Макроциклические соединения на основе урацила и его производных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

; На правах рукописи

\

005534513 |

СЕМЕНОВ ВЯЧЕСЛАВ ЭНГЕЛЬСОВИЧ ^

МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ УРАЦИЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

10 Ш 2013

Казань-2013

005534513

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук

Научный консультант: доктор химических наук, профессор Резник Владимир Савич

Официальные оппоненты: Чмугова Галина Алексеевна, доктор химических наук, профессор, Химический институт им. A.M. Бутлерова Казанского (Приволжского) федерального университета, профессор кафедры органической химии

Кравченко Ангелина Николаевна, доктор химических наук, доцент, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук, ведущий научный сотрудник

Бухаров Сергей Владимирович, доктор химических наук, профессор, Казанский национальный исследовательский технологический университет, заведующий кафедрой технологии основного органического и нефтехимического синтеза

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук

Зашита диссертации состоится «30» октября 2013 года в 14 часов 30 мин. на заседании диссертационного совета Д 022.005.01 при Федеральном государственном бюджетном учрежеднии науки Институте органической и физическои химии им. А£. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук по адресу: 420088, г. Казань, ул. Арбузова, 8, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН

Отзывы „а автореферат просим присылать в 2-х экземплярах по адресу: 420088, г. Казань, ул. Арбузова, 8, ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН.

Автореферат разослан «20» сентября 2013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета. м а р г,

кандидат химических наук yvw^^r^-^ - ^

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Макроциклические структуры - первые представители которых парадиклофаны и краун-эфиры были синтезированы в 50-60-х гг. прошлого века - представляются весьма перспективными объектами ввиду их трехмерной архитектуры, при соответствии которой трехмерной структуре биомишени, возможно достижение исключительно избирательного и прочного с ней связывания. Макроциклы, обладая большей конформационнной однородностью по сравнению с ациклическими аналогами, способны достигать определенной биомишени без неспецифических потерь - именно так действуют природные токсины, имеющие циклическую структуру, тетродотоксин, чирикитотоксин, столбнячный токсин, токсин клещевины, тубокурарин. Из природных источников выделено большое количество эффективных антибиотиков, активно использующихся в настоящее время и представляющих собой макроциклы. Циклическую структуру имеют также известные алкалоиды - кокаин, викристин. Сама природа создает циклические структуры для достижения селективного и прочного связывания.

Введение в структуру макроцикла пиримидинового фрагмента может придать соединению совершенно новые свойства, и в частности биологическую активность. Новые свойства макроциклов, не присущие ациклическим соединениям, могут появиться за счет дополнительных возможностей для связывания с различными субстратами, в том числе с биомишенями. Препараты на основе производных пиримидина применяются в разных областях медицины: как антимикробные (хлоридин, триметоприм), противоспалительные (метилурацил), антивирусные (азидовудин, ди-дезоксицитидин), гипотензивные (урапидил, миноксидил), противораковые (фторура-цил, фторафур) препараты. В ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН созданы высокоэффективный противоожоговый и иммуномодулируюший препарат ксимедон, про-тиволепрозный препарат диуцифон.

Пиримидиновый цикл обладает способностью к стэкинг-взаимодействиям за счет своей ароматической системы, способностью к водородному связыванию и комплексообразованию с катионами металлов за счет неподеленных электронных пар атомов азота или заместителей при пиримидиновом цикле. Пиримидиновый цикл входит в состав всех нуклеотидных оснований, а нуклеотидные основания помимо того, что являются строительными блоками ДНК и РНК, входят в состав соединений, обслуживающих сотни ферментативных реакций как в качестве коферментов, так и в качестве источника энергии. По-видимому, в структуре практически всех рецепторов имеются участки связывания с нуклеотидными основаниями, что позволяет использовать их в составе лекарственных препаратов в роли неспецифического фармако-форного фрагмента, усиливающего эффект специфического фармакофорного фрагмента за счет более прочного связывания с биомишенью. Учитывая вышеизложенное, перспективной представлялась концепция связывания традиционных специфических фармакофорных фрагментов с производными нуклеотидных оснований. Этот подход был успешно реализован проф. B.C. Резником с сотрудниками в ИОФХ им. А.Е.

Арбузова в ходе работ по созданию миорелаксантов нового поколения. Наличие урациловых, хиназолин-2,4-дионовых, аллоксазиновых фрагментов на определенном расстоянии от группировок, несущих ониевые атомы азота, увеличивает сродство к холинорецепторам, избирательность, и, как следствие, широту действия. Уменьшение конформационной подвижности соединений за счет перехода к циклическим структурам может либо еще усилить вышеназванные свойства, либо придать им совершенно иное направление. Таким образом могут быть созданы новые высокоэффективные лекарственные препараты широкого спектра действия и обладающие разноплановой биологической активностью.

К настоящему времени достаточно подробно исследованы макроциклы, содержащие нуклеотидные основания аденин или урацил, соединенные друг с другом ри-бозидфосфатными мостиками, в частности, циклическая аденозиндифосфатрибоза (cADPR), открытая in vivo в 1987 г. Пиримидинофаны - тип пиримидинсодержащих макроциклов, в которых пиримидиновые кольца соединены углеводородными мостиками, исследован значительно меньше, чем макроциклы на основе нуклеотидов и нуклеозидов. До наших работ практически отсутствовали универсальные методы синтеза пиримидинофанов различного состава и строения на основе исходных соединений одного типа. Отсутствовала информация о возможности синтетической модификации пиримидинофанов, например, введения в их состав каких-либо функциональных группировок. Минимальна была имеющаяся в научной литературе информация о конформационном состоянии пиримидинофанов в кристаллах и растворах, спектре невалентных внутри- и межмолекулярных взаимодействий между пиримидиновыми фрагментами пиримидинофанов. Также очень мало было известно о координационных, и, в частности, инклюзивных свойствах пиримидинофанов по отношению к нейтральным и заряженным субстратам, недостаточно была изучена биологическая активность пиримидинофанов. Совершенно ничего не было известно о способности пиримидинофанов образовывать в растворах организованные структуры, об агрега-ционных свойствах пиримидинофанов как в растворах, так и в твердом состоянии.

Пиримидинофаны, как ковалентно связанные друг с другом в циклическую систему производные пиримидина, и в частности, производные нуклеотидных оснований способны выступать в качестве неспецифического фрагмента, усиливающего действие специфического фармакофора и даже придающего ему новую направленность. Таким образом, могут быть получены новые высокоэффективные лекарственные средства. Другие важные аспекты, обуславливающие актуальность поиска методов синтеза и исследования свойств пиримидинофанов, заключаются в их потенциале в качестве лигандов для комплексообразования с нейтральными и заряженными субстратами, и как объектов изучения супрамолекулярной химии (процессы агрегации, молекулярное распознавание). Перспективными представляются структурные исследования пиримидинофанов, поскольку их макроциклическая топология ограничивает конформационную лабильность, тем самым стабилизируя определенное взаимное расположение производных нуклеотидных оснований. Такие исследования представ-

4

ляются весьма ценными, поскольку они дают редкую возможность получить информации о взаимном расположении нуклеотидных оснований и других группировок, например, алкильных радикалов, ароматических (в том числе гетероароматических) фрагментов в отсутствие сахарного остатка. Эта информация представляет немалый интерес для моделирования взаимодействий между интеркалируюшим агентом и нуклеиновыми кислотами, лекарственным препаратом и биомишенью, взаимодействий субстрат-рецептор.

Целью работы является разработка методов синтеза пиримидинофанов различного состава и строения, изучение структурных особенностей полученных макроциклов, а также их свойств - химических, координационных, агрегационных, биологических.

Соответственно, настоящая работа состоит из пяти взаимосвязанных друг с другом частей:

• Синтез пиримидинофанов, содержащих различное число пиримидиновых (урациловых) фрагментов, соединенных друг с другом различными способами, функционализация пиримидинофанов;

• Определение структурных особенностей пиримидинофанов в кристаллах и растворах;

• Оценка комплексообразующей способности пиримидинофанов по отношению к катионам металлов и нейтральным субстратам;

• Установление агрегационной способности пиримидинофанов;

• Определение биологических свойств пиримидинофанов.

Для достижения поставленной цели были сформулированы и решены следующие основные задачи:

- Разработка способа синтеза пиримидинофанов и мультипиримидинофанов, содержащих различное число урациловых фрагментов, исходя из общих исходных реагентов, введение в состав пиримидинофанов функциональных групп;

- Установление конформационной предпочтительности в кристаллах и растворах пиримидинофанов;

- Выявление практически полезных свойств новых пиримидинсодержащих макроциклов (комплексообразователи, наноконтейнеры, биологическая активность).

Научная новизна полученных результатов состоит в следующем:

• Впервые разработаны способы синтеза пиримидинофанов разнообразного состава и строения на основе единых исходных реагентов;

• Впервые для макроциклизации ациклических производных урацила используется реакция с параформом в присутствии однохлористой меди;

• Впервые синтезированы амфифильные формы пиримидинофанов различного строения с ониевыми и сульфониевыми группировками, входящими в состав как соединительных углеводородных мостиков, так и пиримидиновых колец;

Предложены способы модификации пиримидинофанов: функционализация мостиковых гетероатомов посредством их окисления и алкилирования. а также меж- и внутримолекулярное ковалентное связывание урациловых фрагментов, входящих в состав макроциклов;

Впервые обнаружены реакции сужения урацилового цикла до 5-гидрокс-гидантоинового и гидантоинового в процессе макроциклизации 1,3-бис(3-бромметилбензил)-5-бромурацила и 1,3-бис(5-бромпентил)-5-нитроурацила; Впервые установлено, что взаимодействие изомерных пиримидинофанов, содержащих два 6-метилурациловых фрагмента с транс- и г/ис-расположением карбонильных атомов кислорода, с параформом приводит исключительно к криптандоподобным пиримидинофанам. Установленная закономерность открыла путь к новым макроциклическим соединениям, синтез которых другими методами крайне сложен;

Впервые выделены индивидуальные геометрические транс- и г/ыс-изомеры пиримидинофанов, содержащих связанные друг с другом -(СН2)„К(К.)(СН2)„-цепочками два 5(6)-замещенных урациловых фрагмента, строение которых однозначно установлено в кристаллах и растворах;

Впервые установлено, что основными факторами, определяющими структурные особенности пиримидинофанов различного состава и строения в кристаллах и растворах, являются число и способы связывания урациловых фрагментов в составе макроцикла, длины соединяющих эти фрагменты полиметиле-новых цепочек, наличие лактамных группировок в составе урациловых фрагментов и присутствие в растворах пиримидинофанов доноров протонов; Впервые показана комплексообразующая способность пиримидинофанов различного строения: пиримидинофаны образуют комплексы с солями переходных металлов, электроноакцепторами из ряда хинонов, 9-алкилзамещенными аденинами, гидроксил- и аминосодержащими субстратами;

Впервые показана способность агрегатов амфифильных пиримидинофанов в водных растворах выступать в качестве нанореакторов для модельных реакций. Выявлено, что природа заместителей при урациловых фрагментах и в составе ониевых группировок пиримидинофанов определяет характеристики образующихся в водных растворах агрегатов макроциклов, и их отличия от агрегатов на основе классических ПАВ;

Установлено, что амфифильные пиримидинофаны обладают значительной антимикробной активностью, и в механизм их антимикробного действия специфический вклад вносят строение макроциклов и природа заместителей при урациловых фрагментах;

Обнаружено, что пиримидинофаны в отличие от ациклических аналогов - ингибиторов ацетихолинэстеразы демонстрируют переход от выраженной анти-холинэстеразной активности до слабого курареподобного действия.

Практическая значимость

- Разработаны универсальные методики синтеза пиримидинофанов различного состава и строения;

- Найдена новая реакция сужения урацилового цикла до гидантоинового, сопровождающаяся образованием гетероциклофана;

- Разработаны методики синтеза мультипиримидинофанов циклического и ациклического строения с межмолекулярными мостиками различной природы, а также криптандоподобных пиримидинофанов с внутримолекулярным мети-леновым мостиком;

- Предложены методики синтеза амфифильных пиримидинофанов различного строения с сульфониевыми и ониевыми группировками в составе соединительных полиметиленовых цепочек или пиримидиновых колец;

- Найдена конформационная система на основе однофрагментных пиримидинофанов, переключаемая донорами и акцепторами протонов;

- Среди макроциклов пиримидинового ряда и их ациклических аналогов найдены новые селективные экстрагенты катионов металла, в частности, катионов серебра;

- На основе амфифильных пиримидинофанов получены нанокомпозиции, способные в воде солюбшшзировать различные субстраты;

- Среди макроциклов пиримидинового ряда найдены новые биологически активные вещества, обладающие антимикробной и холинотропной активностью;

- Выявлена высокая селективность амфифильных пиримидинофанов по отношению к золотистым стафилококкам и дрожжевому грибку.

На защиту выносятся следующие положения:

- Методы синтеза пиримидинофанов, содержащих различное число урацило-вых или 5(6)-замещенных урациловых фрагментов, исходя из 1-(ы-бромал-кил)урацилов, 1,3-бис(со-бромалкил)урацилов и а,со-бис(урацил-1-ил)алканов;

- Способы модификации пиримидинофанов функционализацией мостиковых гетероатомов посредством их окисления и алкилирования, а также введением внутри- и межмолекулярных мостиков в состав макроциклов;

- Влияние на конформационную предпочтительность и природу внутри- и межмолекулярных взаимодействий - 7г-л-контактов и водородных связей в кристаллах и растворах пиримидинофанов числа, способа связывания урациловых фрагментов в составе макроцикла, а также длины соединяющих эти фрагменты полиметиленовых мостиков;

- Комплексообразование пиримидинофанов с электроноакцепторами из ряда хинонов, 9-алкилзамещенными аденинами, гидроксил- и аминосодержащими соединениями, солями переходных металлов связыванием субстратов незамещенными имидными функциями, гетероатомами в составе соединительных цепочек. амино-группами при пиримидиновых кольцах макроциклов;

7

- Влияние на агрегационные свойства амфифильных пиримидинофанов в водных растворах природы заместителей при урациловых фрагментах макроциклов. состава ониевых группировок в соединительных полиметилено-вых цепочках, природы межмолекулярного мостика;

- Проявление значительной бактериостатической активности амфифильных пиримидинофанов по отношению к золотистым стафилококкам, специфический вклад в механизм антимикробного действия макроциклов;

- Инверсия холинотропных свойств пиримидинофанов в сравнении с изо-структурными им необратимыми ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Полученные в рамках данной диссертационной работы результаты,

сформулированные на их основе выводы и положения, выносимые на защиту, являются новым крупным научным достижением в органической химии макроцик-лических соединений, которое заключается в создании методов синтеза пиримидинофанов и мультипиримидинофанов, выявлении особенностей их структуры, комп-лексообразующих, агрегационных и биологических свойств.

Личный вклад соискателя. Автором диссертации сформулированы цели и задачи исследования, разработаны подходы к их решению, проведена интерпретация и обобщение полученных результатов, сформулированы выводы. Все включенные в диссертацию результаты получены самостоятельно автором или при его непосредственном участии. В диссертации использованы данные, полученные и опубликованные в соавторстве с профессором, д.х.н. B.C. Резником. Часть экспериментальных исследований проведены сотрудниками лаборатории Химии нуклеотидных оснований с.н.с. A.C. Михайловым, м.н.с. Р.Х. Гиниятуллиным при непосредственном участии автора, а также аспирантом А.Е. Николаевым. В ходе выполнения представленной работы была подготовлена и успешно защищена диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук.

Рентгеноструктурный анализ выполнен д.х.н. О.Н. Катаевой, д.х.н. А.Т. Губай-дуллиным, K.X.H. O.A. Лодочниковой, к.х.н. Ю.К. Ворониной. Исследования методом ЯМР проводились совместно с д.х.н. Ш.К. Латыповым, к.х.н. A.B. Козловым, к.х.н. C.B. Харламовым, аспирантом Л.Ф. Галиуллиной, методом ИК- и УФ-спектроскопии-с д.х.н. P.P. Шагидуллиным, к.х.н. A.B. Черновой и Г.М. Дорошкиной, методом люминесценции - с к.ф.-м.н. В.Д. Щербаковым, методом дипольных моментов - с д.х.н.

