Использование полиметоксилированных нафтазаринов в синтезе природных хиноидных соединений и их аналогов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Пелагеев Дмитрий Николаевич

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПОЛИМЕТОКСИЛИРОВАННЫХ НАФТАЗАРИНОВ В СИНТЕЗЕ ПРИРОДНЫХ ХИНОИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ИХ АНАЛОГОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 5 НОЯ 2010

Владивосток -2010

004614270

Диссертация выполнена в Учреждении Российской академии наук Тихоокеанском институте биоорганической химии Дальневосточного отделения РАН (ТИБОХ ДВО РАН), г. Владивосток.

Научный руководитель: Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Ануфриев В.Ф., доктор химических наук, старший научный сотрудник

Каминский В. А., доктор химических наук, профессор;

Семёнов A.A., доктор химических наук, профессор;

Новосибирский институт органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН.

Защита состоится 02 декабря 2010 г. в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 005.005.01 в Тихоокеанском институте биоорганической химии ДВО РАН по адресу: 690022, г. Владивосток, проспект 100 лет Владивостоку, 159, ТИБОХ ДВО РАН. Факс: (4232) 314050, e-mail: science@piboc.dvo.ru

С диссертацией можно ознакомиться в филиале Центральной научной библиотеке ДВО РАН (г. Владивосток, проспект 100 лет Владивостоку, 159, ДВГИ). Текст автореферата размещен на сайте совета http://www.piboc.dvo.ru

Автореферат разослан 1 ноября 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук, научный сотрудник

у jZ- Черников О. В.

-з -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одним из направлений исследований лаборатории органического синтеза природных соединений ТИБОХ ДВО РАН является синтез производных нафтазарина* - пигментов морских ежей, низших и высших растений, метаболитов наземных и морских микроорганизмов и их аналогов. Среди полупродуктов синтеза полигидроксилированных нафтазаринов, основанного на замещении атомов хлора в их ди(три)хлорпроизводных метоксигруппами, поли-метоксипроизводные представляют особый интерес. Во-первых, некоторые из них встречаются в природе. Во-вторых, они являются ключевыми фрагментами, входящими в структуру природных соединений, и поэтому могут использоваться как стартовые вещества в синтезе последних.

Необходимо отметить, что до недавнего времени полиметоксинафтаза-рины были малодоступны, что ограничивало их использование в качестве исходных субстратов в синтезе. Введение в практику химического синтеза системы реагентов КР (С5р)-Ме0Н-А1203 для замещения атомов галогена на метоксигруппы в ди- и трихлорированных нафтазаринах сделало эти продукты доступными, в том числе в препаративных количествах. Одним из них является триметиловый эфир эхинохрома (5,8-дигидрокси-2,3,6-триметокси-7-этил-1,4-нафтохинон, ТМЭЭ). Этот полиметоксинафтазарин, в принципе, может являться исходным субстратом в синтезе целого ряда природных продуктов, например, метаболитов растений родов Ьотап&а и ТгНоп1а, морских ежей родов Spatangш и Зи'оп^уЬсеШгоШъ, а также их аналогов. Некоторые из этих соединений были выделены из природных источников в малых количествах, что не позволило изучить их биологические свойства. Поэтому их синтез является актуальным как с научной, так и с практической точек зрения.

Определенный научный интерес представляет исследование химических свойств полиметоксинафтазаринов. Так, обнаруженная ретроальдоль-ная реакция Г-гидрокси-З-метокси-2-этилнафтазаринов, протекающая с отщеплением гидроксиалкильного радикала, открывает путь к соответствующим гидроксипроизводным, в том числе малодоступным (6)7-(ди)метиловым эфирам. Значимость продуктов этой реакции была продемонстрирована на примере синтеза этилиден-3,3'-бис(2,6,7-три-гидроксинафтазарина), одного из метаболитов морских ежей, и его аналогов.

Другим примером подобного рода может служить исследование реакций частично метилированных спинохромов и других 2-гидрокси-нафтазарйнов с ароматическими альдегидами. Одним из результатов этого

Структуры производных нафтазарина (5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинона) в данной диссертационной работе приводятся лишь в одной из всех возможных таутомерных форм.

исследования явился синтез бикаверина - красного пигмента, выделенного из культур грибов родов Gibberella, Fusarium и Mycogone, обладающего высокой биологической активностью и его аналогов.

Цель работы. Целью диссертационной работы являлось исследование химических превращений (поли)метоксилированных производных нафтазарина, в плане использования образующихся при этом продуктов в синтезе природных биологически активных соединений и их аналогов. Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи: исходя из ТМЭЭ, синтезировать ломазарин и норломазарин - пигменты растения L. hastilis', уточнить структуру норломазарина; исходя из диметилового эфира спинохрома D, синтезировать этилиден-3,3'-бис(2,6,7-тригидроксинафтазарин) - метаболит морских ежей родов Spatangus и Strongylocentrotus, и его аналоги; изучить реакцию конденсации 2-гидроксинафтазаринов с ароматическими альдегидами; исходя из производных 7,10,12-тригидрокси-12#-бензо[6]ксантен-6,11-дионов, синтезировать бикаверин - метаболит грибов родов Fusarium, Gibberella и Mycogone и его аналоги.

Научная новизна. Исходя из ТМЭЭ, впервые синтезированы 1',5,8-тригидрокси-2,3,6-триметокси-7-этил-1,4-нафтохинон (ломазарин), Г,2,5,8-тетрагидрокси-3,6-диметокси-7-этил-1,4-нафтохинон (норломазарин) - пигменты растения L. hastilis. Уточнена структура норломазарина.

Установлено, что щелочной гидролиз 2-1'-бром-, 2-1'-ацетокси- и

2-1'-гидроксиэтил-3-метоксинафтазаринов приводит к соответствующим

3-гидроксинафтазаринам - продуктам ретроальдольного распада образующихся в ходе реакции 3-кетоформ З-гидрокси-2-Г-гидроксиэтил-нафтазаринов. Одним из результатов этого исследования явился синтез этилиден-3,3'-бис(2,6,7-тригидроксинафтазарина) - метаболита морских ежей родов Spatangus и Strongylocentrotus.

Установлено, что гидроксинафтазарины в условиях мягкого кислотного катализа взаимодействуют с ароматическими альдегидами, не содержащими гидроксигруппы в положении 2, давая фенилметилен-3,3'-биснафтазарины. Бензальдегиды, имеющие гидроксигруппу в положении 2, в тех же условиях с указанными субстратами дают производные 7,10-дигидрокси-12#-бензо[6]ксантен-6,11-диона. Одним из результатов этого исследования стал синтез 6,11-дигидрокси-1-метил-3,8-диметоксибензо[Ь]ксантен-7,10,12-триона (бикаверина) - метаболита грибов родов Fusarium, Gibberella и Mycogone.

Практическая ценность работы. В результате работы был синтезирован ломазарин - пигмент растения L. hastilis и ряд его аналогов. Среди них найдены соединения, обладающие высокой цитотоксической активностью.

Практически важным результатом, полученным при изучении реакции щелочного гидролиза 2-1 '-бром-, 2-1'-ацетокси- и 2-1'-гидроксиэтил-

3-метоксинафтазармнов, явился синтез малодоступных 2-гидрокси(поли)-метоксилированмых производных нафтазарииа, которые могут быть использованы в качестве стартовых субстратов для получения природных биологически активных полигидрокси-1,4-нафтохинонов и их аналогов, Это было показано на примере синтеза этилиден-3,3'-бис(2,5,6,7,8-пента-гидрокси-1,4-нафтохинона) - метаболита морских ежей родов Spaíangus и Slrongylocentrotiis, а также его дезметильного и бензиледенового производных. Синтезирован бикаверин - метаболит грибов Fusarium, Gibberella и Mycogone, обладающий высокой биологической активностью, а также ряд его аналогов.

Апробация работы. Результаты исследований по теме диссертации были представлены в виде устных докладов на 9th Annual Association of Pacific Rim Universities Doctoral Students Conference (APRU DSC), Vladivostok, Russia, 14-18 July 2008; 1st Far-Eastern international symposium on life sciences, Russia, Vladivostok, September 2-7 2008; XII Молодежной конференции по органической химии, 7-11 декабря 2009, г. Иваново; 2nd Annual Russian-Korean Conference "Current issues of natural products chemistry and biotechnology", Novosibirsk, Russia, March 15-18 2010; XIII Молодежной конференции по органической химии, Новосибирск, 12-19 сентября 2010 года, а также стендовых сообщений на XII Всероссийской молодежной школе-конференции по актуальным проблемам химии и биологии, Владивосток, 7-14 сентября 2009 и V Всероссийской научной конференции "Химия и технология растительных веществ", Уфа, 8-12 июня 2008.

Публикация результатов исследования. Основные результаты исследования опубликованы в 3 статьях в рекомендованных ВАК журналах и 7 тезисах докладов на Всероссийских и Международных конференциях.

Структура диссертации. Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, содержит 43 схемы, 2 таблицы, 1 рисунок и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы (140 ссылок) и приложения. Во введении приводится обоснование актуальности исследования, сформулированы его цель и конечные результаты. Литературный обзор посвящен синтезам (поли)метоксилированных производных нафтазарина, в основе которых лежат реакции О-метилирования гидроксинафтазаринов, избирательного деметилирования (поли)метоксинафтазаринов, нуклеофильного замещения атомов галогена на алкоксигруппы в хлорированных нафтазаринах, а также синтезу бикаверина и его производных.

Автор выражает искреннюю признательность и благодарность научному руководителю д.х.н. Ануфриеву В.Ф., сотруднику группы ЯМР спектроскопии к.х.н. Денисенко В.А, сотруднику группы оптической спектроскопии к.ф-м.н. Глазунову В.П., сотруднице группы масс-

-б -

спектрометрии н.с. Моисеенко О.П. и сотруднице лаборатории химии морских природных соединений ТИБОХ ДВО РАН м.н.с. Кузьмич A.C. за оказанную помощь в работе.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Главное внимание в настоящем исследовании уделено разработке подходов к синтезу ряда природных соединений, таких как ломазарин (1), норломазарин (2),* этилиден-3,3'-бис(2,6,7-тригидроксинафтазарин) (3), бикаверин (4) и их аналогов. Кроме изучения биологической активности, синтез норломазарина и его изомера по взаимному расположению гидрокси- и метоксигрупп при С-2,3 позволил установить его точную структуру. Обобщающим фактором в этом исследовании стало то, что исходными субстратами в синтезе указанных продуктов являлись полиметоксилированные нафтазарины, в том числе триметиловый эфир эхинохрома 5.

