Химическая модификация некоторых алкалоидов изохинолинового и пиридинового рядов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

р Г Б ОД

Л КЛ Д1.Д1 И Я НАУК РЕСПУБЛИКИ ТАДЖИКИСТАН НИМ И I V I ХИМИИ им. В. И. НИКИТИНА

На правах рукописи

Д1:ГТ Я14; В Владислав Александрович

ХИМИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ НЕКОТОРЫХ АЛКАЛОИДОВ ИЗОХИНОЛИНОВОГО И ПИРИДИНОВОГО РЯДОВ

(02. 00. 03 — органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации па соискание учёной степени кандидата химических наук

Душанбе — 1994

Работа выполнена в лаборатории химии природных соединений м химии медико-биологических полимеров Института химии им.В.И.Никитина АН Республики Таджикистан.

Научные руководители: доктор химических наук, профессор О.П.Толкачев;

доктор химических наук, профессор Д.Х.Халиков

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Б.Х.Кимсанов, кандидат химических наук« старошй научный сотрудник Х.Ш.Хусеинова.

Ведущее предприятие: Кафедра органической химии Дуванбинского

педагогического университета им.К.Д.Двураева,

Защита состоится * (р ". ОУ^и^Л 1994 г. в часов на заседании специализированного совета К 013.02.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук при Институте химии им.В.И.Никитина. АН Республики Таджикистан*по адресу: 734063 г.Дуванбв, ул.АЛни, 299/2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института химии АН Республики Таджикистан.

Автореферат разослан " оО ' (У-Шм?^ 1994 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат, химических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

• Актуальность проблемы. Химия алкалоидов постоянно привлекает внимание исследователей, благодаря той роли, которую играют эти вещества в жизни растений, а с другой стороны, многие из представителей этого класса соединений является ценными лекарственными средствами и биологически активными веществами. Наряду с классическими методами выделения, установления строения и синтеза алкалоидов, развивается новая область - химическая модификация. Используя химические превращения алкалоидов, можно решить такие вопросы, как придание водорастворимости соединениям, что является важным при выборе путей наиболее рационального введения препарата в организм, уменьшение токсичности соответствущих веществ, увеличение широты терапевтического действия, а также придания таким веществам новых ценных лечебных свойств, этим в значительной мрре можно расширить•применение их в медицине и сельском хозяйстве. Например, увеличение основности алкалоидов колхицина и мескалина путем получения.его аминокислотных производных привело к увеличению терапевтического эффекта данных алкалоидов, а бромгидрат Н -глицилцитизин оказался в 20 раз менее токсичным, чем исходный алкалоид цитизин. В связи с этим, разработка рациональных методов синтеза с использованием алкалоидов, направленных на получение новых медицинских препаратов, является весьма актуальной задачей химии синтетических лекарственных препаратов. ■ . .

Цель работы. Разработка методов количественного экспресс-анализа некоторых алкалоидов морфинового ряда и способов получения модифицированных производных папаверина, 1-(3,4-диэтокси-бензилиден)-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина ("но-шпа", аналог папаверина), -сальсолидина, цитизина, кониина, а также установления их состава и структура. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

- разработка методов количественного экспресс-анализа некоторых алкалоидов морфинового рада на основе ацетилированйя опиатов;

- изучение реакции взаимодействия некотор!. с алкалоидов изохи-нолинового и пиридинового ряда с галогеналкилами и аминокислотами;

- исследование реакции присоединения алкалоидов цитизина,-

<11 -сальсолидина к макромолекулам казеиновой кислоты и установление их химической структуры;

выявление зависимости между химической структурой модифицированных алкалоидов и фармакологической активностью.

Научная новизна. Разработан эффективный и удобный способ определения героина и его производных методом тонкослойной и газовой хроматографии;

- на основе экспериментальных исследований предложена схема синтеза ¡галогенапиль№/х_ и аминокислотных производных папаверина, "но-шпа", <11 -сальсолидина, цитизина, кониина. Разработаны способы получения квартернизованных производных папавенира и изучены реакции замещения водорода при 15-м углеродном атоме алкалоида;

- впервые синтезированы производные папаверина, кониина-с га-логеналкилами и аминопроизводные "но-шпа", цитизином, <и -сальсо-дидином, изучены физико-химические и фармакологические характеристики синтезированных соединений;

- осуществлен синтез нового производного кониина - ы -пара-нитробензоилкониина, обладающего желчегонной активностьо.

Практическая ценность. В ходе проведенных исследований синтезировано около 30 новых модифицированных производных алкалоидов изохинолинового и пиридинового ряда;

- найдены условид.кварггерниааийи'производных папаверина с гало-генацилаыи с выделением и идентификацией соответствующих солей. Показано, что в зависимости от условий проведения реакций могут протекать процессы квартернизаиии атома азота папаверина или замещения водорода у 15-го атома углерода данного алкалоида;

- разработаны условия синтеза аминокислотных и белковых производных алкалоидов цитизина, ¿1 -сальсолидина, "но-шпа", изучены физико-химические и фармакологические характеристики синтезированных соединений;

- проведен синтез ранее не описанного в литературе производного кониина - н -пара-нитробензоилкониина и предложена рекомендация по медицинсхоцу применение данного соединения.

