Изучение превращений пиридопиримидинов под действием алкинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

йт

004614526

ОВЧАРОВ МАКСИМ ВИКТОРОВИЧ

ИЗУЧЕНИЕ ПРЕВРАЩЕНИИ ПИРИДОПИРИМИДИНОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ АЛКИНОВ

(02.00.03 - Органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

-2 ДЕК 2010

Москва 2010

004614526

Работа выполнена на кафедре органической химии факультета физико-математических и естественных наук Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Варламов Алексей Васильевич

доктор химических наук, профессор Граник Владимир Григорьевич доктор химических наук, профессор Иоффе Сема Лейбович

Ведущая организация:

Уральский федеральный университет имени первого президента России Б. Н. Ельцина

Защита диссертации состоится 14 декабря 2010 г. в15чЗО мин. на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.203.11 при Российском университете дружбы народов по адресу: 117923, Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3, зал № 2.

С диссертацией можно ознакомиться в Учебно-научном информационном библиографическом центре Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.

Автореферат разослан «// » ноября 2010 г.

Официальные оппоненты:

Ученый секретарь диссертационного совет; Кандидат химических наук, доцент

Курилкин В.В.

]

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Развитие синтетических методов органической химии обусловлено поиском новых подходов к получению оригинальных органических соединений, изучением их реакционной способности и практически полезных свойств. Решение этих задач связано с открытием и исследованием новых реакций, реагентов, каталитических систем, позволяющих проводить химические процессы стерео-, регио- и хемиоселективно.

Особое место в органической химии занимают азотсодержащие гетероциклические соединения. Азотсодержащие гетероциклы широко распространены в природе, являясь основным структурным фрагментом многих классов алкалоидов. Без участия азотсодержащих гетероциклов невозможно осуществление важнейших жизненных процессов - фотосинтеза и дыхания. Наконец, без азотистых гетероциклов невозможно развитие фармацевтической химии, так как примерно 75% лекарственных препаратов содержат азот в цикле. Среди множества гетероциклов особое место занимают так называемые «средние» гетероциклы (восьми - десятичленные). Этот раздел химии гетероциклических соединений является наименее изученным, что обусловлено трудностью синтеза, вследствие термодинамических ограничений, средних гетероциклов из ациклических предшественников. В связи с этим создание общих синтетических подходов к получению средних гетероциклов является важной и актуальной задачей органической химии.

Примерно семь лет назад на кафедре органической химии РУДН впервые были осуществлены превращения конденсированных тетрагидропиридинов с бензил(арил,гетарил)аминным фрагментом под действием активированных электроноакцепторными заместителями алкинов. Данная реакция относится к таидемным превращениям. Наиболее важным направлением этой реакции является расширение на два атома углерода гидрированного аза-кольца и синтез конденсированных с ароматическим (гетероароматическим) кольцом азоцинов и азопинов, имеющих в цикле енаминную связь. Эта реакция может стать общим методом получения азоцинов, азонинов и азецинов, конденсированных с

ароматическим фрагментом различного строения. В этой связи большое значеш приобретает изучение поведения под действием алкинов различнь гетероциклических систем с арил(гетарил)метиламинным фрагментом.

В настоящей работе изучены превращения тетрагидропиримидо[4,! с^пиримидинов различной структуры с алкинами. Первая работа, где описаь возможность получения тетрагидропиримидо[4,5-б/]азоцинов реакцией тандемнь превращений, была опубликована кафедрой в 2004 году. Тетрагидропиримидо[4,: с/|азоципы до этой работы известны не были. Совместно с фармакологам университета г. Бари (Италия) было показано, что тетрагидропиримидоазоцин эффективно ингибируют ацетилхолинэстеразу и интересны для создани препаратов, способных лечить нейродегенеративные заболевания. Настоящая работ является продолжением исследований, заложенных в первой публикации. Работ выполнена по плану НИР Российского университета дружбы народов (тема 02142í 1-173, номер гос. регистрации 1.5.08) и поддержана грантом РФФИ 07-03-1202 офи.

Цель работы:

1. Синтез 4-оксотетрагидропиридо[4,3-£/]пиримидинов различного строения тетрагидропиридо[4,3-й?]пиримидинов с ароматизированным пиримидиновьн фрагментом.

2. Систематическое изучение закономерностей трансформации этих тетрагидропиридопиримидинов под действием алкинов с электроноакцепторными заместителями.

