значительный интерес для функционализации в этих реакциях [редставляют галогенбензодиоксоланы и 5-нитро-1,3-диоксаны, которые вляются синтонами двухатомных фенолов и 1,3-диолов и могут быть юлучены из доступных нефтехимических продуктов. Поэтому разработка (етодов получения их винильных и аллильных производных, обладающих ысоким синтетическим потенциалом, представляется актуальной задачей.

Диссертационная работа выполнена по планам НИР УГНТУ в оответствии с тематическим планом по исследованию гомогенно-аталитических и гемолитических жидкофазных превращений етероорганических соединений Единого заказ-наряда Минобразования оссии (приказ № 520 Госкомвуза России от 10.08.92), Федеральной елевой программой "Государственная поддержка интеграции высшего бразования и фундаментальной науки", в соответствии с программой Университеты России" Минобразования России, подпрограммой "Тонкий рганический синтез" (приказ №270 Минобразования России от 26.02.97).

ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Исследование основных закономерностей гомогенно-атализируемых комплексами палладия реакций алкенилирования

некоторых. арилгалогенидов и аллилирования 5-нитро-1,3-диоксанов с целью создания методов синтеза практически ценных веществ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ. Впервые изучены основные закономерности гомогенно-каталитических реакций алкенилирования 7-бром-4,5-бензо-1,3-диоксолана и некоторых других арилгалогенидов, а также реакций аллилирования 5-нитро-1,3-диоксанов.

Установлено, что при взаимодействии 7-бром-4,5-бензо-1.3-диоксолана с непредельными соединениями с активированной двойной связью в присутствии Р(1(ОАс)2 и РРЬ3 образуются соответствующие р-арилзамещенные а,Р-нснредельные сложные эфиры,нитрилы и кетоны с высокой регио- и стереоселективностью. Изучено влияние строения непредельных соединений на выход целевых продуктов. Показана возможность фенилирования активированных циклических олефинов: сульфолена, п-хинона и каренона.

Установлено, что при взаимодействии, литиевой соли 5-нитро-1,3-диоксана с аллилацетатами и аллилтозилатами, а также аллилгалогенидами образуются 5-аллилзамещенные-5-нитро-1,3-Диоксаны с высокими выходами.

Показано, что аллилирование литиевых солей 2-замещенных-5-ннтро-1,3-диоксанов в присутствии комплексов палладия приводят к образованию смеси стереоизомерных 2-замещенных-5-аллил-5-нитро-1,3-диоксанов. отличающихся конфигурацией заместителя в ' пятом положении гетероцикла.

Выявлено, что селективность образования стереоизомеров зависит от природы катализатора и уходящей группы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. На основе проведенных исследовании разработаны эффективные методы синтеза а,(5-непредельных сложны* эфиров и кетонов, содержащих 3,4-(метилендиокси)фенильный фрагмент.

Разработан новый метод синтеза этилового эфира 3,4-диоксикоричноР кислоты-синтона для получения эффективного гепатопротектора-Америка-нина Д.

Предложен новый подход к синтезу замещенных тетрагидрофуранов сульфоленов, п-хинонов, каренонов.

Разработан новый подход к синтезу арилвинилметилкетонов -потенциальных фотоинициаторов и синтонов для получения 4-арил-2,3-днгидропнранов и их производных, обладающих совокупностью ценных свойств.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные результаты диссертации докладывались на 7 международной конференции по стереохимии (Чехия, апрель 1995 г.), на 10 Всероссийской конференции по химическим реактивам (Москва-Уфа, 1997 г.).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 3 научные статьи и тезисы 2 докладов на конференциях.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и изложена на 110 страницах машинописного текста. Работа содержит 10 таблиц, 2 рисунка, 102 библиографические ссылки на публикации отечественных и зарубежных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Арилирование олефинов 7-бром-4,5-бензо-1,3-диоксоланом

С целью разработки удобного препаративного метода получения производных 3,4-диоксикоричной кислоты, нами изучена реакция 7-бром-(,5-бензо-1,3-диоксолана (1) с различными олефинами в присутствии <омплексов палладия (реакция Хека). В качестве олефинов использовались :убстраты с активированной двойной связью: этиловые или метиловые >фиры акриловой (2), метакриловой (3), кротоновой(4), 2-гексеновой (5), коричной (6), малеиновой (7) и фумаровой (8) кислот, а также жрилонитрил (9) и метилвинилкетон(Ю).