B.Е. Катаевым и к.х.н. А.П. Тимошевой, методом масс-спектрометрии - с к.х.н. Ю.Я. Ефремовым и к.х.н. Д.Р. Шарафутдиновой. Исследования амфифильных пиримидинофанов и их ациклических аналогов проводились совместно с д.х.н. Л.Я. Захаровой, к.х.н. М.А. Ворониным, к.х.н. Ф.Г. Валеевой, аспирантом Д.Р. Габдрахмановым. Экстракционные и потенциометрические эксперименты проводились совместно с к.х.н.

C.Н. Подъячевым и аспирантом Н.Е. Кашаповой. Биологические исследования проводились совместно с д.б.н. В.В. Зобовым, A.B. Ланцовой, к.б.н. К.А. Петровым, А.Д. Волошиной и Н.В. Кулик.

Результаты, полученные автором совместно с коллегами, опубликованы в науч-

8

ной литературе. Коллеги автора не возражают против включения этих результатов в

диссертационную работу.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях: II International Symposium "Design and Synthesis of Supramolecular Architectures" (Казань 2002); XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии» (Казань, 2003); «III International summer school «Supramolecular Systems in Chemistry and Biology» (Туапсе 2006), XXI, XXIII Международных Чугаевских конференциях по координационной химии (Украина, Киев, 2003, Одесса, 2007); V, VI Всероссийских научных семинарах «Химия и медицина» (Уфа, 2005, 2007); Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007), Первой международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), Научно-практических конференциях «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы применения и получения» (Украина, Новый Свет, 2009, 2011) International Symposium «Advanced Science in Organic Chemistry» (Украина, Мисхор, 2010), Всероссийской конференции по органической химии (Москва, 2009), Первой и Второй всероссийских научных конференциях «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2011, 2012); VI Международном симпозиуме "Supramolecular Systems in Chemistry and Biology (Франция, Страсбург, 2012); Итоговых научных конференциях ИОФХ им. А.Е. Арбузова (2002-2011).

Результаты исследований по синтезу изомерных криптандоподобных пирими-динофанов вошли в Важнейшие итоги РАН в 2011 г. («Научный доклад Президиума Российской академии наук. Научные достижения Российской академии наук в 2011 г.», стр. 201).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 126 работ, в том числе 79 тезисов докладов на различных конференциях, симпозиумах, конгрессах, 47 статей в отечественных и международных научных журналах (Изв. РАН, сер. хим., Коорд. Хим., Хим.-фарм. Ж., Ж. Орг. Хим., Ж. Общ. Хим., Коллоид. Ж., Кинетика и Катализ, Ж. Структ. Хим., Tetrahedron Lett., Tetrahedron, Eur. J. Med. Chem., Eur. J. Org. Chem., J. Incl. Macrocycl. Chem., Mendeleev Commun., Struct. Chem., J. Colloid, and Interface Sei., J. Phys. Chem., ACS Appl. Materials and Interfaces) и сборниках, в том числе 44 - в журналах, рекомендованных экспертным советом ВАК.

Работа выполнена в лаборатории Химико-биологических исследований (с 2009 г. лаборатория Химии нуклеотидных оснований) Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук, является частью исследований в соответствии с научным направлением Института по государственным бюджетным темам «Синтез и изучение структуры, химических и биологических свойств макроциклических соединений, содержащих в своем составе пири-мидиновые и триазиновые фрагменты» (№ госрегистрации 0120.0005796); «Фун-кционализация клешневидных и макроциклических соединений, содержащих N-гете-

9

роароматические и карбоциклические фрагменты, с целью придания им практически полезных свойств: растворимости, избирательного связывания, электропроводности, способности реагировать на внешние физико-химические воздействия» (№ госрегистрации 0120.0503489); «Разработка методов получения, изучение строения и свойств функциональных материалов, образующихся путем ковалентного связывания клешневидных и макроциклических соединений» (№ госрегистрации 0120.803969). Работа поддержана грантами Российского фонда фундаментальных исследований (05-03-32497-а, 07-03-00392-а, 10-03-003 65-а, 09-03-99011-р_офи, 11-04-12102-офи-м-2011), программами ОХНМ РАН «Химия и физикохимия супрамолекулярных систем и атомных кластеров», «Биомолекулярная и медицинская химия», программой Президиума РАН «Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов», Федеральными целевыми программами «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы» (г/к № 02.513.12.0018), «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» (соглашение № 8432).

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 428 страницах машинописного текста, включает 173 рисунка, 127 схем, 20 таблиц, и состоит из введения, трех основных глав, выводов, экспериментальной части и списка литературы, включающего 367 ссылок на отечественные и зарубежные работы.

Автор выражает глубокую признательность д.х.н., профессору B.C. Резнику, сотрудникам лаборатории Химии нуклеотидных оснований, всем коллегам, принимавшим участие в выполнении данной работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез пиримидинофанов различного состава н строения

Задачей данной работы является разработка общих способов получения макроциклических соединений, содержащих от одного до четырех фрагментов нуклеотидных оснований, на основе исходных реагентов сходного строения. В качестве фрагмента нуклеотидного основания будут использоваться 2,4(1Н,ЗН)-пиримидин-дион (урацил) и его производные, в частности 5,6-алкил-, галоген-, нитрозамещен-ные урацилы, а также конденсированные урацилы - 2,4(1 Н,ЗН)-хиназолиндион и ал-локсазин. Выбор урацила и его производных определяется более однозначным протеканием реакций с участием этих диазинов в сравнении с другими нуклеотидными основаниями - цитозином и пуринами. В частности, реакции алкилирования урацила проходят почти исключительно по атомам N пиримидиновых колец, тогда как в цито-зине реакции алкилирования протекают как по атомам N кольца, так и по атомам О и

N заместителей при пиримидиновом кольце.

Для исследования биологических свойств пиримидинофанов желательно введение в их состав специфических фармакофорных фрагментов. На наш взгляд, наиболее очевидным и простым вариантом как в синтетическом плане, так и в плане дальнейшего тестирования биологической активности макроциклов, представляется вве-

10

дение в состав пиримидинофанов положительно заряженной группировки, в частности ониевых и сульфониевых фрагментов. Известно, что ониевые и сульфониевые группировки ответственны за проявление антимикробных и холинотропных свойств, и именно на эти виды биологической активности будут тестироваться полученные соединения. Кроме того, такие структуры имеют амфифильное строение, и изучение их способности образовывать агрегаты в водных растворах представляет несомненный интерес. Далее, полученные пиримидинофаны могут быть, с одной стороны, посредством межмолекулярных мостиков соединены в мультимакроциклы, и, с другой стороны, в их состав могут быть введены дополнительные внутримолекулярные мостики, что придаст пиримидинофанам конформационную жесткость. Такая модификация пиримидинофанов также ставится в одну из синтетических задач данной работы. Интерес представляет изменение биологических и агрегационных свойств при переходе от «мономерных» макроциклов к пиримидинофанам с внутри- и межмолекулярными мостиками.

1.1 Исходные реагенты для синтеза пиримидинофанов, содержащих урациловые фрагменты

В качестве исходных реагентов для синтеза пиримидинофанов, содержащих различное количество урациловых фрагментов, использовались моно-1-(со-бромал-кил)урацилы 1а, 1,3-бис(со-бромалкил)урацилы 16 и а,ш-бис-(3,6-диметилурацил-1-ил)алканы 1в. Соединения 1а-в синтезировались в одну стадию взаимодействием в ДМФА мононатриевой соли 3-метил- или 3,6-диметилурацила 2а с 4-5-кратным избытком а,ш-дибромалкана, динатриевой соли урацила или 5,6-замещенного ураыила 26 с 8-10-кратным избытком а,со-дибромалкана или м<?/па-бис(бромметил)бензола, и 2-кратного избытка мононатриевой соли 3,6-диметилурацила 2а с а,ш-дибромалка-ном, соответственно. В реакции с а,<э-дибромалканами вводились также динатриевые

к' 1 /СН-1 я'^Х /Х-Вг ,СН, СН, Г о Г Г О I2'

XI XI " аУУсн- V? --

^нЛэ * ^ А -Л- ДА,

х^ х^ сн, О о СНз .1 I

Вг Вг 1л-45-61% 2а 26

1.-36-75% 16-15-81% ,в ""О"1

Я1. Я2=Н. алкил, Вг, OCH3.NO,; Х«.,-СН:С6Н,СН2, (СН,)„. п-3-10

соли конденсированных производных урацила - 2,4(1 Н, ЗН)-хиназолшшионов и аллоксазина, в результате чего выделены 1,3-бис(ш-бромалкил)-2, 4-хиназолиндионы 1г и !,3-бис-(5-бромпентил)аллоксазин 1д. Таким образом, исходные для синтеза пиримидинофанов соединения 1а-д получены из одних и тех же исходных реагентов - собственно урацила или замещенного урацила, которые переводятся в натриевые соли, и а,<о-дибромалкана или бис(бромметил)бензола. Регулирование соотношения реагентов, введение в реакцию либо избытка 11

и х-вг

Г II м

1г: К-Н, ОСН). л=5.6 - 27-60%

1д-21% ^-Нч^-Вг

натриевой соли, либо избытка а,(»-дибромалкана, позволяет с хорошими выходами получать вышеупомянутые соединения. В дальнейшем будет показано, как замещая концевые атомы Вг другими функциональными группами, комбинируя исходными реагентами, могут быть синтезированы пиримидинофаны, содержащие различное число урациловых фрагментов.

1.2 Синтез пиримидинофаное, содержащих один урациловый фрагмент

Нами осуществлено замыкание в цикл 1,3-бис(и-бромпентил или гексил)ура-цилов, а также замешенных урацилов реакцией с аминами, как алифатическими, так и содержащими ароматический фрагмент. При соотношении реагентов 1:1-1:3 и проведении реакций в н-ВиОН в присутствии поташа и каталитических количеств ЫВщ'ШС^ синтезированы пиримидинофаны За-в, содержащие урациловый, и различные 5(6)-замещенные урациловые, в том числе конденсированные урациловые фрагменты. В реакции вводили различные первичные амины: бензиламин, бензил-амины с заместителями донорной или акцепторной природы при бензольном кольце, находящимися в о-, м- или «-положении, оптически активный К-(+)-фенилэтиламин, анизидин, а также бензгидриламин, 1-нафтилметиламин, пропилфениламин и бутил-амин. Соединительные мостики представляют собой как конформационно лабильные полиметиленовые Ы'ур-(СН2),-.бК(СН2Ъ.6-Н3ур-, так и более конформационно жесткие ксилиленовые Ы/ур-СН2РЬСН2ЫСН2РЬСН2-Ы'ур-спейсеРы. Выходы макроциклов составляют 4-28%.

О,

У-м' ю-р у-м.

Х'' Я1

За: Я1, алкил, Вг, ОСН^ N0,: К1.н ОСН,:/1«3.4

Х-(СН,)„ п =3,4, л/-С,Н,: Вп сн^г

й1- Вл. Р|1. СНгЫГ, алкил

С целью увеличения выходов ниримидинофанов варьировались условия проведения синтезов. Однако, смена растворителя, проведение реакций в разбавленных растворах, в присутствии солей тетраалкиламмония, в частности в присутствии КВи4 Ш04 или Ж4 НВг, солей переходных металлов (Си304, №Вг2) не привели к существенному увеличению выходов пиримидиноциклофанов. Тем не менее, были сделаны следующие наблюдения: проведение реакции в СН3СЫ способствует образованию меньшего количества побочных продуктов, чем при ее проведении в н-ВиОН, хотя значительно и увеличивает время ее протекания (15-20 ч). Замена К2С03 на СэгСО, также способствует более однозначному протеканию реакций.

Правильность строения, приписанного как пиримидинофанам За-в, так и рассмотренным далее макроциклам, доказана комплексом физико-химических методов: элементного анализа, масс-спектрометрии (МС), рентгеноструктурного анализа (РСА) и ЯМР в растворах.

К,СО„ ВиОН. 100 "С Д-ы''

1.2.1 Однофрагментные пиримидинофаны с двумя Костиковыми атомами N

Для циклизации полиметиленовых цепочек при атомах N пиримидинового кольца урацилового цикла может быть применен и несколько иной подход, а именно связывание вторичных амино-групп, введенных в состав цепочек замещением атомов Вг в дибромидах 16. Реакцией соответствующего 1,3-бис(ш-бромалкил)урацила 16 с 20-кратным избытком этиламина синтезирован ряд 1,3-бис(со-этиламиноалкил)ураци-лов 4а с практически количественными выходами. При взаимодействии NH2Et с ди-бромидом 1г получен 1,3-бис(5-этиламинопентил)хиназолин-2,4-дион 46. Вместо NH2Et использовались аллиламин, додециламин и бензиламин, и в результате реакций этих аминов с 1,3-бис(5-бромпет:ил)-6-метилурацилом синтезированы 1,3-бис(5-ал-лил-, додецил- и бензиламинопентил)-6-метилурацилы 4в.

' Терминальные вторичные амино-группы бисаминов 4а объединялись в циклическую структуру введением между атомами N углеводородных мостиков. В результате реакций бисаминов 4а с и-, п-дибромксилиленами и 1,6-дибромгексаном в CHjCN в присутствии К2С03 с небольшими выходами выделены пиримидинофаны 5, содержащие в своем составе один урациловый фрагмент и два мостиковых атома N.

V ^Ь^ ^г/^С

NH3El, >-PrOH R,_/~4 Н Вг'Х-Вг - R'-Hf V \ —- hih * / »«.^Ч 60"70"С V\„

" Ьн " С>Н>

5: R^HiR^CH,. (СНг)6-25%,

R>H, Х- ХА20%;

1.2.2 Однофрагментные пиримидинофаны с мостиковъш атомом Б

В синтезе однофрагментных пиримидинофанов в качестве реагента, циклизую-щего 1.3-бис(ш-бром;1лкил)урацилы 16, может также исполь-V/ \ зоваться сульфид натрия »а23. В данном случае в отличие от

{ )=° / вышеописанных реакций 16 с первичными аминами замеще-

^ ние концевых атомов Вг на атом 5 требует более жестких ус-6а: II', Л2=Н, ал кил, вг; ловий - циклизацию посредством взаимодействия с Ыа28

хкснг)„и-2-4,л,.с,н4 проводили в ДМФА при 90-100 °С. В результате, исходя из

дибромидов 16, с выходами 8-38% получен ряд пиримидинофанов 6а,б с урациловыми и 2,4-хиназолиндионовым фрагментами с полиметиленовыми и ксилиленовыми соединительными мостиками.

1.3 Пиримидинофаны, содержащие два урациловых фрагмента

Пиримидинофаны, содержащие два урациловых фрагмента и атомы N в соединительных полиметиленовых цепочках, синтезированы взаимодействием 1,3-бис(м-бромалкил)урацилов 16 с !,3-бис(м-алкиламиноалкил)урацилами 4а,в в CHзCN при

температуре 75-80 °С в присутствии К2С03. Дибромиды 16 реагируют с бисаминами 4а,в. принимая при этом различную взаимную ориентацию карбонильных групп при С4 пиримидиновых колец. Это в итоге проявляется в том, что с одинаковой долей вероятности образуются изомерные пиримидинофаны, отличающиеся друг от друга взаимным расположением карбонильных групп 0^=0 при различных пиримидиновых кольцах - транс-изомерные пиримидинофаны 7а и г^ыс-изомерные пиримидинофаны 76. В некоторых случаях макроциклические транс- и «ыс-изомеры удалось выделить

0 " ^ к,со, | О'«1 " * кз

^ я2 сн3с^ к„ К5 а1

\—N Г-7 ын

*>—^ >=о " °=< у-я' и г 4=0 " о=<

о 4а,в » ^ 16-' 0 0 7б-' ¿5 »' °

в индивидуальном состоянии с помощью колоночной хроматографии на 8102- В других случаях изомерные пиримидинофаны выделялись и охарактеризовывались в виде смесей. Выходы индивидуальных макроциклических изомеров весьма невелики и

составляют 4-13%, общие же выходы смесей пирими-динофанов достигают 30%. Вместо урациловых фрагментов в состав изомерных пиримидинофанов могут быть введены и конденсированные производные ураци-ла. Взаимодействием 1,3-бис-(5-бромпентил)-2,4-хиназо-линдиона 1г с 1,3-(5-этиламинопентил)-2,4-хиназолин-дионом 46 в СН3СК в присутствии К2С03 с выходом 25% синтезирована смесь транс- и цис-изомерных пиримидинофанов 8а,б с двумя 2,4-хиназолиндионовыми фрагментами.