Научная новизна. Изучены закономерности превращений замещенных и аннелированных с азольными циклами 4-оксотетрагидропиридо[4,3-с(|пиримидинов, а также тетрагидропиридо[4,3-йГ)пиримидинов с ароматическим пиримидиновым фрагментом под действием метилпропиолата, ацетилацетилена и ацетилендикарбонового эфира. Установлено, что 4-

оксотетрагидропиридопиримидины в метаноле при действии алкинов превращаются в тетрагидропиримидо[4,5-</]азоцины. Аналогичное расширение

тетрагидропиридинового кольца претерпевают при действии алкинов тетрагидро-

[4,3-с1][ 1,2,4]трназоло[ 1,5-а]пиримидины. Триазолопиримидоазоцины получены с высокими выходами. Показано, что 4-оксотетрагидропирндопиримндины, конденсированные с изоксазольным, тиазолышм и тнадиазольным циклами, претерпевают в метаноле Гофмановское расщепление, что приводит к образованию винилзамещенных изоксазоло(тиазоло,тиадиазоло)пиримидинов. Аналогичное расщепление претерпевают и тетрагидропиридопиримидины, у которых пиримидиновый фрагмент ароматизирован. Разработан подход к получению 4-аминотетрагидро[4,5-й?]азоцинов. Установлено, что тетрагидропиримидоазоцины обладают цитотоксическим действием и способностью ингибировать ацетилхолинэстеразу.

Практическая значимость работы. Разработаны препаративные, оригинальные, эффективные методы синтеза 4-оксотетрагидропиримидо[4,5-с/]азоцинов и тетрагидро[1,2,4]триазоло[Г,5':1,2]пиримидо[4,5-£/]азоцин-11(4Я)-онов, а также винилзамещенных пиримидинов - изоксазоло[2,3-а]пиримидинов, тиазоло[3,2-а]пиримидинов и 5Я-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-д]пиримидинов. Синтезированы 4-аминозамещеные тетрагидропиримидо[4,5-^азоцины. Среди синтезированных пиримидоазоцинов найдены вещества, способные эффективно ингибировать ацетилхолинэстеразу и проявлять цитотоксическое действие.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на XVIII Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (УрГУ, Екатеринбург, 2008 г.); на ХЫУ и ХЬУ Всероссийских конференциях по проблемам математики, информатики, физики и химии (РУДН, Москва, 2008 и 2009 г); на пятой международной конференции по органической химии для молодых ученых «1п1егУС08-2009» (СПбГУ, Санкт-Петербург, 2009 г.); второй международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (ИТХ УрО РАН, Пермь, 2010 г.); десятой молодежной школе-конференции «Химия под знаком Сигма. Исследования, инновации, технологии» (ИППУ СО РАН, Омск, 2010 г.)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи и 7 тезисов докладов на конференциях.

Объем и структура диссертации. Работа объемом 143 страниц, содержит таблиц и 4 рисунка, состоит из введения, обзора литературных данных, обсуждет полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируем литературы, содержащего 94 ссылки.

Основное содержание работы 1. Синтез тетрагидропиридо[4,3-</]пир11мидинов

Необходимые для выполнения настоящего исследован тетрагидропиридо[4,3-с?]пиримидины получали конденсацией

алкоксикарбонилпиперидин-4-онов с бензамидином и ацетамидином (1а, б, г, д), соединение 1в конденсацией с 8-метилизотиомочевиной в воде с карбонатом кал при 60°С. Конденсированные тетрагидропиримидины получены взаимодействием алкоксикарбонилпиперидин-4-онов с З-амино-5-метилизоксазолом (2а-г), 2-шт 4-метилтиазолом (За-г), 2-амино-5-метилтиадиазолом (4а, б) и 3-амино метилтиотриазолом-1,2,4 (5а-в) в полифосфорной кислоте при 80 °С (Схема 1).

Схема

н

5а-в

1а К=Рг-/, К1=РЬ; 16 К1=Ме, К=/-Рг; 1в К=Вп, Р^БМе; 1 г Р=К1=Ме; 1д И=Ме, Я1=Р1г, 2а, За, 4а, 5а К=Ме; 26, 36, 46, 56 р=Вп; 2в, Зв К=Рм; 2г, Зг, 5в Р*=СН2СН2Р|1

2-Морфолилзамещенный тетрагидропиридо[4,3-<:/]пиримид1ш 1е синтезирован взаимодействием 2-метилтиозамещешюго 1в с морфолином (Схема 2).

Схема 2

о

NN

МеЭ N

,Вп

нм о

диокеан кипячение 20 ч.

1 в

О

NN

Л

N N 1е

,Вп

N N I

Изомерный по сочленению циклов морфолилзамещенный тетрагидропиридо[3,4-¿/]пиримидин 6 был предоставлен фирмой «АСИНЭКС Медхим».

Из триазолопиридопиримидина 56 и хлористого бензила в присутствии гидрида натрия синтезирован 4-бензилзамещенный пиридопиримидин 7 (Схема 3), структура которого подтверждена данными РСА (Рис. 1).

Схема 3

меэ—

м' N н

56

,,'Вп

N ВпС1

Ыа Н. ДМФА 80° С

--а ]

,,ВП

Рис 1. Проекция пространственной модели молекулы 4,7-дибензилтетрагидропиридопиримидина 7 по данным РСА и нумерация атомов.