Апробация работы. Результаты работы доложены на I Региональном совещании по хроматографии (Бишкек, 1992) и ежегодных конференциях Института химии АН Республики Таджикистан (19741994).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 научных статей, получено 2 авторских свидетельства на изобретения.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения,

литературного обзора, результатов исследования и их обсуждения, экспериментальной части, шводов, списка литературы. Работа изложена на А\0 страницах машинописного текста, иллюстрирована № рисунками и IV таблицами. Список цитируемой литературы включает Щ наименований,

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

I. РАЗРАБОТКА МЕТОДИКИ АНАЛИЗА АЛКАЛ ОВДОВ ОПИЙНОГО МАКА И ИХ АДЕГИЛПРОИЗВОДНЫХ

Алкалоиды опиумного мака - хорошо известные наркотические вещества. Существует пять алкалоидов опиумного мака - морфин, кодеин, тебаин, папаверин, наркотин. Из них два последних принадлежат к группе изохинолиновых алкалоидов и не обладают наркотическими свойствами. Морфин, кодеин и тебаин - алкалоиды фенан-тренового ряда и являются наркотиками.

Исследован алкалоидный состав в наркотических средствах кустарного производства (ханке) методами тонкослойной и газовой хроматографии. В наркотических средствах в больших или меньших количествах присутствуют все девять алкалоидов (табл.1). При рассмотрении хроыатографических образцов опия-сырца на пластинках Б3.1и:Го1 под ультрафиолетовым светом и в парах йода хорошо видны пятна пяти исходных алкалоидов (табл.1).

Из пяти главных алкалоидов опиумного мака морфин имеет две гвдроксильные группы - спиртовую в положении б и фенольную в положении 3, кодеин - одну спиртовую гидроксильную группу в положении б. Все эти группы могут независимо друг от друга вступать в реакцию ацегилирования, давая четыре новых производных алкалоида: 6-ацетилморфин, 3-ацетилморфин, 3,6-диацетилморфин (героин), ацетилкодеин. Тебаин, папаверин и наркотин, не имеющие гидрок-сильных групп, ацетилированием не затрагиваются.

Анализ ацетилированных образцов экстракта опия-сырца показывает наличие дополнительных пятен, имеющих 0,52;.0,62; 0,72. (табл.1). Вещество с НГ—0,52 может быть отрчсено к промежуточному продукту ацегилирования морфина, так каа его интенсивность резко уменьшается вместе с морфином при анализе образца, нагреваемого при 80°С в течение часа с избытком уксусного ангидрида, и вновь возрастает при частичном, оммении ацетилированного об--разца раствором КОН в спирте. При полном омылении в избытке ще-

Таблица I Результаты анализа алкалоидов

п/п Алкалоиды ТСХ-анализ ГНХ-анализ

:Свечение в :УФ-спектре Время : удерживания,: мин 290°С:270°С: Содержание в исходном веществе, %

I. Морфин 0,22 голубое 2,73 5,10 57,20

2. Кодеин 0,44 - 2,35 3,98 12,29

3. Тебаин 0,57 желтое 3,64 6,55 7,75

4. Папаверин 0,66 зеленовато- 8,64 19,00 17,00

желтое

5. 6-ацетилморфин 0,52 голубовато- 3,80 8,40 -

зеленое

6. 3-ацетилморфин - 2,08 '3,52 -

7. Наркотин ■ 0,76 голубое 13,50 28,00 5,76

8. Ацетилкодвин 0,62 желтое 2,42 4,60 ш

9. Героин 0,72- голубовато- 2,86 5,86 . -

зеленое

лочи это пятно снова практически исчезает. По химическим свойствам веществу с ИГ-О,52 должна быть приписана структура б-ацетил-морфина, так как спиртовый гидроксил ацетилируется легче, чем фенольный, а ацетильное производнЬе ошляется труднее. Второй промежуточный продукт, 3-ацетилморфин, этим методом обнаружить не удалось. Продукт с НГ - 0,62 является ангидридом индивидуального кодеина. Пятно с НГ-0,72 является героином, так как оно наиболее отчетливо проявляется в полностью ацетилированных образцах опия-сырца и индивидуального морфина. Его свечение в УФ— слабое зеленовато-голубое, иногда может маскироваться интенсив- ■ нын синим окрашиванием близко расположенного наркотина. Полученные результаты позволяют идентифицировать применение ацетилпро-изводных опиатов при анализе мочи по пятнам с И!- 0,52; 0,62; 0,72 (табл.1).

Дает дополнительную информацию о количественном составе алкалоидов метод газовой*хроматографии. Данным методом с использованием образцов частично ацетилированных продуктов экстракции

опия, частично о миле шик апетилпроизводних, а также индивидуальных препаратов - ыор$ина, кодеина, папаверина и наркотипа -удалось установить и доказать местопологение всех девяти возможных алкалоидов исходных и ацетюшрованных препаратов опиумного ыака, При температуре колонки 290°С проводили обзорную хроматографии исходных алкалоидов опия-спрца и изучали кинетиздг ацоти-лирования, а при температуре 270°С - идзнти пнкацип алкалоидов (табл.1).

Изучая динамику апетилироваяия алкалоидов ония-снрца, удается оценить относительные скорости реакции всех трех га дрок-сильных групп - двух в молекуле морфина и одной в кодеине. Для этого постепенно нагревали раствор опиатов в укоуоноа анггдридз, слиыая ряд хроматограф при температура колота 290°С.

В табл.2 приведены относительные содернанпя алкалоидов в процессе ацетшшрованпя ошя-счрпа, получении в результате интегрирования хроматографы..