Геометрия молекул изомерных пиримидинофанов однозначно устанавливается методом РСА в кристаллах. Однако, даже в отсутствии данных РСА можно однозначно установить взаимную, транс- или цис-. ориентацию С7=0-групп при различных урациловых циклах в составе макроциклов на основании измеренных величин дипольных моментов (ДМ) растворов индивидуальных изомеров пиримидинофанов в бензоле: значение ДМ, близкое к 0, соответствует транс-расположению С4=0-групп, а значение ДМ около 9.0 Д - г/«с-расположению С^О-групп.

Соединительные мостики пиримидинофанов могут содержать не только атомы Ы, но и другие гетероатомы, в частности, атомы 5. Так, для замены концевых атомов Вг в дибромиде 16 (К'=Н, Я2=СН3, Х=(СН2)5) на атомы Б используется не Ыа;5, как в синтезе однофрагментных пиримидинофанов, а стандартная процедура введения тиольных групп - получение тиурониевой соли 9а и ее последующее разложение до

14

Г-С

8а

86 '

ин,

16

тиола 96. Реакция дитиола 96 опять же с дибромидом 16 в ОЬСЫ в присутствии С52СОз привела с общим выходом 29% к изомерным транс- и уыс-пиримидинофанам 10а,б, которые выделены и охарактеризованы в виде смеси.

о з юб з о

Используемые нами исходные реагенты - дибромиды 16 и бисамины 4а-в позволяют получать разнообразные макроциклические структуры, содержащие в составе полиметиленовых спейсеров не только гетероатомы, но и гетероциклические фрагменты. Например, реакция дибромида 16 (К'=Вг, Я2=Н, Х=(СН2)5) с 2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазолом в ДМФА в присутствии Na.FI приводит к смеси изомерных транс- и цис-гетероциклофанов 11а,б (выход 3%), а реакция бисамина 4а (К'=Н, Я =СН3, и=3) с цианурхлоридом в CHзCN в присутствии поташа - к смеси изомеров 12а,б (выход 6%).

да

не

С1

о.

» ^ СН> 1 / V" \ Е1 II [я

в I ¡1 а

Па ^ 120 Т

I С|

С1

1.3.1 Двухфрагментные пиримидинофаны, урацшовые фрагменты которых соединены через атомы С5 пиршшдиновых колец

Реакция формальдегида с урациловым, 6-амино-, 6-метилурациловыми фрагментами - хорошо известный метод введения метиленового спейсера между атомами С5 урациловых циклов. Эта реакция впервые использована нами в качестве способа ковалентного связывания урациловых фрагментов метиленовым мостиком, сопровождающегося переводом ациклического соединения в макроциклическое - пиримидино-фан. Замыкание в макроциклы 13а,б посредством С'СНгС5 -метиленового мостика осуществлено в результате реакций бис[а,е>-(3,6-диметилурацилил)пентил- и гексил]-этиламинов 14а,б с параформом. Соединения 14а,б синтезированы замещением тер-

» » „^""v., "...... 4) Ir

CH, H,C O O CH¡

15: я-З (a) -98%, 4 (6) -92% 14. n=3 (a) -72%, 4 (6) -82%

I

El

13: /1-3 (a)-11%, 4 (6)-18%

минальных атомов Br в алкильной цепочке при атоме N урацилового цикла этилами-iro-групгюй, также находящейся в составе алкильной цепочки при урациловом цикле. В данном случае в реакции вовлекались с одной стороны 1-(<а-бромалкил)-3,6-ди-метилурацилы la (R'=H, R2=CH3j Х=(СН2)5.й) и, с другой стороны - 1-(со-этиламиноал-кил)-3,6-диметилурацилы 15а,б, в свою очередь синтезированные замещением атомов Вг в бромидах 1а.

1.4 Синтез пиримидинофаное, содержащих три пиримидиновых фрагмента

Исходя из бромидов 1а,б и натриевых солей урацилов 2а,б, синтезированы различные типы пиримидинофанов, содержащие три пиримидиновых кольца. 1.4.1 Трехфрагментные пиримидинофаны, структурными фрагментами которых являются производные урацила

Путь к трехфрагментным пиримидинофанам 16а-д, состоящим из связанных между собой тиминового и двух 3-метил- или 3,6-диметилурациловых циклов, проходит через две стадии. Первая стадия представляет собой синтез ациклических соединений - 1,3-бис-[ос,<в-(3-метилурацил-1-ил или 3,6-диметилурацил-1-)алкил]тими-нов 17. В общем, выходы ациклических триурацилов увеличиваются с удлинением полиметиленовых цепочек. Вторая стадия - собственно стадия циклизации, введение между С5 пиримидиновых колец 3-метилурациловых или 3,6-диметилурациловых фрагментов метиленового мостика, проводилась перемешиванием ациклических триурацилов 17 с небольшим избытком параформа при 94-97 °С в 0.5н соляной кислоте в присутствии эквимольного количества однохлористой меди из расчета один атом Си на одну молекулу триурацила. Участие Си2СЬ в процессах связывания 3-ме-

о сн, y-N>

26 r <choh),o.shhci , >0

дмфа 5\_,/ r cuaci,

|\ , \ \ !

- "Ч '

о сн, ° сн,

17-30-48% 16: R=CH3; n=l (а)-3%. 2 (б)-28%.

3 (в)-29%, 4 (г)-30%; R=H, /1=2 (д)-12%

тил- и 3,6-диметилурациловых фрагментов соединений 17 не совсем ясно. В нашем распоряжении имеются следующие факты. Во-первых, в отсутствии ионов Cu(I) в реакционных смесях ациклических триурацилов и параформа по данным масс-спек-

16

трое электронного удара не обнаружены даже следы трехфрагментных пиримидино-фанов. Во-вторых, введение в реакции солей меди(П) или солей других переходных металлов, в частности использовались Cu(N03)2, CuS04 и NiBr,, также не приводит к целевым макроциклам. Можно допустить, что ионы Cu(I). координируясь с 3-ме-тил- и 3,6-диметилурациловыми фрагментами, обуславливают такое их взаимное расположение, что становится возможным образование С5СНгС - мостика.

Ациклические триурацилы с терминальными урациловыми фрагментами, содержащими незамещенные имидные Н3Н-функции - соединения 18а,б синтезированы с использованием другого подхода, а именно взаимодействием большого избытка силильных производных урацила - соединений 19 с дибромидом 16 (R'=CH3, R -Н, Х=(СН2)6). Реакции проводили без растворителя в атмосфере аргона при 110-120 °С. Данный синтетический подход - взаимодействие силильных производных урацила с 1 -(и-бромалкил)урацилами ранее успешно использовался для получения ряда <х,ю-бис(урацилил)алканов. Нами же впервые эта реакция распостранена на 1,3-бис(со-бромалкил)урацилы 16. Циклизация ациклического соединения 186 реакцией с пара-формом в присутствии Си2С12 дает с выходом 5% пиримидинофан 20 с двумя^незаме-

1 16 ^N _

N^OSifCH,),

19: R=CH, (a); H (6)

щенными Ы3Н-фрагментами. Малый выход макроцикла может быть объяснен отсутствием донорных заместителей при атомах С6 концевых пиримидиновых колец. Известно, что наличие СН3-группы или ЫН2-группы при С6 пиримидинового кольца способствует образованию мостика С5СН2С .

Образование пиримидинофана реакцией ациклического триурацила с парафор-мом легко устанавливается на уровне одномерного спектра ЯМР 'Н, а именно исчезновением в спектре ЯМР 'Н выделенного макроциклического продукта сигналов протонов при С5 пиримидиновых колец терминальных урациловых фрагментов, которые в свою очередь присутствуют в спектре ЯМР 'Н исходного ациклического триурацила, и появлением в спектре ПМР пиримидинофана синглета, соответствующего сигналам протонов метиленового С3СН2С5-мостика.

Несколько иной подход был применен к синтезу ациклического триурацила 21 с терминальными урациловыми фрагментами, несущими по две лаетамные группировки. Исходя из дибромида 16 (Я'=Н. К2=СН3, Х=(СН2)5) получен (5-кетоэфир 22, конденсация которого с тиомочевиной в абсолютном спирте в присутствии МаОЕ1 привела к ациклическому триурацилу 21. Выход соединения 21 невелик, что, по-видимому, связано с протеканием побочных реакций. Циклизация соединения 21 осу-

17

шествлена его реакцией с и-дибромксилиленом в ДМФА в присутствии ЫаН - с выходом 12% получен пиримидинофан 23, содержащий в своем составе урациловые циклы с незамещенными атомами N.

1.4.2 Трехфрагментные пиримидинофаны, структурными фрагментами которых являются производные урацила и цитозина

Взаимодействием 6-метил-2,4(2Н,4Н)-дитиопиримидина (6-метил-2,4-дитио-урацила) с а,са-диаминоалканами синтезирована серия Тч>:,-бис-(2-меркапто-6-ме-тилпиримидин-4-ил)алкилендиаминов и их динатриевых солей 24. Введение солей 24 в реакции с дибромидами 16 в ДМФА привело к образованию трехфрагментных пи-римидинофанов 25, содержащих один урациловый и два 6-метил-2-тио-4-аминопири-мидиновых (6-метилтиоцитозиновых) фрагмента. Выходы макроциклов находятся в интервале 7-25%.

25: Я'Д^Н, СН3,»-С|0Нг,; т=2-5, 10; л= 1-4, 8

1.5 Синтез пиримидинофанов, содержащих четыре урациловых фрагмента

Для синтеза четырехфрагментных пиримидинофанов в качестве двухфрагмен-тных строительных блоков использовались а,со-бис(3,6-диметилурацил-1-ил)алканы 1в. Соединения 1в реакцией с параформом в 0.5н растворе соляной кислоты в присутствии Си2С12 циклизуются с небольшими выходами в четырехфрагментные пирими-динофаны 26а-в. Пиримидинофаны - минорные продукты циклизации, основными же продуктами являются соединения олигомерного строения - бис[3,6-диметилурацил-1-ил(а,со-алкил-3,6-диметилурацил-1-ил)-5-]метаны. В некоторых случаях удалось выделить индивидуальные олигомеры, в частности соединения 27а,б.

1.6 Синтез внутри- и межмолекулярно ковалентно связанных пиримидинофанов

Настоящий раздел посвящен модификации некоторых из вышеописанных макроциклов. В данном контексте термин модификация включает в себя два подхода.

26: я=1(я>10%; 2(б)-10%; 4(г)-7%

27: т=0(а)-26%, \(6)-9%

Первый подход заключается в переходе к конформационно жестким криптандоподо-бным макроциклическим структурам посредством введения в состав молекулы пи-римидинофана внутримолекулярного мостика. Второй подход заключается в соединении молекул пиримидинофанов друг с другом межмолекулярными мостиками с целью получения мультипиримидинофанов.

1.6.1 Пиргшидинофаны с внутри- и межмолекулярными метиленовьши мостиками

Очевидный внутри- и межмолекулярный мостик, который удобно с синтетической точки зрения вводить в состав описанных выше пиримидинофанов - это, несомненно, метиленовый спейсер между атомами С3 урациловых циклов. Именно этот спейсер, легко вводимый реакцией исходных производных урацила ациклического строения с параформом, плодотворно использовался нами для конструирования пиримидинофанов различного состава и строения.

В реакции с параформом вводились однофрагментные пиримидинофаны За (R'=H, R2=CH3, R3=//-Bu) с дека- и додекаметиленовым мостиком, реакции проводили в 1.0 н растворе НС1 в запаянной стеклянной ампуле, которую погружали в масляную баню и нагревали ее до 145 °С в течение 35 ч. В результате получены межмолеку-лярно ковалентно связанные мультипиримидинофаны 28а,б. Интерес представляет следующее наблюдение: для протекания реакций с параформом производных 6-ме-тилурацилов ациклического строения достаточно нагревания реакционных смесей до температуры кипения растворителя - 0.5н раствора НС1 (100 °С), используемые же нами пиримидинофаны, как содержащие один 6-метилурациловый фрагмент - макроциклы За, так и рассматриваемые далее двухфрагментные пиримидинофаны с одним и двумя 6-метилурациловыми фрагментами, при этой температуре с параформом не реагируют - необходимы более жесткие условия. Мы связываем это с «макроциклическим эффектом» - потерей реакционной способности фрагментов или группировок в составе пиримидинофанов по сравнению с их простыми производными ациклического строения.

В результате реакций транс- и t/ыс-изомеров 7а,б (т=и=3, R =R =Н, R = R3=CH3, Rs=Et) с параформом в вышеприведенных условиях практически количественно выделены мультипиримидинофаны 29а,б. Поскольку в составе транс- и цис-

32: и=т=2(а) - 50%; 3(6)- 4%; 4{в) -52%

молекулярно ковалентно связанных пиримидинофанов 32а-в в случае реакций бензомеров 76 с параформом и отсутствие пиримидинофанов такого строения в продуктах реакций отранс-изомеров 7а с параформом может быть объяснено стерическими препятствиями для замыкания цис-изомеров в пиримидинофаны 31а-в. Как показало моделирование на шаро-стержневых моделях, такое замыкание требует искажения остова макроциклов из-за близкого расположения групп СбурСН3 и С'ур=0 в составе различных урациловых фрагментов. В результате возможным становится образование и энергетически менее выгодных продуктов линейного строения, которые далее цикли-зуются в пиримидинофаны 32а-в. Подтверждением этому является более, чем в 2 раза продолжительное по сравнению с транс-изомерами 7а протекание реакции цис-юо-

меров 76 с параформом.

Образование пиримидинофанов 30а-в-32а-в четко фиксируется в спектрах ЯМР 'Н их растворов: исчезают сигналы протонов при атомах С5 урациловых фрагментов исходных макроциклов 7а,б, и появляются сигналы, соответствующие сигналам протонов С5-СН2-С5-мостиков. Образование же очевидных и ожидаемых продуктов линейного строения - межмолекулярно ковалентно связанных пиримидинофанов линейного строения, подобных мультимакроциклам 29а,б, зафиксировано не было.

Таким образом, реакции изомерных пиримидинофанов с симметричными поли-метиленовыми мостиками (т=л), т.е. с одинаковым числом метиленовых групп по разные стороны от мостикового атома N. идут исключительно в сторону образования соединений циклического строения. Вероятно, что речь в данных случаях идет о самосборке - криптандоподобные пиримидинофаны и мультипиримидинофаны циклического строения образуются быстрее, чем мультипиримидинофаны линейного строения ввиду предорганизованности исходных макроциклов. Подтверждением этому является образование мультипиримидинофанов линейного строения в результате реакций параформа с пиримидинофанами 7а,б с несимметричными полиметиленовы-ми спенсерами (т=1,4, «=4,8, К'=К3=Н, Я2=а4=СН3, Я5=Е1).

1.6.2 Мультипиримидинофаны с межмолекулярными дииновыми и 1,2,3-триазоль-ными мостиками

Другие способы ковалентного связывания, используемые нами для синтеза мультипиримидинофанов - введение между урациловымн фрагментами межмолеку-

21

лярных 1,3-Дииновых и 1,2,3-триазольных мостиков.

Традиционный способ введения 1,3-дииновых мостиков между различными фрагментами - окислительное сочетание терминальных алкинов в присутствии солей Си(1) в варианте реакции Эглинтона. В реакции окислительного сочетания тройных связей в пиридине в присутствии ацетата меди вводились однофрагментные пирими-динофаны За (Х=(СН2)5: Я'=Н, аллил, пропаргил; Я2=СН3; Я3=н-Ви, пропаргил) и изомерные двухфрагментные пиримидинофаны 7а,б (и=3: Я =пропаргил; Я3=Н, Н/=Е0, несущие при урациловом цикле или алифатическом атоме N пропар-

гильный радикал. С хорошими выходами выделены мультипиримидинофаны ЗЗа-в и 34а,б.