Тетрагидропиридиновый цикл в 7 имеет коиформацию искаженного «кресл Фрагмент триазолопиридопиримидина практически плоский. Длины связей С2-Ы1 СЗ-ЬПО составляют 1,323 и 1,320 А, то есть являются кратными. 2. Трансформации тетрагидропиридо[4,3-<Л" 11 -[3,4-</)пирим11динов г действием алкинов

2.1 Трансформации 2-замещениых тетрагидропиридопиримидинов

Ранее было показано, что 2-метил(фенил)-6-метил(бензил)пиридо[4 с/]пиримидины при действии этилпропиолата в метаноле превращаются в результ; расширения тетрагидропиридинового кольца в соответствукш тетрагидропиридо[4,5-й^азоцины. С целью изучения стерического влияния радию у тетрагидропиридинового атома азота и строения алкина на ход реакции, на изучено взаимодействие А'-изопропилзамещенных пиридопиримидинов 1а-в метилпропиолатом, ацетилацетиленом и АДКЭ в метаноле (Схема 4).

Схем

к

8-14,17 15,16,18-20

8-11,13-16 (*=Рг-/; 8, 9,13, 15 Я1=РЬ; 10, 11, 14,16 К1=Ме; 8-12,17-19 Х=Н; 8, 10,12,18 У=С02Ме;

9,11,17,19 У=СОМе; 13-16, 20 Х=У=С02Ме; 12,17-20 1Ч=Вп,К1=ЗМе.

При реакции 1а, б с метилпропиолатом и ацетилацетиленом выделены тол! продукты расширения тетрагидропиридинового кольца - пиримидо[4,5-^азоцш При этом в случае пиридопиримидина 1а (Я'=РЬ, 65-73%) их выход примерно в раза выше, чем 16 (Я1=Ме, 30-35%). Реакция 1а, б с АДКЭ сопровождается, крс образования соответствующих азоцинов 13, 14, синтезом продуктов расщеплег тетрагидропиридинового кольца - метоксиметилзамещенных пиримидинов 15 и В случае 16 выход азоцина 14 не превышал 3%. Метилтиозамещенн пиридопиримидин 1в при реакции с АДКЭ образует продукт расщепле! тетрагидропиридинового кольца - метоксиметилзамещенный пиримидин 20, а I, реакции с метилпропиолатом и ацетилацетиленом смесь метоксиметилзамещенн!

пиримидина 18, 19 и азоцина 12, 17, в которой последний преобладает, и его выход достигает 65%. Таким образом, показано, что реакции преимущественно протекают по двум направлениям и сопровождаются образованием смеси продуктов расщепление и расширения.

Изомерные пиридо[4,3-</] и [3,4-с/]пиримидины 1е и 6 реагируют с метилпропиолатом в метаноле одинаково легко. Из 1е образуется смесь пиримидоазоцина 21 (35%) и 5-метоксиметилпиримидина 22 (60%), из 6 только продукт расширения тетрагидропиридинового кольца - пиримидо[4,5-й(|азоцин 23 (89%). Такое течение тандемных превращений обусловлено, по-видимому, различной способностью конденсированного пиримидинового фрагмента делокализовать +5г на метиленовых группах Сз и Св в промежуточных цвиттер-ионах А и А1, что объясняет их различную активность в нуклеофильных превращениях. Расчеты частичных зарядов проведенные по комбинированному методу Хюккеля в программе СЬет ЗО показали, что +52 в интермедиате А1 равен 0.027, для интермедиата А это значение примерно в два раза меньше и составляет 0.016. Эти данные хорошо согласуются с нашими предположениями (Схема 5).

Схема 5

С02Ме

С02Ме

НЫ

^N1 N

„Вп

С02Ме

1е

НЫ

и

^Гвп

С02Ме

2.2 Трансформации тетрагндропиридо|4,3-(/]г1нрим11дннов, коидснсированн, по пиримидиновому фрагменту с азолами

С целью изучения влияния типа конденсированного азолыюго кольца пиримидиновому на направление трансформаций такого рода систем под действи алкинов, а также с целью получения производных, интересных для биологическс скрининга, нами изучено взаимодействие тетрагидропиридо[4,3-о!]пиримидин< аннелированных с изоксазольным (2а-г), тиазольным (За-г), тиадиазольным (4а, б) триазольными (5а-в) фрагментами с метилпропиолатом, ацетилацетиленом, АДКЭ метаноле при различных температурах. В отличие тетрагидропиридопиримидинов 1а-в их изоксазолконденсированные аналоги метаноле при -20°С дают только продукты Гофмановского расщеплен тетрагидропиримидинового кольца - 5-винил-6-(А'г-винил-./У-

аминометил)изоксазоло[2,3-а]пиримидин-7-оны 24-33 (36-95%) (Схема 6).