Таблица 2

Состав реакционной смеси в процессе ацетилирования опия-сырта

Отвссиюежвое содержание в рбраздах посла добавления уксусного ангидрида

О шш{ 2 циз'дг шн|22 гсш!40 мин!бО миа

* *

6,42 0,62 .0,12

2,14 1,71 0,40

7,91 8,72 8,21

17,97 20,44 19560

18,41 8,14 2,76 0,14

8,14 10,91 11,22

40,94 48,14 54,82

Из приведенных б табл.2 данных видно, что скорость ацетилирования мор|нна в полтора-два раза выше, чем скорость ацетилирования кодеина. Положение 6 в мор$ино ацетилируется в 20 раз быо-трее, чей положение 3. Исходя из результатов ИХ-анализа, можно сделать заключение, что найден надежный и быстрый споооб колй-

йВ : ,

, « Алкалоиды^ ц/я: :

I. Морфин 60,01 35,40 .14,32

2. Кодеин 12,89 10,41 5,16

3. Тебаин 8,05 8,14 7,26

4, Папаверин 19,05 18,80 17,90

5. 6-аиетилтлор$ия - 15,94 26,70

6. 3-адатилморФин 0,40 0,16

7. Ацетилкодеин - 1,-06 5,80

8. Героин - 8,40 22,90

Наркотин не учитывается?

чесгввшгого определения наркотических алкалоидов путец ацатили-рования опиатов в наркотически средствах кустарного производства;

2. ДЮИЗБОДШЕ ДАПАЖШНА И К0ШИНА С ГАЛОШЕ ОДЗЕЕЩШ РЕАГЕНТАМИ

Алкалоид папаверин, относящийся к семейству маковых н не проявляют:! аьгрэззяншс наркотических свойств, как в^гшэ рассмотренные опиата, относится к ряду соединений, содержащая езохино-дпяовоз ядро, проявляющий гипотензивные и слазмолипггеокиэ свойства. Недостатком данного алкалоида является его токсичность.

С целью получения нових производных папаверина, обладающих пониженной токсичностью щи сохранении функциональной активности, бшш проводены роакдаи конденсогаш папаверина с некоторыми гадогеноодерясащими соединениями (ыонохлор- и трихлоруко^сной кислотами, хлоральгадратом, хлористым бензоилом) (табл.З).

Aeaxns продуктов реакши показал (схема I), что а зависимости ог природы хлороодвряащзго реагента папаверин дает два различных класса соединение. При реакции о кислотами в intrusa. условиях образуются соли» даиетокси-6,7(даетокси-3,4^<5ензпл)-Х-гзоашолиний-^-ииюхлорайвгаг (I) и дииэтокси-б,7(диметокси» 3,4^бензил)-1-изо»шоданий-2-трихлораштат (П). Даяние соадина-1шя имеют низкую хроматографическуг подвижность, хароктэряую дая солей (табл.3) Синтезированные соли папаверина обладают некоторыми общими свойствами, она, как правило, растворимы в воде и полярных растворителях, с азогнокислз! серебром дают качественную реакцию на ион хлора. Структура полученных соединенна доказана данными ИК- и Е.1Р-спектроскопии, состав - влемветныы анализом. Брутто-фори&ли, врхввпешие в габл.З, подтверадены анализом на углерод и водород в пределах расхождения 0,з£, на азот в веру - в пределах 0,5%.

В ЛМР-слектрах данних соединений (табл.4) содержатся сигналы всех протонов, присутствующих в папаверине и соответствующей кислоте, однако снгнали протонов изохинолинового кольпа саешояы в слабое доле до сравнению с исходным папаверином иэ-за образования положительного заряда на атоме азота. Однако местоположение сигналов меняется в зависимости от xapaicrepa кислотного остатка, особенно это относится к сигналам 15-CHg и диматоксифа-нильного ядра папаверина. Протоны CI5_H, Cg-fí z CQ-H всшлыва-

Таблица 3

Физико-химические характеристики производных папаверина

Соединение Выход,: т пл. °С и* Брутто-формула по данным

% 1 П элементного анализа

I 2 : 3 4 : 5 6

I. Ди;.'1етокси-6,7(диметокси-з',4-бензил)-

-1-изохинолшшй-2-монохлорацетат 75 ,-60 125 0,71 .0,53 о22н24кобс1

п. Димотокси-6,7(диметокси-з', 4^<3ензил) - •

-1-йзохин олшшй-2-трихлорацетат 55,60 НО 0,55 0,48 с22н2гио6С13

ш. 15-( ^ -окси-ув -трлхлорэткл)палавер;ш 75,00 163 0,80 0,83 с22Нг2Н05с1э

17. 15-бензоиллапавер;ш ■ 70,77 83 , (разл.) 0,86 0,89 °27Н26И05

У. Диме токси-6,7( дш.га токси-3 ,/4^-бенз;;л) --1-изох:1Нол:!Ш1й-2-хлорангидр;:д бен-

зосульфозшслота 60,00 200 0,79 0,68 С2бН2бН06ЗС1

У1. ,даетокси-6,7( дааегоксл-З^ 4^-<5еиз:1л)--1-::зо?зпюл::1Е12-£-хлора11г::др'/.д у ;;су с-

ной КИСЛОТЫ 81,00 218 (разл.) 0,80 0,75 с22н24мо5с1

УЗ. ;>:.:етокс:г-",'/(диметоксл-З', 4-5опз::л) -

угольной КИСЛОТЫ 60,00 160 0,63 0,72 с21н21но5с12

УД1.