Другой тип реакций, в которые вовлекались пиримидинофаны с пропаргиль-ными заместителями - это реакции диполярного 1,3-циклоприсоединения и,в частности, конденсация терминальных алкинов с азидами с образованием 4- и 5-замещенных 1,2,3-триазолов. Проведение конденсации азидов с алкинами в условиях реакции Хьюсгена-Мельдаля-Шарплеса (СиААС) - в водно-этанольном растворе в присутствии пентагидрата сульфата меди(П) Си804'5Н20 (1 мол.%) и аскорбата натрия Ыа06Н7С6 (10 мол.%) в качестве реагента, восстанавливающего Си(И) до Си(1) - позволяет получать исключительно 4-замещенные 1,2,3-триазолы. Введение в этих условиях в реакции с п-бис(азидо)ксилиленом пиримидинофана За (Х=(СН2)5'. Я1= пропаргил; Яг=СН3; К3=н-Ви) и транс-изомерного пиримидинофана 7а (п=3: К'=пропаргил; К2=Я4=СН3, Я3=Н, Я5=Е0 приводит с хорошими выходами к мультипиримидино-фанам 35,36, «мономерные» макроциклы в которых ковалентно связаны спейсерами, содержащими 4-замещенные 1,2,3-триазольные кольца.

1.7 Сужение пиримидинового кольца в ходе синтеза урацилсодержащих макроциклов

Нами обнаружены некоторые реакции сужения пиримидиновых колец 1,3-ап-килзамещенных 5-бром- и 5-нитроурациловых фрагментов в процессе получения соответствующих пиримидинофанов.

/Я У

-П-Г

^ У ■

У—N

О м'

<Ьо • ' о-, '

н,с р

% -»ГНГА^ЯТ)

5<ч >=о о=л

о у-ы

з Чн, 3 37агсн,

' '3 ' 3 м-

(\ >° о=< I

">с 3 '-гн 3 о

3 ^сн, 376

Выше показано, что реакции дибромидов 16 с бисаминами 4а приводят к изомерным пиримидинофанам с цис- и от/отис-расположением карбонильных групп С =0 при различных урациловых циклах. Попытка введения в состав таких пиримиди-нофанов 5-нитроурацилового фрагмента реакцией 1,3-бис(5-бромпентил)-5-нитро-урацила 16 (Х=(СН2Ь,Н.'=М02, Я2=Н) с 1,3-бис(5-этиламинопентил)-6-метилурадилом (4а: п=5, Я'=Н, Я2=СН3) неожиданно привела к образованию с выходом 12% смеси изомерных гетероциклофанов 37а,б с цис- и транс-расположением групп С=0 при различных гетероциклических фрагментах, соответственно, и в которых 5-нитроурацило-вый цикл претерпел трансформацию в 2,4-имидазолидин-дионовый (гидантоиновый) цикл. Структура соединений подтверждена данными МС ЭУ и ЯМР 'Н. Дополнительные эксперименты показали, что трансформация 5-нитроурацилового цикла в составе дибромида 16 произошла под действием бисамина 4а, в результате чего образовался соответствующий дибромид - 1,3-бис(5-бромпентил)гидантоин, который, реагируя с бисамином 4а, собственно и приводит к гетероциклофанам 37а,б. Таким образом, имеют место две практически одновременно протекающие реакции -сужение урацилового цикла до гидантоинового и реакция замыкания в макроцикл.

Другой случай обнаруженной нами трансформации урацилового цикла связан с взаимодействием амина с 5-бромурациловым фрагментом. Так, в результате реакции 1,3-бис(3-бромметилбензил)-5-бромурацила 16 (Х=л(-СН2С6Н4СН2, ГС.'=Вг, Я2=Н) с и-мето-ксибензиламином в н-ВиОН в присутствии К2С03 и каталитических количеств ТБА'Н804 помимо целевого пиримиди-нофана 38а нами было выделено кристаллическое вещество, которому на основании данных комплекса физико-химических методов исследования (МС ЭУ,ЯМР, ИК-спектроскопия) была приписана структура гетероциклофана 386, содержащего в своем составе гидроксигидантоиновый фрагмент. Нами показано, что реакция сужения 5-бромурацилового цикла до 5-гидроксигидантоинового цикла происходит на стадии взаимодействия дибромида 16 с амином. Как и в предыдущем случае, имеют место две реакции, проте-

кающие или одновременно, или последовательно - реакция сужения пиримидинового кольца до имидазолидинового и, собственно реакция макроциклизации.

Реакции сужения 5-нитроурацилового и 5-бромурацилового циклов до гидан-тоинового в составе гетероциклофанов, по-видимому, протекают по описанному в научной литературе механизму, предложенному для сужения урацилового цикла производных урацила, несущих акцепторные заместители при атоме С1 пиримидинового кольца, до пятичленного гетероцикла под действием нуклеофилов.

Таким образом, впервые в синтезе пиримидинофанов в качестве исходных реагентов использовались натриевые соли урацила и его производных, а также продукты их взаимодействия с а,ш-дибромалканами - 1-(и-бромалкил)-3,6-диметилураци-лы, 1,3-бис(со-бромалкил)урацилы, 1,3-бис(<в-бромалкил)-2,4-хиназолиндионы, 1,3-бис(ш-бромапкил)аллоксазины и а,со-бис(3,6-диметилурацил-1-ил)алканы. Использование этих исходных реагентов позволило осуществить направленный синтез пиримидинофанов разнообразного состава и строения, содержащих от одного до четырех пиримидиновых (урациловых) фрагментов, и различные гетероатомы (N,8) в соединительных полиметиленовых цепочках. Впервые в качестве способа внутри- и межмолекулярного ковалентного связывания урациловых фрагментов метиленовым спей-сером, сопровождающегося образованием пиримидинофана или мультипиримидино-фана, использовалась реакция с параформом. Впервые синтезирован ряд криптандо-подобных пиримидинофанов с межмолекулярным метиленовым мостиком и мульти-пиримидинофанов ациклического и циклического строения с метиленовыми, диино-выми, 1,4-бис(1,4-диметил-1,2,3-триазолил)бензольными мостиками. 1,3-Бис(о-бром-алкил)урацилы и 1,3-бис(со-бромалкил)-5(6)-замешенные урацилы выступают в качестве исходных реагентов не только в синтезе пиримидинофанов, но и гетероциклофанов - макроциклов, в состав которых входят пиримидиновые и другие гетероциклические, в частности, диазольные и триазиновые фрагменты.

2. Строение и свойства пиримидинофанов 2.1 Реакционная способность пиримидинофанов

Выше описывалась способность атома С5, пропаргильного заместителя при атоме С5 урациловых циклов, входящих в состав пиримидинофанов, вступать в реакции с

параформом, а также реакции окислительного сочетания и диполярного 1.3-цикло-присоединения. Однако, пиримидинофаны не вступают в некоторые другие взаимо-

действия. В частности, аплильные заместители в составе однофрагментных пиримидинофанов За инертны в присутствии катализатора Граббса как 1-го, так и 2-го поколения. Кроме того, с помощью стандартных методик не удалось (1) восстановить двойную связь урацилового цикла и нитро-группу при урациловом цикле пиримидинофанов За, (2) осуществить нуклеофильное замещение атома Вг при урациловом цикле пиримидинофанов За, (3) перейти к имидной группировке КН за счет удаления бензильного или бензгидрильного радикалов при атоме N в составе полиметилено-

39. У-БО (а)-77%; 502 (6)-46%

вого мостика пиримидинофанов За. По-видимому, такая инертность пиримидино-фанов связана с особенностями их трехмерной архитектуры.

Напротив, окисление мостиковых гетероатомов однофрагментных пиримидинофанов, в частности, атома Б осуществлено достаточно успешно. Литературная методика окисления алифатических атомов Б без проблем перенесена на пиримидинофан с атомом 8 в составе соединительной цепочки. В зависимости от условий проведения реакции окисление мостикового атома 5 пиримидинофана 66 перекисью водорода П202 в СН3СЫ приводит либо к сульфоксиду 39а (1 мол. % МпБОд, 0-20 °С), либо сульфону 396 (0.2М водный раствор ЫаНСОз, 1 мол. % МгбОд, 20-25 °С).

Другое направление функционализации гетероатомов в составе спейсеров пиримидинофанов связано с их алкилированием, переводом в заряженное состояние. Цель этих превращений - получение амфифильных форм пиримидинофанов на предмет исследования их агрегационных и биологических свойств.

Алкилирование однофрагментных и двухфрагментных пиримидинофанов с мостиковыми гетероатомами проводили взаимодействием макроциклов с 1.5-кратным избытком н-алкилбромида или бензилбромида в СН3СК Температурные условия проведения реакций выбирались в зависимости от степени расходования исходных макроциклов - интервалы 50-70 °С или 75 °С - кипячение реакционной смеси. Выходы алкилированных продуктов зависят от строения исходных пиримидинофанов и колебались от умеренных (30%) до практически количественных. Выделен ряд одно-, двухфрагментных и двухфрагментных изомерных пиримидинофанов 40а,б, 41 а,б, криптандоподобных пиримидинофанов 42а,б, мультипиримидинофанов 43-45, несущих ониевые группировки в составе полиметиленовых цепочек.

40: Я'^СНз, Яг=Н. и=3 (а)-33%; Я^Н. Я2-СН„ «-=4 (б)-90%

1 | 'оЧ л

о .„©*Е1 М— 3

4Вг

° 4Вг®'Ȉ 1 'л«««.0 'еЛ*-'

о л» "ш

. . ^ . сн.

41а Я' п-т-2-4

\УГГ , о НС , °

42: л=т=3(а) - 92%; 4(6) - 90%

Если алифатические мостиковые атомы N пиримидинофанов различного строения кватернизируются бромистыми алкилами, то в пиримидинофанах 6а,б и 10а,б с алифатическими атомами Б, а также в трехфрагментных пиримидинофанах 25а, содержащих два 6-метилтиоцитозиновых и один 5(6)-апкилзамещенный урациловый фрагменты, не удалось алкилировать бромистыми алкилами ни атомы Б в составе по-лиметиленовых цепочек, ни атомы N пиримидиновых колец, ни атомы Б при этих кольцах.

Алкилирование атомов Б в составе полиметиленовых мостиков и атомов N пиримидиновых колец 6-метилтиоцитозиновых фрагментов удалось провести взаимодействием пиримидинофанов 6а,б, 10а,б, 25 с метиловым и нониловым эфирами «-то-

н-^ИГ-

м

у

л.

к.

луолсульфокислоты, метиловыми эфирами метансульфокислоты и трифторметансульфокислоты. Реакции проводили в среде эфи-ров сульфокислот, используя их и как растворитель, и как реагент. Выходы амфифильных макроциклических тозилатов, мези-латов и трифлатов 46 практически количественные (85-97%), выходы тозилатов 47а-г, 48, 49а,б составляют 46-89%. На основании экспериментов с модельными соединениями и данных спектроскопии ЯМР установлено, что взаимодействие макроциклов 25 с метиловым и нониловым эфирами я-толуолсульфо-кислоты проходит исключительно по 14' пиримидинового кольца с образованием соответствующей соли - тозилата.

46: Я'д'-Н.СН* «-СюНг,; иг-2-5, 10; »-1-4, 8, К'Ч'Н,. м-СдН^; Х=ОТ5. Т£ М5

о У-'

ОТ5

47. п=3, Л^Н, И'-СНз. И'СН, (а),

^»«-С^!,, (6); я-4: И'-Н, Я=-СНз, 1У=СН3 (в);

К'-и-С|0Н21, ^»СНз, Я5»СН3 (г): 11'=*-С10Н2„ К!=СНЭ, Я^-С^ОО

° О 49а ' Л ' 2ТбО

КьФз^

О О 496 * А 3

2Т50 *

2.2 Состояние пиримидинофанов в кристаллах и растворах

Состояние синтезированных пиримидинофанов рассматривалось с точки зрения (1) наличия внутри- и межмолекулярных контактов - водородного связывания, к-л:-взаимодействий в молекулах макроциклов, (2) изменения внутримолекулярных контактов при переходе из кристаллического состояния пиримидинофанов в растворенное состояние и (3) различий во внутримолекулярных контактах пиримидинофанов и их ациклических аналогов - соединений с нециклическим строением, изо-структурным макроциклам. Полученные нами данные физико-химических методов исследования (РСА, ЯМР, ИК, УФ-спектроскопия) пиримидинофанов различного состава и строения показали, что проблематично выделить какую-либо тенденцию в

26

О-Ч N

структуре урацилсодержащих макроциклов, которая подтверждалась бы всем комплексом использованных методов, каждый из синтезированных нами типов пи-римидинофанов требует индивидуального рассмотрения структурных особенностей. 2.2. / Пиримидинофаны За-в, 6а,б с одним урациловым фрагментом

В ряду однофрагментных пиримидинофанов с декаметиленовыми соединительными цепочками За-в (и=3) по данным РСА в кристаллах макроциклы находятся в конформации, характеризующейся сближенными урациловым фрагментом и заместителем при алифатическом атоме N. макроциклы же с додекаметиленовым мостиком (и=4) - в конформации с удаленными друг от друга структурными фрагментами (рис. 1). Такая же ситуация сохраняется в растворах: в спектрах 2ВМОЕБУ и Ш ЯОЕБУ в

Ж ' - ^ ,2.62

Рис.1. Геометрия молекулы пиримидинофана (А) 36, Я'=Н, Я2=Вп, и=3; (Б) За, а'=Ы02, Я2=Н, а=Вп, Х=(СНг).,; (В) За, Я-СН,, К2=Н, а'=Вп, Х=(СНг), в кристалле. Отмечены кратчайшие расстояния в А между атомами водорода фенильного и урацилового циклов.

СОС13 пиримидинофанов За-в с декаметиленовыми мостиками вследствие ядерного

эффекта Оверхаузена (яэО) наблюдаются кросс-пики между сигналами протонов при урациловом цикле и сигналами фенильных протонов, в частности СбурСН3 и АгН. Эти данные свидетельствуют о близком пространственном расположении протонов урацилового цикла и заместителя при алифатическом атоме N в растворе СОС13, т.е. о реализации «свернутых» конформации, подобных представленной на рис. 2. В растворах пирими-

ГИС.А, 1 фСДИШЮ! аъшал (рьлшчр-

ная структура пиримидинофана динофанов За,б с додекаметиленовыми мостиками уве-

За (Я'—Н, Я2=СН15 Х=(СН2).0 и личивается конформационная подвижность спейсеров и наблюдаемые яэО в растворах в

СЭС1, 600 МГц 30 °С отсутствуют яэО - это указывает на реализацию в раст-

ворах «развернутых» конформации с пространственно удаленными структурными фрагментами.

Различия в конформационном состоянии в растворах однофрагментных пиримидинофанов с различным числом метиленовых групп в мостике отражается и на основных свойствах мостиковых атомов N. Пиримидинофаны с более короткими цепочками несут менее основный алифатический атом N. чем пиримидинофаны с более длинными цепочками (табл. 1).

Изменение конформационного состояния пиримидинофанов За-в со сближен-

Рис.2. Предполагаемая трехмер-

2.2.5 Криптандоподобные пиримидинофаны и линейные мулыпипиримидинофаны

Введение внутримолекулярного CJ"-CH2-C5-спейсера в конформационно лабильные структуры 7а,б приводит к криптандоподобным конформационно жестким пиримидинофанам ЗОа-в, 31а-в с фиксированным взаиморасположением урациловых фрагментов. Их относительная [информационная жесткость проявляется, в частности, в неэквивалентности сигналов геминальных протонов при атомах N пиримидиновых колец, которые располагаются в спектрах ЯМР 'Н растворов криптандоподобных макроциклов в CDC13 в виде четырех отдельных мультиплетов в отличие от двух мультиплетов в спектрах ЯМР 'Н исходных пи-римидинофанов 7а,б. Пиримидинофаны ЗОа-в, 31а-в дейст-t r- ^—ч^э вительно имеют топологию криптанда и напоминают своеобразную «коробку», параметры которой (например, для Рис. 8. Геометрия молеку- макроцикла 30а портш! - расстояние между мостиковыми лы пиримидинофана 30а в атомами N 6Á, глубина полости - расстояние между мости-кристалле. ковыми атомами N и атомом С метиленового спейсера 6.5 Á,

объем полости 85.1 А3 (рис. 8) и возможности для водородного связывания - наличие Н-акцепторных центров (атомы N.. О) позволяют рассчитывать на помещение в эту «коробку» различных молекул подходящих размеров. То есть, по нашему мнению криптандоподобные пиримидинофаны способны выступать в качестве лигандов для небольших органических субстратов.