2.1. Синтез ломазарина

Структурно ломазарин (1) является производным триметилового эфира эхинохрома 5, в положении 1' которого находится гидроксигруппа. Поэтому логичным является выбор этого относительно доступного соединения в качестве исходного субстрата в синтезе продукта 1. Синтез ломазарина был осуществлен нами по схеме 1.

Свободнорадикальное бромирование субстрата 5 бромом в СС14 при УФ-облучении дало Г-бромпроизводное 6 с практически количественным выходом (98%). Как и ожидалось, атом галогена в Г-бромиде 6 легко

' До настоящего исследования, вопрос о взаимном расположении гидрокси- и метоксигрупп норломазарина оставался открытым. Не исключался также вариант смежного расположения метоксигрупп в одном ядре.

замещается ацетоксигруипой под действием ацетата калия в НОАс, давая Г-ацетоксипронзводное 7 с высоким выходом (72%). Гидролиз полупродукта 7 в смеси МеОН-СР3ООН дал ломазарин (1) с практически количественным выходом (97%). По физико-химическим характеристикам синтетический продукт оказался полностью идентичным природному.

2.2. Синтез и установление структуры норломазарнна

Для выхода к норломазарину была использована реакция щелочного гидролиза триэфира 1. Нагревание ломазарина в 1% водном растворе ШОН дало несколько продуктов. Два из них были выделены в виде смеси (»1:1), которая согласно данным спектроскопии ЯМР 'Н состояла из норломазарина и его изомера.

Полученную смесь хроматографировали на колонке с силикагелем, элюируя системой гексан - ацетон, 20 : 1. В результате были выделены две фракции, которые являлись смесями указанных соединений в соотношениях 2:1 и 1:2, соответственно. Это позволило надежно отнести сигналы каждого из продуктов в спектрах ЯМР 'Н и ЯМР 13С. Отнесение сигналов протонов в спектрах ЯМР 'Н и атомов углерода в спектрах ЯМР 13С смесей продуктов сделано на основании экспериментов НМВС (Таблица 1).

Таблица 1

Химические сдвиги 'Н (5н, м.д., СГ)С13, ТМС, 30°С) норломазарина (2) и _ его изомера 8 и корреляции 'Н-'3С в спектрах НМВС_

Атом 'Н норломазарин (2) изомер норломазарина 8

6Н (м.д.), м, ■КГц) Корреляции 'Н-|3С: 5Н (м.д.), м, ЦГц) Корреляции Н- С:

2'-СН3 1.57, д 6.5 7 1.58, д 6.5 7

Г-СН 5.27, кв. 6.5 5.27, кв. 6.5

2-ОМе - - 4.20, с 2

3-ОМе 4.17, с 3 - -

5-ОН 13.01, с 3*, 4а, 5, 6, 7, 6-ОМе* 12.04, с 3*, 4а, 5,6, 7, 6-ОМе*

6-ОМе 4.14, с 6 4.10, с 6

8-ОН 12.39, с 1,2*, 7, 8, 8а 13.35, с 1,2*, 7, 8, 8а

* Примечание: Корреляции наблюдались при оптимизации эксперимента иа 2 Гц.

Синтетический норломазарин является рацемической смесью энантиомеров. Как и в случае ломазарина (1) авторы, которые впервые выделили эти продукты, не сообщили, обладает ли природный норломазарин оптической активностью или является смесью энантиомеров. Таким образом, на основании полученных спектральных данных мы уточнили структуру норломазарина и приписали ему строение 2, а его изомеру - 8.

Известно, что быстрый протонный обмен между гидроксильными и карбонильными группами производных нафтазарина (20-40 МГц) приводит к усреднению соответствующих сигналов атомов Н и С в хиноидной и бензоидной частях молекул на временной шкале ЯМР. Инфракрасная спектроскопия значительно более "быстрый" по сравнению со спектроскопией ЯМР метод, в котором обычно не наблюдается временного усреднения спектральных параметров. Так, в ИК-спектре норломазарина (2) в СОС13 кроме валентных колебаний а-О-Н, наблюдаемых в виде широкой диффузной полосы в области 3400-2200 см"1, отчетливо проявляются две узкие полосы поглощения при 3402 и 3526 см"1, принадлежащие валентным колебаниям О-Н /?-гидроксигрупп, находящихся в хиноидной и бензоидной частях молекул соответствующих таутомеров 2(2 и 2В (Схема 2).

V3400см'1 1/3588СМ"1 V 3525см"1

Схема 2 20 2В

Оценка содержания таутомерных форм по отношению величин поглощения указанных полос в их максимумах показывает, что в хлороформном растворе норломазарин существует в виде смеси таутомеров 2(2 и 2В в соотношении ~96 : 4 (%).

2.3. Ретроальдольная реакция Г,3-дигидрокси-2-этилнафтазаринов

Главным продуктом, образующимся при взаимодействии ломазарина (1), его Г-бром- (6), Г-ацетокси- (7) и Г-метоксипроизводных (9) с разбавленным водным раствором ИаОН, оказался диметиловый эфир спинохрома Б 10 (50%). Особенностью ИК-спектра диметилового эфира спинохрома Б 10 в СОС13 являются две узкие полосы поглощения при 3408 и 3520 см"1, принадлежащие валентным колебаниям О-Н /?-гидроксигрупп, находящихся в хиноидной и бензоидной частях молекул соответствующих таутомеров 10(2 и 10В (Схема 3).

-9-

и 3408см*1 |'3520см''

ОН О о но

Схема 3 100 10В

Оценка содержания таутомерных форм по отношению величин поглощения указанных полос в их максимумах показывает, что в хлороформном растворе диметиловый эфир спинохрома Б 10 существует в виде смеси таутомеров 10(2 и ЮВ в соотношении 62 : 38 (%). Замена хлороформа на четыреххлористый углерод практически не повлияла на соотношение таутомеров 10(2 и ЮВ в растворе (61 : 39). Сравнение этих данных с данными по таутомерному составу продуктов, имеющих по одной метоксигруппе в положении 6 или 7 (~70 : 30), показало, что вклад второй метоксигруппы в таутомерное равновесие диэфира 10 в растворе не является аддитивным.

Селективное метилирование продукта 10 диазометаном дало трикрозарин В (11), пигмент, выделенный ранее из луковец растения ТгИота сгосохтае/1ога (Схема 4). Свободнорадикальное С-этилирование хинона 10 пропионилпероксидом привело к диметиловому эфиру эхинохрома 12, который после обработки диазометаном дал ТМЭЭ 5.

Схема 4 11 ю 12 5

Конверсия 10—>12 является иллюстрацией больших потенциальных возможностей диметилового эфира спинохрома Б как субстрата для получения аналогов эхинохрома, синтез которых иными методами имеет ограничения. Кроме того, диэфир 10 может стать удобным субстратом в синтезе этилиден-3,3'-бис(2,6,7-тригидроксинафтазарина) - метаболита морских ежей, его алкилиденовых, арилиденовых аналогов и пирано-нафтазаринов, включая производные бикаверина.

В условиях щелочного гидролиза ретроальдольному распаду подвергались также соответствующие Г-производные 3-метокси- 13Ь,с,с1 и 3,6-диметокси-2-этилнафтазарина 14Ь,с,с1 (Схема 5). Из субстрата 13а и 14а, аналогично синтезу ломазарина, были получены Г-бром- 13Ь и 14Ь, Г-ацетокси- 13с и 14с, и 1 '-гидроксипроизводные 13с1 и 14(1. В условиях реакции из соединений 13Ь,с,(1 был получен нафтопурпурин (15, 25%), а из соединений 14Ь,с,(1, вследствие неселективности гидролиза, - соединение 16 (40%) и монометиловый эфир момпаина 17 (22%).

он о

- 10-

он О

он о

МеО'

ОН О 13а

ОМе МеО'

ОН О

№ОН

ч.

ОМе ОМе

ОН О ОН б

13Ь,с,с1 15

13 Вг (Ь), ОАс (с), ОН (с1).

он о Р о он он

"ОН

ОМе МеО

ЫаОН

"ОМе НО'

ОН О ОН О б ОН

14а 14Ь,с,с1 16

Схема 5 14 Вг (Ь), ОАс (с), ОН (с1).

Образование соединений 10, 15, 17 является результатом ретро-альдольного распада 2-гидроксинафтазаринов 18а,Ь,с, образующихся при гидролизе соответствующих метиловых эфиров 1, 13(1, 14(1 (Схема 6). При этом в реакции участвуют кето-формы полупродуктов 18а,Ь,с. Видимо, в данном случае равновесие целиком смещено в сторону гидрокси-нафтазаринов 10, 15, 17 и поэтому соединения 18а,Ь,с среди продуктов щелочного гидролиза не обнаруживаются.

он о он

о .. он

он о

он о

н2о

НО'

I I

I*1, I*2: ОМе, ОМе (а); Н, Н (Ь); Н, ОМе (с). Схема 6

ОН о 10 Р'=Р2=ОМе 15 Р1=Г*2=Н 17 Р1=Н, Я2=ОМе

2.4. Конденсация гидроксинафтазаринов с ароматическими альдегидами

Было установлено, что конденсация гидроксинафтазаринов 10, 15 и 19 с анисовым альдегидом (20) (Схема 7) в присутствии каталитических количеств Е13№НС1 дает в основном симметричные биснафтазарины 21-23, структурные аналоги пигментов морских ежей родов БрШащиз и $1гоп%у1осеп1го1и$.

сно

К т 1Г т^ р

ОН О ОМе

10,15,19 20

ОМе 21-23

Схема 7 10, 21 Р=ОМе; 15, 22 Р=Н; 19, 23 Я=Ме

Молекулы продуктов 21-23 симметричны, поэтому ХС протонов нафтазариновых фрагментов в спектрах ЯМР 'Н

сигналов попарно

совпадают. В масс-спектрах полученных соединении самыми интенсивными являются пики ионов с m/z, численно равными массам соответствующих исходных соединений 206, 234 и 266 (100%) и снопов типа 24.