-1-::эол:::юл::!С1й-2-мор1:с.ч1Г. тозгл 60,20 170 0,65 0,58 о27н28ноб8с1

1[ро;;олженке таблицы 3

IX. Дибенэоилат папаверина ' 42,30 164 0,83 0,76 С34И30НОбС1

X. Дим9Токои-6,7(дашвтокси-3',4~беизил)-

-1-из о хинолини Й-2-бро мбутил 64,00 157 0,G7 0,20 c24H30N04Br XI. Дйметокси-6,7(дамэгокси-з(4~<5ензил)~

-1-изохинолиш1й-2-тиош1л хлорид 57,00 -74 0,58 0,47 c2oH21N05S ?-

XII. Дшлетокси~6,7(диметокси-з'4-бонз11л- .

. . -1-ИЭОХИНОЛИНИЙ-2-1-окои-2-ХЛОРЭТШ 50,00 178 0,47 0,45 С22Н;>4Н°5С1 ХШ,- Лдмвтокси-6,7(дим9токсп-з',4-бецзил)- ,

, -1-иэохиноли1Шй-2-хлорматилоксиран 55,60 130 • 0,51 0,38 сгз11гб1,05С1

/ /

Х1У. Дшетокси-6,7(диметокси~3,4-0ензил)- , i

. -I-изохинолииий ■•¿-¿г'-хлортолуол 62,90 97 0,69 0,67 C27H28K04C1 ХУ. Ди:летокси-6,7(димвтокси-з'.4чЗелзил)-

•-1-иэохияолЕНИй-2-3-хлорпропен-1 6b,75 55 0,57 0,41 с23нгбн04сг-Шго

ХУ1. Лдмвтокск 8,7(дамотокси-з',4-0екзил)~

-1-иаохинолцШ1Й.-Л-мз.талов.ий эф;р 71,03 Т73 0,81 0,78 C22B2GH06C1

• ионохлоруксусной кислоты; ___■

Системы: I - зтилацетат-этанол (9:1), хлороформ-этанол (1:1); П - й-бутаиол-вода-уксусная кислота (4:1:5).

Таблица 4

Данные ¡ЫР-вдекгроз папавервза г его производных

___ . . . - j | j i

Соединенна :CI5H: C3H1 G^Et C5Hi CgHjC^HiCjjHiCjoH < > > t : I ? t г

1. ПапаЕеран-сснованив 4^43 7,68 7,62 7,35 7,10 6,70 6,58 6,77

2. Дгыетогои~6,7(датт»4,60 8,34 7,85 7,34 7,04 6,80 6,68 6,63 -ОГ.сп-3'(4'-<5аяз?л)-1- (2H)

Е30ХИНОЛНЯ25-г-45ОНО-zaopaaetas

3. 15-(Л -ског-^ -три- 5.6? 7,81 7,38 7,32 6,96 7,07 6,71 7,00 здорзгил)-аапаверц- (IH)

SS&

4. 15-донзонлвапаЕэра- 5»40 7,90 7,60 7,35 7,10 6,SO 6,65 6,62 E2S (IH)

5. Дайензсюш дапазе-7Д0 8,30 7,76 7,61 7,70 6,52 6,61 6,61 ргиия (IH)

S. Д2Ш?0ШЕ-6,7(яктг-4,75 8,25 7,70 7,СЮ 7,50 7,00 6,15 6,55 ч>каи-з;4^езшш-1- (2Е)

И80ХКН0ДВ32£-2-0рШ-

бутад

7, Дтдамкои-6,7(дш«8гг4,74 8,44 7,79 7,47 7,14 6,95 6,69 6,75 окси-3,4:-6знзид)-1- (2Н)

нзохияодянгй-г-гра-хпорацетат '

8, Яиметогаи-6,7(димег-4,90 8,15 7,75 7,20 7,55 7,1Г6,52 8,83 сксг-З,4^-бенз1Ш-I- (2Н)

изоя1нолиниа-2-дгослор-аятидрад угольной кислоты

9, Диштокси-6,7(дииэт-4,74 8,15'7,70 7,20 7,50 6,90 6,50 6,65 окси-3',4н5евзил)«1~

иаохиколи;шй-£-хло-ристый тозил

1. 0-СН3 группы во всех соединениях дат четыре сигнала в пределах 3,45-4,27 М.^Д-

2, Кроме того, имеется другие протоны в соединениях: 2) 4.03 ^Hj-CHgCI; 3) 5,50 Ш)-СН^С0СН31 4) 7,20 (SHj-CgH^

5> 7,70 (SHbfcgHg; 6) 0,80 (ЗН), 1,30 (2Н), 1,70 (2Н), 5,05 (2Н) - СШ1Э._

к? -ларамагнетяыЗ сдает в лроизводниг яапаваргна, обусловленный соседством четвертичного гэтероароматичзского агома азота, а такгз дзззкрааздуЕщпм влиянием ароматкчзского вогни бежгальноЗ группа, сближенного с протоном С^-Н. Ш-вцдиуоуу, изкзязяпэ ксе-й^гуратд молекула иапзвзрзяа кз-за стзрстескиг препятствий дрп лхо.тдекгз объэжпх ямлсиеэс остатков является главна фактора:*, влияхщиа на згизческлэ сдвиги протонов.