«Мономерные» пиримидинофаны в составе мультипиримидинофанов 28а,б, 29а,б, ЗЗа-в, 34а,б, 35, 36 по данным спектроскопии ЯМР сохраняют индивидуальные особенности своего строения. В частности, «свернутое» строение пиримидинофанов За с декаметиленовой соединительной цепочкой сохраняется и при их ковалентном связывании в мультипиримидинофаны 28а, ЗЗа-в, 35. Молекулы мулышримидинофа-» б ,—N нов, вероятно, претерпевают вращение каж-

Í ) /у\ ) дой из своих «половин» вокруг связей С УР-С

^^ д, в составе межмолекулярного мостика. Такое

= = = 4 •СГ^Х. О = вращение приводит к равновесию двух

' конформеров (рис. 9), которые можно Рис. 9. Равновесие двух конформеров в раст- mun,

' D ,, условно охарактеризовать как более компа-

ворах мультипиримидинофанов 28а, Wa-в, J5 J

ктную форму (а) с декаметиленовыми спенсерами, расположенными по одну сторону мультимакроцикла, и более развернутую (б) с декаметиленовыми спейсерами, расположенными по разные стороны мультимакроцикла.

2.3 Комплексообразующие свойства пиримидинофанов

Комплексообразующие свойства пиримидинофанов определялись по отношению к нейтральным субстратам и солям переходных металлов.

2.3.1 Комплексообразование криптандоподобных пиримидинофанов с Н-донорами

Топология криптандоподобных пиримидинофанов ЗОа-в, 31а-в, наличие в их составе Н-акцепторных группировок (мостиковые атомы 1М, карбонильные атомы О, электронодефицитные урациловые циклы) делает эти макроциклы, на наш взгляд, привлекательными лигандами для обратимого связывания с ароматическими субстратами, обладающими свойствами Н-доноров. Методом ЯМР показано, что производные фенола - л-трет-бутилфенол, салициловая кислота, тирозин, биогенные амины - тирамин, (Я)-фенилэфрин, леводопа образуют в растворах СОС13 и Э20 слабые комплексы с криптандоподобными пиримидинофанами ЗОа-в, 31а-в с Касс, не превышающими 50 М'1.

По-видимому, схему связывания криптандоподобных пиримидинофанов ЗОа-в, 31а-в с производными фенола и биогенными аминами можно представить следующим образом: начальная стадия «якорная» - ассоциация ОН-группы с алифатическим атомом N пиримидинофана за счет образования водородных связей, и далее при соответствии размеров «хозяина» и «гостя» внедрение «гостя» в полость макроцикла, и дополнительное связывание за счет образования водородных связей амино-групп «гостя» с атомами О карбонильных групп урациловых циклов, или тс-тс-контактов ароматических колец «хозяина» и «гостя».

2.3.2 Комплексообразование пиримидинофанов с электроноакцепторами - производными бензола

Методами спектроскопии ЯМР и ЭПР, оптической спектроскопии, масс-спек-трометрии нами исследовалось взаимодействие одно-, двух-, трех- и четырехфраг-ментных пиримидинофанов За,б, 7а, 16, 25, 26 и ациклического аналога пиримидинофанов 25 - соединения 50 с электронодефицитными производными бензола - 1,4-ди-оксо-2,3,5,6-тетра-хлорбензолом (хлоранилом, ХА), 1,4-диоксобензолом (бензохино-ном, БХ) и 7,7,8,8-тетрацианодиметиленбензолом (ТСЫ(3). Мы предположили, что благодаря гибкой структуре синтезированных макроциклических и ациклических соединений входящие в их состав пиримидиновые фрагменты могут организовываться вокруг акцептора электронов за счет переноса заряда, что может привести к образованию продукта с интересными электропроводящими свойствами.

Пиримидинофаны За,б и 7а с атомами N в составе спей-серов образуют с акцепторами комплексы с переносом заряда (КПЗ) с локализацией молекул акцептора у мостиковых атомов N макроциклов. В спектрах поглощения растворов в СНС13 или С6Н6 смесей макроциклов с акцепторами фиксируются полосы переноса заряда, свидетельствующие об образовании КПЗ. Максимумы полос КПЗ пиримидинофанов За,б с ХА находятся в интервале 580-590 нм, с ТСИС? - в интервале 680-745 нм, 7а с ХА - в интервале 660670 нм и 7а,б с БХ - в интервале 600-610 нм.

По данным спектроскопии ЯМР пиримидинофаны За,б с декаметиленовыми спейсерами сохраняют исходные «свернутые» конформации макроциклов. В частнос-

32

.аА»

50

XX

О'

ности, предполагаемая топология комплекса, образующегося при смешении растворов пиримидинофана 36 (Я|=Н, Я =Вп, я=3) и ТСЫ<3 - молекула акцептора помещается между ароматическими фрагментами пиримидинофана, как-будто между пластинами пинцета, представлена на рис. 10.

Комплексы пиримидинофана 7а с ХА и БХ имеют ионную стоуктуоу и представляют собой внутренние комплексы с Рис.10. Предполагаемое з™ п г

строение комплекса пи- переносом заряда, в которых происходит почти полный пере-римидинофана 36 с акце- нос заряда в основном состоянии. При этом молекулы акцеп-птором ТСЫ<2. торов переходят в восстановленные формы, мостиковые ато-

мы N макроцикла 7а протонируются протонами восстановленных форм акцепторов, и в результате комплексы имеют состав, представленный на схеме:

ХА(БХ) + 7а-— КПЗ-- [7аН2]А2 Пиримидинофаны 25 не образуют

А-восстановленные формы ХА ИЛИ БХ КПЗ с ХА и БХ, тогда как изостуктурное

им соединение 50 легко с ними связывается. Также не образуют комплексы с ХА и БХ пиримидинофаны 16 и 26, у которых отсутствуют атомы N в составе спейсеров.

Известно, что молекулы, в том числе содержащие урациловые фрагменты, в которых имеет место перенос заряда, ориентированы в колонны, стопки и т.д., и такие системы обладают проводящими свойствами. Существование в комплексах 7а с ХА или БХ структур, хотя и образованных по механизму переноса заряда, но не организованных относительно друг друга вследствие их различного строения, является причиной того, что удельная проводимость комплексов меньше 10"8 С ем"1. По этому показателю исследуемые объекты можно отнести к диэлектрическим материалам. 2.3.2 Комплексообразование с комплементарным нукяеотидным основаниием

Методами ИК- и ЯМР-спектроскопии изучалось комплексообразование пири-мидинофанов 16, 20, 26 и их ациклических аналогов 1в, 17, 18, 27а с замещенными и незамещенными имидными функциями в составе урациловых фрагментов с комплементарным урацилу производным аденина - 9-этиладенином 51. Решающим фактором является наличие лактамных группировок в составе рецепторов. Пиримидинофаны 16 и 26 с 3-метил- и 3,6-диметилурациловыми фрагментами, также как и их ациклические аналоги 1в, 17, 27а не связываются с субстратом 51. Пиримидинофан 20 с 3,4-дигидроурациловыми фрагментами и его ациклический аналог - триурацил 18 (Я=СН5) образуют с 51 слабые комплексы с Касс 83 и 61М'1, соответственно и стехиометрией 1:1. Способы связывания ввиду лабильности рецепторов установить не удалось, оно может осуществляться как по Уотсон-Крику или Хунгстину, так и их комбинацией. Таким образом, образование межмолекулярной водородной связи имидной функцией - движущая сила в образовании комплексов между пиримидинофаном и его ациклическими аналогами с 51. Карбонильные группы урациловых циклов в данном случае играют второстепенную роль, обеспечивая, по-видимому, дополнительное связывание с производным аденина.

2.3.3 Комплексообразование с солями металлов

Методами ИК-, УФ-, ЭПР-спектроскопии, элементного анализа выделены и охарактеризованы комплексы СиВг2 с пиримидинофанами 7а (К'=Г13=Н, К2=К4=СН1, Я5=Е1, т=п=2) и 25 (Я'=Н, Я2=СН3, /и=4, п=2). Их состав определен как СиВг2-7а-4Н20 (выход 61%) и СиВг2-25-2Н20 (выход 81%). Координация иона металла осуществляется либо атомами N при пиримидиновом кольце (лиганд 25), либо алифатическими атомами N в составе спейсеров (лиганд 7а). Своеобразие комплексообразования пиримидинофана 7а с СиВг2, состоит в макроциклическом эффекте - внедрении в полость макроцикла иона Си(И) с координированными молекулами воды и переносе протонов от них к атомам N. ион Си(Н) дополнительно связывается карбонильными атомами О при С2 пиримидиновых колец. В результате состав комплекса можно представить как [Си(7аН2)(Н20)2(0Н)2]Вг2.

Исследовались и экстракционные свойства пи-римидинофанов. Трехфрагментные пиримидинофаны 25 практически количественно экстрагируют пикрат серебра из органической (СНС13) в водную фазу. Экстракция же пикратов других металлов не превышает —20% (рис. 11). Стехиометрия комплекса между пикра-

том д^ и пиримидинофаном 25 в органической фазе,

Рис. 11. Экстракция пиримиди- ______„„ ,.,

,, „, определенная методом Жоба, составляет 1:1.

нофанами 25 в % (%Е) пикратов '

металлов из водной фазы в СНС1, Таким образом, наличие атомов N в составе по-

при 25 'С, рН 7.2. метиленовых цепочек и заместителей при пиримиди-

новых кольцах пиримидинофанов, лактамной группировки в составе урациловых фрагментов играет определяющую роль в связывании нейтральных субстратов и ионов металла.

2.4 Агрегационные свойства пиримидинофанов с ониевыми группировками в составе соединительных мостиков

Методами тензиометрии, кондуктометр™ и динамического светорассеяния определялись агрегационные характеристики водных растворов синтезированных нами амфифильных пиримидинофанов 41а,б, 44, 45: критические концентрации агрегации (ККА), количественные параметры, характеризующие адсорбцию амфифильных соединений на границе раздела вода/воздух (значения максимальной адсорбции, Г „их, минимальной площади поверхности в расчете на молекулу ПАВ, Атт, свободной энергии мицеллообразования, ДОт, стандартной свободной энергии адсорбции, ДС^а), размеры образовавшихся агрегатов, степень связывания бромид-анионов с ка-С1сн,ч9 н-0/011 тионными головными группами, р, а также кинетические

ко " параметры тест-реакции - щелочного гидролиза и-нитро-

52: Я-С.Н, (»). я-с.н,, (б)

;.Р-ОН + >-N0,

фениловых эфиров О-этил- и гексилхлорметилфосфоно-ко вой кислоты 52а,б в отсутствии и присутствии амфифиль-

ных пиримидинофанов. Интерес представляли сравнение с классическими катионны-

34

ми ПАВ, например, цетилтриэтилбромидом (ЦТАБ), с ациклическими аналогами пи-римидинофанов, влияние липофильных группировок на агрегацию пиримидинофа-нов, и изменения, связанные с переходом от «мономерных» пиримидинофанов к мультипиримидинофанам. Данные для некоторых пиримидинофанов представлены в табл. 2.

Табл. 2. Характеристики амфифильных пиримидинофанов

амфифил ККА, мМ Р Акт, НМ' 10&Ттах, мольм'2 катализ гидролиза 52а/52б

41 а,б (Я'=Я'=Н, 0.85 0.2 1.14 1.45 ингибирование/ускорение

Я3=СН3, Я4=Н-С|оН2Ь

п=т=Ъ) 41а,б(Я|=Я2=Н, 3.0 0.2 2.15 0.77 ингибирование/ускорение

Я3=СН3,Я4=н- СюНл,

п=т =4) 41а,б (Я'=Н, 0.09 0.2 1.64 1.06 ускорение/ускорение

Я2=Я4=н-СЮН2|,

Я3=СН3, п=т=3) 41а,б (Я'=Н, 3.0 0.2 1.77 0.94 ускорение/ускорение

Я2= н-СюН21,Я3=СНз, Я4=Е1, л=т=4) 44 ЦТАБ 1.0 0.8 0.2 1.0 3.00 0.52 0.56 3.1 ингибирование/ускорение ускорение/ускорение

Амфифилы 41а,б, 44, 45 являются ПАВ, эффективно снижающими поверхностное натяжение на границе жидкость-воздух. Значения Г^ значительно ниже, чем у классических катионных ПАВ, в частности, Гтах ЦТАБ составляет 3.1х10"6 моль м" . Кроме того, величина минимальной площади поверхности в расчете на молекулу ПАВ ЛггйП (0.52 нм2) для ЦТАБ в 2-4 раза ниже, чем для амфифильных пиримидинофанов. Вероятно, это связано с различиями в упаковке молекул классического ПАВ и урацилсодержащих амфифилов.

Как следует из данных табл. 2 небольшое изменение в структуре пиримидино-фана, в частности, введение при атоме С5 урацилового цикла децильного радикала -переход от смесей изомерных транс-, г^ис-пиримидинофанов 41 а,б (К'^Я2=Н, Я =СНз, Я4=н-С|0Н2|, п=т=3,4) к пиримидинофанам 41а,б (Я'=Н, Я2=Я4=н-С№Н2|, Я =СН3, п=т=3,4) - приводит к существенным изменениям в морфологии образующихся в водных растворах агрегатов макроциклов, протяженность которых составляет по данным динамического светорассеяния 65-100 нм, в частности, снижению ККА, ускорению реакций гидролиза фосфонатов различной гидрофобности. Хотя структурные особенности двухфрагментных амфифильных пиримидинофанов, и различия в их гидрофобности не всегда оказывают влияние на агрегационную способность соединений - так, например, ККА пиримидинофанов 41а,б (К'=Н.2=Н, я'кГНз, Я4=»-СюН21, л-т=3) с 6-метилурациловыми фрагментами, и ККА пиримидинофанов 41а,б (Я-Н, Я =к-Ск)Н2<, К.3=сн3, Я4=Е1, п=т=4) с 5-децил-6-метилурациловыми фрагментами равны - тем не менее по-разному влияют на параметры адсорбции на границе раздела вода-воздух.

Молекулы в агрегатах пиримидинофанов 41а,б с 6-метилурациловыми фрагментами и мультипиримидинофана 44 на их основе имеют более рыхлую упаковку, чем молекулы в агрегатах пиримидинофанов 41 а,б с 5-децил-6-метилурациловыми фрагментами. По-видимому, и отличный характер каталитического действия пиримидинофанов с различными радикалами в составе урациловых циклов в реакциях гидролиза фосфонатов 52а,б обусловлен особенностями морфологии агрегатов макроциклов. Пиримидинофаны 41а,б с 5-децил-6-метилурациловыми фрагментами и ациклические аналоги пиримидинофанов проявляют типичный эффект катионных ПАВ, ускоряя реакцию гидролиза фосфонатов различной гидрофобности. Напротив, пиримидинофаны 41а,б с 6-метилурациловыми фрагментами оказывают аномальное влияние на скорость гидролиза субстратов - индивидуальные растворы макроциклов или не влияют на скорость гидролиза фосфонатов, или ингибируют ее - тем самым их поведение отличается от поведения типичных катионных мицелл. Эффект замедления реакции фосфоната 52а, по-видимому, связан с препятствиями для связывания гид-роксид-ионов. Противоположное влияние агрегатов амфифильных пиримидинофанов 41а,б с 6-метилурациловыми фрагментами на гидролиз эфира 526 может быть обусловлен локализацией двух фосфонатов различной гидрофобности в разных частях агрегатов, и, следовательно, изменением свойств их микроокружения. Вероятно, в случае фосфоната 526 имеет место более благоприятное влияние фактора микроокружения, которое компенсирует низкий эффект концентрирования. Полученный результат предсталяется чрезвычайно важным с точки зрения моделирования одной из ключевых особенностей ферментативного катализа - субстратной специфичности.