2.5. Синтез этнлиден-3,3'-бнс(2,6,7-тригидрокс11нафтазарина) -метаболита морских ежей родов и Биоп^осетгоШъ и его

аналогов

Диметиловый эфир 10 был использован в синтезе этилиден-3,3'-бис-(2,6,7-тригидроксинафтазарина) (3) - метаболита морских ежей родов Spatangus и З^оп^уЬсеШгоШз и его дезметильного аналога 25 (Схема 8).

10 28,29 3,25

Схема 8 3, 26, 28 Я=Ме; 25, 27, 29 Р=Н.

Согласно схеме 8, диметиловый эфир 10 реагирует с альдегидом 26 или 27 в кислотных условиях, давая соответствующие тетраметиловые эфиры алкилиденбиснафтазаринов 28, 29. Оценка содержания таутомерных форм по отношению величин поглощения полос, принадлежащих валентным колебаниям О-Н /2-гидроксигрупп, находящихся в хиноидной и бензоидной частях молекул соответствующих таутомеров, в их максимумах показывает, что в хлороформном растворе биснафтазарины 28, 29, а также 21 формально существуют в виде смеси таутомеров <2(3 и ВВ в соотношении 92: 8 (%) независимо от природы радикала Я (Схема 9). Вместе с тем, необходимо отметить, что ширина указанных полос не позволила изучить их более тонкую структуру, прежде всего, полосы валентных колебаний О-Н ароматических >9-гидроксигрупп. Поэтому вполне вероятно, что они являются следствием наличия в смеси таутомеров типа ВВ и ВО. Исходя из этого предположения, содержание таутомера будет находиться в интервале 84-92 (%).

1<3380-3400см"1 1-3506-3516см"1

Схема 9 21 Р*=4-МеО-СбН4; 28, Р5=Ме; 29, Р{=Н.

Деметилирование тетраэфира 28, а также 29 под действием насыщенного раствора безв. А1С13 в РЬЫ02 приводит к соответствующим 3,3'-бис-(2,6,7-тригидроксинафтазаринам) 3, 25 с хорошими выходами (55-80%). В случае тетраметилового эфира 21, гидролизу подвергается и метоксильная группа ароматического фрагмента при С(9). Синтетический этилиденбис-нафтазарин 3 во всех отношениях оказался идентичным пигменту, выделенному ранее из морских ежей родов Spatangus и 51гоп£у1осеп1го1т.

Ранее была описана попытка синтеза биснафтазарина 3, в основе которого лежала реакция спинохрома Б (30) с СН3СНО в присутствии разб. НС1. Полученный продукт (выход <5%) по совпадал (или был близок) с этилиденбиснафтазарином 3 и плавился при температуре 155-157 °С.

Необходимо отметить, что природный этилиденбиснафтазарин 3 не плавится, а сублимируется при 285-295 °С. Другие авторы сообщали, что этот продукт разлагается при температуре >300 °С. Кроме того, УФ- и ИК-спектроскопия не являются информативными при установлении структуры полигидроксинафтазаринов даже методом сравнения. Например, этим методом невозможно различить этилиденбиснафтазарин 3, спинохром Б (30) или эхинохром (31). Таким образом, вопрос о синтезе этилиден-биснафтазарина 3 до настоящей работы оставался открытым.

2.6. Конденсация гидроксинафтазаринов с 2-метокси- и 2-гидроксибензальдегидами

Взаимодействие диметилового эфира спинохрома О 10 и нафтопурпу-рина (15) с 2,3-диметоксибензальдегидом (32) в каждом случае дало по два

продукта, одним из которых на основании спектральных данных было приписано, соответственно, строение бензилиденбиснафтазарннов 33 и 34.

ОН О СНО ОН О О НО ОН О ОМе

ОН о 10,15,19, 38

33,34

10, 34, 36 В=ОМе; 15, 33, 35 К=Н; 19, 39 К=Ме; 38, 40 Я=С1; 20 К'=И2=Н, Г^ОМе; 32 ^^ОМе, Я3=Н; 37 К1=ОН, Н2=ОМе, Р3=Н.

Вторыми продуктами взаимодействия диметилового эфира спинохрома Э 10 и нафтопурпурина (15) с 2,3-диметоксибензальдегидом (32) явились соответствующие производные бензоксантендиона 35 и 36. Образование соединений 35 и 36 связано, видимо, с легкостью гидролиза метоксигруппы в положении 2 альдегида 32 и формирования соответствующей бензо[6]ксантендионовой структуры продукта. Последнее предположение подтверждается на примере взаимодействия субстратов 10, 15, 19 с о-ванилином (37). Так, конденсация гидроксинафтазаринов 10, 15, 19, 38 с избытком о-ванилина (37) в 2-метоксиэтаноле в присутствие каталитических количеств Е13№НС1 в течение 3 ч дала, соответственно, бензоксантендионы 36, 35, 39, 40, причем симметричные бензилиденбиснафтазарины в реакционной смеси обнаружены не были.

Конденсация гидроксинафтазаринов 10, 15, 19, 38 с о-ванилином протекает, по-видимому, через соответствующие лабильные в кислотных условиях бензилиденбиснафтазарины 41-44, структурные аналоги соединений 21-23 (Схема 10). В самом деле, взаимодействие гидроксинафтазаринов 15, 19 с альдегидом 37 в пиридине дало соответствующие биснафтазарины 41 и 42. Последние в присутствии Е13Ы'НС1 легко превращались в бензопиранонафтазарины 35 и 39.

сно

41-44 ^^ ОМе

Схема 10 15, 35, 41, 45: Я=Н; 19, 39, 42, 46:1Ч=Ме; 10, 36: В=ОМе; 38, 40: К=С1

Более длительное кипячение реакционной смеси (10 ч) приводит к дальнейшей конверсии пиранонафтазаринов 35 и 39 в соответствующие

бензоксантенилбензальдегиды 45 и 46. Возможный механизм образования пиранонафтазаринов 45 и 46 из соответствующих субстратов 35 и 39 представлен на схеме 11. Ксантилиевые катионы 47 и 48, возникающие из бензопиранонафтазаринов 35 и 39 в условиях реакции, атакуют молекулы альдегида 37 в положение 5 с наибольшей электронной плотностью, что в итоге приводит к бензоксантенилбензальдегидам 45 и 46.

Конденсация нафтазаринов 10 и 17 с 2-метоксибензальдегидом 49 так же приводит к смесям симметричных биснафтазаринов 50, 51 и пиранонафтазаринов 52, 53. Однако в данном случае пиранонафтазарины 52 и 53 являются основными продуктами.

Таким образом, взаимодействие 2-гидроксинафтазаринов с 2-метокси-и 2-гидроксибензальдегидами в зависимости от условий реакции приводит к симметричным арилиденбиснафтазаринам, замещенным 12-хинонил-бензоксантендионам или бензоксантенилбензальдегидам. Как показано ниже, 12-хинонильные производные являются важными субстратами в синтезе реакционноспособных 12-гидрокси-12#-бензо[6]ксантен-6,11-ди-онов и далее 6#-бензо[£]ксантен-6,11,12-трионов, бикаверина и его аналогов.

2.7. Взаимодействие 12-хинонил-7,10-дигидрокси-12Н-бензо[£]ксантен-6,11-дионов с галогенирующими агентами и свойства образующихся

продуктов

Как было показано выше (п.п. 2.5. и 2.6.), реакции гидрокси-нафтазаринов с ароматическими альдегидами, в общем случае, приводят к арилиденбиснафтазаринам. Взаимодействие указанных субстратов с ароматическими альдегидами, несущими в о/?ото-положении гидрокси- или метоксигруппы, в принципе, открывает достаточно простой путь к синтезу

бензпираноиафтазаринов и далее ксантонов - соединений с потенциальной биологической активностью.

Было найдено, что под действием различных галогенирующих агентов (С120, МВБ, Вг2) 2-нафтильный радикал в положении 12 пирано-нафтазаринов 35, 39, 40, 52 и 53 легко замещается на атом галогена. Так, при действии С120 в СС14 на пиранонафтазарины 35, 39 и 40 образуются соответствующие 12-хлор производные 7,10-дигидрокси-12Н-бензо-[¿]ксантен-6,11-диона 54а-с (Схема 12). Аналогично бромирование пиранонафтазаринов 52 и 53 под действием Вг2 в СС14 даёт бромбензо-ксантендионы 54с1,е.

б Н № 4а,Ь,с, ^ 55а,Ь,с, Я'=ОН

н2о[^--а,-Ь,с' -

Схема 12

о нс

56а,Ь,с

35, 54а, 55а, 56а, 57а: Р=Н; 39, 54Ь, 55Ь, 56Ь, 57Ь: Р*=Ме; 40, 54с, 55с, 56с, 57с: Р?=С1.

-ОМе

н —54(1,е Р'=Вг 2 '-»-55(1,е Р?'=ОН

57с),е

52, 54с), 55с), 57(1: В=Н; 53, 54е, 55е, 57е: И=ОМе 12-Галогенпроизводные бензо[£]ксантендиона 54а-е являются чрезвычайно реакционноспособными соединениями. Так, полупродукты типа 54 легко взаимодействуют с водой, присутствующей в растворителе или образующейся в результате реакции хлорирования дихлор-монооксидом, давая соответствующие ксантгидролы 55а-е. Например, в реакционной смеси, полученной в результате хлорирования пиранонафтазарина 39 дихлормонооксидом в СБСЬ, согласно данным ЯМР 'Н образуется смесь 12-хлорпроизводного 54Ь и ксантгидрола 55Ь в

соотношении 2:3. Па это указывает эксперимент по обработке реакционной смеси водой, в результате которого сигналы протонов соединения 54Ь в спектре ЯМР 'Н исчезают, а интенсивность соответствующих сигналов протонов соединения 55Ь принимает максимальные значения. Однако ксантгидролы типа 55, так же, как и 12-гапогенпроизводные бензо[6]ксантендиона 54а-е, являются весьма реакционноспособными соединениями, что затрудняет их выделение.

В реакционной смеси, полученной при хлорировании пирано-нафтазаринов 35, 39 и 40 С120 в СС14, кроме соединений 54а-с и 55а-с, были обнаружены продукты желтого цвета, которым на основании спектральных данных приписаны структуры гам-дихлоридов 56а-с (Схема 13). Дихлориды 56а-с являются конечными продуктами реакции, которые образуются из 2-гидрокси-З-хлорпроизводных 57а-с при избытке хлорирующего агента.