Установлено, что при взаимодействии 7-бром-4,5-бензо-1,3-1иоксолана (1) с метилакрилатом (2) или метилвинилкетоном(Ю), в присутствии 5 мол% Рс1(ОАс)2, 10 мол% РРЬ3 и 2 экв. Е13Ы при нагревании 100°С) без растворителя в закрытой ампуле образуются соответственно

метиловый эфир Е-3-[3,4-(метилендиокси)фенил]акриловой кислоты (11) с выходом 85%, и Е-3-[3,4-(мстилендиокси)фенил]-3-бутен-2-он (12) с выходом 77%. В отсутствие катализатора реакция не протекает.

Согласно данным ПМР спектроскопии эти соединения имеют транс-конфигурацию^н'. ц2 =16 Гц).

{СУ) + Р(Д(ОАс)2 РРЬ3

О"^СОоМе ЕЬМ.ЮОНС

СО,Ме Е13М, 100иС

О

1 2 11

СО,Ме

О

Вг

^гГ

Р()(ОАс)г, РРЬз

о V II Е^Ы, 100РС

\—о

1 10

О о ,

12

В тех же условиях при взаимодействии бромбензодиоксолана (1) с акрилонитрилом (9) образуется Е-3-[3,4-(метилендиокси)фенил]акрило-нитрил (13) с выходом 11%, при этом в реакционной смеси остается 68% непрореагировавшего бромбензодиоксолана (1), что, по-видимому, обусловлено ингибирующим действием атома азота на каталитическую активность палладия.

Д^Г ♦ РД(ОАс)а. РРЬд

I 9 13

При реакции бромбензодиоксолана (1) с метплметакрилатом (3; образуется смесь (70:30) региоизомерных а,р-непредельных эфпров метиловый эфир Е-3-[3,4-(метилендиокси)фенил]-2-метилакриловоГ кислоты (14) и метиловый эфир 3-[3.4-(метилендиокси)фенил]-2-метиленпропионовой кислоты (15) с общим выходом около 28% вследствие сильного осмоления реакционной смеси. Следует отметить, чтс образование в качестве побочных продуктов соединений, аналогичных (15) часто имеет место в ходе катализируемого палладием арилировани; СН2=С(Ме)СОгК (Я=Ме, Е0 другими арилгалогенидами.

+

1

"СО,Ме

ра(ОАс),, РРИ;> ГОТУ Е13К, 100°С *"о' /'

СО,Ме

з 14 15

Успешное вовлечение в реакцию Хека менее реакционноспособных олефинов с внутренней двойной связью представляет более сложную задачу и заслуживает особого внимания. Установлено, что этилкротонат (4). транс-этил-2-гексеноат (5) и этилциннамат (6) реагируют, давая «нормальные» продукты арилирования - а,р-непредельные моноэфпры: этиловый эфир Е-3-[3,4-(метилендиокси)фенил]-2-бутеновой кислоты (16), этиловый эфир Е-3-[3,4-(метилендиокси)фенил]-2-гексеновой кислоты (17),. этиловый эфир Е-3-[3,4-(метилендиокси)фенил]-3-фенилакриловой кислоты (18) соответственно. В этом ряду выход уменьшается при переходе от Я=Ме (73%) к 11=Рг (65%) и далее к Я=РЬ (58%); приблизительно в том же порядке убывает конверсия субстрата (1)(табл.1).

1

ра(ОАс)г РРЬ3 "ЁуОоРС

РсЦОАс);, РРЬз

2" Ё13М. ю<А5—

СО,Е1

Рс1(ОАс)г. РРЬз Е1зМ 100иС

С02Е<

18 ( 58%)

Согласно данным спектроскопии ЯМР |3С, трпзамсщснная двойная :вязь в соединениях (14, 16-17) имеет Е-коифигурацшо, о чем вндетельствуют значения химических сдвигов атомов углерода аллильных рупп СНз в производных (14) (14.20 м.д.), (16) (17.85 м.д.) и группы ОЬ в фоизводном (17) (32.76 м.д.). В рамках общепринятого механизма реакции

указанная геометрия соответствует сгш-сгереохимни стадий карбопалладирования и Р-гидридного элиминирования.

Предполагаемая схема реакции может выглядеть следующим образом. На первой стадии комплекс двухвалентного палладия, вводимый в реакцию, восстанавливается до нульвалентного окислением некоторого количества присутствующего олефина. Вторая стадия - окислительное присоединение полученного комплекса Р<1(0) к бромбензодиоксолану-дает палладийорганический комплекс, который затем вступает в реакцию син-карбопалладирования олефина, что приводит к о-комплексу, который, в свою очередь, после восстановительного син-элиминнрования образует соответствующий продукт присоединения с транс-конфигурацией двойной связи. Гидридные комплексы палладия, образующиеся после

элиминирования, диссоциируют обратимо, добавление основания смещает равновесие в сторону комплексов Р(Ц0).

