Изучение новой домино-реакции N-(цианометил)азиниевых и азолиевых солей с альдегидами салицилового типа тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

005537511

Феста Алексей Алексеевич

Изучение повой домипо-реакцнн ЛЦциа помсти л)ази ииепых и азолнсвых солен с альдегидами салицилового типа

02.00.03 — Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

7 НОЯ 2013

Москва 2013

005537511

Работа выполнена на кафедре органической химии факультета физико-математических и естественных наук Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Воскресенский Леонид Геннадьевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

Иоффе Сема Лейбович (ФГБУН Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН)

доктор химических наук, профессор

Ненайденко Валентин Георгиевич (Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова)

Ведущая организация: ФГБУН Центр фотохимии РАН

Защита диссертации состоится 26 ноября 2013 года в 15 час. 30 мин. на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.203.11 при Российском университете дружбы народов по адресу: 115419, Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3, зал №2.

С диссертацией можно ознакомиться в Учебно-научном информационном библиографическом центре Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.

Автореферат разослан «23» октября 2013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических наук, доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Разработка эффективных синтетических подходов к получению новых или уже известных, но труднодоступных гетероциклических структур является актуальной задачей органического синтеза. При решении подобных задач особое место занимают многокомпонентные и домино-реакции. Эти реакции, проводимые в однореактор-ном режиме, позволяют синтезировать сложные гетероциклические системы с достаточно высоким выходом, экономя время, необходимое для выделения промежуточных соединений, требуемое в многостадийных процессах, являются атом-экономичными, позволяют создавать большое количество стереогенных центров с необходимой конфигурацией заместителей. Одним из достоинств такого рода превращений является то, что целевые продукты, как правило, выпадают из реакционных смесей в виде осадков, что существенно упрощает их выделение. Домино-реакции позволяют синтезировать библиотеки соединений с большим разнообразием заместителей, что важно для поиска биологически активных соединений. Замещенные и аннелированные имидазолы, обладая широким спектром биологического действия, находят применение в медицине и ветеринарии. Это же стимулирует разработку методов синтеза новых конденсированных имидазолов и изучение их превращений. В литературе отсутствуют сведения о хроменоимидазолах, [2,1-а] конденсированных с изохинолиновым или диазиновым фрагментами, а также о хроменоимидазолах, [5,1-с] этилированных с 1,4-тиазиновым кольцом. Разработка синтетических подходов к получению такого рода соединений, сочетающих в своей структуре несколько фармакофор-ных фрагментов, в том числе хроменовый. на основе новой домино-реакции и определила актуальность настоящего исследования. Работа выполнена в соответствии с планом НИР Российского университета дружбы народов (тема 021468-1-174) и поддержана грантом РФФИ.

Цели и задачи работы включали:

1) разработку методов синтеза галогенидов Лг-(цианометил)изохинолиния, хиноли-ния, пиразиния, пиримидиния, хиназолиния;

2) разработку методов синтеза галогенидов Л'-(цианометил)тиазолия, имидазолия и оксазолия;

3) изучение закономерностей превращения указанных выше солей с альдегидами салицилового типа в присутствии оснований, установление влияния электронных

эффектов заместителей, оптимизацию домино-процесса по растворителю, основанию и температуре.

Научная новизиа. Изучаемые реакции являются оригинальными, полученные результаты не имеют аналогов в литературе. Впервые показано, что взаимодействие солей Л^-(цианометил)изохинолиния в домино-реакции с салициловыми альдегидами в присутствии оснований приводит к образованию 8/7-хроме1ю[2\3':4,5]имидазо[2,1-а]изохинолинов. Изучено влияние электронных эффектов заместителей в салициловых альдегидах на выход целевых продуктов. Установлено, что превращение цианометильных солей тиазолия в домино-реакции с альдегидами салицилового типа включает стадию А>ШЖС, что приводит к образованию имидазо[5,1-с][1,4]тиазинов, аннелированных по двум сторонам хромена или пиранопиридина. Показано, что из хлорида 1-метил-З-цианометил имидазолия в условиях домино-реакции с салициловым и нитросалициловым альдегидами образуются соли 1-метил-3-(кумар-3-ил)имидазолия. Продуктов расщепления имидазолыюго цикла не наблюдается.

Практическая значимость полученных результатов состоит в разработке методов синтеза хромено[2',3':4,5]имидазо[2,1-а]изохинолинов и имидазо[5,1-с][1,4]-тиазинов, конденсированных по двум сторонам хроменового или пиранопиридинового фрагментов. Показано, что имидазотиазины обладают достаточно высокой антипролиферативной активностью в отношении линии клеток КВ.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на I Всероссийской конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2011), П Всероссийской конференции с международным участием «Успехи синтеза и ком-плексообразовапия» (Москва, 2012), П1 Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Пятигорск, 2013).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 3 статьи и 3 тезиса докладов на всероссийских и международных конференциях.

Обьеи и структура работы. Диссертационная работа изложена на_страницах

машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов; содержит _3_ таблицы, _3_ рисунка. Список цитируемой литературы состоит из_наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Азинневые солн в домино-реакцпн с салициловыми альдегидами

Галогениды Д'-(цианометил)изохинолиния, необходимые для выполнения этой части диссертационного исследования, были синтезированы взаимодействием изохинолина, 4-бром-, 1-метил-, 3-метил-, 6-гидрокси- и 5-гндроксиизохинолинов с хлор- или йодацетони-трилами в ацстонитриле. В случае нерастворимых в ацетонитриле гидроксизамещенных изохинолинов реакция проводилась в ДМФА (схема 1).

Попытки осуществить синтез цианометилъных солей пиримидина, пиразина и хина-золина оказались неудачными, что, видимо, связано с низкой пуклеофильностью атомов азота этих гетероциклов. Получить соль хинолина также не удалось: в мягких условиях реакция не шла, а в жестких наблюдалось осмоление реакционной смеси.