Из реакционных смесей, полученных при бромировании пирано-нафтазаринов 52 и 53 Вг2 в СС14, были выделены 2-гидрокси-3-бромнафтазарины 57d,e, а соответствующие гем-дибромиды обнаружены не были. Это, видимо, связано с термодинамической нестабильностью гам-дибромидов вследствие возникающих стерических затруднений в 2,3-дигидрохиноидном цикле.

Другим примером, иллюстрирующим высокую реакционную способность изучаемых ксантилгалогенидов и производных от них ксантгидролов, может служить реакция бромирования пиранонафтазарина 39 под действием ЫВБ в СС14. После обработки водой из реакционной смеси кроме 2-гидрокси-З-бромнафтазарина 57Г был выделен продукт взаимодействия ксантгидрола 55Ь с сукцинимидом 58а.

При бромировании пиранонафтазарина 53 ИВБ в СС14, с последующей обработкой реакционной смеси водой, были выделены 2-гидрокси-З-бром-нафтазарин 57е (76%) и сукцинимидильное производное 58Ь (32%). Из реакционной смеси, полученной при бромировании пиранонафтазаринов 52, 53 Вг2 в СС14, с последующей обработкой водой и хроматографиро-ванием в системе гексан-ацетон, кроме 2-гидрокси-З-бромнафтазаринов 57(1,е, были выделены ацетонильные производные 59а,Ь - продукты взаимодействия ксантгидролов 55(1,е с ацетоном (Схема 13).

+

Соотношение продуктов 54Ь и 55Ь зависит от содержания воды в реакционной смеси.

•ОМе

В более полярной среде наблюдается электрофильное галогенирование в ароматическое ядро структуры образующихся производных бензо-[¿]ксантен-б,11-диона. Так, при бромировании пиранонафтазарина 52 Вг2 в CH2C12, с последующей обработкой реакционной смеси водой и хроматографированием в системе гексан-ацетон, были выделены 2-гидрокси-З-бромнафтазарин 57d и бромацетонильное производное 59с.

В масс-спектре соединения 59с структура сигнала [М]+ с m/z 504/502 указывает на наличие одного атома брома в молекуле, а его положение определено на основании данных двумерной ЯМР спектроскопии. Региоселективность электрофильной атаки брома в положение 2 субстрата, видимо, обеспечивается совместным донорным влиянием заместителей в положении 1 и 3.

При обработке реакционной смеси, полученной при бромировании пиранонафтазарина 40, ацетоном было выделено ацетонильное производное 59с1.

2.8. Конверсия 12-гидрокси-12Н-бензо[й]ксантен-6,11-дионов в 6//-бензо[6]ксантен-6,11,12-трионы. Синтез бнкаверина и его аналогов Как указывалось выше (п.п. 2.7.), из-за высокой реакционной способности галогенпроизводные 7,10-дигидрокси-12Н-бензо[6]ксантен-6,11-диона 54а-е и соответствующие им ксантгидролы 55а-е в чистом виде из реакционных смесей выделить не удается. Поэтому в экспериментах были использованы неочищенные ксантгидролы. Понятный интерес при этом вызывала возможность осуществления конверсии указанных 12-гидроксибензоксантендионов 54а-е в соответствующие бензоксантен-

Мб

59с

59d

трионы, к которым относится цитостатик бикаверин - метаболит грибов родов Gibberella, Fusarium, Mycogone и его аналоги. В результате была установлена удивительная лёгкость протекания этого процесса.

Так, при бромировании пиранонафтазаринов 35, 39, 40 бромом, с последующей обработкой реакционной смеси водой и перемешиванием её на воздухе, кроме гидроксибромнафтазаринов 57f-h, были выделены

35, 54g, 55а, 57g, 60а R=H; 39, 54f, 55b, 57f, 60b R=Me; 40, 54h, 55c, 57h, 60c R=CI.

При бромировании пиранонафтазаринов 52 и 53 Вг2 в СС14, с последующей обработкой реакционной смеси водой на воздухе, кроме соответствующих 2-гидрокси-З-бромнафтазаринов 57d и 57е, были выделены бензоксантентрионы 4 и 60d. Синтезированный бензоксантен-трион 4 оказался во всех отношениях идентичным бикаверину, пигменту, выделенному ранее из грибов родов Gibberella, Fusarium и Mycogone.

4 60d

Как уже отмечалось в подразделе 2.7., на протекание реакции бромирования пиранонафтазаринов большое влияние оказывает полярность среды. Так, при использовании системы СС14-СН2С12 (100:1)* в качестве растворителя при бромировании пиранонафтазарина 52 бромом и последующей обработки реакционной смеси как описано выше образовалась смесь 2-бромбикаверина (60е) и бикаверина (4) в соотношении 5:1 (ЯМР 'Н).

С целыо улучшения растворимости исходного субстрата 52.

60е 601

Та же реакция в СН2С12, с последующей обработкой реакционной смеси водой на воздухе или действием хлорохромата пиридиния, привела к 2-бромбикаверину (60е). При этом альтернативный продукту 60е 4-бромбикаверин (601) в реакционной смеси обнаружен не был.

Таким образом, взаимодействие 12-хинонилбензоксантендионов с галогенирующими агентами открывает достаточно простой путь к производным бензо[й]ксантен-6,11-диона. Важными продуктами этой реакции являются его 12-гидроксипроизводные, которые, как было показано, легко конвертируют в соответствующие производные 6#-бензо[6]ксантен-6,11,12-триона, в том числе бикаверин (7,10-ди-гидрокси-3,8-диметокси-1 -метил-бЯ-бензо [6]ксантен-6,11,12-трион).

2.9. Биологическая активность некоторых синтезированных

соединений

Для некоторых полученных соединений была измерена цито-токсическая активность (ИК50, /¿М) по отношению к культурам клеточных линий ]В6 С1 41 и НеЬа. Для определения цитотоксической активности веществ (ниже: №соед. 1В6С141; НеЬа) был использован стандартный МТБ-метод.

он о

ОМе

ОН о

он о

CI

CI

II I CI П I оме ВТ

59 0 он 52 14.8; 50 О НО 53 19; 149 О НО

МеО Н

ОМе

ОМе

ОН о

он о

57d 161; 186

ОН О

ОМе

ОН О 57е 130; 100

ОН О

ОН О 57f 15; 21

ОМе

ОН О

ОМе

ОН О 57g 91; 105

ОН О О 60а17;18

ОН О О 60Ь 22; 38

ОН О О 60с 74;15

Полученные результаты показали, что все протестированные соединения проявляют умеренную цитотоксическую активность к опухолевым и нормальным клеточным линиям. Некоторые из исследованных соединений 1, 3, 7,35, 40, 52, 54, 57d, 57f, 57g, 60b показали более высокую цитотоксическую активность по отношению к опухолевым клеткам, чем к нормальным мышиным эпителиальным клеткам, а некоторые 10, 14с, 14d, 57е, 60с, наоборот, оказались более токсичными по отношению к нормальным эпителиальным клеткам мышей, чем к раковым клеткам человека.

В группе ломазарина базовое соединение 1 проявляет достаточно высокую цитотоксическую активность. Замещение гидроксигруппы в положении Г ломазарина (1) на ацетоксигруппу увеличивает активность ацетоксипроизводного 7 ещё в 4 раза, в то время, как норломазарин (2) проявляет намного меньшую цитотоксическую активность, по сравнению с базовым соединением. Диметиловый эфир спинохрома D 10 в этих тестах показал соизмеримую с норломазарином (2) цитотоксическую активность. 2(1'-Ацетоксиэтил)- (13с) и 2(1'-гидроксиэтил)-3-метоксинафтазарин (13d) оказались более цитотоксически активными, чем их соответствующие 6-метоксипроизводные 14Ь и 14с.

В ряду гидроксибромнафтазаринов 57d,e,f,g, 6,7-диметилпроизводное 57f проявило наибольшую активность по отношению к обеим клеточным культурам. В то же время, в ряду бензо[6]ксантентрионов 60а,Ь,с наблюдается обратная закономерность: введение в положения 8,9 метальных групп понижает цитотоксическую активность соответствующего производного 60b. То же отмечено и для 8,9-дихлорпроизводного 60с.

ВЫВОДЫ

1. Исходя из триметилового эфира эхниохрома (5,8-дигидрокси-2,3,6-триметокси-7-этил-1,4-нафтохинона) синтезирован 1',5,8-тригид-рокси-2,3,б-триметокси-7-этил-1,4-нафтохинон (ломазарин) - метаболит растения Lomandra hastilis.

2. Изучена реакция щелочного гидролиза 5,8-дигидрокси-6-метокси-1,4-нафтохинонов, имеющих в седьмом положении l'-бром-, Г-ацетокси-и Г-гидроксиэтильные заместители. Одним из результатов этого исследования явился синтез и уточнение структуры норломазарина -метаболита растения L. hastilis, в пользу 1',2,5,8-тетрагидрокси-3,6-диметокси-7-этил-1,4-нафтохинона.

3. Показано, что главным направлением реакции Г-бром-, l'-ацетокси- и 1 ',5,8-тригидрокси-2,3,6-триметокси-7-этил-1,4-нафтохинона с растворами щелочей является ретроальдольный распад возникающего в ходе её Г,5,6,8-тетрагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинона с образованием 2,5,8-три-гидрокси-6,7-диметокси-1,4-нафтохинона (диметилового эфира спино-хрома D).

4. Изучена реакция, конденсации диметилового эфира спинохрома D с предельными альдегидами и н-метоксибензальдегидом. Одним из результатов этого исследования явился синтез этилиден-3,3'-бис-(2,5,6,7,8-пентагидрокси-1,4-нафтохинона) - метаболита морских ежей родов Spatangus и Strongylocentrotus его дезметильного и и-гидрокси-бензилиденового аналогов.

5. Изучена конденсация 2,5,8-тригидрокси-1,4-нафохинонов с 2-метокси- и 2-гидроксибензальдегидами. Показано, что, в зависимости от условий, продуктами реакции являются симметричные арилиденбис(2,5,8-три-гидрокси-1,4-нафохиноны), 7,10-дигидрокси-12-(3,5,8-тригидрокси-1,4-нафтохинонил)-12#-бензо[Ъ]ксантен-6,11-дионы или 5-(7,10-дигид-рокси-6,11 -диоксо-11,12-дигидро-6Я-бензо[6] ксантен-12-ил)-2-гидрокси-бензальдегиды.