Р(1(ОАс); + 2РРЬ, + -" Рй°(РРЬ)), + АсОН + д,

[Ы Е1311 Вг'

Ч-о

Взаимодействие 7-бром-4,5-бензо-1,3-диоксолана (1) с диметилмалеатом (7) и диметилфумаратом (8) приводит к одному и тому же 2-изомерному непредельному диэфиру (19). Причиной этого, по-видимому, является протекающая в условиях реакции изомеризация цис-Ме02ССН=СНС02Ме (7) в транс-Ме02ССН=СНС02Ме (8) ( в обоих случаях выделенный из реакционной смеси избыток олефина представляет

собой главным образом диметилфумарат).

Ъ- Конфигурация для соединения (19) (один изомер, по данным спектроскопии ЯМР 13С) предложена на основе его легкой циклизации в ангидрид (20) при гидролизе (ИаОН. НтО-ЕЮН) и дегидратации (150°С). Известно, что циклизация фенилфумаровой кислоты осуществляется при температуре не ниже 250°С, в то время, как фенилмалеиновая кислота образует ангидрид уже при 120°С. Кроме того, УФ-спектр производного (19) (^макс. 238, 294, 330 нм) сходен со спектром соответствующего трансизомера моноэфира (11) (\иакс. 235, 291. 327 нм).

Ме02С С02Ме 7

СО,Ме

Ме02С^С°гМе"

РС1(ОАС)7, РРЬч Е13М,100°С о

\—О

N—о

19

20

Помимо диэфира (19) в обеих реакциях образуется ряд побочных продуктов, структуру которых определить не удалось.

Из метилового эфира Е-3-[3,4-(метилендиокси)фенил]акриловой кислоты (11) после мягкого снятия ацетальной защиты, при действии аксида серебра получается аналог Амсриканина Д-изнестиого эффективного гепатопротектора.

Таблица 1

Условия и выход продуктов реакции 7-бром-4.5-бензо-1,3-диоксолана (1) с олефинами в присутствии 1М(ОАс)2 (5 мол%), РРЬ3 (10 мол%) и (2 экв.); 100°С.

[олефин]0:[1]о=1-5 : 1

Олефин Время Конверсия Продукт Выход.

реакции бромида(1)а,% реакции о о/ /о

"С02Ме

сы

"С02Ме чСО,Е1

МеО->С'

МеО,С

С02Е1 С02Е1

С02Е1

"С02Ме ^С02Ме

4 4

4 6

6 6 6

20я

6 6

100 100

43 100

100 93 52

85

100 87

И

12

13 14+15"

16

17

18

18

19 19

85

77 И

28г

73 65 37

58

25 45

Примечание. а Согласно данным ГЖХ. Приведен выход продуктов, выделенных методом колоночной хроматографии. * [14]:[15]=70:30. г Заметное осмоление. л Дальнейшее увеличение времени реакции не приводит к повышению конверсии бромбензодиоксолана (1).

3,4-(Метилендиокси)фенильный фрагмент входит в состав многих природных веществ: сафрол, амарилиденовые, изохиполинопые алкалоиды и др. Следует отметить, что бромбензодиоксолан и производные акриловой кислоты являются нефтехимическими продуктами пли могут бить получены из них. Таким образом, предложенный способ является простым и удобным для получения синтонов сложных биологически активных веществ, имеющих практическую ценность, и получаемых непосредственно из продуктов нефтехимического синтеза.

2. Синтез вннилкетонов, содержащих ароматический фрагмент

Показанная (п. 1.) возможность винилирования бромбензодиоксолана (1) винилметилкетоном с образованием непредельного кетона, содержащего ароматический фрагмент, была использована для создания методов синтеза других арилвинилметилкетонов. Подобные кетоны используются в качестве фотонннциаторов в процессах полимеризации и являются ценными синтонами для получения 4-арил-2,3-дигидропирапов и их производных, азобициклононанов обладающих широким спектром биологической активности. В связи с этим было изучено взаимодспс нше ишшлметилкстопа с различными арилгалогепидами в ирису ic i впи комплексов палладия.

Установлено, что взаимодействие виннлметилкетона с бромбензодиоксоланом (1), йодбензолом (21), п-днбромбснзолом (22). о-нитронодбензолом (23), 3-иодпиридпном (25), л-бромфенолом (26) и в присутствии ацетата палладия и триэтиламина в ДМСО. при температуре 100UC в течение 6-8 ч. приводит к образованию соответствующих арилвинилметилкетонов с выходом 60-77%.