Схема 1

Соединение Я1 я4 я5 X Условия Выход, %

1 н н н н н С1 СНзСМ, кипячение 72

2 н н Вг н II I СНзСЫ, кипячение 75

3 н СН3 н н н I СНзСИ, кипячение 65

4 н н н н он С1 ДМФА, 90 "С 74

5 н н н он н С1 ДМФА, 90 °С 39

6 Ме н н н н I СНзСИ, кипячение 45

Первоначально конденсация соли 1 с салициловым альдегидом проводилась в ДМФА при использовании двукратного мольного избытка поташа в качестве основания, однако выделение продукта реакции 7а проводилось хроматографически. Для разработки более препаративного метода получения 8Я-хромено[2\3':4,5]имидазо[2,1-о]изохинолинов была подобрана система растворителей (Ме0Н-Н20), из которой целевые соединения выпадали в виде осадка. Также оказалось, что для оптимального протекания домино-процесса достаточно добавления 20 мол% карбоната натрия. Использование для проведения реакции таких оснований, как ТЭА, основания Хёнига, пиридина, КОН приво-

5

дило к протеканию большего числа побочных реакций, что уменьшало выходы и затрудняло выделение целевых продуктов. Схема 2

7а4, 8а-с1, 9а-д, 10а-Ь, 11з-й

12а,Ь ^

Исх. соль Я1 я2 я3 я4 к5 л4 к7 к8 я9 Продукт Выход, %

1 Н н н н н н н н н 7а 36

1 н н н н н (Ж н н н 7Ь 15

1 н н н н н н н с:: 7с 34

1 н н н н н н н Вг н 7<1 32

Исх. соль R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 Продукт Выход, %

1 H H H H H H H no2 H 7e SI

1 H H H H H H H om e H 7f 45

2 H H Br H H H H H H 8a 12

2 H H Br H H OEt H II H 8b 13

2 H H Br H H H H Br H 8c 11

2 H H Br H H Cl H Cl H 8d 11

3 H CH3 H H H H H H H 9a 13

3 H CH3 H H H OEt H H H 9b 28

3 H CH3 H H H H H с 9c 21

3 H СНз H H H H H no2 H 9d 25

3 H CH3 H H H H H Br H 9e 29

3 H СНз H H H Cl H H H 9f 52

3 H СНз H H H Cl II Cl H 9g 65

4 H H H H OH H H H H 10a 59

4 H H H H OH OEt H H II 10b 37

4 H H H H OH H H с 10c 48

4 H H H H OH H om e H H lOd 3

4 H H H H OH H H no2 H 10e 49

4 H H H H OH H H Br h lOf 51

4 H H H H OH Cl H H H 10g 76

4 H H H H OH Cl H Cl H 10h 48

5 H H H OH H H H H H lia 34

5 H H H oh H OEt H H H 11b 12

5 H H H oh H H H с 11c 51

5 Н н н он н н н N02 н 11(1 31

5 Н н н он н н н Вг н 11е 38

5 н н н он н С1 н н н 11Г 41

5 н н н он н С1 н С1 н 67

6 Ме н н н н н н Вг н 12а 11

б Ме н н н н ОЕ1 н н н 12Ь 12

Мы предполагаем, что домино-реакция солей изохшюлиния 1-6 с альдегидами салицилового типа начинается с образования продукта стирилового типа А, затем следует образование цвиттер-иона В. Атака фенолят-аниона на нитрильную группу приводит к образованию хромена С, а затем пентациклического соединения Б. При К'=Н, последующий 1,5-сдвиг протона приводит к образованию хроменоимидазоизохинолинов 7-11. При К'=СН31,5-сдвиг метильной группы становится невозможен, и реакция останавливается на стадии образования дигидропроизводного В (соединения 12а,Ь, выход которых не превышает 12%). Необходимо отметить, что помимо соединений 12 в реакционной смеси не было других продуктов и, в случае соединения 12а, было выделено 80% непрореагировавше-го исходного альдегида. На примере соли изохинолиния 1 показано, что введение в пора-положение к гидроксильной группе салицилового альдегида электроноакцепторных заместителей увеличивает выход соответствующих хроменоимидазоизохинолинов, что обусловлено увеличением кислотности фенольной группы альдегида и облегчением образования иона В. Выход хромена 7е составил 51% (схема 2).

В свою очередь, введение электронодонорных заместителей в пара-положение к формильной группе (К.7=ТМЕ12, ОМе, ОН) приводит к осмолению реакционных смесей, выделить удалось лишь продукт 10(1 реакции соли 4 и 4-метоксисалицилового альдегида с выходом 3%. Наибольшие выходы получены при взаимодействии солей 3-5 с 3-хлорсалициловым альдегидом (41-76%) и 3,5-дихлорсалициловым альдегидом (48-67%). Влияние заместителей в изохинолиновом фрагменте связано с изменением электрофилыю-сти положения С-1. Самые высокие выходы наблюдаются для реакций с 6-гидроксиизохинолиниевой солью 4.

Попытка осуществить многокомпонентный синтез 7а оказалась неудачной. При взаимодействии изохинолина, хлорацетонитрила и салицилового альдегида в присутствии основания Хёнига хроменоимидазоизохинолин 7а был получен лишь с выходом 6%. Основ-

8

ной конкурирующий процесс - алкилирование фенольного гидроксила хлорацетонитри-лом.

Определенный интерес представляло использование в изучаемой домино-реакции алифатического аналога салицилового альдегида. В качестве такого аналога был выбран ацетилацетон, преимущественно существующий в енольной форме в спиртовом растворе. Взаимодействие хлорида Л^-(цианометил)пиридиния с ацетилацетоном привело к неожиданному образованию пиридоиндолизина 13. Оказалось, что подобные соединения уже описаны в литературе, однако их синтез основан на использовании предварительно выделенной сдвоенной соли А Аг-(циаиометил)пиридиішя. Нами соединение 13 было получено в однореакторном режиме с выходом 91%. Попытки осуществить синтез соединения 14 в аналогичных условиях конденсацией ацетилацетона с солью изохинолиния 1 оказались безуспешными (схема 3).