6. Установлено, что галогенолиз 7,10-дигидрокси-12-(3,5,8-тригидрокси-1,4-нафтохинонил)-12Я-бензо[А]ксантен-6,11-дионов приводит к реак-циионноспособным 12-ксантенхлоридам и 12-ксантгидролам. Одним из результатов этого исследования явился синтез 7,10-дигидрокси-3,8-диметокси-1-метил-6#-бензо[6]ксантен-6,11,12-триона (бикаверина) -метаболита грибов родов Gibberella, Fusarium и Mycogone.

7. На культурах клеточных линий JB6 С1 41 и HeLa показано, что Г-ацетат ломазарина, 1',5,8-тригидрокси-З-метокси-, Г,5,8-тригидрокси-3,6-диме-токси-2-этил-1,4-нафтохиноны и их Г-ацетоксипроизводные проявляют высокую цитотоксическую активность.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНО В СЛЕДУЮЩИХ РАБОТАХ

1. Пелагеев Д.Н., Ануфриев В.Ф., Конденсация гидроксинафтазаринов с ароматическими альдегидами // Изв. АН, Сер. хим., 2008, № 11, С. 2290-2293.

2. Пелагеев Д.Н., Панченко М.Н., Похило Н.Д., Денисенко В.А., Ануфриев В.Ф., Синтез ломазарина и норломазарина - пигментов растения Lomandra hastilis. //Химия природ, соедин., 2008, № 6, С. 581-584.

3. Пелагеев Д.Н., Панченко М.Н., Похило Н.Д., Ануфриев В.Ф. Триметиловый эфир эхинохрома - удобный субстрат в синтезе природных продуктов и их аналогов. // Тезисы докладов V Всероссийской научной конференции "Химия и технология растительных веществ", Уфа, 8-12 июня 2008, С. 229.

4. Pelageev D.N., Panchenko M.N., Anufriev V.Ph. The reactions of spinochrome D dimethyl ether with aromatic aldehydes. // Book of Abstracts 9lh Annual Association of Pacific Rim Universities Doctoral Students Conference (APRU DSC), Vladivostok, Russia, 14-18 July 2008, P. 15.

5. Pelageev D.N., Panchenko M.N., Anufriev V.Ph. Synthesis of benzylidenbisnaphthazarins, structural analogues of some sea urchins metabolites. // Book of Abstracts. 1st Far-Eastern International Symposium on Life Sciences, Vladivostok, Russia, 2 - 7 September 2008, P. 60.

6. Пелагеев Д.Н., Ануфриев В.Ф. Синтез аналога бикаверина (6,11-дигидрокси-8,9-диметил-4-метоксибензо[Ь]ксантен-7,10,12-триона) ' - метаболита некоторых грибов родов Fusarium, Gibberella и Mycogone. II Тезисы докладов XII Всероссийской молодежной школы-конференции по актуальным проблемам химии и биологии, Владивосток, 7-14 сентября 2009, С 54.

7. Пелагеев Д.Н., Ануфриев В.Ф. Синтез бикаверина и его аналогов. // Тезисы докладов XII Молодежной конференции по органической химии, г. Иваново (г. Суздаль), 7-11 декабря 2009, С. 139.

8. Pelageev D.N., Kuzmich A.S., Anufriev V.Ph. Synthesis and cytotoxic activity of derivatives of 7,10-dihydroxy-12H-benzo[b]xanthene-6,ll-dione analogues of bikaverin // Book of Abstracts 2nd Annual Russian-Korean Conference "Current issues of natural products chemistry and biotechnology", Novosibirsk, Russia, March 15-18 2010, P. 60.

9. Пелагеев Д.Н., Панченко M.H., Похило Н.Д., Ануфриев В.Ф. Синтез 2,2'-(этан-1,1-диил)бис(3,5,6,7,8-пентагидроксинафтохинона) - метаболита морских ежей Spatangus purpureus, Strongylocentrotus intermedins и S. droebachiensis II Изв. АН, Сер. хим., 2010, № 7, С. 1439-1443.

10. Пелагеев Д.Н., Ануфриев В.Ф. Использование полиметоксилированных нафтазаринов в синтезе природных хиноидных соединений и их аналогов // Тезисы докладов XIII Молодежной конференции по органической химии «Актуальные проблемы органической химии», Новосибирск, 12-19 сентября 2010, С. 63.

Пелагеев Дмитрий Николаевич

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПОЛИМЕТОКСИЛИРОВАННЫХ НАФТАЗАРИНОВ В СИНТЕЗЕ ПРИРОДНЫХ ХИНОИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ИХ АНАЛОГОВ

Автореферат

Подписано в печать_

Формат 60x84/16 Тираж 100 экз. Усл. печ. л. 1.0 Заказ №

690

Отпечатано в типографии «_»

, г. Владивосток,_, тел.:_

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. О-Метилирование гидроксинафтазаринов.

1.2. Деметилирование О-метильных производных гидрокси-нафтазарина.

1.3. Нуклеофильное замещение атомов галогена на алкоксигруппы в хлорированных нафтазаринах.

1.4. Синтезы бензо[&]ксантен-6,11,12-трионов.

1.4.1. Синтез бикаверина и его производных.

1.4.2. Синтез бензо[6]ксантен-6,11,12-трионов основанный на фото- 32 индуцированном бензоилировании 1,4-нафтохинонов

2-гидроксибензальдегидами.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Синтез ломазарина.

2.2. Синтез и установление структуры норломазарина.

2.3. Ретроальдольная реакция Г,З-дигидрокси-2-этилнафтазаринов.

2.4. Конденсация гидроксинафтазаринов с ароматическими альдегидами.

2.5. Синтез этилиден-3,3'-бис(2,6,7-тригидроксинафтазарина) -метаболита морских ежей рода БрМащиз и 8&оп%у1осеп1го1№ и его аналогов.

2.6. Конденсация гидроксинафтазаринов с 2-метокси- и 2-гидроксибензальдегидами.

2.7. Взаимодействие 12-хинонил-7,10-дигидрокси-12//-бензо[6]-ксантен-6,11-дионов с галогенирующими агентами и свойства образующихся продуктов.

2.8. Конверсия 12-гидрокси-12Я-бензо[Ь]ксантен-6,11-дионов в

6Я-бензо[6]ксантен-6Д 1,12-трионы. Синтез бикаверина и его аналогов.

2.9. Биологическая активность некоторых синтезированных соединений.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Одним из традиционных направлений исследований лаборатории органического синтеза природных соединений ТИБОХ ДВО РАН являются работы по синтезу пигментов морских ежей, низших и высших растений, метаболитов наземных и морских микроорганизмов, а также их аналогов, основой структуры которых является нафтазариновый (5,8-дигидрокси-1,4-нафтохиноидный) остов [1-4]. Результатом этих исследований явился синтез целого ряда метаболитов указанного класса [5-13]. Кроме того, разработана технология синтеза одного из перспективных для промышленного внедрения соединений - эхинохрома [14], который является субстанцией лекарственных препаратов серии Гистохром, используемых для лечения заболеваний сердца [15] и глаз [16]. Некоторые полупродукты синтеза указанных соединений явились моделями для разработки методик структурного анализа замещенных 2,6(7)-дигидроксинафтазаринов [17], их моноалкиловых эфиров и [2,3-6]пиранопроизводных [10], а также, удобными объектами для изучения явления прототропной таутомерии, основанного на выявленных закономерностях их УФ- и ИК-спектров [1821].

Среди полупродуктов синтеза полигидроксилированных нафтазаринов, основанного на замещении атомов хлора в их 2,3(6)-ди(три)хлорпроизводных метоксигруппами [5,22,23], полиметокси-производные представляют особый интерес. Во-первых, некоторые из них встречаются в природных объектах [24-26]. Во-вторых, они являются фрагментами, входящими в структуру природных соединений [27-29], и поэтому могут использоваться как стартовые вещества в синтезе последних и их аналогов [7,8].

Необходимо отметить, что до сравнительно недавнего времени полиметоксилированные производные нафтазарина были малодоступны [30-34], что ограничивало их использование в качестве исходных субстратов в синтезе как природных соединений, так и их аналогов. Введение в практику химического синтеза системы реагентов КР(СзР)-Ме0Н-А1203, с помощью которого была решена проблема замещения атомов галогена на метоксигруппы в ди- и трихлорированных нафтазаринах, антрахинонах и хинизаринах [22,35], сделало эти продукты доступными, в том числе в препаративных количествах [14,36]. Так, пилотное оборудование ТИБОХ ДВО РАН по разработанной в этом институте технологии [14] позволяет получать более ста граммов триметилового эфира эхинохрома (5,8-дигидрокси-2,3,6-триметокси-7-этил-1,4-нафтохинона) за один технологический цикл. Этот полиметоксинафтазарин, в принципе, может являться исходным субстратом в синтезе целого ряда природных продуктов, например, таких, как ломазарин (5,8-дигидрокси-7-(1-гидроксиэтил)-2,3,6-триметокси-1,4-нафтохинон) и норломазарин (2(3),5,8-тригидрокси-7(1-гидроксиэтил)-(2)3,6-диметокси-1,4-нафтохинон) - метаболитов растения Ьотапйга каяНШ [28,37]. Эти продукты были выделены из природного источника в миллиграммовых количествах, что не позволило изучить их биологические свойства. Кроме того, остался открытым вопрос о взаимном расположении /?-гидрокси- и метоксигрупп в структуре норломазарина [28]. Поэтому, синтез этих природных продуктов является актуальным как с научной, так и с практической точек зрения. В данной работе этому вопросу уделено значительное внимание.

В ходе изучения щелочного гидролиза ломазарина и его 3-(1-гидроксиэтил)-2-метоксипроизводных выяснилось, что в условиях этой реакции преобладает ретроальдольный распад, результатом которого являются (6)7-(ди)замещенные 2-гидроксинафтазарины, в том числе 2-гидрокси-6,7-диметоксинафтазарин (диметиловый эфир спинохрома О). Как уже указывалось выше, до этого исследования частично метилированные спинохромы, к которым относится, в частности, и диметиловый эфир спинохрома Б, являлись малодоступными соединениями. В то же время, эти структуры как фрагменты входят в состав некоторых природных биологически активных соединений [27-29], и по этой причине могут являться удобными интермедиатами в их синтезе. В данной работе это было продемонстрировано на примере синтеза этилиден-3,3'-бис(2,6,7-три-гидроксинафтазарина) — метаболита, продуцируемого морскими ежами Spatangns purpureus, Strongylocentrotus intermedius и S. droebachiensis [27,38,39], его дезметильного и бензилиденового аналогов.