2.5 Биологическая активность пиримидинофанов

Выше отмечалось, что нуклеотидные основания, объединенные в циклическую систему, и в частности, урацилы - в пиримидинофаны, могут выступать в качестве неспецифического фармакофорного фрагмента, который будучи связан с специфическим для данной биомишени фармакофором, способен усилить физиологический отклик биомишени, или даже придать ему новое направление. Таким специфическим фармакофором являются ониевые и сульфониевые группировки, которые достаточно легко могут быть введены, как это было показано в разделе 2.1, в состав пиримидинофанов. Полученная таким образом серия амфифильных пиримидинофанов использовалась нами в биологических экспериментах в двух очевидных направлениях, которые определяются наличием в составе макроциклов заряженных группировок. Первое направление - исследование антимикробной активности урацилсодержащих амфифи-лов, поскольку катионные - ониевые и сульфониевые группировки, как известно, ответственны за первичное связывание со стенками бактерий - это и определяет бакте-риостатические и бактерицидные свойства обычных ПАВ. Второе направление - исследование холинотропных свойств пиримидинофанов. содержащих в своем составе кватернизированные атомы N. Выбор этого направления объясняется холинотропны-ми свойствами ониевых соединений.

2.5.1 Противомикробная активность пиримидинофанов

Антимикробная активность определялась в терминах минимальных ингиби-рующих концентраций (МИК в мкг/мл) и минимальных бактерицидных и фунгицид-ных концентраций (МБК и МФК в мкг/мл) по отношению к ряду тест-микроорганизмов - грам-положительным и грам-отрицательным бактериям и грибам. Исследовались амфифильные пиримидинофаны различного строения - одно-, двух-, трехфраг-ментные - и мультипиримидинофаны на их основе. Пиримидинофаны, исходные для синтеза амфифилов, т.е. несущие в составе полиметиленовых цепочек алифатические атомы N и S, неактивны по отношению к используемым тест-микробам.

В ряду однофрагментных амфифильных пиримидинофанов 40а,б, 43 удлинение спейсера значительно уменьшает МИК. Переход к мультипиримидинофану 43 нивелирует активность. Амфифильные пиримидинофаны 47г,д с 5-децил-6-метил-урациловым фрагментом проявляют высокую бактериостатическую активность по отношению к грам-положительным бактериям. МИК макроцикла с метильной группой в составе сульфониевой группировки по отношению к Staphylococcus aureus составляет 0.75 мкг/мл. Пиримидинофан 47д с более липофильным нонильным радикалом при атоме S проявляет меньшую бактериостатическую активность (большие значения МИК) по сравнению с пиримидинофаном 47г с метальным радикалом при атоме S. На наш взгляд это является свидетельством того, что бактериостатическая активность пиримидинофанов 47а-д обусловлена специфическим механизмом действия (табл. 3).

Табл.3. МИК некоторых однофрагментных пиримидинофанов и мультипиримидинофана

-- ~ = " Ра Ef An Тт Ca

390 - 15.6 7.8

250 100 50 50 100 50 50

Sa Staphylococcus aureus; aa, nacnus „с .......a col,; Pa, Pseudomonas aeragtnosa; Ef tnterococcus

faecalis; An, Aspergillus niger; 7m, Trichophyton mentagrophytes." Ca. Candida Albicans; - »« активно (Z>00 ш мл)

Смеси двухфрагментных изомерных амфифильных пиримидинофанов 41а,б проявляют умеренную антигрибковую активность, слабую антибактериальную активность по отношению к грам-отрицательным бактериям и хорошую антибактериальную активность по отношению к грам-положительным бактериям, возрастающую с увеличением длины мостиков и резко возрастающую с введением децильного радикала в состав ониевой группировки. Выдающуюся активность по отношению к золотистому стафилоккоку Staphylococcus aureus и грибам, сравнимую с эталонными препаратами (ципрофлоксацин, клотримазол), демонстрируют изомерные пиримидинофаны, несущие в составе одного из урациловых фрагментов аллильный заместитель (табл. 4). Ациклические же аналоги амфифильных пиримидинофанов. в отличие от макроциклов, активны как по отношению к грам-отрицательным так и грам-положительным бактериям и, кроме того, присутствует неплохая фунгистатическая актив-

37

Sa Ва Ее

40а 78 - -

406 7.8 7.8 250

43 125 - -

47г 0.75 2.9 190

47д 3 15 -

Табл. 4. МИК двухфрагментных пиримидинофанов и мультипиримидинофанов на их основе

Соединение Sa Bs Ec Pa Ef An 7m Ca

4Ia,6(R'=R2=H, R'-CH,, 50 100 - _ _

R"=Bn, n=m=4)

41a(R'=RJ=H, R'=CHj, 1.0 7.8 62.5 - - 250 125 250

R4~W-CioH2I, m=n=3)

41a,6(R'=R2=H, R'=CHi, 1.0 2.0 62.5 - 156 250 125 250

R'=h-C,0H2i, /и=л=4)

41a,6 (R'=R3=H, R2=CH,, 15.6 15.6 62.5 - - _ 250 250

R4=k-CioH2i, n=m=3)

41 a,6(R'=R4=H-CioH21, R2=H, 1.3 2.5 78 - 250 250 125

R'=CHJ, л=т=4)

41a,6(R'=R'=H, R;-OCH,, 2.0 7.8 15.6 _ _ _ _ _

R^H-CioHH, m=n=i)

41a,6(R'=aiuit™, R2=H, RJ= 0.2 3.9 15.6 250 390 250 6.3 1.9

CH3, R4=k-C|,jH;i, n=m-3)

49a,6 31 62.3 - - - - -

42a 0.8 7.8 62.5 - - - 7.8 3.9

426 1.9 31.3 31.3 - - - 15.6 7.8

44 2.0 15.6 31.3 - - - 31.3 5.0

45 125 - - - - - - 250

активность. Между тем, введение в состав урациловых фрагментов липофильных заместителей приводит в свою очередь к снижению бактериостатической активности. Также снижение активности вызывает замена алифатических атомов N на атомы S (пиримидинофаны 49а,б). Вообще, на основании имеющихся данных «оптимальной», наиболее активной по отношению к грам-положительным бактериям, по-видимому является следующая структура двухфрагментного пиримидинофана: урациловые циклы несут при атомах С5 и С6 пиримидинового кольца небольшие заместители (СН3, ОСН3, Hal), в составе соединительных цепочек содержатся 10 или 12 метиленовых групп, в составе ониевого фрагмента - н-децильный радикал.

Антимикробная активность мультипиримидинофанов определяется природой межмолекулярного мостика. Так, переход как к межмолекулярно ковалентно связанному амфифильному мультипиримидинофану 44, так и к внутримолекулярно ковалентно связанным криптандоподобным амфифильным пиримидинофанам 42а,б сопровождается усилением антимикробной активности по отношению ко всему спектру используемых микроорганизмов. С другой стороны, мультипиримидинофан 45 с межмолекулярным дииновым мостиком практически неактивен (табл. 4).

У наиболее активных пиримидинофанов в экспериментах по ингибированию роста тест-микробов, определялись бактерицидная и фунгицидная активности в терминах МБК и МФК. У пиримидинофанов практически отсутствуют бактерицидные и фунгицидные свойства - только изомерные макроциклы 41а,б с аллильным заместителем в составе одного из урациловых фрагментов проявляют активность по отношению к золотистым стафилококкам в концентрации 5 мкг/мл, на порядок превышающую значение МИК (0.2 мкг/мл, табл. 4).

38

На наш взгляд, поскольку очевидно влияние заместителей при урациловом фрагменте и размеров макроциклов на антимикробную активность, нельзя говорить, что она определяется исключительно их солюбилизирующей способностью - таков механизм антимикробного действия классических ПАВ, и налицо признаки вклада специфического механизма действия, обусловленного непосредственно урациловым фрагментом и топологией соединения.

Трехфрагментные амфифильные пиримидинофаны 46 с 6-метилтиоцитозино-выми фрагментами селективны по отношению к грам-положительным бактериям, в

частности к стафилококкам, и активность макроциклов является функцией числа метиленовых групп, п и т, в трех соединительных цепочках. Пик бактериостатической активности - наименьшие величины МИК (0.2 мкг/мл) приходятся на максимально длинные п - 10 и 12 метиленовых групп в цепочках, и т - 5-7 в другой цепочке (рис. 12). «Оптимальная» структура пиримидинофана

Х1Т„Г на основании имеющихся данных представляется Рис. 12 - Зависимость величин МИК по

отношению к Staphylococcus aureus ма- следующей: (1) два 6-меТИЛТИОЦИТОЗИНОВЫХ фраг-

кроциклических тозилатов 46 от числа мента соединены пента-, гекса- или гептаметиле-метиленовых групп m и и в соедини- „ „„„,„,, с

тельных цепочках новой Цепочкой, урациловыи фрагмент связан с

6-метилтиоцитозиновым фрагментом декаметиленовыми мостиками; (2) атом N пи-римидинового кольца тиоцитозиновых фрагментов кватернизированы метилтозила-том.

Зависимость антимикробных свойств пиримидинофанов 46 от размеров макроциклов, отсутствие биоцидной активности свидетельствуют о специфическом механизме действия макроциклических тозилатов. В пользу этого также можно привести отсутствие солюбилизирующего эффекта у исследуемых пиримидинофанов по отношению к гидрофобному красителю «orange ОТ», и на 1 -3 порядка меньшие величины МИК макроциклов по сравнению с величинами ККА пиримидинофанов. 2.5.2 Холинотропная активность пиримидинофанов

Холинотропная активность пиримидинофанов представляла интерес в сравнении с ингибиторами ацетилхолинэстеразы (АХЭ) ациклического строения - 3-(5-ди-этил-о-нитробензиламмониопентил) - 1, 6-диметилурацилбро-ми мида 53 и 1,3-бис(5-диэтил-о-нитробензиламмониопентил)-6-метилурацилдибромида 54 и их производных, открытых в ИОФХ им. АЕ. Арбузова КазНЦ РАН. Эти соединения необратимо ингибируют АХЭ, терапевтическая широта составляет 20-40, что уникально среди ингибиторов АХЭ, и миорелак-сантный эффект сохраняется длительное время. В ряду же ам-фифильных пиримидинофанов 41а,б (R'=R2=H, R =СН3, R =о-N02Bn, т=я=3, 4) и 55, которые мы рассматриваем как мак-39

роциклические аналоги соединений 53, 54, имеет место инверсия типа активности: с выраженного антихолинэстеразного до слабого курареподобного, что проявляется в изменении симптоматики в остром опыте, драматическом уменьшении широты действия и длительности миорелаксантного эффекта. Причиной такой инверсии, по-видимому, является некомплементарность структуре соответствующего участка АХЭ взаимного расположения в составе пи-римидинофанов 41а,б, 55 6-метилурацилового и о-нитробензиль-ного фрагментов, отсутствие конформационных возможностей подстроиться к сайтам АХЭ, которые в свою очередь имеются у ациклических ингибиторов АХЭ - соединений 53,54.

«Подстройка» 6-метилурацилового и о-нитробензильного фрагментов пирими-динофана к сайтам АХЭ может быть достигнута в случае увеличения конформаци-онной лабильности макроцикла. В свою очередь, конформационная лабильность пи-римидинофана может быть увеличена за счет удлинения спейсера между ониевыми группировками. Таким образом, перспективы поиска высокоэффективных ингибиторов АХЭ среди пиримидинофанов заключаются в создании макроциклических структур, в которых фиксировалось бы взаимное расположение 6-метилурацилового и о-нитробензильного фрагментов, характерное для ациклических необратимых ингибиторов АХЭ - соединений 53, 54. Другими словами, представляется необходимым максимально «отодвинуть» друг от друга связанные с кольцевыми атомами N ураци-лового цикла пентаметиленовые цепочки с терминальными ониевыми групппиров-ками, и зафиксировать их в этом конформационном состоянии.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ:

1. Разработаны методы направленного синтеза пиримидинофанов разнообразного состава и строения, содержащих от одного до четырех пиримидиновых (урациловых) фрагментов, и различные гетероатомы (N,8,0) в соединительных полиметиленовых цепочках. Впервые в синтезе пиримидинофанов в качестве исходных реагентов используются натриевые соли урацила и его производных, 1-(и-бромалкил)-3,6-диме-тилурацилы, 1,3-бис(ш-бромалкил)урацилы, 1,3-бис(ш-бромалкил)-2,4-хиназолиндио-ны, 1,3-бис(со-бромалкил)аллоксазины и а,со-бис(3,6-диметилурацил-1-ил)алканы. Синтезировано 195 макроциклических соединений.

2. В качестве способа ковалентного связывания урациловых фрагментов метилено-вым мостиком, сопровождающегося образованием пиримидинофана, предложена реакция с параформом в присутствии однохлористой меди.

3. Предложены способы модификации пиримидинофанов: функционализация мости-ковых гетероатомов посредством их окисления и алкилирования, в том числе введением в структуру пиримидинофанов ониевых и сульфониевых группировок, а также меж- и внутримолекулярное ковалентное связывание урациловых фрагментов, входящих в состав макроциклов. Впервые синтезирован ряд криптандоподобных пирими-

40

\Л

> о

А

® \Ч.н.

(сн.),(5):

»■ад-Я (•>

динофанов с межмолекулярным метиленовым мостиком и мультипиримидинофанов ациклического и циклического строения с метиленовыми, дииновыми, 1,4-бис(1,4-ди-метил-1,2,3-триазолил)бензольными мостиками.

4. Впервые установлено, что взаимодействие параформа с изомерными пиримидино-фанами, содержащими два 6-метилурациловых фрагмента с транс- и иг/с-расположе-нием карбонильных атомов кислорода и симметричными соединительными цепочками, приводит исключительно к соединениям циклического строения - криптандо-подобным пиримидинофанам и циклическим мультипиримидинофанам .

5. Впервые обнаружены реакции сужения урацилового цикла до 5-гидроксигидан-тоинового и гидантоинового в процессе макроциклизации 1,3-бис(3-бромметилбен-зил)-5-бромурацила и 1,3-бис(5-бромпентил)-5-нитроурацила.

6. Выделены индивидуальные геометрические изомеры пиримидинофанов с транс- и ^-расположением карбонильных атомов кислорода, и впервые на основании данных методов рентгеноструктурного анализа и дипольных моментов изомерным макроциклам приписана определенная структура как в кристаллах, так и в растворах.

7. Показано, что природа внутри- и межмолекулярных взаимодействий и информационная предпочтительность в кристаллах и растворах пиримидинофанов определяется числом и способом связывания урациловых фрагментов в составе макроцикла, длиной соединяющих эти фрагменты полиметиленовых мостиков, наличия лактам-ных группировок в составе урациловых фрагментов и присутствия в растворах пиримидинофанов доноров протонов.

8. Установлено, что координирующая способность пиримидинофанов по отношению к нейтральным и заряженным субстратам определяется наличием лактамных группировок в составе урациловых фрагментов макроциклов, атомов азота в составе заместителей при пиримидиновых кольцах и соединительных полиметиленовых цепочек. Впервые обнаружено, что трехфрагментные пиримидинофаны с двумя 6-метилтио-цитозиновыми и одним 6-метилурациловым фрагментами демонстрируют исключительную селективность по отношению к пикрату серебра(1) - эти макроциклы практически количественно экстрагируют данную соль из органической в водную фазу.

9. Показано, что агрегационные характеристики и каталитическая активность амфи-фильных пиримидинофанов в водных растворах определяются липофильностью заместителей при пиримидиновых кольцах.

10. Впервые установлено, что амфифильные пиримидинофаны и мультипиримиди-нофаны обладают значительной бактериостатической активностью, и, в частности, по отношению к золотистым стафилококкам, наименьшие значения минимальных бакте-риостатических концентраций водных растворов макроциклов составляют 0.2 мкг/мл. Выявлена зависимость антимикробного действия амфифильных пиримидинофанов от размера макроциклов, природы межмолекулярных мостиков, заместителей при урациловых циклах и состава ониевых и сульфониевых группировок.