Схема 3

200 мол% К2СОэ ^ МеОН-Н2Р

кипячение, 2 ч

СІ

п _ 200 мол% К2С03 У У Ме0Н-Н,0

Л^Ч —X--

кипячение, 2 ч

4 экв.

1 X 14

Строение полученных соединений установлено методами ЯМР 'Н, 13С, ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии, состав подтвержден данными элементного анализа. Структура соединения 7а подтверждена данными реитгено-структурного анализа (Рис. 1).

"Автор выражает благодарность д х.н., в.н.с. Хрусталеву ВН. (Институт элементорганической химии РАН им. А.Н. Несмеянова) за съемку и интерпретацию дашпдх РСА образцов 7а. 23е и 26а.

9

Рисунок 1. Молекулярная структура соединения 7а.

2. Азолиевые соли в домино-реакции с салициловыми альдегидами

Для выполнения поставленной в этой части работы задачи из тиазола, 4-, 5-метилтиазолов, 4,5-диметилтиазола и хлор- или йодацетонитрилов в ацетонитриле были синтезированы четвертичные соли 15-18 (схема 4). Выходы йодидов были существенно выше, чем соответствующих хлоридов.

Схема 4

R1 ®/-SN

XCH2CN JpN

-" r2—\ > Є

CH3CN R s X кипячение 15-18

Соединение R1 R2 X Выход. %

15a H H C1 49

15b H H I 80

16a Me H Ci 33

16b Me H 1 34

17 H Me I 65

18a Me Me Cl 20

18b Me Me I 76

Взаимодействие четвертичных тиазолиевых солей 15 с альдегидами салицилового тина привело к неожиданным результатам. Вместо аналогичных изохинолиниевым структур 19, наблюдалось образование имидазо[5,1-с][1,4]тиазинов 20 - продуктов расщепления тиазинового цикла и его последующей рециклизации. Реакция включает конденсацию Кнёвенагеля и депротонирование фенолыюго гидроксила, что приводит к образованию фенолята А. Атака последнего на циано-группу дает хромен В, который претерпевает ANR.ORG превращение, приводящее к имидазотиазинам 20а,Ь (схема 5). Следует отметить, что обнаруженная нами реакция представляет собой первый пример анионного домино процесса, включающего стадию АЫЯСЖС, которая начинается с внутримолекулярной атаки нуклеофила.

Схема 5

®/—=п N

А в

О

НО

саЯ

19

Na2C03 МеОН-Н2СГ

15

онв

-Н20

-нх

і />

20а, R1=Br, 18%; 20b, R1=N02, 36%

в

С5Л

Первоначально данная домино-реакция проводилась в оптимизированных выше условиях: реагенты кипятили в системе Ме0Н-Н20 в присутствии 20 мол% карбоната натрия. К сожалению, в данных условиях не удавалось получить ни одного продукта тиазолиевых солей 15-18 с незамещенным салициловым альдегидом. В результате длительного и тщательного подбора условий проведения домино-реакции, было обнаружено, что, в зависимости от заместителей, оптимальным является проведение реакции в системе Ме0Н-Н20 при использовании К2С03 (20-100 мол%) или DBU (100 мол%) в качестве основания. Проведение реакции в ДМФА, mPEG-H20, этиленгликоле, ионной жидкости, ТФЭ и при промотировании ТЭА, КОН, пиридином, аммиаком, ¿-пролином или кислота-

ми Льюиса не приводило к увеличению выходов. Также важным оказалось и соблюдение температурного режима: при использовании более 20 мол% основания кипячение реакционной смеси обычно приводило к значительному уменьшению выхода целевого продукта.

Для установления границ применимости метода и изучения влияния электронных эффектов заместителей на протекание процесса, в реакцию с солями 16-18 вводились раз-личнозамещенные салициловые альдегиды. Так, наилучшие выходы реакции соли 16 были достигнуты с 5-замещенными салициловыми альдегидами. Также удалось выделить продукт 21а с незамещенным салициловым альдегидом, а увеличить выход 21d с 2-гидроксинафтальдегидом не получилось ни в одних модифицированных условиях (схема 6).

Схема 6

Me

X®

Це

16Ь

rvX^OH

Me

-N + Ті T

. N

О' 21a-e

Продукт R1 R2 Условия реакции Выход, %

21а H H 20 мол% К2С03, 40 °С, 1ч, Ме0Н-Н20=3:1 37

21Ь Вг H 20 мол% №2С03, кипячение, 1 ч, Ме0Н-Н20=3:1 28

110 мол% БВи, 40 °С, 2 ч, Ме0Н-Н20=2:3 61

21с N02 H 20 мол% Ка2С03, кипячение, 1 ч, Ме0Н-Н20=3:1 27

110 мол% ОВи, 40 °С, 2 ч, Ме0Н-Н20=2:3 81

21d 20 мол% К2С03, 40°С, 1 ч, Ме0Н-Н20=3:1 6

21е ОМе H 100 мол% К2С03, 40°С, 40 мин, Ме0Н-Н20=2:3 54

Из четвертичной тиазолиевой соли 17 были получены имидазо[5,1-с][1,4]тиазины 22а-е с выходами от умеренных до хороших (схема 7).

Схема 7

Ме

Ме І

17

Продукт Я1 Я2 Условия реакции Выход, %

22а н н 110 мол% К2СОэ, 40 °С, 40 мин, Ме0Н-Н20=2:3 34

22Ь Вг н 110 мол% ОВи, к.т., 12 ч, Ме0Н-Н20=3:1 46

22с N02 н 110 мол% ОВи, к.т., 12 ч, Ме0Н-Н20=3:1 34

22с1 С: 40 мол% К2С03, 40°С, 1ч, Ме0Н-Н20=3:1 37

22с ОМе н 100 мол% К2С03, 40°С, 40 мин, Ме0Н-Н20=2:3 58

Общность метода подтверждается и получением имидазо[5,1-с][1,4]тиазинов 23а^ с хорошими выходами из диметилтиазолиевой соли 18Ь (схема 8). В данном случае, продукт 23а был получен с выходом 61%, наилучшие выходы опять же наблюдаются с 5-замещенными салициловыми альдегидами. Несмотря на то, что в первоначальных условиях соединение 23е было получено с высоким выходом в 55%, улучшить его в других условиях не удалось.