Другим примером использования (поли)метоксинафтазаринов в синтезе может служить исследование реакций частично метилированных спинохромов и других 2-гидроксинафтазаринов с ароматическими альдегидами. Одним из результатов этого исследования явился синтез бикаверина (6,11 -дигидрокси-1 -метил-3,8-диметокси-7#-бензо[&]ксантен-7,10,12-три-она) - красного пигмента, выделенного из культур грибов Gibberella fujikuroi, Fusarium oxysporum, Mycogone jaapai [40,41,42], обладающего высокой биологической активностью [42,43], и его аналогов.

Используемые в работе специальные термины, сокращения и условные обозначения:

ВМВС - внутримолекулярная водородная связь; д - дублет; д.д - дублет дублетов; д.к - дублет квартетов; ИК - инфракрасный; к - квартет;

КССВ - константа спин-спинового взаимодействия;

КХ - колоночная хроматография; м - мультиплет; м.д. - миллионные доли;

ГГГСХ - препаративная тонкослойная хроматография; РСА - рентгеноструктурный анализ; т - триплет; т.д - триплет дублетов; *

ТГФ - тетрагидрофуран; ТМС - тетраметилсилан;

ТМЭЭ - триметиловый эфир эхинохрома (2,3,6-триметокси-7-этилнафтазарин);

ТСХ - тонкослойная хроматография;

УФ - ультрафиолетовый; уш.с. - уширенный синглет;

ХС - химический сдвиг; шир.с - широкий сигнал;

ЭУ - электронный удар;

ЯМР - ядерный магнитный резонанс;

Вп- бензил СбН5СН2-;

Bz- бензоил С6Н5С(=0)-;

CAN - церий аммоний нитрат;

COSY - корреляционная спектроскопия;

DDQ - 2,3 -дихлор-5,6-дициано-1,4-нафтохинон;

DMF - диметилформамид;

НМВС - ЯМР эксперимент гетероядерной корреляции через несколько связей;

HSQC - ЯМР эксперимент гетероядерной корреляции через одну связь;

МСРВА - .мегая-хлорпербензойная кислота;

TFA - трифторуксусная кислота;

TMEDA - тетраметилэтилендиамин; p-TsOH - яора-толуолсульфокислота.

выводы

1. Исходя из триметилового эфира эхинохрома (5,8-дигидрокси-2,3,6-триметокси-7-этил-1,4-нафтохинона), синтезирован Г,5,8-тригидрокси-2,3,6-триметокси-7-этил-1,4-нафтохинон (ломазарин) метаболит растения ЬотапсЬга ксяНШ.

2. Изучена реакция щелочного гидролиза 5,8-дигидрокси-б-метокси-1,4-нафтохинонов, имеющих в седьмом положении 1'-бром-, 1 -ацетокси- и Г-гидроксиэтильные заместители. Одним из результатов этого исследования явился синтез и уточнение структуры норломазарина -метаболита растения Ь. ИсюИШ, в пользу 1',2,5,8-тетрагидрокси-3,6-диметокси-7-этил-1,4-нафтохинона.

3. Показано, что главным направлением реакции 1'-бром-, Г-ацетокси- и 1',5,8-тригидрокси-2,3,6-триметокси-7-этил-1,4-нафтохинона с растворами щелочей является ретроальдольный распад возникающего в ходе её Г,5,6,8-тетрагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинона, с образованием 2,5,8-три-гидрокси-6,7-диметокси-1,4-нафтохинона (диметилового эфира спинохрома Б).

4. Изучена реакция конденсации диметилового эфира спинохрома Р с предельными альдегидами и я-метоксибензальдегидом. Одним из результатов этого исследования явился синтез этилиден-3,3'-бис-(2,5,6,7,8-пентагидрокси-1,4-нафтохинона) - метаболита морских ежей родов 8ра1ап£№ и 81гоп^1осеЫго1№, его дезметильного и я-гидрокси-бензилиденового аналогов.

5. Изучена конденсация 2,5,8-тригидрокси-1,4-нафохинонов с 2-метокси- и 2-гидроксибензальдегидами. Показано, что, в зависимости от условий, продуктами реакции являются, симметричные арилиденбис(2,5,8-три-гидрокси-1,4-нафохиноны), 7,10-дигидрокси-12-(3,5,8-тригидрокси-1,4 нафтохинонил)- 12Я-бензо[6]ксантен-6,11 -дионы или 5-(7,10-дигид-рокси- 6,11 -диоксо-11,12-дигидро-бЛ-бензо ксантен-12-ил)-2-гидрокси-бензальдегиды.

6. Установлено, что галогенолиз 7,10-дигидрокси-12-(3,5,8-тригидрокси-1,4-нафтохинонил)-12//-бензо[6]ксантен-6,11-дионов приводит к реак-циионноспособным 12-ксантенхлоридам и 12-ксантгидролам. Одним из результатов этого исследования явился синтез 7,10-дигидрокси-3,8-диметокси-1 -метил-6//-бензо [6]ксантен-6,11,12-триона (бикаверина) -метаболита грибов родов Gibberella, Fusarium и Mycogone.

7. На культурах клеточных линий JB6 С1 41 и HeLa показано, что Г-ацетат ломазарина, 1 ',5,8 -тригидрокси-3-метокси-, 1 ',5,8-тригидрокси-3,6-диме-токси-2-этил-1,4-нафтохиноны и их l'-ацетоксипроизводные проявляют высокую цитотоксическую активность.

1. Ануфриев? В.Ф. Гидроксилированные нафтазарины и их 2,3-Ь. пиранопроизводные. Синтез и реакционная способность: Дис. доктора хим. наук. —Владивосток, 2000. -271 с.

2. Чижова А.Я. Синтез природных нафто2,3-6.пиран-5,10-дионов и их аналогов реакцией замещенных 2-гидроксинафтохинонов с альдегидами: Дис. канд. хим. наук. -Владивосток, 1996. -155 с.

3. Баланёва Н.Н. Синтез нафтохиноидных пигментов растений семейства бурачниковых (Boraginaceae) и родственных соединений: Дис. канд. хим. наук. —Владивосток, 1997. -155 с.

4. Кочергина Т.Ю. Синтез и изучение строения продуктов окислительного сочетания 3 -алкил-2-гидрокси-1,4-нафтохинонов: Дис. канд. хим. наук. -Владивосток, 2009. -120 с.

5. Малиновская Г.В., Чижова А.Я., Ануфриев В.Ф. Химия производных нафтазарина. Сообщение 4. Простой препаративный синтез момпаина //Изв. АН. Сер. хим. -1999. -№ 5. -С. 1019-1020.

6. Якубовская А.Я., Похило Н.Д., Мищенко Н.П., Ануфриев В.Ф. Спиназарин и этилспиназарин пигменты морского ежа Scaphechinus mirabilis //Изв. АН. Сер. хим. -2007. -№ 4. -С. 788-791.

7. Tchizhova A.Ya., Anufriev V.Ph., Denisenko Y.A., Novikov V.L. Synthesis of (±)-ploiariquinones A and В // J. Nat. Prod. -1995. -Vol. 58. -№ 11.-P. 1772-1775.

8. Новиков B.JT., Баланёва H.H., Моисеенков A.M., Еляков Г.Б. Синтез шикалкина и некоторых родственных ему соединений // Изв. АН. Сер. хим. -1992. -№ 8. -С. 1901-1910.

9. Tchizhova A.Ya., Anufriev V.Ph., Novikov V.L. Interaction of 2-hydroxy-1,4-naphthoquinones with citral. A facile synthesis of (±)-naphthgeranine A //Recent discoveries in Natural product chemistry. -Karachi: Elite Publishers, 1995. -P. 101-106.

10. Глазунов В .П., Чижова А .Я., Шувалова М.И., Ануфриев В.Ф. Химия производных нафтазарина. Сообщение 7. Установление строения замещенных 2,6(7)-дигидроксинафтазаринов методами УФ- и ИК-спектроскопии //Изв. АН. Сер. хим. -2001. -№ 1. -С. 91-97.

11. Glazunov V.P., Tchizhova A.Ya., Pokhilo N.D., Anufriev V.Ph., Elyakov G.B. First Direct Observation of Tautomerism of Monohydroxynaphthazarins by IR-Spectroscopy // Tetrahedron. -2002. -Vol. 58. -№ 9. -P. 1751-1757.

12. Глазунов В Л., Бердышев Д.В., Якубовская А.Я., Похило Н.Д. Химия* производных нафтазарина. Сообщение 13. Конформационный анализ З-алк-Г-енил-2-гадроксинафтохинонов методами квантовой химии // Изв. АН. Сер. хим. -2006. -№ 10. -С. 1667-1673.

13. Кочергина Т.Ю., Ануфриев В.Ф. Каталитическая активность диметиловых эфиров (ди)этиленгликоля в конверсии 6,7-дихлор-З-этил-2-этоксинафтазарина в триметиловый эфир эхинохрома // Журн. орган, химии. -2002. -Вып. 4. -С. 559-562.

14. Masuda К., Funayama S., Komiyama К., Umezava I. Constituents of Tritonia crocosmaeflora, П. Tricrozarin B, an antitumor naphthazarin derivative // J. Nat Prod. -1987. -Vol. 50. -№ 5. -P. 958-960.

15. Tresner H.D., Hayes J.A., Borders D.B. Production of a naphthoquinone pigment by a species of Streptoverticillium and its accumulation by a Streptomycete // Appl. Microbiol. -1971. -Vol. 21. -№ 3. -P. 562-563.

16. Yamamoto Y., Matsubara H., Kinoshita Y., Kinoshita K., Koyama K., Takahashi K., Ahmadjiam V., Kurokawa Т., Yoshimura I. Naphthazarin derivayives from cultures of the lichen Cladonia cristatella II Phytochemistry. -1996. -Vol. 43. -№ 6. -P.1239-1242.