Схема

О ОМе

36 (75%) Вп

С02Ме МеОН, НСООН

кипячение

-У

-У

X

Ме

М' 2а-г

МеОН, -20°С

А

МеО"

АДКЭ

МеОН -20°С

АДКЭ МеОН

этанол, кипячение

24-26 И=Ме, 24 Х=Н, У=С02Ме; 25 Х=Н, У=СОМе; 26 Х=У=С02Ме; 27, 28 К=Вп, 27 Х=Н, У=С02Ме, 28 Х= У=СОМе; 29-31 Я=Рг-1, 29 Х=Н. У=С02Ме, 30 Х=Н, У=СОМе, 31 Х=У=С02Ме; 32, 33 В=СН2СН2Р|-1, 32 Х=Н У=С02Ме, 33 Х=Н, У=СОМе.

Реакция начинается с образования цвиттер-нона А, который с участием молекулы метанола превращается в Б, Гофмановское расщепление которого под действием образующегося метоксид-аниона приводит к 5-винилзамещенным 24-33. Такое течение трансформации обусловлено, по-видимому, способностью изоксазолопиримидинового фрагмента делокализовать дефицит электронов на С8 (а - положение к аммонийному азоту), что делает невозможным нуклеофильную атаку по этому положению. Последующее депротонирование метанола анионным центром цвиттер-иона А обуславливает образование метоксид-аниона. А'-Фенэтилзамещенный изоксазолопиримидин 2г в условиях реакции неожиданно превращается в метоксиметилзамещенный изоксазолопиримидин 34. В кипящем этаноле происходит дебензилирование цвиттер-иона, образующегося из АДКЭ и Лг-бензилзамещенного 26. В результате образуется Ы-

диметоксикарбонилвинилзамещенный изоксазолопиримидин 35 (40%). Участие метоксид-аниона в расщеплении тетрагидропиридинового фрагмента в 2а-г было подтверждено нами экспериментально. При взаимодействии изоксазолопиридопиримидина 26 с метилпропиолатом в метаноле в присутствии муравьиной кислоты (схема 6), которая дезактивирует метоксид-ионы, был получен продукт расщепления тетрагидропиридинового кольца с участием молекулы метанола 6-(метоксиметил)-2-метил-7-оксо-7#-изоксазоло[2,3-д]пиримидин 36.

Гофмановское расщепление тетрагидропиридинового кольца под действием метилпропиолата, ацетилацетилена и АДКЭ в тех же условиях происходит и в тиазоло-, тиадиазолоконденсированных пиридопиримидинах За-г, 4а,б. 7-Винил-5//-тиазоло[3,2-£г]пиримидины 37-45 получены с выходами 56-95%. При этом в реакции Л^-изопропилзамещенного тиазолопиридопиримидина Зв наблюдается только расщепление тетрагидропиридинового кольца с участием молекулы метанола, что приводит к образованию 4-метоксиметилзамещенного тиазоло[3,2-(з]пиримидина 46 (56%) (схема 7).

Схема

37 Р!=Ме, Х=Н, У=С02Ме; 38-40 Р^Вп, 38, 39 Х=Н, 38 У=С02Ме, 39 у=СОМе, 40 Х=У=С02Ме; 41, 42 К=Рг-/, Х=Н, 41 У=С02Ме, 42 У=СОМе; 43-45 В=СН2СН2РЬ, 43, 44 Х=Н, 43 У=С02Ме, 44 У=СОМе, 45 Х=У=С02Ме.

Тиадиазолоконденсированные тетрагидро-5//-пиридо[4,!

¿/][1,3,4]тиадиазоло[3,2-а]пиримидин-5-оны 4а,б при взаимодействии активированными алкинами в метаноле при -15^-20сС , образуют исключительг продукты расщепления тетрагидропиридинового кольца по Гофману (схема 8), винилзамещенные тиадиазолопиримидины 47-50 получены с выходом 20-60%.

Схема

4а,б 47-50

47 И=Ме, Х=Н, У=С02Ме; 48-50 К=Вп; 48, 49 Х=Н; 48 У=С02Ме, 49 У=СОМе, 50 Х=У=С02Ме.

По иному протекает взаимодействие 4-Я-2-(метилтио)-5,6,7,8-тетрагидро-[4,; <г/][1,2,4]триазоло[1,5-д]пиримидин-9(4//)-онов 5а-в с метилпропиолатом ацетилацетиленом. Из-за плохой растворимости триазолопиридопиримидинс реакцию проводили в кипящем метаноле. В этих условиях в течение одного часа выходами от 52 до 85% были получены продукты расширена тетрагидропиридинового кольца - [1,2,4]триазоло [Г,5':1,2]пиримидо[4,5-с(]азоцин 51-55. Возможно, такое течение реакции тандемных превращений обусловлен наличием у триазольного производного, в отличие от других азолов, прототропно таутомерной формы Б, которая уменьшает электронодонорные свойстп триазолопиримидинового фрагмента. Это благоприятствует стабилизаци

переходного состояния типа В, ведущего к расширению тетрагндропиридинового кольца (Схема 9).