Схема 8

Продукт R1 R2 R3 Условия реакции Выход, %

23а Н Н Н 110 мол% DBU, к.т„ 18 ч, МеОН-Н20=1:1 61

23Ь Br н Н 20 мол% Na2C03, кипячение, МеОН-Н20=1:1 12

110 мол% DBU, 40 °С, 2 ч, МеОН-Н20=2:3 61

23с no2 н Н 20 мол% Na2C03, Ме0Н-Н20=1:1 34

110 мол% DBU, 40 °С, 2 ч, МеОН-Н20=2:3 76

23d С 20 мол% К2СОз, кипячеіше, 45 мин, Ме0Н-Н20=2:1 30

23е н н OEt 20 мол% Na2C03, кипячение, МеОН-Н20=1:1 55

23 f ОМе н Н 100 мол% К2С03, к.т., 1 ч, МеОН-Н20=2:3 72

23g N02 н ОМе 100 мол% DBU, 40°С, 1.5 ч, МеОН-Н20=3,5:2,5 43

Спектры ЯМР 'Н соединений 20-23 характеризуются наличием синглетного сигнала протона Н-4 имидазольного фрагмента с 5 7.32-7.49 м.д. и синглетным сигналом протона Н-10І с 5 5.61-6.01 м.д. (6.27-6.35 м.д. для 21d, 22d, 23d). Структура соединения 23е однозначно установлена с помощью РСА (Рис. 2)

Рисунок 2. Молекулярная структура имидазо[5,1-с][1,4]тиазина 23е.

Аналогично с четвертичными солями 18 реагирует З-гидроксипиридин-2-карбальдегид, давая имидазотиазин 24а, аннелированный с пиранопиридшюм. Выход тиа-знна 24а составил 60%. Йодид Л-(цианометил)тиазолия 15, его 4-метил (16) и 5-метилзамещенный (17) аналоги в указанных условиях аннелированный имидазотиазин не образуют. Однако продукт реакции соли 17 удалось получить с выходом 30% при использовании в качестве основания 100 мол% И ГШ (схема 9).

Схема 9

24а,Ь

Продукт К1 Я2

Условия реакции

Выход, %

24а Н Н

20 мол% Ка2С03, к.т., 1 ч, Ме0Н-Н20=2:3

60

24Ь Н Ме

100 мол% БВи, к.т., 5 ч, Ме0Н-Н20=2:3

30

Полученные результаты побудили нас обратиться к другим азолам: 1-метил и 1-бензилимидазолам, а также оксазолу. Однако четвертичная соль с хлорацетонитрилом 25 была получена лишь в случае 1-метилимидазола, солей 1-бензилимидазола и оксазола получить не удалось (схема 10).

Схема 10

О

м

С1СН2СЫ СНзСИ

N

е

СІ

-сы

25 Р1=Ме, 78% Р1=Вп, 0%

При взаимодействии соли 25 с салициловым и нитросалициловым альдегидами ре-циклизации имидазольного кольца не происходит. Реакция заканчивается построением кумаринового фрагмента за счет цианометильной группы и салицилового альдегида. Соответствующие имидазолъные соли выделены в виде пикратов 26а,Ь (выход 48 и 42% соответственно, схема И).

Схема 11

Ме N

Э СІ

25

сы

Ме

Н20

/ч «©

ЛгЪ"

о'" О с

«о

пикриновая ^

— ХлХ

Ц-Ме

02Ы

26а Р51=Н, 48% 26Ь К1=Ы02, 42%

Реакция начинается с конденсации Кнёвенагеля и образования фенолята А, затем следует замыкание хроменового кольца В, гидролиз иминиевой связи которого приводит к кумарину С. Атака анионного центра в цвиттер-ионе В на С-2 имидазолиниевого фрагмента по-видимому затруднена из-за делокализации дефицита электронов по имидазолыюму кольцу. Возможно, это связано с невыгодностью образования 5-5 сочленения, т.к. известно, что имидазолы менее склонны к АШЮИС процессам, чем тиазолы. Получить продук-

16

ты расщепления имидазольного цикла или нуклеофильной атаки на С-2 не удавалось при проведении реакции в сухом ДМФА и при изменении основания на поташ или ОВІХ

Строение пикратов 3-(кумар-3-ил)имидазолия 26а,Ь подтверждено данными ИК и ЯМР спектроскопии, строение пикрата 26а установлено с помощью РСА (Рис. 3).

Рисунок 3. Молекулярная структура соединения 26а.

Часть полученных в рамках данной работы соединений была исследована in vitro на биологическую активность. Из 12 испытанных соединений, 3 соединения хроменоимида-зоизохинолинового ряда и 3 соединения из хроменоимидазотиазинового ряда проявили умеренную и высокую антипролиферативную активность, соответственно. Так, соединения 7b, 9Ь, 9е имеют ICj0 от 25,6 до 60,8 мкг/мл на линиях клеток KB, Hep-G2 и MCF7. В свою очередь, 1С50 соединений 21е, 23а,f на линии клеток KB находится в интервале 4-32 мкг/мл^.

Выводы:

1) Оптимизированы методы получения четвертичных солей N-(цианометил)изохинолиния, Л'-(цианометил)тиазолия и Л'-(цианометил)имидазолия.

2) Установлено, что соли ІУ-(цианометил)изохинолиния под действием салициловых альдегидов превращаются в 8Я-хромено[2',3':4,5]имидазо[2,1-а]изохинолины, в то время как йодид 1-метил-2-(цианометил)изохинолиния в этих условиях образует 14а-метил-14а#-хромено[2\3':4,5]имидазо[2,1-а]изохинолші.