17. Thomson R.H. Naturally occurring quinones // London; New York: Academic Press, 1971. -Second ed. -734 p.

18. Thomson R.H. Naturally occurring quinones // London; New York: Chapman and Hall, 1987. -Third ed. -732 p.

19. Thomson R.H. Naturally occurring quinones // London; New York: Blackie Academic and Professional, 1997. -Fourth ed. -746 p.

20. Baillie A.C., Thomson R.H. Quinones. Part VII. New routes to 2-hydroxy-1,4-naphthoquinones II J. Chem. Soc. (C). -1966. -№ 23. -P. 2184-2186.

21. Bekaert A., Andrieux J., Plat M., Brion J.-D. A convenient synthesis of mompain trimethyl ether // Tetrahedron Lett. -1997. -Vol. 38. -№ 24. -P. 4219-4220.

22. Huot R., Brassard P. Friedel-Crafts condensation with maleic anhydrides. III. The synthesis of polyhydroxylated naphthoquinones // Canad. J.

23. Chemistry. -1974. -Vol. 54.-jY« 5. -P. 838-842.

24. Singh I:, Moore R;E., Chang C.W.J., Ogata R.T., Scheuer P.J. Spinochrome synthesis // Tetrahedron. -1968. -Vol- 24. -№ 7. -P. 29692978.

25. Singh; I., Moore R.E., Chang C.W.J., Scheuer P.J. The synthesis; of spinochromes A, C, D, and E // J. Am. Chem: Soc. -1965. -Vol. 87. -№ 17. -P. 4023-4024.

26. Malinovskaya G.V., Anufriev V.Ph. Direct displacement of chlorine atoms by alkoxydes on chlorinated anthraquinones // Synth. Commun. -1999. -Vol. 29. -№ 18. -P. 3117-3124.

27. Ануфриев В.Ф:, Новиков B.JI, Баланева H.H., Толкач A.M., Кольцова E.А., Максимов О.Б. Способ получения замещенных 2,3-диметокси-5-гидрокси-1,4-нафтохинонов. Пат. РФ. 1401828//Б.И. 1988. №21.

28. Cooke R.G., Robinson J.B: Colouring matters of Australian plants. XV. Lomandrone, lomastilone, and lomazarin//Aust. J; Chem. -1970. -Vol. 23. -№ 8. -P. 1695-1698.

29. Mathieson J.W., Thomson R.H. Naturally Occurring Quinones. Part XVIII. New Spinochromes from Diadema antillarum, Spatangus purpureas, and Temnopleurus toreumaticus II J. Chem. Soc. (C) -1971. 153-160.

30. Brewer D., Arsenault G. P., Wright J. L. C., Vining L. C. Prodüctiön of bikaverin by Fusarium oxysporunn and its identity with lycopersin // J. Antibiot. -1973. -Vol. 26. -№ 12. -P. 778-781.

31. Balan J., Fuska J., Kühr I., Kuhrova V. Bikaverin, an antibiotic from Gibberella fujikuroi, effective against Leishmania brasiliensis II Fofia

32. Microbiol. -1970. -Vol: 15. -№ 6. -P. 479-484.

33. Kovac L., Bohmerova E., Fuska J. Inhibition of mitochondrial functions by the antibiotics, bikaverin and duclauxine // J. Antibiot. -1978. -Vol. 31. -№ 6. -P. 616-620.

34. Thomson R.H. Naturally occurring quinones // London, New York: Butterworths, -1957. -First ed. -302 p.

35. Moore R.E., Singh H., Chang C.W.J., Scheuer RJ. Polyhydroxynaphthoquinones. Preparation and hydrolysis of methoxyl derivatives // Tetrahedron. -1967. -Vol. 23. -№ 8. -P. 3271-3306.

36. Anderson H.A., Smith J., Thomson R.H. Naturally occurring quinones. Part VI. Spichrome D // J. Chem. Soc. -1965. -№ 3. -P. 2141-2144.

37. Chang C.W J., Moore R.E., Scheuer R J. The chemistry of spichrome M // J. Am. Chem. Soc.-1964. -Vol. 86. ~№ 14. -P. 2959-2961.

38. Anufriev V.Ph., Novikov V.L., Malinovskaya G.V., Glazunov V.P. A convenient method for the selective alkylation of /ЮН groups of 2(3)-hydroxyjuglones and hydroxynaphthazarins // Synth. Commun. -1997. -Vol. 27. -№ l.-P. 119-126.

39. De Wolfe R.H. Carboxylic Ortho Acid Derivatives // New York; London: Academic Press, 1970. -244 p.

40. Ануфриев В.Ф., Чижова А.Я., Денисенко В.А., Новиков В.JI. Химия производных нафтазарина. 1. Реакция 2-гидроксинафтазаринов с предельными альдегидами // Журн. Орган. Химии. -1993. -Т. 29. -Вып. 10. -С. 2008-2017.

41. Bruce D.B., Thomson R.H. Quinones. Part V. The chemistry of naphthazarin//J. Chem. Soc. -1955. -№ 4. -P. 1089-1096.

42. Brass K., Pfluger R., Honsberg К. Uber tetraoxydibenzothianthrendichinon; mit einem beitrag zur chemie des naphthazarins // Bei*. -1936. -Вd! 69: -J# 1. -S: 80-87.

43. Elove G.A., Schäuble J.H. NMR-Studics of intramolecular, proton-exchange'in alkylated^ naphthazarins // Magn; Reson. Chem- -1987. -Vol. 25. -P. 194-200.

44. Farina F., Martinez-Utrilla R., Paredes C. Polycyclic hydroxyquinones. VIII. Preparation« of acetylhydroxynaphthazarins' by photo-Fries rearrangement. A convenient synthesis of spinochrome A // Tetrahedron. -1982. -Vol. 38. -№10. -P. 1531-1537.

45. Anderson H.A., Thomson R.H. Naturally occurring quinones. Part VII. Synthesis spichrome E // J. Chem. Soc. (C). -1966. -№ 4. -P. 426-428.

46. Полоник GX., Похило Н.Д., Маханьков B.B., Ануфриев В.Ф. Кислотно-катализируемое деметилирование триметилового эфира эхинохрома//Химия природ, соедин. -2008. -№ 1. -С.73.

47. Физер JI., Физер М. Реагенты для органического синтеза / Пер. с англ.; Под ред. И.Л. Кнунянца. М.: Мир, 1970. -Т. 1. - С. 50-51.

48. Ануфриев В.Ф., Новиков B.JL, Баланева H.H., Еляков Г.Б., Максимов О.Б. Способ получения 2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинона. .Пат.РФ. 1821023 // Б.И. 1993 № 21.

49. Moore R.E., Singh H., Scheuer R.J. Isolation of eleven new spinochromesfrom echinoids of the genus Echinothrix II J. Org. Chem. -1966. -Vol. 31. -№11. -P. 3645-3650.

50. Terada A., Tanoue Y., Hatada A., Sakamoto H. Total' synthesis of shikalkin (±)-shikonin. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. -1983. -№ ¡8. -P. 987-988.

51. Fieser L.F., Brown R.H. Synthesis of naphthoquinones for studies of the inhibition of enzyme systems. // J. Am. Chem. Soc. -1949. -Vol. 71. -№ 11.-P. 3609-3614.

52. Колесников B.T., Белицкая Jl.Д., Рожило Л.Г. Взаимодействие 2,3-дихлор-5-окси-1,4-нафтохинона с метилатом натрия. // Вестник Львовск. политех, ин-та. -1980. -Вып. 139. -С. 112-114.

53. Bekaert A., Andrieux Т., Plat М. New methods of synthesizing naphthopurpurin (2,5,8-trihydroxy-l,4-naphthoquinone). // Bull. Soc. Chim. France. -1986. -№ 2. -P. 314-316.

54. Cameron D.W., Chalmers PJ., Feutrill G.I. Regiochemistry of nucleophilic displacements in chloroquinones. // Tetrahedron Lett. -1984. -Vol. 25. -№ 52. -P. 6031-6032.

55. Ануфриев В.Ф., Новиков В.Л. Способ получения замещенных 2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинонов. / Пат. РФ. 2022959 И Б.И. 1994 № 21.

56. Miller J.M., So K.H., Clark J.H. Fluoride ion promoted synthesis of alkyl phenyl ethers. // Can. J. Chem. -1979. -Vol. 57. -№ 14. -P. 1887-1889.

57. Якобсон Г.Г., Бардин B.B. Фторид-ион в органической химии. //Новосибирск: Наука, Сибирское отделение. 1986. -315 с.

58. Echegoyen, L., Hafez, Y., Lawson, R.C., Mendoza, J., Torres, T. Efficient synthesis of alkoxyanthraquinones from fluoroanthraquinones and theirpreliminary electrochemistry. // J. Org. Chem. -1993. -Vol. 58. -№ 8. -P. 2009-2012.

59. Райхардт JI. Растворители и эффекты среды в органической химии / Пер. с англ. -М.: Мир, 1991. -763 с.

60. Lown J.W., Sondhi S.M., Mandal S.B., Murphy J. Synthesis and-redox properties of chromophore modified glycosides related to anthracyclines // J. Org. Chem. -1982. -Vol. 47. -№ 22. P. 4304-4310.

61. Wong C.-M., Haque W., Lam H.-Y., Marat K., Bock E., Mi A.-Q. Heteroanthracyclines. 1. 4-Demethoxyxanthodaunomycinone (6,7,9,11-tetrahydroxy-9-acetyl-7,8,9,10-tetrahydrobenzo6.xanthen-12-one) // Can. J. Chem. -1983. -Vol. 61. -P. 1788-1794.

62. Roberts J.C. Naturally Occurring Xanthones // Chem. Rev. -1961. -Vol. 61. -№ 6. -P. 591-605.

63. Afzal M., Al-Hassan J.M. Synthesis and biosynthesis of phytoxanthones // Heterocycles. -1980. -Vol. 14. -№ 8. -P. 1173-1205.

64. Casillas L.K., Townsend C.A. Total synthesis of O-methylsterigmatocystin using N-alkylnitrilium salts and carbonyl-alkene interconversion in a new xanthone synthesis // J. Org. Chem. -1999. -Vol. 64. -№ 11. p. 4050-4059.

65. Letcher R.M., Yue T.-Y. A new xanthone synthesis from the Diels-Alder reaction between 2-vinylchromen-4-ones and cyclopentanone enamine // J. Chem. Soc. Chem. Commun. -1992. -P. 1310-1311.