ийо"

н ™

А

II

МеОН, кипячение

Г

МезЧ'Х X

Л-к

м'

Н

N м НБ 5а-в

51 В=Ме, У=СОгМе; 52, 53 Я=Вп, 52 У=С02Ме, 53 У=СОМе; 54, 55 Р!= СН2СН2Р11, 54 У=С02Ме, 55 У=СОМе.

Схема 9

МеэЧД )

N

Н

Л-п

51-55

На примере Л-бензилзамехценного триазолопиримидоазоцина 52 с помощью РСА (рис. 2) было показано, что данный азоцин имеет триазолопиримидиновый фрагмент, соответствующий таутомеру Б.

Рис. 2 Проекция пространственной модели молекулы пиримидоазоцина 52 с молекулой ДМСО по данным РСА и нумерация атомов.

Тетрагидроазошшовый фрагмент молекулы 52 имеет конформашпо искаженной ванны. Триазолопиримидиновый фрагмент почти плоский. Длины связей С11 - N12 и С9 - N10 равны 1.327 и 1.319 А соответственно и являются кратными.

Представлялось важным экспериментально показать, что образование азоцинов 51-55 происходит из таутомерной формы Б, с этой целью в реакцию тандемных превращений с метилпропиолатом и ацетилацетиленом был введен бензилированный по азоту пиримидинового кольца триазолопиридопиримидин 7, структура которого была подтверждена данными РСА (рис.1). Мы ожидали получить в результате тандемных превращений продукт расширения цикла -триазолопиримидоазоцин. Однако были получены продукты расщепления тетрагидропиридинового кольца 5-винил[1,2,4]триазоло[1,5-<я]пиримидины 56, 57 с выходами 89 и 85 % соответственно (схема 10).

Схема 10

56 У=С02Ме, 57 У=СОМе.

Таким образом, остается полагать, что расширение тетрагидропиридинового кольца протекает в таутомере А, после чего образующийся триазолопиримидоазоцин изомеризуется в термодинамически более стабильный Б с ароматическим триазольным фрагментом.

2.3 Синтез 4-аминозамещеш1ых тетрагидропиримидо[4,5-^|азоцинов

Синтез 4-аминозамещенных пиримидоазоцинов, содержащих ароматический пиримидшговый фрагмент осуществлен, с одной стороны, с целью изучения биологической активности (многие лекарственные препараты содержат ароматический пиримидииовый фрагмент), с другой стороны для установления влияния ароматизации 4-оксопиримидинового фрагмента на направление трансформаций тетрагидропиридинового кольца под действием алкинов.

Было исследовано два подхода к синтезу аминозамещенных тетрагидропиримидоазоцинов. Первый включал ароматизацию 4-оксопиримидинового фрагмента - превращения их в 4-трифлат- и аминопроизводные и последующее взаимодействие полученных соединений с активированными алкинами. Второй - синтез пиримидоазоцинов и ароматизацию их оксопиримидинового фрагмента.

Тетрагидро[4,3-с/]пиримидины 1а и 1д действием трифлатангидрида превращали в 4-трифлатзамещенные производные 58, 59, из которых с помощью нуклеофильного замещения действием морфолина получали 4-морфолинзамещенные тетрагидропиримидины 60, 61. Однако оказалось, что при действии ацетилацетилена и метилпропиолата в метаноле и в том и в другом случае имеет место Гофмановское расщепление тетрагидропиридинового кольца и образование 6-винилзамещенных пиримидинов 62,63 (Схема 11).

Схема 11

ж

РК

N 1а, д

П20

СН2С12, Ру

нн

р^V

58 (82%)

59 (93%)

МеОН кипячение

СОМе

О

тг=ЗО2СР3

58,60 Я=Рм; 59, 61 И=Ме.

62 (52%)

N

РЬ N

60 (74%)

61 (88%)

N

-И

МеОН кипячение

^^-СОМе

^С02Ме

Ме

63 (83%)

Таким образом, аннелирование тетрагидропиридинового кольца с ароматическим пиримидиновым фрагментом подавляет процесс расширения тетрагидропиридинового цикла до азоцинового.

Второй подход к синтезу 4-аминозамещенных тетрагидропиримидоазоцинов оказался успешным. Тетрагидропиридопиримидин 1а действием метилпропиолата превращали в пиримидоазоцин 8. Действие трифлатангидрида в дихлорметане при 0°С приводило к образованию трифлатзамещенного 64 практически с количественным выходом. Далее при действии первичных и вторичных аминов в кипящем диоксане в присутствии поташа с выходами от 39 до 96 % были получены целевые 4-аминозамещенные тетрагидропиримидо[4,5-</|азоцины 65-74 (Схема 12).