3) На примере солей изохинолиния показано, что электроноакцепторный заместитель в положении 5 салицилового альдегида (пора-положение относительно гидроксила)

f Автор выражает благодарность проф. Тусну Н.В. (Вьетнамская академия наук и технологии) и проф. Анга JI.T. (Вьетнамский национальный университет) за проведение биологических испытаний

17

облегчает протекание домино-реакции и увеличивает выход соответствующих хроменоимидазоизохинолинов; электронодонорные заместители в положении 4 салицилового альдегида, в свою очередь, приводят к осмолению реакционных смесей.

4) Впервые установлено, что домино-взаимодействие солей Лг-(цианометил)тназолия с салициловыми альдегидами и З-гидроксипиридин-2-карбалъдегидом сопровождается протеканием ANRORC процесса, что приводит к образованию имидазо[5,1-с][1,4]тиазинов, аннелированных с хроменовым или пиранопиридиновым фрагментами.

5) Установлено, что в условиях домино-реакции хлорид 1-метил-З-(цианометил)имидазолия с салициловыми альдегидами образует соли 3-(кумар-3-ил)-1-имидазолия, которые могут быть выделены в виде пикратов.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:

1. Voskressensky, L.G., Festa. A.A.. Sokolova, E.A., Varlamov, A.V. Synthesis of chromeno[2',3':4,5]imidazo[2,l-a]isoquinolines via a novel domino reaction of isoquinoline-derived immonium salts. Scope and limitations. // Tetrahedron, 2012, Vol. 68, P. 5498-5504.

2. Voskressensky, L.G., Festa. A.A.. Sokolova, E.A., Khrustalev, V.N., Varlamov, A.V. Synthesis of polycyclic imidazo[l,4]thiazine derivatives by an ANRORC domino reaction. // Eur. J. Org. Chem., 2012, Vol. 2012, P. 6124-6126.

3. Tuyen, N.V., Anh, L.T, Festa. A.A.. Voskressensky, L.G., Khrustalev, V.N. l-Methyl-3-(2-oxo-2tf-chromen-3-yl)-ltf-imidazol-3-ium picrate. // Acta. Cryst., E69, 2013, o839.

4. Феста. A.A.. Соколова, E.A., Anh, L.T., Tuyen, N.V., Воскресенский, Л.Г. Новый подход к синтезу конденсированных хроменов. // Тезисы докладов I Всероссийской научной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования», Москва, 18-22 апреля 2011 г., с. 136.

5. Феста. A.A.. Соколова, Е.А., Anh, L.T., Воскресенский, Л.Г., Варламов A.B. // Новая домино-реакция JV-цианометильиых изохинолиниевых и тиазолиниевых солей с салициловыми альдегидами. // Тезисы докладов II Всероссийской научной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования», Ч. 1, Москва, 23-27 апреля 2012 г., с. 82.

6. Воскресенский, Л.Г., Феста. A.A.. Соколова, Е.А., Варламов, A.B. // Домино-реакция JV-цианометильных азиниевых и азолиевых солей с альдегидами салицилового типа.

// Тезисы докладов Третьей международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», Пятигорск, Россия, 17-21 сентября 2013 г., с. 45.

Феста Алексей Алексеевич (Россия)

Изучение новой домпно-реакцин iV-(uiiaHOMeriLi)aniнневых н азолневых солей с альдешдами салицилового типа

В работе изучено взаимодействие Лг-(цианометил)изохинолиниевых солей с альдегидами салицилового типа, приводящее к образованию 8 Н-хромено[2',3':4,5]имидазо[2,1-а]изохинолинов. Реакция протекает как домино-процесс, в результате которого образуются хроменовый и имидазольный циклы. Изучено влияние заместитетелей на протекание домино-процесса. Обнаружено, что домино-взаимодействие А'-(циано метил )тиазолисвых солей с салициловыми альдегидами приводит к образованию имидазо[5,1-с][1,4]тиазинов, аннелированных по двум сторонам хроменового цикла. Реакция включает стадию ANRORC. Также было обнаружено, что взаимодействие Дг-(циапометил)имидазолиевых солей протекает без расщепления имидазольного цикла и останавливается на стадии образования 2-иминохроменового фрагмента, который подвергается гидролизу с образованием 1-метил-3-(кумар-3-ил)имидазолиевых солей.

Festa Alexey Alexeyevich (Russia)

The study of a novel domino reaction of iV-(cyanomcthyl)azinium and azolium salts with salicylic aldehydes.

The reactions of jV-(cyanomethyl)isoquinolinium salts with salicylic aldehydes, leading to 8//-chromeno[2',3':4,5]imidazo[2,l-a]isoquinolines, were studied. The reaction proceeded as a domino-process and led to the formation of chromene and imidazole rings. The influence of substituents on the domino-reaction was studied. It was shown, that the reaction of jV-(cyanomethyl)thiazolium salts with salicylic aldehydes led to the formation of imidazo[5,l-c][l,4]thiazines, annulated by two sides of a chromene ring. The reaction involved an ANRORC step. It was also shown, that the interaction of N-(cyanomethyl)imidazolium salts with salicylic aldehydes proceeded without an opening of the imidazolium ring and stopped on the formation of a 2-iminochromene moiety, which was hydrolyzed to give 3-(coumar-3-yl)-l-methylimidazolium salts.

Подписано в печать:

21.10.2013

Заказ № 8923 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

На правах рукописи

04201364943

Феста Алексей Алексеевич

ИЗУЧЕНИЕ НОВОЙ ДОМИНО-РЕАКЦИИ Аг-(ЦИАНОМЕТИЛ)АЗИНИЕВЫХ И АЗОЛИЕВЫХ СОЛЕЙ С АЛЬДЕГИДАМИ САЛИЦИЛОВОГО ТИПА

02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: д.х.н., проф. Воскресенский Л.Г.