Несколько нзобьгаго протекает рзакция папаверина с хлористым йоезонлом и хлоралъгпдрятом» она проводится в болье гесткзх условиях, при натрззаипи в хлороформе 5 продукты реотана ямевт хро?-матогра^гчеспув подвижность более зисокуп, чем соли (I), (П), табя.З. В-^лзно, что кроме основного продукта рзактпш 15-бенэо-илладазэр._а (17) образуется такяе дибекзоплатпалавзрна (IX), схема 2, табл.З, котор:й з отлггсне о? первого даз? качзствецнуп рзаетш на ион хлора. По данным элементного анализа л ДМР-снзкт-роскоинп (табл.3,4), это соединенно содзр.?::? две бэнзоллыкэ грушш п является четвертичной аммониевой солью 15-бзнзошшапа-взрика (схемы 1,2).

Схема 2.

Выявлено, что при низких температура:. (хлорофора, 70-Ю0°С) протекает конная реакция с образованием кватернизоваяяогр атома азота, а при высоких тешературзх (200°с) пр? значительном из-быткэ хлористого бензоила протекает реаюкя замещения по Сжатому углерода. Это явление, возможно, следует объяснить повышенно 3 склокностьв хлористого бензоила диссоциировать по радикальному механизму. '

Пацаззрыя образует чэте&ртичные аммониозне соли йа тольйо о минеральными кислотами, хлораягидридама органических кислот, но

и с другими соединениями, содержащими активный хлор: хлористым аллилом, хлористым бензилом, метиловым эфиром монохлоруксусной кислоты, зпюслоргидрином, этиленхлоргидрином (таОл.3).

В ИК-спеетре 15-{ «¿-окси-у5-трихлорзтил)-папаверина присутствуют полосы поглощения ОН-группы при 3440 с«""', ОСН^-группы при 2838 см"*, ароматических ядер при 1620, 1515 с«-*, связей С—CI при 797 см . Уасс-спектрометрическая масса молекулярного иона n/z 486, найденная масс-спехтромэтрически, соответствует составу c22H22H05Clj. Слояноэфирная группа соединения (ХУ1) поглощает при I150-1300 см"*, у продукта диыетохсн-б,7(дкметокси-3,4-бензил)-1-изохинолиний-2-дихлорангидрида угольной кислоты имеются полосы поглощения 540-630 см"*, которые можно отнести к валентным колебаниям C-CI, в диметокси-6,7(диметокси-3,4-бензил)--1-изохинолиний-2-хлориетилоксиране наличие эпоксидного кольца подтверждается появлением уииреиной сдвоенной полосы в области 1240-1280 см"*, а также появление полосы при 1620 см"*; у соединения диметокси-6,7(дшетокси-3,4-бензил)-1-изохянолиний-2-1-ок-си-2-хлорэтан в области 1230-1290 см~* наблюдается появление уширенной полосы, которую можно отнести к ОН- а CHg-rpynnaM. То эе самое подтверждает уширенная средней интенсивности полоса 3240-3500 см"* - наличие ОН-группы (табл.3).

Спектры ПМР -окси-^5-трихлорэтил)палавериния и 15-бензоилпалавериния (табл.4) заметно отличаются от спектров соединений (21 и (7). В ШРг-спектрах IS-G/ -окси-уб-трихлорэтил папаверина и 15-бензоилпапаверина положение сигналов протонов язохинолинового кольца не изменяется по сравнению с папаверином, следовательно, реакция не идет по атому азота. В то .те время резко изменяются интенсивность и химический сдвиг протонов группы Cjcj-H^ ¡]ричем BMSCto двух протонов интенсивность стала соответствовать одному, сигнал резко сдвинулся в слабое поле, а : I5-V -окси-/ -трихлорэтил)папаверине сигнал расцепился в луб-лет с константой J = I Гц. В ГЫР-спектре 15-(£/-окси-/5-три-хлорэтил)папаверине , снятом в «:етоне обнаруживается уширенный сигнал гидроксильного протона. Эти данные указывают на то, что в реакции папаверина с хлоральгидратом и хлористым бензоилом образуются не четвертичные аммониевые соли, а продукты замещения водорода при атоме углерода 15—С папаверина.

Другим алкалоидом, обладающим значительной токсичностью, яв

ляется кониин. При модификации кониина с галогенсодержащим соединением, как в химических превращениях с участием папаверина, происходит значительное снижение токсичности за счет кватерни-зации атома азота исходного алкалоида. 3 этом плане наилучший эффект достигается при использовании а качестве ацилирующего агента пара-нитробенэоилхлорида. Реакция протекает количественно с образованием ii -пара-нитробензоилкониина (схема 3),

С-Н-СН

+ з-г;о„с,н, cool —^—

J^bf-n

(сн,)_-СЯ, " 4 10% UaOH L J- (СН^)„СН.

-у j Л - * >

s

Схема 3.

что следует из результатов хроиатографического анализа на оксиде алюминия а системах бензол-спирт (2: I) и хлороформ-метанол-уксусная кислота (90:80:2), проявитель пары йода и реактив Дра-гендорфа с Rt- 0,42, Т 9?-98°С. На основании элементного анализа на углерод, водород и азот составлена химическая формула C^H^SjQ-,. По результатам ыасс-спектроыетрического анализа найдена молекулярная масса,разная 276 а.е., что соответствует представленной формуле.