Схема 12

HN

А

Ph N

1а

О

.Рг-I ,^С02Ме

N

% I

МеОН Ph N^

С02Ме ^Рг-/

8 (70%),

Tf20

OTf СОгМе

__ fY4) _

сн2сь,ру _/Sr.;

64 (98%),

1r2

HNR'R: K,CO

Nr1r2 C02Me

4

диоксан, ph' кипячение

"Pr-i NR R 65

65-74

LJ

N H2N 69 4 ;70 ^

NH

; 71

NH

;72

NH

OH

14

3. Биологическая активность некоторых синтезированных пиримидоазоцинов

На фармацевтическом факультете Университета г. Бари (Италия) была изучена способность ряда пиримидоазоцинов ингибировать ацетил- и бутирилхолинэстеразы (Таблица 1). Наиболее высокую способность (в области наномолярных концентраций) проявили 4-замещенные пиримидоазоцины 68-71, имеющие в четвертом положении диаминопропильную и диаминоэтильную группы. Эти соединения интересны в качестве скафолдов для поиска препаратов против нейродегенеративных заболеваний. В Российском онкологическом научном центре им. H.H. Блохина РАМН. В опытах in vitro на культуре опухолевых клеток толстой кишки человека линии LS 174Т была изучена цитотоксическая активность ряда 4-

аминозамещенных пиримидоазоцинов (Таблица 2). Все соединения рекомендованы для исследования противоопухолевой активности в системе in vivo. Наибольший интерес для изучения in vivo представляет соединение 65.

Таблица 1. Ингибирование пиримидоазоцинами ацетил- и бутирилхолинэстераз.

№ соед. Формула ChE ингибирование, IC50 (uM)

AChE В ChE

о С02Ме 29 33

о С02Ме "fVS 18 100

о С02Ме VSrS 12 1.8

jxr >100 30

8 - >20 45

52 - 100 24

64 - 15 35

66 - 30 5.2

68 - >30 0.35

69 - >30 0.17

70 - >20 0.37

71 - 25 0.42

74 - 22 3.0

Таблица 2. Изучение цитотоксической активности 4-аминозамещенных пиримидоазоцинов in vitro.________

№ соед. Формула 1С50(цМ)

C6H4F -о С") N СОгМе ДЗ- Me N^-' Me 0.9

65 - 0.2

66 - 0.6

73 - 0.6

Выводы

1. Осуществлен синтез и впервые проведено систематическое изучение закономерностей трансформаций замещенных и конденсированных тетрагидропиридопиримидинов под действием активированных алкинов. Вся полученная информация является оригинальной и не имеет аналогов в литературе.

2. Впервые показано, что 4-оксотетрагидропиримидо[4,3-£/]- и -[3,4-^]шфимидины под действием терминальных активированных алкинов в метаноле превращаются в результате расширения тетрагидропиримидинового кольца в тетрагидропиримидо[4,5-г/]- и -[5,4-й(]азоцины. Процессы трансформации под действием АДКЭ сопровождаются расщеплением тетрагидропиридинового кольца с участием молекулы метанола.

3. Впервые установлено, что основным направлением превращений тетрагидропиримидо[4,3-с?]пиримидинов с ароматическим пиримидиновым фрагментом под действием алкинов в метаноле является Гофмановское расщепление тетрагидропиридинового кольца, что приводит к образованию 6-винилзамещенных пиримидинов.

4. Найдено, что оксотетрагидропиридопиримидины, аннелированные с изоксазольным, тиазольным и тиадиазольными циклами, при действии алкинов в метаноле в результате расщепления тетрагидропиридинового кольца превращаются в 5(7)-винил-6-(АГ-винил-Л?-Л-аминометил)изоксазоло(тиазоло,тиадиазоло) пиримидины.

5. Показано, что 2-метилтиотетрагидропиридо[4,3-йЭД1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-9-оны в результате расширения тетрагидропиридинового цикла превращаются в триазолопиримидоазоцины. Найденная особенность обусловлена, возможно, прототропной таутомерией в триазольном фрагменте молекулы.

6. Разработан синтетический подход к получению 4-аминозамещенных тетрагидропиримидо[4,5-й]азоцинов с ароматическим пиримидиновым кольцом, основанный на ароматизации пиримидоазоцинов трифлатангидридом и последующем нуклеофильным замещением трифлатной группы на аминную.

7. Изучена биологическая активность ряда синтезированных пнримидо[4,5-¿/]азонинов. Среди них найдены вещества, способные ингибировать бутирилхолинэстеразу в наномолярных концентрациях, а также обладающие высокой и избирательной цитотоксической активностью.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Л. Г. Воскресенский, Т. Н. Борисова, М. В. Овчаров, Л. Н. Куликова, Е. А. Сорокина, Р. С. Борисов, А. В. Варламов. Трансформации тетрагидропиридо[4,3-аОпиримидинов [в]-конденсированных с изоксазольным, тиазольным, тиадиазольным и триазольным фрагментами под действием активированных алкинов. // Химия гетероциклических соединений - 2008. —44. - № 12. - с. 18611872.