АгХ + 5м0Л% рЧ(°Ас)2 Аг,

Т В3К,ДМСО " ¡| + Аг-АГ

О ЮООС ,6-8 ч О

10 60-77% 5-20%

АгХ = РЫ(21), р-НОС6Н4Вг(26), о-1\Ю2С6Н4.Ц23),

3-иодпиридин(25),бромбензодиоксолан(1),р-ВгС6Н4В|22)

По данным ПМР арильный фрагмент присоединяется исключительн к концевому атому углерода, что соответствует общепринятому механизм подобных реакций. Согласно данным ПМР спектроскопии, все получении соединения имеют транс-конфигурацию двойной связи, о чем свидетельст вуют константы спин-спинового взаимодей ствия Гц).

Следует отметить, что в случае иодарилов реакция протекает не сколько быстрее, чем в случае бромарилов (табл. 2).В качестве побочног продукта практически во всех случаях образуются димеры арилгалогени дов, в результате протекания реакции гомосочетания в подобных процесса с участием комплексов палладия. Выход диарилов в раличных реакциях ко леблется от 5% до 20%. Например, в случае п-бромфенола выход 4.4 диоксибифенила составляет 20 %.

ГТ^^ЛТ^ + 5мол% Рй(ОАс),

(", и^.ДМСС)

ЮИ'Ч' (1-8ч

(и

24 (611-и) I С""..)

<41

Реакция дибромбензола (22) с винилметилкетоном (10) приводит образованию дикетона (32) с выходом 64%. Двойные связи в получение продукте также имеют транс-кофигурацию. По-видимому, реакция протеке ет с последовательным замещением атомов брома в ароматическом ядр< через стадию образования 4-бромфенилвинилметилкетона.

22

Вг

Вг

5мол% Рс)(ОАс)2

ЮО°С,8ч.Ь1,1ч.ДМСО

О

=о

32

В реакциях винилметилкетона с н-йодоензойной кислотой (24) и бромдибеизосульфоланом (27), вследствие осмолсния реакционной смеси, не удалось выделить значимые количества соответствующих продуктов.

При изучении влияния условий на выход продукта была показана возможность проведения данной реакции в отсутствие растворителя. Время реакции при этом несколько уменьшается и составляет 3-5- ч. Обязательным для всех реакций является проведение их в атмосфере аргона, для предотвращения окислительных реакций на комплексе палладия. При проведении реакций в обычной атмосфере образуется ¿ложная смесь продуктов и наблюдается заметное осмоление.

Таблица 2

Выход продуктов реакции метилвинилкстона с арилгалогенидами в присутствии Рс](ОАс)2 (5 мол%). РРЬ3 (10 мол%) и Е1:,Ы (2 экв.); ДМСОЛОО"С, [мстилвшшлкетоп],,: [АгХ|„= 1.5 : 1

АгХ Время реакции. Продукт реакции (выход, %)

ч

РЫ

6 8

7 6

8

28(72)

29 (60)

30 (68) 31+33(60)

12(77)

р-НОС6Н^Вг о-Ы02С,,Н41 т-С}! ^N1

7-бром-4.5-бензо-1,3-диоксолан

р-ВгС6Н4Вг

8

32(64)

В случае иодпиридина (25), наряду с обычным непредельным кетоном 31). был получен насыщенный кетон (33), З-пиридинилышй остаток:

n

РЩОАс)2, РРЬз

25

31

1 : 1

33

3. Реакции арнлирования некоторых циклических активированных олефинов

Создание эффективного метода получения 3-арилсульфолено является ключевой стадией на пути синтеза ценных мономеров-2-арил-1.3

С целыо изучения принципиальной возможности реализации таког подхода была изучена реакция иодбензола (36) с сульфоленом (34) присутствии Рй(ОАс)2 (Е131М. 1=100 °С, 3 ч).

В указанных условиях выход 3-фенплсульфолена (35) составил око:м 20% (при конверсии сульфолена 52%). параллельно также образуете: дифенил (35%) и сложная смесь побочных продуктов, разделить которук не удалось. В результате оптимизации условий реакции было найдено. чт( максимальный выход 3-фенилсульфолена (34%) (конверсия 80 % наблюдается при использовании в качестве катализатора 2,5 мол.0/ Рс!(ОАс)2 , 2 эквивалентов РР1|3 и проведении реакции в ацетоиитрнл« (табл.3). Проведение реакции арилирования сульфолена в водной среде с 4 иодбензойной кислотой в качестве арилгалогенида, в присутствии К2С03 I Рс1(ОАс)2, приводит к образованию сложной смеси продуктов, которьк

бутадиенов, как известно, легко образующихся при термолизе 3 арилсульфоленов.

34

35

азлелить не удалось, выход соответствующего арилсульфолена составляет енее 5%.