66. Kelkar A.S., Letcher R.M., Cheung K.-K., Chiu K.-F., Brown G.D. Synthesis of C-ring substituted xanthones from the 4+2. cycloaddition reaction of vinylchromones and acyclic enamines // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. -2000. -№ 22. -P. 3732-3741.

67. Kumar K.A., Srimannarayana G. Facile synthesis of 12#-benzoa.-xanthene-12-ones by photo-oxidative cyclization of some 2-styryl-chromones // Indian J. Chem., Sect. B. -1980. -Vol. 19. -№ 7. -P. 615-616.

68. Yokoe I., Higuchi K., Shirataki Y., Komatsu M. Photochemistry of flavonoids. 5. Photocyclization of 2-styryl-4/J-chromen-4-ones // Chem. Pharm. Bull. -1981. -Vol. 29. -№ 9. -P. 2670-2674.

69. Sun L., Liebeskind L.S. Novel construction of highly-substituted xanthones //J. Am. Chem. Soc. -1996. -Vol. 118. -№ 49. -PI 12473-12474.

70. Mehta G., Shah S.R. Total synthesis of cervinomycin Al-trimethyl ether and cervinomycin A2-methyl ether // Tetrahedron Lett. -1991. -Vol. 32. -№38.-P. 5195-5198.

71. Henderson W.A.Jr., Ullman E.F. Photochemistry of 2-benzyl- and 2-benzhydiyl-3-benzoylchromones // J. Am. Chem. Soc. -1965. -Vol. 87. -№ 23. -P. 5424-54-33.

72. Sellers C.F., Suschitzky H. Preparative uses of aryldiazonium salts of complex fluoro-acids. Part II. Novel preparations of fluorenones and xanthones from aryldiazonium tetrafluoroborates // J. Chem. Soc. (C). -1969. -P. 2139-2143.

73. Sandulache A., Silva A.M.S., Cavaleiro J.A.S. Diels-Alder reactions of chromone-3-carboxaldehydes with ori/zo-benzoquinodimethane. New synthesis of benzoZ>.xanthones // Tetrahedron. -2002. -Vol. 58. -№ 1. -P. 105-114.

74. Sandulache A., Silva A.M.S., Cavaleiro J.A.S. New benzoZ>.xanthones from Diels-Alder reactions of chromone-3-carboxaldehydes with ori/zo-benzoquinodimethanes // Monatshefte fur Chemie. -2003. -Vol*. 134. -P. 551-563.

75. Barton D.H.R., Cottier L., Freund K., Luini F., Magnus Ph.D., Salazar I. Synthesis of bikaverin // J. Chem. Soc. Chem. Commun. -1975. -P. 646.

76. Barton D.H.R., Cottier L., Freund K., Luini F., Magnus Ph. D., Salazar I. Total synthesis of bikaverin (6,11 -dihydroxy-3,8-dimethoxy-1 -methylbenzo£.xanthen-7,10,12-trione) // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. -1976. -P. 499-503.

77. Kato T., Hozumi T. Studies on ketene and its derivatives. XLIX. Reaction of diketene with /Mcetoester to give ethyl orsellinate, divarate, olivetol carboxylate, and sphaerophenol carboxylate // Chem. Pharm. Bull. -1972. -Vol. 20. -№ 7. -P. 1574-1578.

78. Kato T., Katagiri N., Nakano J., Kawamura N. Total synthesis of bikaverin involving the novel rearrangement of an ort/zo-quinone to a /?ara-quinone // J. Chem. Soc. Chem. Commun. -1977. -P. 645-646.

79. Katagiri N., Nakano J., Kato T. Synthesis of bikaverin II J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. -1981. -P. 2710-2716.

80. Kjaer D., Kjaer A., Risbjerg E. A synthesis of bikaverin (7,12-dihydro-6,11 -dihydroxy-3,8-dimethoxy-l-methyl-10//-benzo6.xanthene-7,10,12-trione) and some related benzoxanthones and quinones // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. -1983. -P. 2815-2820.

81. Hurd R.N., Shah D.H. Total synthesis of the macrolide, (i?,»S)-zearalanone // J. Med. Chem. -1973. -Vol. 16. -№ 5. -P. 543-545.

82. Hurd R.N., Shah D.H. Decarboxylation studies on 3,5-dihydroxyhomo-phthalic acid derivatives // J. Org. Chem. -1973. -Vol. 38. -№ 3. -P. 610612.

83. Parker K. A., Spero D. M., Koziski K. A. Evaluation of some preparations of trialkoxyphthalic acid derivatives // J. Org. Chem. -1987. -Vol. 52. -№ 2.-P. 183-188

84. Hauser F.M., Hewawasam P., Baghdanov V.M. Regiospecific preparation of the benz&.xanthen-12-one ring system. Total1 synthesis of bikaverin // J. Org. Chem. -1988. -Vol. 53. -№ 1. -P. 223-224.

85. Hauser F.M., Dorsch W.A. A new regiospecific preparation of xanthones // Org. Lett. -2003. -Vol. 5. -№ 20. -P. 3753-3754.

86. Blatchly J.M., McOmieJ.F.W., Searle J.B. Thiele acetylation of quinines. Part 2./?-Benzoquinones with halogen substituents // J. Chem. Soc. (C). -1969. -P. 1350-1353.

87. Bekaert A., Andrieux J., Plat M. New total synthesis of bikaverin // Tetrahedron Lett. -1992. -Vol. 33. -№ 20. -P. 2805-2806.

88. Kobayashi K., Matsunaga A., Mano M., Morikawa O., Konishi H. A new route to benzoZ?.xanthene-6,l 1,12-trione derivatives based on the photoinduced o-hydroxybenzoylation of 1,4-naphthoquinone // Heterocycles. -2002 -Vol. 57. -№ ю. -P. 1915-1918.

89. Clive D.L.J., Khodabocus A., Vernon P.G., Angoh A.G., Bordeleau L., Middleton D.S., Lowe C., Kellner D. Model studies related to the synthesis of fredericamycin A // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. -1991. -P: 1433-1444.

90. Kreutzberger A. Gattermann aldehyde syntheses with s-triazine in place of hydrogen cyanide // Angew. Chem., Int. Ed.-1967. -Vol. 6. -№ 11. -P. 940.

91. Cooke R.G., Robinson J.B., Cannon J.R., Retallack R.W. Colouring matters of Australian plants. XIV. A naphthoquinone from Lomandra hastilis.ll Aust. J. Chem: -1970. -Vol. 23. -№ 5. -P: 1029-1032.

92. Bennett G.L., Harrison L.J., EimM.-Sh.,SimK.-Y., TanE.-Ch., Connolly J.D. Geranyl anthraquinones from the bark of Ploiarium alternifolium '// Phytochem. -1991. -Vol. 30. -№ 9.-P. 3141-3143.

93. Shin-ya K., Imai S., Furihata K., Hayakawa Y., Kato Y., Vanduyne G.D., Clardy J., Seto II. Isolation and structural elucidation of an antioxidative agent; naphterpin//J. Antibiot. -1990! -Vol: 43; -№'4. -P. 444-447.

94. Чижова А Л., Ануфриев В.Ф. Изомеризация 6,9-дигидрокси-2-метил-2-(4-метилпент-3-ен- 1-ил)-2Я-нафто2,3-Ь.пиран-5,10-диона в производные нафтгеранина А. // Журн. орган. химии. -2000. -Т. 36. -Вып. 7. -С. 1038-1041.

95. Patai S., The Chemistry of Quinonoid Compounds // New York, 1974. -1274 p.

96. Patai S., Rappaport Z. The Chemistry of Quinonoid Compounds, New York, 1988.-1199 p.

97. Ulrich H., R. Richter Die para-Chinone der Benzol- und Naphthalin-Reihe // Methoden der Organischen Chemie / Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 1977. -Bd. 7/3a, -832 p.

98. Soc. -1980. -Vol. 102. -№ 13: -P. 4546-4548.

99. Chandreseharan S., Wilson W.D:, Boykin D.W. 170 NMR studies on polycyclic quinones, hydroxyquinones and related'cyclic ketones: Models for anthracycline intercalators // Org. Magn. Reson. -1984. -Vol. 22. -№ 12. -P. 757-760.

100. Похило Н.Д., Киселева М.И., Маханьков B.B., Ануфриев В.Ф. Цитотоксическая активность полупродуктов и побочных продуктов синтеза эхинохрома // Химия природ, соедин. -2008. -№ 3. -С. 228-231.

101. Кольцова Е.А., Денисенко В.А., МаксимовО.Б. Хиноидные пигменты иглокожих. V. Пигменты морского ежа Strongylocentrotus droebachiensis II Химия природ. Соедин. 1978. - № 4. - С. 438-441.

102. Pinto М.М.М., Sousa М.Е., Nascimento M.S.J. Xanthone derivatives: new insights in biological activities // Current Med. Chem. -2005. -Vol. 12. -№21.-P. 2517-2538.

103. Сэм Д., Марш Ф., Фарнхэм У., Смарт Б. Дихлормонооксид мощный селективный хлорирующий агент. // Современные направления в органическом синтезе. Под. ред. Ходзаки X., -М.: Мир, 1986. -С. 532544.

104. Чижова А.Я., Ануфриев В.Ф., Глазунов В.П., Денисенко В.А. Химия производных нафтазарина. Сообщение 6. Гидратация производных 2108оксо-2,3-дигидро-1,4-нафтохинона в органических растворителях // Изв. АН, сер. хим. -2000. -№ 3. -С. 465-470.

105. Похило Н.Д., Якубовская А.Я., Глазунов В.П. Химия производных нафтазарина. XV. Бромирование нафтазарина и его производных // Журн. орган, химии. -2010, в печати.

106. Ануфриев В.Ф. Синтез полищдроксинафтазаринов пигментов иглокожих и родственных соединений: Дис. канд. хим. наук. -Владивосток, 1988. -204 с.

107. Харборн Д.Б. Фенольные соединения // Хроматография. Практическое приложение метода. Под ред. Э. Хефтмана / Пер. с англ. -М.: Мир, 1986. -Ч. 2. -С. 263.

108. Карножицкий В. Органические перекиси / Пер. с франц.; Под ред. А.Н. Несмеянова. -М.: ИЛ, 1961. -С. 55.

109. Бахман В., Струве В. Органические реакции / Пер. с англ.; Под ред. А.Я. Берлина. -М.: ИЛ, 1948. -№ 1. -С. 53.