Москва 2013

I I I

ОГЛАВЛЕНИЕ

Основные обозначения и сокращения.............................................................................3

1. ВВЕДЕНИЕ..............................................................................................................4

2. ДОМИНО-РЕАКЦИИ НА ОСНОВЕ КОНДЕНСАЦИИ КНЁВЕНАГЕЛЯ В СИНТЕЗЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ (обзор литературы).............5

2.1. Пятичленные гетероциклы......................................................................................5

2.1.1. С одним гетероатомом........................................................................................5

2.1.2. С двумя и более гетероатомами.......................................................................13

2.2. Шестичленные гетероциклы.................................................................................17

2.2.1. С одним гетероатомом......................................................................................17

2.3. Образование двух и более гетероциклов.............................................................42

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ........................................................................48

3.1. Аг-(Цианометил)азиниевые соли в домино-реакции с альдегидами салицилового типа.........................................................................................................48

3.2. Л/-(Цианометил)азолиевые соли в домино-реакции с альдегидами салицилового типа.........................................................................................................58

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.....................................................................69

5. ВЫВОДЫ...............................................................................................................95

6. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.....................................................................................96

Основные обозначения и сокращения

Ас - ацетил

Ar - арил

Су — циклогексил

DABCO - 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан DAHP - диаммоний гидрофосфат DBU - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен DDQ - 2,3-Дихлор-5,6-дицианобензохинон EDDA - этилендиамин диацетат Et - этил

EWG - электроноакцепторная группа Ме - метил

Mes - мезитилен, 1,3,5-триметилбензол mPEG — монометоксиполиэтиленгликоль MW - микроволновое облучение Ph - фенил

ДМАП - A^iV-диметиламйнопиридин

ДМСО - диметилсульфоксид

ДМФА - диметилформамид

к.т. — комнатная температура

MC - молекулярные сита

и-ТСК - яара-толуолсульфокислота

ТГФ - тетрагидрофуран

ТСХ — тонкослойная хроматография

ТФУК - трифторуксусная кислота

ТФЭ - 2,2,2-трифторэтанол

ТЭА - триэтиламин

ЯМР — ядерный магнитный резонанс

))) - ультразвуковое облучение

1. ВВЕДЕНИЕ

Разработка эффективных синтетических подходов к получению новых или уже известных, но труднодоступных гетероциклических структур является актуальной задачей органического синтеза. При решении подобных задач особое место занимают домино-реакции. Эти реакции, проводимые в однореакторном режиме, позволяют синтезировать сложные гетероциклические системы с достаточно высоким выходом, экономя время, необходимое для выделения промежуточных соединений, требуемое в многостадийных процессах, являются атом-экономичными, позволяют создавать большое количество стереогенных центров с необходимой конфигурацией заместителей. Одним из достоинств такого рода превращений является то, что целевые продукты, как правило, выпадают из реакционных смесей в виде осадков, что существенно упрощает их выделение. Домино-реакции позволяют синтезировать библиотеки соединений с большим разнообразием заместителей, что важно для поиска биологически активных соединений. Замещённые и аннелированные имидазолы, обладая широким спектром биологического действия, находят широкое применение в медицине и ветеринарии. Это же стимулирует разработку методов синтеза новых конденсированных имидазолов и изучение их превращений. В литературе

отсутствуют сведения о хроменоимидазолах, [2,1 -а] конденсированных с

!

изохинолиновым или диазиновым фрагментами, а также о хроменоимидазолах, [5,1-е] аннелированных с 1,4-тиазиновым кольцом. Разработка синтетических подходов к получению такого рода соединений, сочетающих в своей структуре несколько фармакофорных фрагментов, в том числе хроменовый, на основе новой домино-реакции и стала целью настоящего исследования.

!

I

2. ДОМИНО-РЕАКЦИИ НА ОСНОВЕ КОНДЕНСАЦИИ КНЁВЕНАГЕЛЯ В СИНТЕЗЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

(обзор литературы)

Конденсация Кнёвенагеля известна уже более ста лет [1] и зарекомендовала себя в органическом синтезе как отличный метод создания двойной углерод-углеродной связи. Образующиеся в её результате соединения имеют < электроноакцепторные группировки, активирующие двойную связь к нуклеофильному присоединению и реакциям циклоприсоединения. Сами же электроноакцепторные группы могут также выступать в качестве реакционных центров. Это, а также многообразие различных субстратов, вступающих в' конденсацию Кнёвенагеля, сделало её мощным инструментом для разработки новых домино-реакций. В данном литературном обзоре рассмотрены домино-реакции на основе конденсации Кнёвенагеля в синтезе гетероциклических соединений, опубликованные за последние 5 лет. Недавно был опубликован обзор, посвященный последовательности конденсации Кнёвенагеля и гетеро-реакции Дильса-Альдера [2]. В силу этого, реакции, включающие стадию [4+2]-циклоприсоединения, в рамках данной работы не рассматриваются.

Домино-реакции классифицированы по классической для гетероциклов форме: по размеру образующегося гетероцикла и количеству гетероатомов в нём. В . части 2.3 настоящего обзора рассмотрены работы, описывающие образование двух ' и более гетероциклических фрагментов.

. 2.1. Пятичленные гетероциклы

2.1.1. С одним гетероатомом

Полизамещённые пирролидины 1, конденсированные с фенантридиновым ; циклом, могут быть получены в мягких. условиях с отличными выходами посредством многокомпонентной реакции бензальдегида, малонодинитрила, изонитрила и фенантридина (схема 1). Так, предполагается, что домино-реакция начинается с конденсации Кнёвенагеля. Далее происходит присоединение изонитрила по образовавшейся двойной связи, присоединение фенантридина к интермедиату 2 и нуклебфильная циклизация (схема 2). Авторы отмечают, что ароматизация пирролидинового цикла за счёт выброса молекулы циановодорода не наблюдалась даже при кипячении соединения 1 в толуоле [3].