Таблица 3

Зависимость выхода 3-фенилсульфолена-3,4 в реакции сульфолеиа с иодбензолом от условий проведения реакции

[РЫ]0:[сульф}0:[Е1зЫ]0

катализатор

выход.%

,5 : 1 : 1,5 2,5 мол.% Рс1(ОАс)2 19

1,5 : 1,5 2,5 мол.% Рс1(ОАс)2 28

1,5 : 1,5 2,5 мол.% Рс](ОАс)2 + 2экв.РРЬ3 34

1,5:1,5 2,5 мол.% Рс1(ОАс)2+4экв.РРЬ3 24

1,5 : 1,5 2,5 мол.% Р(1(ОАс)2 + 2экв.РРЬ3 в <10

МеСИ

1 : 1,5 : 1,5 2,5 мол.% Р(1(ОАс)2 + 2экв.РРЬ3 в следы МеСЫ+ lэкв.AgN03

Исследовалась возможность вовлечения в реакцию Хека в качестве тефинов хинона и каренона. Установлено, что реакция хинона (37) с енилиодидом (36) приводит к образованию фенилхинона (38) с выходом ~ 3% при полной конверсии исходного хинона.

РЫ

РсД(ОАс); РРЬ3

, |00«С,

10 ч

37 10 ч 38

В процессе реакции наблюдается сильное осмоление реакционной ,1еси. В случае каренона (39) выход фенилкаренона (40) составляет 30->% при конверсии субстрата 50%.

Рс1(ОАс)г

РЫ

РР(13

Е13Ы, ЮООС, 10 ч

7

<

39

40

В целом полученные результаты указывают на ограниченную возможность /нкционализации сульфолена, хинона и каренона в реакции Хека.

4. Реакции аллилировамни 5-ннтро-1,3-ДИОксана аллмлацетатами, аллнлтозилатами н аллилгалогенндми

С целью разработки эффективного метода синтеза 5-нитро-5-ал.ш: 1,3-диоксанов, 2-аллил-2-нитро-1,3-диолов и на их основе замещении тетрагидрофуранов в данном разделе исследованы реакции аллилацетатов аллилтозилатов с литиевыми солями доступных незамещенного замещенных 5-нитро-1,3-диоксанов в присутствии Р<1(РРЬз)4.

Установлено, что взаимодействие литиевой соли 5-нитро-1.; диоксана (41) с аллилацетатом (42) [5 мол% Рс1(РРЬ3)4, ДМСО, 50 °С, 5 > приводит к образованию 5-аллил-5-нитро-1,3-диоксана (49) с выходом 75°/

В реакции литиевой соли 5-нитро-1,3-диоксана (41) с траш кротилацетатом (43) и транс-2,7-октадиенилацетатом (44) в тех ж условиях образуются соответственно 5-транс-кротил-5-нитро-1,3-диокса (50) с выходом 68 % и 5-транс-2,7-октадиснил-5-нитро-1,3-диоксаи (51) выходом 77 %.

41 43, 44 50,51

СН3(68 %), СН2-СН(СН2)з (77%) При взаимодействии литиевой соли 5-нитро-1,3-диоксана(41) циннамил- (45), металлил- (46), геранилацетатами (47) [5 мол % РсЦРРИз) ДМСО, 50 °С, 5 ч ] с высокими выходами образуются соответствуют!! продукты С-аллилирования: 5-циннамил-5-нитро-1,3-диоксан (52), : металлил-5-нитро-1,3-диоксан (53), 5-геранил-5-нитро-1,3-диоксан (54). В реакции литиевой соли 5-нитро-1,3-диоксана (41)

шклогексенилацетатом (48) низкий выход продукта С-аллилирования ¡бусловлен ос.молением реакционной смеси.

Реакции ацетатов 2-бутен-1-ола, 2,7-октадиен-!-ола, гераниола и горичного спирта протекают исключительно с участием наименее вмещенного аллильного углеродного атома субстрата и характеризуются тлным сохранением Е-конфигурации двойной связи (данные :пектроскопии ЯМР !Н и ПС). При использовании (Е)-РЬСН=СНСН;ОЛс ¡аряду с нитродиоксаном (52) образуется заметное количество диоксана 56), содержащего сопряженную диеновую систему.

n0

n0

РГ1

о^о

53(69%)

0^0

52 (67%)

0^,0 56 (20%)

0^0 41

N0

n0

54 (67%)

55(22%)

Реакции литиевой соли (41) с аллил-(65) и геранилтозилатами (66) приводят к 5-аллильным производным 5-нитро-1,3-диоксаиам (49, 54) с 1ссколько более высокими выходами (87 % и 79 %), чем при использовании :оответствующих ацетатов (75 % и 67 %).