И. Установлено, что пиримидинофаны, изоструктурные необратимым ингибиторам АХЭ ациклического строения, демонстрируют в сравнении с ациклическими ана-

41

логами переход типа активности: с чрезвычайно выраженного антихолинэстеразного до слабого курареподобного. Такой переход обусловлен различиями в конформаци-онном состоянии ациклических и макроциклических соединений.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Семенов, В.Э. Синтез а, со - бис(3-метил- или 3,6-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-1-пиримидинил)алканов [Текст] / В.Э. Семенов, В.Д. Акамсин, B.C. Резник // Ж. общ. химии. -2001. - Т.71. - Вып. 5. - С. 1154-1156.

2. Semenov, V.E. New type of pyrimidinophanes with a,co - bis(uracilyl-l)alkane and bis(uracilyl-5)methane units / V.E. Semenov, V.D. Akamsin, V.S. Reznik, Yu.Ya. Efremov, D.R. Sharafutdinova, A.A. Nafikova, N.M. Azancheev [Text] // Mendeleev Commun. - 2001. - N 3. - P. 96-97.

3. Semenov, V.E. Intramolecular interactions in acyclic and macrocyclic compounds containing nucleotide bases / V.E. Semenov, V.D. Akamsin, V.S. Reznik, A.V. Chemova, G.M. Dorozhkina, Y.Y. Efremov, A.A. Nafikova [Text] // Tetrahedron Lett. - 2002. - Vol. 43. - N 52. - P. 9683-9686.

4. Гиниятуллин, P.X. Синтез и физико-химические свойства пиримидинофанов, содержащих в полиметиленовых мостиках атомы азота [Текст] / Р.Х. Гиниятуллин, А С.Михайлов, В.Э. Семенов, В.Д. Акамсин, B.C. Резник, А.В. Чернова, Г.М. Дорожкина, А.А. Нафикова, Ш.К. Латыпов, Ю.Я. Ефремов, Д Р. Шарафутдинова, А.Т. Губайдуллин, И.А. Литвинов // Изв. АН. Сер. хим.-2003. - Т. 52. - №7. - С. 1511-1515.

5. Михайлов, А.С. Макроциклические структуры, содержащие три пиримидиновьтх фрагмента [Текст] / А.С. Михайлов, Р.Х. Гиниятуллин, В.Э. Семенов, B.C. Резник, А.А. Нафикова, Ш.К. Латыпов, Ю.Я. Ефремов, Д.Р. Шарафутдинова // Изв. АН. Сер. хим. - 2003.Т. 52. -№6. -С. 1324-1327.

6. Семенов, В.Э. Взаимодействие пиримидинофанов и их ациклических аналогов с электронодефицитными субстратами [Текст] / В.Э. Семенов, А.В. Чернова, Г.М. Дорошкина, P.P. Шагидуллин, Р.Х. Гиниятуллин, А.С. Михайлов, В.Д. Акамсин, А.Е. Николаев, B.C. Резник, Ю.Я. Ефремов, Д.Р. Шарафутдинова, А.А. Нафикова, В.И. Морозов, В.Е. Катаев // Ж. общ. химии. - 2006. - Т. 76. - Вып. 2. - С. 309-318.

7. Зобов, В.В. Миорелаксантная активность ациклических и макроци-клических производных урацила [Текст] / В.В. Зобов, К.А. Петров, В.Э. Семенов, Р.Х. Гиниятуллин, А.Е. Николаев, В.Д. Акамсин, И.В. Галяметдинова, А.А. Нафикова, И.Е. Исмаев, В.Е. Катаев, Ш.К. Латыпов, B.C. Резник // Современные проблемы токсикологии. - 2006. - №2. - С. 13-22.

8. Galiullina, L. Structure of pyrimidinocyclophanes in solution by NMR [Text] / L. Galiullina, A. Nikolaev, V. Semenov, V. Reznik, S. Latypov // Tetrahedron. - 2006. - Vol. 62. - N 29. - P. 70217033.

9. Семенов, В.Э. Синтез и структура пиримидиноциклофанов с атомами азота в мостиках [Текст] / В.Э. Семенов, А.Е. Николаев, Л.Ф. Галиуллина, О.А. Лодочникова, И.А. Литвинов, А.П. Тимошева, В.Е. Катаев, Д.Р. Шарафутдинова, Ю.Я. Ефремов, А.В. Чернова, Ш.К. Латыпов, B.C. Резник // Изв. АН. Сер. хим. - 2006. - №3. - С. 539-547.

10. Semenov, V.E. Antibacterial and antifungal activity of acyclic and macrocyclic uracil derivatives with quaternized nitrogen atoms in spacers [Text] / V.E. Semenov, A.D. Voloshina, E.M. Toroptzova, N.V. Kulik, V.V. Zobov. R.K.h. Giniyatullin, A.S. Mikhailov, A.E. Nikolaev, V.D. Akamsin, V.S. Reznik/У Eur. J. Med Chem. - 2006. - Vol. 41. - N 9. - P. 1093-1101.

42

11 Semenov V Novel macrocvclic uracil derivatives: structure in solid and solution / V. Semenov A. Gubaidullin, O. Kataeva, O. Lodochn.kova, A. Timosheva, V. Kataev, R. Giniyatullin, A. Nikolaev, A. Chernova, R. Shagidullin, A. Nafikova, V. Reznik U Struct. Chemistry. - 2006. - Vol. 17. - N 4. - P. 409-417.

12 Zakharova, L.Ya. Nanoreactors based on amphiphilic uracilophanes: the self-organization and the reactivity study [Text] / L.Ya. Zakharova, V.E. Semenov, M.A. Voronin, F.G. Valeeva, A.R. [bragimova R.KJi. Giniatullm, A.V. Chernova, S.V. Kharlamov, L.A. Kudryavtseva, S.k. Latypov, V.S. Reznik, A.I. Konovalov // J. Phys. Chem. Section B. - 2007. - Vol. 111. - N 51. - P. 1415214162.

13 Семенов, В.Э. Внутри- и межмолекулярные взаимодействия в ряду ациклических и макроцикл ических соединений, содержащих нуклеотидные основания и их производные / В.Э. Семенов, А.В. Чернова, P.P. Шагидуллин, В.Д. Щербаков, B.C. Резник, В В. Чевела//Ж. общ. химии,-2007. - Т. 77. - Вып.9. - С. 1448-1461.

14 Семенов В Э Синтез ациклических и макроииклических аналогов ди-, три- и тет-рануклеотидов [Текст] / В.Э. Семенов, В.Д. Акамсин, B.C. Резник // Ж. общ. химии. - 2007. -Т.77. - Вып. 8. - С. 1353-1362.

15 Semenov V Е. Triuracils - l,3-Bis[co-(N-methyluracil-l-yl)alkyl]thymines and their 5,5'-cyclic counterparts [Text] / V.E. Semenov, L.F. Galiullina, O.A. Lodochnikova, O.N. Kataeva, A.T. Gubaidullin, A.V. Chernova, Y.Y. Efremov, S.K. Latypov, V.S. Reznik // Eur. J. Org. Chem.-2007. - Vol. 2007. - N 27. - P. 4578-4593.

16 Семенов В Э. Комплексы с бромидом меди(Н) ациклических и циклических лигандов, содержащих пиримидиновые фрагменты [Текст] / В.Э. Семенов, В Н. Морозов, А.В Чернова, P.P. Шагидуллин, Р.Х. Гиниятуллин, А.С. Михайлов, В.Д. Акамсин, B.C. Резник // Коорд. химия. - 2007. - Т. 33. - №9. - С. 696-702.

17 Семенов, В.Э. Синтез пиримидиноциклофанов, содержащих атом азота в мостике [Текст] / В.Э. Семенов, А.Е. Николаев, А.В. Козлов, Ю.Я. Ефремов, Ш.К. Латыпов, B.C. Резник // Ж. орг. химии. - 2008. - Т. 44.-№6.-С. 890-898.

18 Zakharova L.Y. Supramolecular catalytic systems based on dimeric pyrimidinic surfactant and polyethyleneimine [Text] / L.Y. Zakharova, V.E. Semenov, M.A. Voronin, F.G. Valeeva, L.A. Kudryavtseva, R.Kh. Giniatullin, V.S. Reznik, A.I. Konovalov // Mendeleev Commun. - 2008. -N 18.-C. 158-160.

19 Nikolaev A.E. Macrocyclic 5-bromouracil derivatives: synthesis and transformation of uracil ring [Text] / A.E. Nikolaev, V.E. Semenov, D R. Sharafutdinova, Y.Y. Efremov, V.S. Reznik // Tetrahedron Lett.- 2008,- Vol. 49. - N 41. - P. 5994-5997.

20. Семенов, В.Э. а,ю-Бис(3,6-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил)алка-

ны и продукты их циклизации - пиримидинофаны: внутри- и межмолекулярные взаимодействия в кристаллах и растворах [Текст] / В.Э. Семенов, О.А. Лодочникова, А.Т. Губайдуллин, О.А. Катаева, А.В. Чернова, Ю.Я. Ефремов, С.В. Харламов, Ш.К. Латыпов, B.C. Резник // Изв. АН. Серия хим. - 2008. - №1. - С. 119-131.

21. Лодочникова, О.А. Кристаллическая структура пиримидинофана, содержащего два ура-циловых фрагмента с ¡/«с-ориентацией карбонильных групп [Текст] / О.А. Лодочникова, А.Т. Губайдуллин, И.А. Литвинов, В.Э. Семенов, Р.Х. Гиниятуллин, B.C. Резник // Ж. структ. химии. - 2008. -Т. 49. - №1. - С. 190-192.

22. Семенов, В.Э. Строение и свойства макроциклических структур, содержащих один пиримидиновый фрагмент [Текст] Z В.Э. Семенов, А.Е. Николаев, А.В. Козлов, С.Н. Подъячев, О.А. Лодочникова, О Н. Катаева, Ш.К. Латыпов, B.C. Резник ZZ Ж. орг. химии. -2008. - Т. 44.-N 6.-С. 899-908.

23. Kozlov, A.V. Structure and dynamics of pyrimidine-based macrocycles in solution [Text] Z A.V. Kozlov, V.E. Semenov, A.S. Mikhailov, V.S. Reznik, S.K.. Latypov ZZ Tetrahedron Lett - 2008,-Vol. 49. - N 47. - P. 6674-6678.

24. Жильцова, Е.П. Обращенный мицеллярный катализ фосфорилирования пиримидино-фанов [Текст] Z Е.П. Жильцова, Л.А. Кудрявцева, А.С. Михайлов, В.Э. Семенов, B.C. Резник,

A.И. Коновалов ZZЖ. общ. химии. - 2008. - Т. 78. - Вып. 1. - С. 53-58.

25. Семенов В.Э. Антимикробная активность пиримидинофанов, содержащих два урациловых фрагмента и атомы азота в мостиках [Текст] Z В.Э. Семенов, А Д. Волошина, Н.В. Кулик, С.Ю. Уралева, Р.Х. Гиниятуллин, А.С. Михайлов, В.Д. Акамсин, Ю.Я. Ефремов.

B.C. Резник II Хим.-фарм. ж. - 2009. - №8. - С. 21-26.

26. Шарафутдинова, Д.Р. Масс-спектры электронной ионизации новых пиримидинофанов [Текст] Z Д.Р Шарафутдинова, Ю.Я. Ефремов, И.Х. Ризванов, В.Э. Семенов, А.С. Михайлов, Р.Х. Гиниятуллин, В.Д. Акамсин, B.C. Резник ZZ Масс-спектрометрия. - 2009. -Т. 6. - №3. -

C.241-242.

27. Nikolaev, А.Е. Synthesis and structure of the pyrimidinophanes with a sulfur atom in the spacer [Text] / A.E. Nikolaev, V.E. Semenov, O.A. Lodochnikova, S.K. Latypov, V.S. Reznik ZZ Mendeleev Commun. - 2010 - Vol. 20. - N 1.- P. 4-6.

28. Семенов, В.Э. Реакция сужения цикла в 1,3-бис(5-бромпентил)аллоксазине [Текст] Z В.Э. Семенов, Р.Х. Гиниятуллин, Д.Р. Шарафутдинова, B.C. Резник ZZ Ж. орг. химии. - 2010. -Том 46. -ЖЗ.-С. 444-447.

29. Zakharova, L. Self-assembling catalytic systems based on bolaform pyrimidinic surfactants. The counterion effect Z L. Zakharova, V. Syakaev, M. Voronin, V. Semenov, A. Ibragimova, F. Valeeva, A. Zakharov, R. Giniyatullin, S. Latypov, V. Reznik, A. Konovalov ZZ J. Colloid Interface Sci. -2010.-Vol. 342.-Issue 1-P. 119-127.

30. Николаев, А.Е. Антимикробная активность пиримидинофанов, содержащих один ура-циловый фрагмент и атом серы в мостике [Текст] Z А.Е. Николаев, В.Э. Семенов, А Д. Волошина, Н.В. Кулик, B.C. Резник II Хим.-фарм. ж. - 2010. - Т. 44. - №3. - С. 21-24.

31. Семенов, В.Э. Гетероциклофаны с 6-метилурациловым и гидантоиновым фрагментами, реакция сужения цикла в 1,3-бис(5-бромпентил)-5-нитроурациле [Текст] Z В.Э. Семенов, Р.Х. Гиниятуллин, B.C. Резник ZZЖ. орг. химии. - 2010. - Том 46. - №2. - С. 311-312.

32. Zakharova, L.Y. Supramolecular catalytic systems based on bolaform pyrimidinic surfactants. The counterion effect [Text] Z L.Y. Zakharova, V.V. Syakaev, M.A. Voronin, V.E. Semenov, F.G. Valeeva, R.K. Giniyatullin, S.K. Latypov, V.S. Reznik, A.I. Konovalov ZZ Mendeleev Commun. -2010. - Vol. 20.-N2.-P. 116-118.

33. Крылова, EC. Конденсация с тиомочевиной производных урацила, содержащих кетонные и кетоэфирные фрагменты, апкилирование и макроциклизация продуктов конденсации [Текст] I Е.С. Крылова, В.Э. Семенов, В.Д. Акамсин, B.C. Резник ZZ Ж. общ. химии. -2010. - Т.80. - Вып. 7. - С. 1198-1202.

34. Воронин, М. А. Регулирование скорости гидролиза эфиров кислот фосфора в организованных системах на основе амфифильных пиримидинофанов [Текст] Z М.А. Воронин,

Ф.Г. Валеева, Л.Я. Захарова, Р.Х. Гиниятуллин, В.Э. Семенов, B.C. Резник // Кинетика и катализ. - 2010. -Т. 51. -№ 5. -С. 670-678.

35. Воронин, М.А. Новое димерное поверхностно-активное вещество - дифифильный пири-мидинофан. Синтез, агрегация, каталитическая активность [Текст] / М.А. Воронин, Ф.Г. Валеева, Л.Я. Захарова, Р.Х. Гиниятуллин, В.Э. Семенов, B.C. Резник // Коллоидный ж. -

2010.-Т. 72. -№3.- С. 314-322.

36 Semenov, V.E. Unusual reaction of macrocyclic uracils with paraformaldehyde [Text] / V.E. Semenov, R.Kh. Giniyatullin, A.S. Mikhailov, A.H. Nikolaev, S.V. Kharlamov, S.K. Latypov, V.S. Reznik // Eur. J. Org. Chem. - 2011. - Vol. 2011. - Issue 28. - P. 5423-5426.

37 Semenov, V.E. Synthesis and reactivity of acyclic and macrocyclic uracils bridged with five-membered heterocycles [Text] / V.E. Semenov, E.S. Krylova, I.V. Galyametdinova, A.V. Chernova, S.V. Kharlamov, S.K. Latypov, V.S. Reznik // Tetrahedron. - 2011,- Vol. 67. - N 38. -P. 7370-7378.

38 Semenov, V.E. Antimicrobial activity of pyrimidinophanes with thiocytosine and uracil moieties [Text] / V.E. Semenov, A.S. Mikhailov, A.D. Voloshina, N.V. Kulik, A.D. Nikitashina, V.V. Zobov, S.V. Kharlamov, S.K. Latypov, V.S. Reznik // Eur. J. Med. Chem. - 2011. - Vol. 46,-N9.-P. 4715-4724.