2. М.В. Овчаров. Синтез и реакционная способность пиримиди[4,5-</]азоцинов. // XLIV Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии. Москва. - Тез. докл. - 2008. - С. 73.

3. Овчаров М.В., Куликова Л.Н., Борисова Т.Н., Воскресенский Л.Г. Тетрагидропнримидо[4,5-йПазоцины. // Проблемы теоретической и экспериментальной химии. Екатеринбург. - Тез. докл. - 2008. - С. 297.

4. А. С. Касаточкина, М.В. Овчаров. Изучение взаимодействия JV-алкилированных тетрагидропиридопиримидинов с активированными алкинами. // XLV Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии. Москва. - Тез. докл. - 2009. - С. 130-104.

5. М.В. Овчаров. Синтез различных 4-аминозамещенных пиримидо[4,5-с1]азоцинов. // XLV Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии. Москва. - Тез. докл. - 2009. - С. 127-128.

6. М. V. Ovcharov, А. V. Varlamov, L.G. Voskresensky, A. S. Kasatochkina. 4-Aminosubstituted pyrimido[4,5-idazocines.// Fifth International Conference on Organic Chemistry for Young Scientists (InterYCOS-2009). Saint-Petersburg, Russia. - Тез. докл. - 2009. - P. 50.

7. А. В. Варламов, М. В. Овчаров. Тандемные превращения тетрагидрогшримндо[4,3-</|пиримидинов под действием алкинов. //

II Международная конференция «Техническая химия. От теории к практике». Пермь. - Тез. докл. - 2010. - С. 102-105.

8. Овчаров М. В., Варламов А. В. Разработка синтетических подходов к получению пиримидоазоцинов. // труды Всероссийской научной молодежной школы-конференции «Химия под знаком сигма. Исследования, инновации, технологии». Омск. - Тез. докл. - 2010. - С. 204-5.

9. Е. С. Чернецова, М. В. Овчаров, 10. Ю. Хомяков, П. О. Бочков, А. В. Варламов. Использование масс спектрометрии DART для экспрессного подтверждения брутто-формул гетероциклических соединений. // Известия Академии наук. Серия химическая.- 2010.-№ 10.-С. 1963-1964.

Овчаров Максим Викторович (Россия) ИЗУЧЕНИЕ ПРЕВРАЩЕНИЙ ПИРИДОПИРИМИДИНОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ АЛКИНОВ Изучены тандемные трансформации тетрагидропиридо[4,3-<^]пиримидинов, тетрагидропиридо[3,4-£/1пиримидинов, тетрагидропиридо[4,3-а]пиримидинов

аннелированных с изоксазольным-, тиазольным-, тиадиазольным-, и триазольным циклами, тетрагидропиридо[4,3-£/]пиримидинов с ароматическим пиримидиновым фрагментом под действием активированных алкинов. Установлено, что тетрагидропиридиновый цикл тетрагидропиридо[4,3-^пиримидинов и тетрагидропиридо[3,4-а!]пиримидинов под действием активированных алкинов может расширяться с образованием тетрагидропиримидо[4,5-с/)азоцинов, тетрагидропиримидо[5,4-с/]азоцинов соответственно и расщепляться с присоединением молекулы метанола и образованием метоксиметилзамещенных пиримидинов. В реакциях аннелированных тетрагидропиридо[4,3-й?]пиримидинов и тетрагидропиридо[4,3-^пиримидинов с ароматическим пиримидиновым фрагментом преобладает Гофмановское расщепление с образованием винилзамещенных пиримидинов. 4//-Триазолопиридо[4,3-д?]пиримидиньг с

метилприпиолатом и ацетилацетиленом в результате расширения цикла превращаются в гексагидро[1,2,4]триазоло[Г,5':1,2]пир(1Мидо[4,5-с/]азоцц[1Ы. Разработан оригинальный метод синтеза 4-аминозамещенных пиримидо[4,5-(iJa-iouHiioii. Показано что характер трансформации в тетрагидропиридопиримидинах зависит от электронных эффектов пиримидинового фрагмента.

Ovcharov Maxim Viktorovich THE STUDY OF TRANSFORMATIONS OF PYRDOPYRIMIDINES UNDER THE ACTION OF ALKYNES The tandem transformations of tetrahydropyrido[4,3-(ijpyrimidines, tetrahydropyrido[3,4-i/]pyrimidines, tetrahydropyrido[4,3-<f]pyrimidmes annulated with isoxazole-, thiazole-, thiadiazole-, triazole- cycles and tetrahydropyrido[4,3-cf]pyrimidines containing aromatic pyrimidine unit under the action of activated alkynes were investigated. It was shown that tetrahydropyridine ring in tetrahydropyrido[4,3-i/]pyrirnidincs and tetrahydropyrido[3,4-cf]pyrimidines under action of terminal alkyne can undergo either the expansion leading to the formation of tetrhydropyrimido[4,5 t/Jazocines, tetrhydropyrimido[5,4-c/]azocines respectively or cleavage with methane addition and formation of methoxysubstituted pyrimidines. Gofman expansion yieldin vinylsubstituted pyrimidines is dominant in the reactions of annulate tetrahydropyrido[4,3-<f]pyrimidines or tetrahydropyrido[4,3-i/]pyrimidines with aromati pyrimidine motif with alkynes. Interaction of methylpropiolate and acetylacetylene wit 4#-triazolopyrido[4,3-e0pyrimidines give hexahydro[l,2,4]triazolo[r,5':l,2]pyrimido[4,f ci]azocines as the result of ring expansion. A new original synthetic approach towards A aminosubstituted pyrimido[4,5-arJazocines was elaborated. It was shown that the directio of transformations in tetrahydropyridopyrimidines depend on electronic effects с pyrimidine ring.