О,

я ^ ох

65, 66,67

Р'КРР^Ь

Я

О^/О 49,54.42

Х=Т5, К=Н(65,49),СН2СН2СН = С(СНз)2 (54,66); Х=С6Н5, К=Н(42,67) В случае аллилфенилового эфира (67) выход продукта реакции (42) вставляет лишь 22% при полной конверсии исходного фенилового эфира. \ллилфенилсульфон (68) и аллиловый спирт (69) в изученных условиях с штиевой солью диоксана (41) не реагируют.

Литиевые соли 2-фснил-(57), 2-метил-(58) и 2,2-диметил (59)-5 нитро-1,3-диоксанов при обработке аллилацетатом дают стереоизо.мериы 2-фенил-5-нитро-5-аллил-1,3-диоксаиы (60,61, выход-53%), 2-метил-5 иитро-5-аллил-1.3-дпоксаны (62,63, выход-39%) и 2.2-диметил-5-нюри-5 аллил-1,3-диоксан (64, выход-46%), соответственно.

Соединения (60,61) и (62,63) представляют собой смес! стсреоизомеров различающихся конфигурацией заместителей в положенш 5 гетероцикла. В обоих случаях основными являются изомеры (60,62), которых группа N02 и группы РИ или Ме занимают экваториально положение.

0^0 и

57

Р<1(РРЬ3)4

ОАс

О,

N0,

1^(1(57.60,61)

II *■

60,62

К«СН3(58,62,63)

Н, 61.63

Р()(РРЬ3)4

X

ОАс

X

59 42 ' 64

Этот результат принципиально отличается от реакций литиевых соле! 2-К-5-нитро-1,3-диоксанов с п-нитробензилхлоридом, где реакцш протекает стереоспецифично с образованием изомеров с аксиально? нитрогруппой, и качественно отличается от их взаимодействия с 2-бром-2-нитропропаиом, где преимущественно образуются изомеры с аксиально? нитрогруппой в положении 5 диоксанового цикла.

В спектрах ПМР транс-изомеров (60,62) разность химических сдвигое протонов Н1 и Н2 (0.35 м. д. ) значительно меньше, чем в спектрах цис-изомеров (61,63) (1м. д.), где группа Ы02 имеет аксиальную ориентацию. Кроме того, для транс- производных (60,62) наблюдается сильный (0.6 м.

+

н

I.) сдвиг сигнала протонов Н3 в слабое поле, по-видимому, обусловленный

(х взаимодействием с атомами кислорода диоксанового цикла.

Таким образом, исследованные реакции протекают с достаточно 1ЫСоким выходом, регио-, стереоселективностыо и могут быть 1спользованы в препаративных целях.

Разработка новых эффективных методов синтеза замещенных -етрагидрофуранов обладающих большим синтетическим потенциалом 1редставляет значительный интерес. В качестве одного из подходов к :интезу этих соединений может быть использован путь, включающий юлучение 5-аллилзамещенных 5-нитро-1,3-диоксанов, их гидролиз до 2-[итро-2-аллил-1,3-пропандиолов и гетероциклизацию полученных диолов с. частием оксигруппы и двойной связи в присутствии -Ь, Рс1(ОАс)2, ^(ОАс)2 и т.д.

В связи с этим была исследована возможность создания ффективного метода получения 5-аллил-5-нитро-1,3-диоксанов из ;оступных аллилгалогенидов и замещенных 5-нитро-1,3-диоксанов в еакции аллилнрования, в присутствии комплексов палладия. При этом акже изучены стереохимические особенности протекания этой реакции и ревращение полученных продуктов в замещенные тетрагидрофураны.

Установлено, что взаимодействие литиевой соли 5-питро-1.3-иоксана с аллилгалогенидами протекает в присутствии (Г13-СзН5Рс1С1): в [МСО при 40° С в течении 1 ч и приводит к образованию 5-аллил-5-иптро-,3-диоксана (49) с высокими выходами.

В отличие от ацеталей (2-замещенных 1,3-диоксанов) гидролиз иклических формалей протекает в сравнительно жестких условиях, что не озволяет эффективно снять метиленовую защиту в соединении (49) и олучить 2-нитро-2-аллил-1,3-пропандиол с высоким выходом.

41

Х=С1(65%), Вг(60%), .1(78%)

49

В связи с этим было изучено аллилированис литиевых солей 2 замещенных 5-нитро-1,3-диоксанов (58,57) с целью получени соотвествуюших аллильных производных, гидролиз которых долже протекать в мягких условиях. В этом случае при аллилировании возможн образование двух стереоизомеров, различающихся конфигурацие заместителей в положении 5 гетероцикла.