Схема 2

Другой многокомпонентный подход к спиросочленённым пирролидинам 3 заключается в кипячении изатина, саркозина, 1,3-индандиона и различных альдегидов в спирте. Возможно использование широкого спектра как ароматических, так и алифатических альдегидов (схема 3). Авторами работы было показано, что саркозин является не только реагентом в данной реакции, но и промоутером: без добавления саркозина образование продуктов конденсации Кнёвенагеля не наблюдалось. Предполагается, что образующееся в результате конденсации Кнёвенагеля соединение 4 выступает в роли диполярофила и реагирует с диполем 5 - продуктом взаимодействия изатина и саркозина (схема 4)

I

I

Н

о + ^люон +

Схема 4

о м^соои

* кАн —

n н +

н

^соон

Многокомпонентная реакция изохинолина, этил а-бромоацетата, бензальдегида и цианоацетамида позволяет осуществить однореакторный синтез пирроло[2,1-<я]изохинолинов 6 с отличными выходами (схема 5). Изначально образуется смесь целевого продукта 6 с тетрагидро- и дигидропирроло[2,1-а]изохинолинами. Добавление к реакционной смеси двух эквивалентов ББС^ приводит к ароматизации этих производных. Предполагаемый механизм реакции представлен на схеме 6 [5].

Схема 5

,м агсно

к.т.

вг + СЫ С02Е1 сомн2

С02Е1 +

Н2МОС<,

N0' -Аг

С02Е1

С02Е1

6 72-85%

Многокомпонентный подход к синтезу нафто[2,3-6]-фуран-4,9-дионов 7, разработанный иранскими учёными [6], был модифицирован и использован для получения ряда таких соединений с целью изучения зависимости их цитотоксической активности от электронных характеристик [7]. Было показано, что лучшую активность проявляют соединения с наибольшей делокализацией электронной плотности (например, 7, Я'^фур-З-ил, R2=/-Bu; линия клеток Sk-Br-3, GI5o=l,6 рМ). Предполагается, что реакция начинается с конденсации Кнёвенагеля, затем происходит [4+1]-циклоприсоединение изонитрила к гетеродиену. Изомеризация завершает домино-последовательность (схема 7). Возможно использование широкого спектра исходных альдегидов и изонитрилов.

Схема 7

о

^jl он edda,

Су *А=

о

о

' Интересное развитие конденсация Кнёвенагеля получила при использовании диеналей в качестве альдегидной компоненты. Оказалось, что взаимодействие аДу,5-ненасыщенных альдегидов с 1,3-дикарбонильными соединениями может приводить к образованию структур трёх типов: фуранов 8, триендионов 9 или пиранов 10 (схема 8) [8, 9]. Авторы работ предполагают, что триендионы 9, продукты конденсации Кнёвенагеля, могут претерпевать как окса-бл-электроциклическое замыкание кольца, приводящее к пиранам 10, так и катализируемое кислотой 4я-конротаторное замыкание с последующей циклизацией фуранового цикла (схема 9). Направление реакции зависит от стерических и электронных эффектов в молекулах исходных соединений и, ' обычно, с трудом поддается предсказанию. Однако было показано, что для преимущественного образования дигидрофуранов 8 необходимо наличие алкильных заместителей в углеродной цепи диеналей, а увеличение силы электроноакцепторных групп уменьшает выходы целевых соединений.

Схема 8

О

edda, дхм

кипячение

8

9

о

10

Многокомпонентная реакция бензальдегида, малонодинитрила, 1,31 тиазолидиндиона и пиперидина позволяет получить полизамещенные дигидротиофены 11 с умеренными выходами (схема 10) [10]. В данной реакции

пиперидин является и реагентом, и основным катализатором. Замена пиперидина

! '

на диметиламин, пирролидин, морфолин или бензиламин также позволяет получать соединения типа 11. Однако при замене пиперидина на диэтиламин из | .реакционной смеси, помимо продуктов 11, удалось выделить спиросочленённые

соединения 12, а использование стерически затруднённых аминов (БАВСО, (/-Рг)гМН) приводило к образованию исключительно соединений типа 12 (схема 11). В последующей работе, авторами было показано, что использование пивалоилацетонитрила (ЫС-СНг-СОлВи) вместо малонодинитрила приводит к ^ диастереоселективному образованию дигидротиофенов с тряис-конфигурацией

[ заместителей во 2 и 3 положениях [11].

о

н2м

э.

.о

<

сы

СН3СМ N°

+

О

к.т.

О

n н

Р1

11 31-56%

О

Авторы работы предполагают, что домино-реакция начинается с образования арилиденмалононитрила посредством конденсации Кнёвенагеля. Следующий шаг - присоединение по Михаэлю карбаниона 1,3-тиазолидиндиона к арилиденмалононитрилу. Аддукт 13 может реагировать по двум направлениям: (а) присоединение амина, приводящее К раскрытию цикла, атака образовавшегося сульфид-аниона по нитрильной группе, имин-енаминная таутомеризация или (б) образование карбаниона под действием амина, присоединение по Михаэлю к ещё одной молекуле арилиденмалононитрила, нуклеофильная циклизация с образованием шестичленного цикла и также имин-енаминная таутомеризация (Схема 11). Данный подход был модифицирован для удовлетворения требованиям зелёной химии. Так, замена растворителя на систему Н20-РЕС400 и проведение реакции при 80°С позволило не только сделать данную реакцию более экологичной, но и увеличить выходы соединений 11, а также упростить выделение целевых продуктов (фильтрование вместо флеш-хроматографии) [12].

Удобный метод синтеза тиено[2,3-6]тиофенов 14 основан на сочетании конденсации Кнёвенагеля и реакции Гевальда (схема 12) [13]. Предполагаемый механизм реакции изображён на схеме 13. Значительной разницы в выходах соединений 14 при использовании традиционного или микроволнового нагревания нет, но при использовании микроволнового излучения реакция проходит быстрее (25 минут вместо 12 часов). Соединения 14 интересны как потенциальные антимикобактериальные , препараты. Полученные в рамках данной работы соединения были испытаны на in vitro активность против Mycobacterium tuberculosis H37Rv и устойчивых к лекарствам М. tuberculosis MDR-TB. Оказалось, что многие соединения обладают активностью на уровне рыночных препаратов, а наиболее активным является 2-амино-5-(1-нафтил)тиено[2,3-£]тиофен-3-карбокислат (14, Аг = 1-нафтил, X = C002Et; М1С=1.1 цМ).