Подписано в печать 09.11.10. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Усл. печ. л. 1,25. Заказ 1243

Типография Издательства РУДН 117923, ГСП-1, г. Москва, ул. Орджоникидзе, д.З

Введение.

1 Глава 1. Литературный обзор.

Взаимодействие третичных аминов с активированными алкинами.

1.1 Перегруппировка аза-Кляйзена.

1.1.1 Взаимодействие аллиламинов с АДКЭ.

1.1.2 Реакции расширения и расщепления цикла под действием алкинов.

1.2 Реакции азиридинов и азетидинов с активированными алкинами.

1.3 Радикальная и каталитическая активация алкинов.

1.4 Реакции азинов с алкинами.

1.4.1 Реакции присоединения к азотистым гетероциклам.

1.4.2 Амины как катализаторы нуклеофильного присоединения.

1.4.3 Другие примеры взаимодействия.

1.5 Реакции тетерагидропиридинов с активированными алкинами.

1.6 Реакции тетрагидропиримидинов и тетрагидропиразинов с активированными алкинами.

1.7 Реакции гексагидроазепинов с активированными алкинами.

2 Глава 2. Обсуждение полученных результатов

2.1 Синтез тетрагидропиридо[4,3-й?]пиримидинов.

2.2 Трансформации тетрагидропиридо[4,3-^0 и [3,4-оГ]пиримидинов под действием алкинов:.

2.2.1 Трансформации 21замещенных тетрагидропиридопиримидинов.

2.2.2 Трансформации тетрагидропиридо[4,3-б/]пиримидинов, конденсированных по пиримидиновому фрагменту с азолами.

2.2.3 Синтез 4-аминозамещенных тетрагидропиримидо[4,5-й?]азоцинов.

2.3 Биологическая активность некоторых синтезированных пиримидоазоцинов.

2.4 Спектральные данные и элементный анализ синтезированных соединений

3 Глава 3. Экспериментальная часть

3.1 Инструменты и методы.

3.2 Синтез тетрагидропиридо[4,3-а0пиримидинов.

3.3 Синтез продуктов взаимодействия с алкинами.

3.4 Синтез 4-аминозамещенных пиримидо[4,5-й(]азоцинов.

Выводы.

Развитие синтетических методов органической химии обусловлено поиском новых подходов к получению оригинальных органических соединений, изучением их реакционной способности и практически полезных свойств. Решение этих задач связано с открытием и исследованием новых реакций,, реагентов, каталитических систем, позволяющих проводить химические процессы стерео-, регио-и хемиоселективно.

В современной органической химии;отсутствуют общие методы синтеза средних1 восьми-десятичленных гетероциклов из. ациклических предшественников вследствие термодинамических ограничений; Особый интерес представляют азоциклы из-за своей высокой! биологической активности и распространенности в природе. Поэтому создание общих синтетических, подходов^ к получению- средних азоциклов является важной и актуальной задачей органической химии. Одним из способов: получения такого рода; систем из циклических; предшественников' является^ тандемная реакция^ взаимодействия третичных тетрагидропиридинов с активированными; электроноакцепторными группами алкинами. Эта реакция, была открыта, на кафедре органической химии РУДЫ;, и позволила; разработать препаративные методы синтеза различных аннелированных тетрагидроазоцинов и гексагидроазонинов с енаминным фрагментом.

Для установления:' синтетических границ; данной-; реакции, и: изучения влияния электронных эффектов аннелированного к тетрагидропиридиновому фрагменту гетероцикла представилось интересным изучить реакции тетрагидропиридо[4,3-б/]пиримидинов, тетрагидропиридо[3,4-й?]пиримидинов, тетрагидропиридо [4,3-йГ|пиримидинов конденсированных по пиримидиновому фрагменту изоксазольным; тиазольным, тиадиазольным, [ 1,2,4]триазольным фрагментами: Кроме; теоретического интереса это позволило; бы получить новые: пиримидоазоцины с енаминным фрагментом и другие соединения представляющие большой интерес для целей биологического скрининга;

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ТРЕТИЧНЫХ АМИНОВ С АКТИВИРОВАННЫМИ АЛКИНАМИ