3 УФ-спектрах Я-пара-нитробензоилкониина в растворе этанола имеется максимум поглощения при X. мах 258 нм. 3 ИК-спект-ре обнаружены оснозные полосы поглощения, характерные химическим связям, имеющимся в Я-пара-бенэсилкониине: 2932, 2890, 2862 см-1 (С^-группа); 1617, 1638 см"1 С >К -СО-группа); 1505, 1335 см"1 ( :io2-rpynna); 1615, 1636, 835 см~* (двузамещенное бензольное кольцо).

Таким образом, в результате кЕартернизации папаверина и кониина различным» галогенсодержащими агентами, значительно расширен круг биологически активных эеществ, являющихся потенциальными препаратами для использования в медицине.

3. АЖ-ЮКИ0101ШЕ К ЕЕЛКОШЕ ПРОИЗВОДНЫЕ НО-ША, ЩПИЗИНА К Вь-С.ЦЬСОИТШКА

Синтез аминокислотных к белковых производных алкалоидов является перспективным направлением получения лекарственных препаратов с заданными свойствами, в частности, это приводит к снижение токсичности к пролонгированию действия лечебного средства. Среди физиологически активных веществ в этой плане наиболее ер-спективным язляется 1-(3',4-диэтоксибекзилиден5-б,7-диэтоксЕ--1,2,3,4-тетрагидроизохинолин ("но-шяа"), 'являющийся аналогом папаверина. Б то Ее ере^т аминокислоты и белки также обладают биологической активностью. Так, например, глутаминовая'кислота участвует в процессе азотистого обмена в организме, а казеин обладает липогроговш деГзствием. В связи с этим можно полагать, что связывание этих соединений в одной молекуле может привести к получение ноею: вещертв, обладавших не только низкой токсичности) и пролонгированш действием, но сочетающих в себе функциональные свойства обоих компонентов.

Конденсации но-шпа с аминокислотами (глицином, ВЪ -алани-ном, ВЬ-валином, К- / -карбобензоксв-^;- «'--нигро-Л-аргинином, ]--трет.бутиловым эфиром К -т-бутилоксикарбонил-Л-глутаминовой кислоты) осуществляли по схеме 4.

В качестве защиты аминной группы использовал, сь карбобенз-океггруппа ( Ъ - С-К^СР^ОСО), которая вводилась в.аминокислоты в условиях реакции Шоттен-Еаумана. к -защищенные — аминокислоты активировались этиловым эфиром хлоругольной кислоты (эти.ч!-хлорсюрмиат. ^ в присутствии триэтил&ыина с образованием смешанных ангидридов. В раствор ангидрида добавляли вещество, содержащее амино- или иминогрулпу (но-шла"). При этом образуется амидная связь с выделением С0£ и этанола. Для удаления защитной группы использовали реакции ацидолиза по Бен-Ипаю (4С$

ИВг/СЯ^СООН (лед.)) (схема 4). Физико-химические константы синтезированных соединений приведены в табл.5.

Уй>-спектры аминокислотных производных но-шпа 1-У содержат две полосы поглощения, характерных для сильно сопряженной система ко-еп8. (385-395 и 360-370 км). ' По сравнении со спектром хлор-гидрата но-шпа"полосы поглощения в спектрах аминокислотных производных сдвинуты в коротковолновую область на 5-10 нм.

+

с^о

Схема 4. ''А0

Таблица 5.

Аминокислотные производные но-шпа

п/п

Соединение

н

Выход,_

4- т I 4 • .

? К

;Ерутто-форыула Т :по данным эле-'.ментного анализа

1.5энзилоксикатзбонил-

глицил'но-шпа 71,18 0,96 0,48 123-125 С34.2ю:107 П. Бензилоксихарбонил-

ВЬ-алакил'но-шпа 61,05 0,83 0,51 116-118 с25Ел.^°7 Ш. Бвнзияоксикарбонил-

БХгвалил'но-шпа 59,90 0,81 0,69 119-120 сз72дб1;2°7

1У. Бензилоксикарбонил-1»-нитроаргинид*

•но-шпа 60,90 0,88 0,75 Ш-ПЗ сзз2дз:15°9

У. Зос-Ъ -глутамил• но-дпа 55,30 0,94 0,76 117-120

*/ Систем*: I. Бутанол-уксусная кислота-вода (4:1:5). П. Бензол-серный эфир (2:2).

**/ Подданным элементного анализа на углерод и водород в преде-

лах 0,3%, на азот - в пределах 0

В ИК-спектрах соединений 1-У наблюдаются полосы, характерные для фрагмента но-ша: 2985 , 2Э40, 2885 , 2840 см""* (валенх-ные колебания С-Н связей в этоксигруппах), 1480, 1430, 1380 см-1 (деформационные колебания СН^- и С^-грунп). Кроме того, насшо-даются интенсивные полосы амада I и П при 16Э0-1700 и 1620-1640 сьГ1 соответственно, а также полосы, характеризующие основные функциональные группы соответствующей аминокислоты. Так, спектр бензидоксикарбонил- БЪ-валин'но-пша (Ш) и тре-бутклового эн;ра т-бутоксикарбонил- ь-гдуташл'но-иша (У) характеризуются повышенной интенсивностью полос поглощения метальных груда при. 2985, 2880, 1330, 1365 , а в спектре бензилоксикарбонпл- -нитроаргинил'но-шпа наблюдается интенсивная полоса аминогрупп при 3340 и полосы аминогруппы при 1300 и 1600