При исследовании этой реакции установлено, что взаимодействи аллилацетатов с литиевыми солями 2-фенил (57) и 2-метил (58) 5-нитро 1,3-диоксанов, в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладш приводит к образованию смеси стереоизомеров 5-аллил-5-нитро-2-фенил 1,3-диоксанов (60,61) и 5-аллил-5-нитро-2-метил-1,3-диоксанов (62,63; Основными являются изомеры (60,62) в которых нитрогруппа занимае экваториальное положение.

С целью изучения влияния природы уходящей группы н стереохимию продуктов реакции изучено аллилирование литиевых солей 2 замещенных 5-нитро-1,3-диоксанов аллилгалогенидами в присутствии ( ту' СзН5Р11С1)2. Было установлено, что, как и в случае аллилацетата, реакцн протекает с образованием смеси двух стереоизомеров, причем соотношени изомеров зависит от природы галогена (табл. 4).

Конфигурация заместителей в изомерах была установлена н основании данных спектроскопии ЯМР 13С и 'Н.

Полученные результаты показывают, что в реакции с аллилиодндо1 образуется смесь стереоизомеров с преимущественным содержание! изомера с экваториальной нитрогруппой (60,62), подобна стсреоселективность наблюдается в реакции с участием аллилацетата присутствии Рс1(РРЬз)4, а в случае аллилхлорида и аллилбромида основньп является изомер с аксиальной нитрогруппой (61,63). Примечательно, чт при использовании в качестве катализатора Рс1(РРЬз)4 в реакции соли (57)

к

57.58

60,62

(51,63

К = Ме(58.62,63), Р1)(57,60,б1); Х=С1.ВгЛ

¡ллилбромидом основным является изомер (60) с экваториальной штрогруппой. Подобная закономерность наблюдается и в случае реакции с ллилбромидом при добавлении трифенилфосфина к (г^-СзР^РсЮ!)?. 1зменение стереоселективности реакции аллилирования, по-видимому, вязано с изменением величины заряда на атоме палладия (табл. 4).

Таблица 4

Выход продуктов реакции литиевых солсй 2-метил- и 2-фенил-5-нитро-1,3-диоксанов с аллилгалогенидами

в присутствии комплексов палладия.

5 мол.% "Р(1", ДМСО, 40°С, 1 ч, [11]0:[аллилгалогенид]0= 1.5:1

Выходы продуктов

А Реакции,%

1 1 \

Т и /Vх "РсГ /Г-КО, n0}

о-' 1 о-

я X

СН3 С1 Т13-С3Н5Р(1С!/2 27 40

СНз Вг Л3-С3Н5Р(1С1/2 35 60

СН3 .1 т11-С3Н5Рс1С1/2 51 42

с6н5 С1 Т)1-СзМ5Рс1С1/2 23 44

с6н5 Вг т13-СзН5РаС1/2 26 53

С(,Нз ] п3-с3н5рас!/2 34 32

С(,Н3 Вг Рс1СРРЬз)4 50 20

С6н5 Вг т13-С3Н5Р(1С1/2 + 60 18

2 экв. РРЬз

С„Н5 Вг т13-СзН5Р(1С1/2 + 65 10

4 экв. РРЬ3

С6Н3 Вг без катализатора 25 23

Гидролиз изомеров (60) или (61) (6% НС1, 40 °С, 2 ч) приводит к Зразованию диола (65) с выходом 82%, при обработке которого иодом

образуется З-нитро-З-гидроксиметил-5-иодметилтетрагидрофуран (66) I выходом 45%.

0% НС1 5 _ _ Т Ц

40°С, 2 ч Н1 ¿н "

60,61 65 (82%) 66(45%)

Низкий выход продукта, по-видимому, связан с высоко] реакционной способностью полученного соединения. Кроме иода дл гетероциклизации могут быть использованы известные методики применением ацетатов палладия и ртути.

В целом гетероциклизация полученных таким образом аллилдиоло представляет собой интерес с синтетической точки зрения, так ка открывает путь к синтезу синтонов целого ряда практически ценны: веществ, содержащих тетрагидрофурановый фрагмент (например макролидный антибиотик нактин и др.).

ВЫВОДЫ

1. Проведены систематические исследования и изучены основны закономерности катализируемых комплексами палладия реакци: алкенилирования 7-бром-4,5-бензо-1,3-диоксолана и други: арилгалогенидов, а также аллилирования 5-нитро-1,3-диоксанов.

2. Установлено, что при взаимодействии 7-бром-4,5-бензо-1,3 диоксолана с непредельными соединениями с активированной двойно; связью в присутствии РсНОАс)2 и РРЬз образуются соответствующие (3 арилзамещенные а,Р-непредельные сложные эфиры, нитрилы и кетоиы высокой регио- и стереоселективностью.