о

Аг

морфолин, ЕЮН

,СМ

Аг

м\л/

X = -С02Е1, -CN

X

<хХч>

З-^Э 14

Г\1Н,

Схема 13

Аг

+ х. ^СЫ

В:

Аг

В:

2.1.2. С двумя и более гетероатомами

Эффективный метод получения гидантоинов 15 был разработан китайскими учёными (схема 14) [14]. В основе данного подхода - окисление метальной группы арилметилкетонов до альдегидной с помощью йода и оксида меди в ДМСО при 70 °С. Образовавшийся 1,2-кетоальдегид вступает в конденсацию Кнёвенагеля, продукт которой присоединяет по Михаэлю 1,3-Диметилмочевину. Последующая циклизация, окисление и 1,2-перегуппировка приводят к целевым соединениям 15 (схема 15). Возможно использование ароматических и гетероароматических метилкетонов с различными, как донорными, так и акцепторными заместителями. Авторами работы было изучено и влияние заместителей в 1,3-дикарбонильных соединениях: использование донорных заместителей уменьшало выходы реакций,

а применение алифатических 1,3-дикарбонильных соединений приводило к образованию многокомпонентных смесей. Важно отметить, что вместо арилметилкетонов возможно использование алкенов, которые также окисляются до кетоальдегидов.

Схема 14

О О О СиО, и ЙМ

А-нАА —-— -

-ри ДМСО, 70 °С 100 °с

Меч II

О Ы Лч

РЬ'

М-Ме

15 44-93%

Схема 15

«А

СиО, 12 ДМСО, 70 °С

окисление по Корнблюму

О

РИ

О о

АЛ

РЬ

конденсация Кневенагеля

О оч

О

Ме^Х^М.

н н

присоединение по Михаэлю\1,2-присоединение

О

РИ

1Ч-Ме (Ч1 ОН

РЬ о

[О]

РЬ^-0

и

Меч //

9\

РИ

Ме

РИ о

1,2-перегруппировка

Пиразоло [ 1,2-а] [ 1,2,4]триазолы 16 и пиразоло[ 1,2-Ь] фталазины 17 могут быть получены посредством трёхкомпонентной конденсации под действием ультразвукового облучения (схема 16) [15].

гмн

ЕЮН, Е13Ы к.т., )))

Н МС^Е\ЛДЗ +

н,м

ЕЮН.ВзМ к.т., )))

16 85-95%

17 93-96%

Механизм реакции включает в себя конденсацию Кнёвенагеля, двойное нуклеофильное присоединение и таутомеризацию (схема 17).

Схема 17

Е1ЯМ

-н,о

Г .О

N1-

Для получения 5-замещённых тетразолов 18 была разработана экологичная многокомпонентная реакция малонодинитрила, бензальдегида и азида натрия в воде, позволяющая провести их синтез с отличными выходами (схема 18) [16].

Домино-последовательность состоит из конденсации Кнёвенагеля и 1,3-диполярного цикл ©присоединения. Данная реакция не ограничивается использованием бензальдегидов в качестве карбонильной компоненты: достаточно хорошо себя проявляют 3-формилиндол, замещённые изатины и нингидрин.

сы

+ агсно +

сы

н20, 50 °С

N0

м-м

7 N N Н

аг н

18

агсно =

63-81%

78%

67-88%

Схема 18

79% о

Методология синтеза гидантоинов 15 (схема 14, [14]), описанная выше, была расширена для получения изоксазолов 19 (Схема 19) [17]. Также как и в

предыдущем случае, метод основан на in situ генерации 1,2-кетоальдегидов из метиларилкетонов с помощью окислительной системы СиО и Ь в ДМСО. Образовавшиеся кетоальдегиды вступают в конденсацию Кнёвенагеля с а-нитрокарбонильным соединением, а продукт их взаимодействия присоединяет ещё одну молекулу а-нитрокарбонила. Внутримолекулярное О-алкилирование приводит к выбросу молекулы азотистой кислоты и образованию iV-оксида изоксазолидина. Последующая изомеризация и ароматизация за счёт выброса молекулы воды заканчивает домино-последовательность (схема 20). Метод совместим с широким спектром исходных соединений и позволяет получать большие библиотеки разнообразных изоксазолов.

Схема 19

Я + 9 CuO, l2 Ph

PhAMe ri^N02

ДМСО, 70 °С o^-N R1

19 44-85%

Схема 20

и

Ph^Me

СиО, l2

ЕЮ

О

Ph

ДМСО

-HNO,

О

U

PITXHO

ЕЮ

О

X^NO;

л O^OEt О

Ph

АЛ

NO,

Н20

Многокомпонентная конденсация бис(ароилметил) сульфида с двумя молекулами ароматического альдегида и ацетатом аммония под действием

микроволнового излучения приводит к образованию тиазолидинов 20 (схема 21) [18]. Из реакционной смеси можно выделить соединение 21 - продукт конденсации сульфида с двумя молекулами альдегида, который под действием ацетата аммония превращается в тиазолидин 20, что отчасти подтверждает: механизм реакции, предложенный авторами (Схема 22).

Аг

+ 2Аг'сно + ын4оас

о о

М\/У

Аг' О. „Аг Аг'

без

раст-ля

20 62-71% мажорный продукт

21 7-10%

минорный

продукт

Схема 22

Аг

.Аг 2Аг'СНО

МН40Ас

Аг' ^ О

уол

АгАГ

Аг

)

Аг ^ МН3

к О

АгЛ-п /А

°Аг ш 21 мнз

Аг' О

Аг И Аг'

АГ С°н2ы

Аг'

Ц^Б Аг"

А^С^Ат

20 о

2.2. Шестичленные гетероциклы 2.2.1. С одним гетероатомом

1,4-Дигидропиридины 22 могут быть получены с высокой степенью молекулярного разнообразия посредством двухстадийной однореакторной многокомпонентной реакции р-ароилтиоамидов, альдегидов, производных ацетонитрила и алкил галогенидов (схема 23) [19]. Авторами была проведена серьёзная работа по оптимизации условий протекания реакции: было определено ; оптимальное основание : на первом �