В ШР-спектрах соединений 1-У проявляются сигналы протонов фрагмента но-шпа. Это мультиплет (налагающиеся триплеты) СКд-групп при 1,2-1,9 м.д. {12 протонов), мультиплет при 4,0 ы.д. (11 протонов), который составляет 8 протонов 0-СНо-групп, 2 протона N-С ¡^-группы и I протон =СН-групш. Два протона Лг-СЕ,-грушш дают сигнал яри 2,7 м.д. В ШР-сдектрах соединений 1-У проявляются сигналы бензилоксигдушы: фенильное ядро (5 прогонов) при 7,17 м.д. и ыетилзяоЕая группа (2 протона) при 5,06 м.д. ж других протонов, присутствующих в соответствующей аминокислоте, в частности, метильные группы трет-бутокоифрагаснтов в соединении (У) дри 1,2-1,4 м.д., метальные грушш валина при 1,02 м.д. Сигналы других протонов аминокислот в соединениях 1-У перекрываются сигналами но-шпа и обнаруживаются только по повышению интенсивности поглощения в соответствующих областях спектра.

С пелью пролонгирования действия штизина и сальсолидияа были по лучены > их белковые производные ^исгюльзуя казеиновую :■ кислоту^ - Аминные грушш казеиновой кислоты блокировались бензилоксикарбонильной группой, а карбоксильные группы ее с по-мояъе этилового эфира хлоругольяой кислоты переводились в реак-хшояноспособные смешанные ангидриды, которые далее использовались в реакции с алкалоидами, по схеме 5:

(П)

(съо'1Ш)а-<5елковая мол.-(СО- и [Алкалоид + —-

СН^СООН

—-т- (нзг-нн2)пчЗелковая мол.-(С0-Н ["Алкалоид^) (Ш)

Схема 5.

Для подтверждения факта присоединения цитизина, сальсолиди-на к белку проводился гидролиз белкового производного с алкалоидом в 6 н НС1. Поч-ле проведения гидролиза хроаатографическая пластинка проявлялась Ииигидрляом на аминокислоту, а ва алкалоид - реактивом Драгевдорфа. Хроматография показала наличие алкалоида цитизина и сальсолидияа, а таете наличие Слпшокислоты в полученных веществах. Продукты конденсации давали положительную реакцию на алкалоидц с кремневольхрамовой кислотой. Спектрофото-аетрпческое изучение (на ФЭК-Л, А =.750 нм) гидролизатов показало, что содержание щгтизина в казеинилвдтазпне составДяет 12£, а сальсолидияа в каз е инилс альс олида не - 7$.

В ¡К-спектрах бензилоксикарбонилказеияилштизияа имеются полосы поглощения в области 1710 сы~* и 1690 см-*, которые соответствуют С=0 колебаниям в системе ио-со-ян (1700-1690 см-"®-), амидиая полоса. В области 1645 са"1 имеется интенсивная полоса поглощения, характерная для С=0 колебания в лактамяом кольце. В области 1570, 1560 имеются деформационные колебания л-н. 1252 и 1224 см"* (различные С-0 колебания в группировке -0-С=0); 3291 см"1 (аалентнне колебания связанной кн в транс-форме), В области 700 см"1 имеется полоса поглощения, которую можно отнести к амидной связи, неплоскостнш деформационным колебаниям амидная полоса, Аналогичные прлоса поглощения выявлены для бея-

С61^С1^0С0С1 + (нн2) -белковая мол.-(СООН) — — (съо-НН)т-белкозая иол.-(С00Н)д

(I) + С10С0С2Н5 -■ - - -----

рН 7,5; (С^^зН —(съо-хга ^-белковая ыол.-^-О-^-О-С^ +

нн [Алкалоид}----—-

рН 7,5; (С^)^

—»- (съо-кн)п-белковая мол.-(СО- ы Алкалоид _)

+

зидоксикарбоЕнлказеияилсальссишдила.

Таким образом, полученные экспериментальные данные и спектральные характеристики синтезированных аминокислотных и белковых производных алкалоидов свидетельствуют о том, что разработанная методика позволяет получить целевой продукт с достаточно хороший выходом.

4. ФЯадСШОШЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ СИНТЕЗИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АЛШШДОВ

Аналоги папаверина,изучались на артериальное давление в острых и хронических опытах, на дротивоаритмическую активность, на коронарный кровоток в опытах in situ. При внутривенном введении токсичность препарата хлорид п-бензоилпапаверина оказалась в 1,5 раза ниже, чем у папаверина, при этом изменений в гистоструктуре тканей, печени, почек, мозга и аорты не было обнаружено. Проведены исследования папаверина и его производных на артериальное давление, все исследованные производные обладают гипотензивным действием; влияние такого препарата, как хлорид п-бензоилпапавернна было существенно более длительным и в условиях длительного введения он не вызывал макроскопических и гистологических изменений в организме. Производные папаверина с монохлоруксусной г трихлоруксусной кислотами проявляют при фармакологических испытаниях тахул же избирательную активность в отношении гладкой мускулатуры, как и алкалоид папаверин, токсичность препаратов ниже токсичности папаверина. По спазмолитической активности препарат ыонохлорацетат папаверина не уступает папаверину.

Фармакологическое изучение производных ^но-шпа' с аминокислотами - глицином, ЛЬ -аланиноы, DL-валином, Ь-нитро-аргинином и ВОС-глутамияом показало, что защищенные карбобевзоксигруппой аминокислотные цроизводные^но-шпа* не снимали ацетилхолиновый сяазм, а полученные производные в виде бромшдрахов показали снятие ацетилхолиновых спазмов и токсичность по сравнению с но-шоа понижается в 1,5 раза.