3. Выявлено, что в изученных реакциях выход продукте алкенилирования арилгалогенидов в реакциях с терминальным непредельными соединениями выше, чем с соединениями, содержащим внутреннюю двойную связь.

4. Установлено, что при взаимодействии винилметилкетона арилгалогенидами с высоким выходом (60-77 %) образуютс арилвинилметилкетоны. В случае дибромбензола реакция протекает

последовательным замещением атомов брома, алкенилирование 3-иодпнридина сопровождается реакцией присоединения З-пиридннильного остатка по двойной связи.

5. Показана возможность синтеза фенилзамещенных сульфолена, п-«сииона и каренона в реакции с иодбензолом, катализируемой ацетатом палладия.

6. Установлено, что при взаимодействии литиевой соли 5-нитро-),3-аиоксана с аллилацетатами и аллилтозилатами в присутствии Рс1(РРЬз)4 с шсоким выходом (53-77 %) образуются соответствующие 51Л лнлзамещенные-5-нитро-1,3-диоксаны.

7. Выявлено, что при взаимодействии литиевых солей 2-замещениых->-нитро-1,3-диоксанов с аллилацетатами и аллилгалогенидами в фисутствии комплексов палладия (ДМСО, 1 ч, 40 С) образуется смесь :терсоизомерных 2-за.мещенных-5-аллил-5-нитро-1,3-диоксапов, п'личаюшихся конфигурацией заместителей в 5 положении гетероцикла.

8. Установлено, что стереоселективность реакции зависит от природы :атализатора и уходящей группы. В реакции с аллилиодидом ¡реимущественно образуется изомер с экваториальной нитрогруппой, а в лучае аллилхлорида и аллилбромида основным является изомер с ксиальной нитрогруппой. При замене катализатора (т^-СзНзР^Оз на 1](1>РЬ3)4 в реакции с аллилбромидом основным становится изомер с кваториальной нитрогруппой.

9. На основе проведенных исследований разработан новый метод интеза синтона для получения эффективного гепатопротектора мерикашша Д. Предложены новые подходы к синтезу 7-алкснпл-4,5-ензо-1,3-дноксоланов, 5-аллилзамещенных 5-нитро-1,3-диоксанов, 2-1лил-2-нитро-1,3-пропандиолов, замещенных тетрагидрофуранов, хинона. зрсноиа и сульфолена.

Основное содержание диссертационной работы изложено в еле дующих публикациях:

1. Дашкина Л.Р., Кулак А.Н., Касаткин А.Н., Зорин В.В. Рахманкул Д.Л., Белецкая И.П. Катализируемое палладием арилирование олефин 1,2-(метиленднокси)-4-бромбензолом// Журн. орган, химии,-1994.-Т.3 Вып.3.-С.393-396.

2. Дашкина Л.Р., Кулак А.П., Касаткин А.Н., Муслухов P.P., Зор В.В. Рахманкулов Д.Л., Белецкая И.П. Катализируемое палладием аллил рование солей незамещенного и замещенных 5-нитро-1,3-диоксано Журн. орган, химии.-1994.-Т.30.-Вып.11.-С.1656-1659.

3. Дашкина Л.Р., Зорин В.В., Кулак А.Н., Касаткин А.Н., Рахманкул Д.Л., Белецкая И.П. Стереоселективный синтез а,р-непредельных эфнрос кетонов, содержащих 3,4-(метилендиокси)фениловый фрагмент// Тез. до! 7 Меж'дународ. конф. по стереохимии,- Чехия, Трешт.-1995.-С.42.

4. Дашкина Л.Р., Зорин В.В., Кулак А.Н., Касаткин А.Н., Муслух P.P., Рахманкулов Д.Л., Белецкая И.П. Стереохимия аллилирование лити вых солей 2-замещенных 5-нитро-1,3-диоксанов в присутствии комплекс палладия. Новый подход к синтезу соединений тетрагидрофуранового р да// Журн. орган, химии.-1996.-Т.32.-Вып.8.-С.1248-1250.

5. Кулак А.Н., Зорин В.В., Дашкина Л.Р., Касаткин А.Н., Рахманкул Д.Л., Белецкая И'.П. Синтез непредельных ароматических соединени синтонов биологически активных веществ// Тез. докл. 10 Всеросс. конф. : хим. реактивам.-Москва-Уфа. -1997.-С.66.

Соискатель Л.Р. Дашкина

Подписано к печати 19.11.97. Формат бумаги 60\84 1/16 Бумага писчая. Печать офсетная Печ. листов 1,0 Тираж 100 экз. Заказ 736.

Типография Уфимского государственного нефтяного технического университе' Адрес университета и полиграфпредприятия: 450062 Уфа, Космонавтов. 1