Проведенные фармакологические исследования бромгидратов казеинилсальсолидина и цитизияа показали, что их токсичность в три раза ниже исходных алкалоидов цитизияа и сальсолидина. Пролонгирующее действие у бромгидрата казеинюгаитизина и бромгид-рата казеинилсальсолидина увеличилось в два раза.

Фармакологические исследования нового препарата N -пара-нитробензоилкониина в дозах 5-10 мг/кг увеличивал отток желчи из общего желчного протока. Сравнение желчегонного действия да-ра-нитробензоилкониина проводили с одним из желчегонных препаратов никодином (оксиметиламид пиридан-З-карбоновоЯ кислоты). Введение в-лара-яитробеяз оилконгогяа увеличивало отток желчи и длительность эффекта варьировала в пределах 1-1,5 часа. В то время как никодин проявляет свое желчегонное действие тать ко через несколько дней, a N-пара-нитробензоилкониин действует непосредствс"шо в первые шяуты после введения. В дозах 1-10 мг/кг препарат не оказывал существенного действия яа артериальное давление, дыхание, поведение нервных мдпульсов по вегетативным ганглиям и не оказывал курареподобного действия. Данный препарат обладает более сильной желчегонной актшзносгьэ по сравнении с никодином и может быть рекомендован в качестве нового желчегонного средства для медицины.

ВЫВОДЫ

I,. Впервые изучены се акция алкалоидов с галогенсодерзащими сое' .динеяш&и, аминокислотами и белка® с образованием новых

производных, обладающих комплексом практически ценных свойств.

2. Исследована кинетика ацетиларовалия алкалоидов непосредственно в препарате опиатов и доказано, что аиетилироваше морфина протекает в два рйза быстрее, чем кодеина, причем положение 6 в .морфине аиетшшруется в 20 раз быстрее, чем положение 3.

3. Показано, что при взаимодействии папаверина с галогенсодержа-щцмп кислота;,ш и галогеналкилами образуются квартернизован-нае продукты, а с хяористнм бензоилом, хлоральгадратом происходит реакция замещения водорода при 15-м атоме углерода папаверина.

4. Получен ряд производных ^но-ша" с аминокислотами, установлена их структура я определены физико-химические свойства, Проведена реакция конденсации цитизина и сальсолидина с казеином.

5. Изучение фармакологической активности синтезированных соединений показало, что модификация алкалоидов папаверина,

н

лно-шпа , цитизина, сальсолщщяа приводит к уменьшению токсичности и к возрастанию ах терапевтического действия, а

производное кониина - к -пара-нитробензоилкониин обладает повышенным желчегонным действием при низкой токсичности.

По материалам диссертации опубликованы следующие работы:

1. Дегтярев В.А., Садыков Ю.Д., Чурбанов .',!., Аксенов B.C. Некоторые производные папаверина // Химия природных соединений.

• - 1984. - J5 4. - С.50[)-502.

2. Порошия К.Т., Садаков Ю.Д., Хайдаров К.Х., Вовси-Колыптейя АЛ., Дегтярев В.А., Буриченко В .К. Физиологически активные производные папаверина // Химия природных соединений. -1974. -JSI. - 84-88.

3. Дородин К.Т., Буриченко В.К., -Хайдаров К.Х., Садыков Ю.Д., Вовси-КольштеЕя АЛ., Дегтярев В.А. Способ получения производных папаверина / Авторское свидетельство .'i 3I92I9 по заявке I3I6970, заявлено 20.03.69,- К 1316970/23-4.

4. Дегтярев В.А., Садыков Ю.Д., Аксенов B.C. Аминокислотные производные 1-(3,4'-диэтоксибензилиден)-6,7-диэтокси-1,2,3,4-1 тетрагидроизохинолина // Доклады АН Тада.ССР. - 1984. - Т.27,, JS г: - С.83-86.

5. Садыков Ю.Д., Дегтярев В.А., Толкачев О.Н., Буриченко В.Х. ¡¿-Аминокислотные производные некоторых нзохинолиновых алкалоидов // II научная конф. Института хиши АН Тада.ССР:

Тез .докл. - Душанбе, 1974.

6. Дегтярев В.А., Буриченко В.К., Садыков Ю.Д. Цитизин и саль-солидия - производные.казеиновой кислоты // Химия природных соединений. - 1984. - № 2. - С.253-254.

7. Садыков Ю.Д., Дегтярев В.А., Везен А.Е., Хайдаров К.Х. N-Нитробензоилкониин, обладающий желчегонной активностью / Авторское свидетельство Ii III543I по заявке № 3608979, за-регистр. 22,05.84.

8. Везен A.B., Хайдаров К.Х., Урбанов М., Дегтярев В.А. Фармакологические свойства некоторых производных-алкалоида папа-

I. верина // Доклады АН Тада.ССР. - 1977. - Т.20, 3 II. - С.33-36.

9. Аксенов B.C., Нуманое И.У., Погосов A.B., Дегтярев В.А. Хромат о графические исследования алкалоидов опиумного мака я их ацеилпроизводных // Химия природных соединений. - 1993. -

№ I. - C.I09-III.

10. Дегтярев В.А., Айсенов B.C., Халиков Д.Х., Синтез и свойства четвертичных аммониевых солей папаверина // Доклады АН . Респ.Тадж. - 1993. - * 10-11. - С. ФЫ-УЛУ,

■сг*;;,

л.*