39. Габдрахманов, Д Р. Агрегационное поведение и каталитическая активность нового пиримидинсодержащего тетракатионного ПАВ и его смеси с полиэтиленимином [Текст] / д р. Габдрахманов, М.А. Воронин, В.Э. Семенов, Ф.Г. Валеева, Р.Х. Гиниятуллин, А.Е. Николаев, Л.Я. Захарова, B.C. Резник // Вестник КГТУ. - 2011. - № 18. - С.27-30.

40. Voronin, М.А. A novel bolaamphiphilic pyrimidinophane as building block for design of nanosized su'pramolecular systems with concentration-dependent structural behavior [Text] / M.A. Voronin, D R. Gabdrakhmanov, V.E. Semenov, F.G. Valeeva, A.S. Mikhailov, l.R. Nizameev, M.K. Kadirov, L.Ya. Zakharova, V.S. Reznik, A.I. Konovalov // ACS Appl. Mater. Interfaces. -

2011. - Vol. 3. - N 2. - P. 402^109.

41. Николаев, А.Е. Взаимодействие 3-пропаргилацетоуксусного эфира с тиомочевинои [Текст] / А.Е. Николаев, В.Э. Семенов, B.C. Резник // Ж. орг. химии. - 2011. - Т. 42. - №2. -С. 316-317.

42. Семенов, В.Э. Реакции диполярного 1,3-циклоприсоединения в ряду N-алкилзамещенных урацилов [Текст] / В.Э. Семенов, А.Е. Николаев, Е.С. Крылова, Д.Р. Шарафутдинова, B.C. Резник // Ж. орг. химии. - 2012. - Т. 48. - №4. - С. 582-587.

43. Semenov, V.E. Chemistry of pyrimidinophanes: synthesis and applications: a review from 1990 until recently [Text] / V.E. Semenov // J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. -http://dx.doi.org/10.1007/sl0847-012-0274-x.

Тезисы докладов:

44. Семенов, В.Э. Направленный синтез пиримидинофанов различного состава и строения [Текст] / В.Э. Семенов, В.Д. Акамсин, Р.Х. Гиниятуллин, А.С. Михайлов, А.Е. Николаев, B.C. Резник // Всероссийская научная конференция «Современные проблемы органической химии», 6-9 июня 2007 г., г. Новосибирск. - Тезисы докладов. - С. 43.

45. Семенов, В.Э. Комплексообразующие свойства пиримидинофанов различного состава и строения [Текст] / В.Э. Семенов, А.С. Михайлов, Р.Х. Гиниятуллин, А.Е. Николаев, А.В. Чернова, P.P. Шагидуллин, В.И. Морозов, B.C. Резник // XXIII Международная Чугаевская

конференция по координационной химии, 4-7 сентября 2007 г., г. Одесса. - Тезисы докладов. -С. 651.

46. Семенов. В.Э. Пиримидинофаны - возможный путь создания высокоэффективных лекарственных препаратов [Текст] / В.Э. Семенов, B.C. Резник // VI Всероссийский научный семинар «Химия и медицина», 26-29 ноября 2007 г., Уфа. - Тезисы докладов. - С. 91-92.

47. В.Э. Семенов. Амфифильные урацилсодержащие макроциклы и их ациклические анна-логи: синтез и антимикробная активность [Текст] / В.Э. Семенов, Р.Х. Гиниятуллин, A.C. Михайлов, А.Е. Николаев, А.Д. Волошина, Н.В. Кулик, В.В. Зобов, B.C. Резник // Научная конференция «Органическая химия для медицины (0рхимед-2008)», 7-11 сентября 2008 г., Москва. - Тезисы докладов. - С. 233.

48. Семенов, В.Э. Перегруппировки пиримидинового цикла в ряду некоторых производных урацила [Текст] / В.Э. Семенов, Р.Х. Гиниятуллин, А.Е. Николаев, B.C. Резник // Международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений», 3-8 мая 2009 г., г. Кисловодск. - Тезисы докладов. - С. 157.

49. Семенов, В.Э. Амфифильные пиримидинофаны и их ациклические аналоги: синтез и антимикробная активность [Текст] / В.Э. Семенов, Р.Х. Гиниятуллин, A.C. Михайлов, А.Е. Николаев, А.Д. Волошина, Н.В. Кулик, В.В. Зобов, B.C. Резник // Научно-практическая конференция «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения», 25-30 мая 2009 г., п. Новый Свет, АР Крым, Украина. - Тезисы докладов.-С. 165-166.

50. Семенов, В.Э. Направленный синтез макроциклических структур пиримидинового ряда различного состава и строения [Текст] / В.Э. Семенов, В.Д. Акамсин, Р.Х. Гиниятуллин, A.C. Михайлов, А.Е. Николаев, B.C. Резник // Всероссийская конференция по органической химии, 25-30 октября 2009 г., г. Москва. - Тезисы докладов. - С. 66.

51. Семенов, В.Э. Синтез и антимикробная активность амфифильных криптандоподобных и наноразмерных пиримидинофанов [Текст] / В.Э. Семенов, Р.Х. Гиниятуллин, A.C. Михайлов, А.Е. Николаев, А.Д. Волошина, Н.В. Кулик, В.В. Зобов, B.C. Резник // Научно-практическая конференция «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения», 23-28 мая 2011 г., п. Новый Свет, АР Крым, Украина. - Тезисы докладов. - С. 161.

52. Семенов, В.Э. Макроциклические урацилы: синтез ковалентно связанных пиримидинофанов [Текст] / В.Э. Семенов, Р.Х. Гиниятуллин, A.C. Михайлов, А.Е. Николаев, B.C. Резник // Всероссийская научная конференция с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования», 18-22 апреля 2011 г., г. Москва, - Тезисы докладов. - С. 17.

53. Nikolaev, A. Pyrimidinophanes as novel antimicrobial agents [Text] / A. Nikolaev, V. Semenov, A. Voloshina, R. Giniyatullin, V. Reznik // 47th International Conference on Medicinal Chemistry «Drug discovery and selection», July 6-8, 2011 Lyon, France. - Book of Abstracts. -P. 178.

54. Gabdrakhmanov, DR. Supramolecular systems based on novel pyrimidinic surfactants -amphiphilic multipyrimidinophanes and their acyclic counterparts [Text] / D.R. Gabdrakhmanov, M.A. Voronin, V.E. Semenov, A.E. Nikolaev, R. Kh. Giniyatullin, L.Y. Zaharova, V.S. Reznik, A.I. Konovalov// 6th International symposium «Supramolecular systems in chemistry and biology". 5-8 September 2012, Strasbourg. Abstracts. - P. 109.

Отпечатано в ООО кПечатный двор», г. Казань, ул. Журналистов, 2А, оф.022

Тел: 295-30-36, 564-77-41, 564-77-51. Лицензия ПД№7-0215 от 01.11.2001 г. Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 14.08.2013 г. Печ.л. 3,0 Заказ МК-7289. Тираж 130 экз. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать - ризография.

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ И ФИЗИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. А.Е. Арбузова КАЗАНСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РАН

На правах рукописи

05201351894

СЕМЕНОВ ВЯЧЕСЛАВ ЭНГЕЛЬСОВИЧ

МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ НА ОСНОВЕ УРАЦИЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА

02.00.03 - Органическая химия диссертация

на соискание ученой степени доктора химических наук

Научный консультант: доктор химических наук, профессор, Резник Владимир Савич

КАЗАНЬ - 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ Стр.

Перечень условных обозначений, сокращений и терминов 5

Введение. Общая характеристика работы 8

Глава 1. Макроциклические соединения на основе пиримидина и его 19 производных (литературный обзор)

1.1 Пиримидинофаны, пиримидиновые фрагменты которых соединены через атомы N пиримидиновых колец 20

1.2 Пиримидинофаны, пиримидиновые фрагменты которых соединены через атомы С2, С4 и С6 пиримидиновых циклов 36

1.3 Пиримидинофаны, пиримидиновые фрагменты которых соединены через атомы С5 пиримидиновых циклов. Макроциклические фотодимеры 51

1.4 Пиримидинофаны, пиримидиновые фрагменты которых соединены через атомы заместителей при пиримидиновых циклах 61

1.5 Пиримидинопуринофаны и пуринофаны 70

1.6 Дифильные пиримидинофаны 78

1.7 Наноразмерные пиримидинофаны 82

1.8 Пиримидинсодержащие макроциклы, образованные посредством координационных связей с ионами металлов 84

1.9 Общие замечания о состоянии области пиримидинсодержащих макроциклов на основе данных литературного обзора: тенденции, результаты 87 Глава 2. Синтез пиримидинофанов различного состава и строения 90

2.1 Урацилсодержащие пиримидинофаны - постановка задачи 90

2.2 Исходные реагенты для синтеза пиримидинофанов, содержащих урациловые фрагменты - 1(3)-моно(со-бромалкил)урацилы, 1,3-бис(со-бром-алкил)урацилы, а,со-бис(урацил-1-ил)алканы 94

2.3 Синтез пиримидинофанов, содержащих один урациловый фрагмент 99

2.3.1 Однофрагментные пиримидинофаны с мостиковым атомом азота 99

2.3.2 Однофрагментные пиримидинофаны с двумя мостиковыми атомами азота 109

2.3.3 Однофрагментные пиримидинофаны с мостиковым атомом серы 111

2.4 Синтез пиримидинофанов, содержащих два урациловых фрагмента 114 2.4.1 Двухфрагментные пиримидинофаны, урациловые фрагменты которых соединены через атомы N пиримидиновых колец ^ ^ ^

2.4.1.1 Спектральные свойства и способы идентификации изомерных пири-

1 о ]

мидинофанов

2.4.2 Двухфрагментные пиримидинофаны, урациловые фрагменты которых соединены через атомы С5 пиримидиновых циклов 129

2.5 Синтез пиримидинофанов, содержащих три пиримидиновых фрагмента 132

2.5.1 Трехфрагментные пиримидинофаны структурными фрагментами которых являются производные урацила 132

2.5.2 Трехфрагментные пиримидинофаны структурными фрагментами которых являются производные урацила и цитозина 143

2.6 Синтез пиримидинофанов, содержащих четыре урациловых фрагмента 147

2.7 Синтез внутри- и межмолекулярно ковалентно связанных пиримидинофанов 151

2.7.1 Пиримидинофаны с внутри- и межмолекулярными метиленовыми мостиками 153

2.7.2 Мультипиримидинофаны с межмолекулярными дииновыми и 1,2,3-три-азиновыми мостиками 166

2.8 Сужение пиримидинового кольца в ходе синтеза урацилсодержащих макроциклов 174

2.9 Макроциклы, содержащие урациловый и гетероциклический фрагменты - гетероциклофаны 186

2.10 Заключение к главе 2 191 Глава 3. Строение и свойста пиримидинофанов 194 3.1 Состояние пиримидинофанов в кристаллах и растворах 194

3.1.1 Структура пиримидинофанов в кристаллах по данным РСА 196

3.1.1.1 Пиримидинофаны с одним урациловым фрагментом 196

3.1.1.2 Пиримидинофаны с двумя урациловыми фрагментами 199

3.1.1.3 Пиримидинофаны с тремя пиримидиновыми фрагментами 202

3.1.1.4 Пиримидинофаны с четырьмя урациловыми фрагментами 205

3.1.1.5 Пиримидинофаны с внутри- и межмолекулярными метиленовыми мостиками 210

3.1.1.6 Внутри- и межмолекулярные взаимодействия в кристаллах у пиримидинофанов различного строения 212

3.1.2 Конформационное состояние пиримидинофанов в растворах по данным спектроскопии УФ и ЯМР 214

3.1.2.1 Изучение пиримидинофанов в растворах методом спектроскопии ЯМР 214

3.1.2.1.1 Однофрагментные пиримидинофаны - конформационно жесткие макроциклы 214

3.1.2.1.2 Влияние на конформационное состояние однофрагментных пиримидинофанов присутствия в растворах доноров протонов. Основные свойства макроциклов 222

3.1.2.1.3 Конформационное поведение двух-, трех- и четырехфрагментных пиримидинофанов 231

3.1.2.2 Внутри- и межмолекулярные взаимодействия, конформационное состояние в растворах пиримидинофанов по данным ИК-спектроскопии и электронной спектроскопии 239

3.1.2.2.1 ВМС, ВВС и геометрия молекул пиримидинофанов в растворах по данным ИК- и ЯМР-спектроскопии 240

3.1.2.2.2 Проявление гипо- и гиперхромного эффекта в растворах пиримидинофанов 245

3.1.2.2.3 Флюоресценция растворов пиримидинофанов 261

3.1.2.3 Обсуждение результатов структурных исследований: сопоставление данных различных физико-химических методов в кристаллах и растворах 262 3.2 Свойства пиримидинофанов: реакционная и координирующая способность 265

3.2.1 Введение функциональных групп в состав пиримидинофанов 265

3.2.1.1 Функционализация урациловых циклов в составе пиримидинофанов 265

3.2.1.2 Функционализация мостиковых гетероатомов пиримидинофанов 268

3.2.1.2.1 Введение нейтральных группировок при мостиковых гетероатомах пиримидинофанов 268

3.2.1.2.2 Синтез урацилсодержащих макроциклических амфифилов - ониевые

и сулъфониевые группировки в составе пиримидинофанов 270

3.2.1.2.3 Особенности спектров ЯМР !Н пиримидинофанов с сулъфокси-дными, сульфоновыми, сулъфониевыми и ониевыми группировками 278

3.2.2 Комплексообразующие свойства пиримидинофанов 282 3.2.2.1 Комплексы с нейтральными субстратами 282 3.2.2.1.1 Комплексообразование с электроноакцепторами - производными бензола 283

3.2.2.1.2 Комплексообразование с комплементарным нуклеотидным основанием - 9-алкилзамещенным аденином 293

3.2.2.2 Комплексообразование пиримидинофанов и их ациклических аналогов с солями металлов 299 3.2.2.2.1 Комплексы с бромидом меди(П) 299 3.2.2.2.1 Экстракционные свойства по отношению к пикратам металлов 302

3.2.2.3 Возможности криптандоподобных пиримидинофанов для образования комплексов «гость-хозяин» 305 3.2.2.3 Общие замечания о комплексообразующей способности пиримидинофанов 307

3.3 Амфифильные пиримидинофаны 308

3.3.1 Агрегация пиримидинофанов с ониевыми группировками в составе соединительных мостиков 309

3.4.2 Каталитическая активность амфифильных пиримидинофанов по отношению к гидролизу эфиров кислот фосфора 316

3.4 Биологическая активность пиримидинофанов 321

3.4.1 Противомикробная активность пиримидинофанов 322

3.4.2 Холинотропная активность пиримидинофанов 336 Основные результаты и выводы 343 Экспериментальная часть 345 Список использованной литературы 394

Перечень условных обозначений, сокращений и терминов

Ас - ацетил

[bmim] - бутилметилимидазолиний Вп - бензил

Вое - трет-бутилкарбонат

BSA - Ы,0-Бие(триметилеилил)ацетоамид

Ви - бутил

CAN - нитрат церия (IV) аммония (NH4)2Ce(N03)6 eADPR - циклическая аденозиндифосфатрибоза Су - циклогексил

BIN АР - 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,Г-бинафтил

DEAD - диэтиловый эфир диазадикарбоновой кислоты

DBU - диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен

DCM (ДХМ) - дихлорметан

DDQ - 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинон

DIPEA - ^№-диизопропилэтиламин

DMT - ди(гса/?а-метоксифенил)фенилметил (диметокситритил) Dpm - дифенилметил (бензгидрил)

НОВТ - бензотриазол-1-ил-окситрис(диметиламино)фосфоний гекса-фторфосфат

/-РЮН - пропанол-2

LDA - диизопропиламид лития

Mes - мезитил

МТг - 4-метокситрифенилметил (4-метокситритил)

Nap - 1 -нафтил

NBS - N-бромсукцинимид

NCS - N-хлорсукцинимид

NMP - N-метилпирролидон

Pd(dba)2 - бис(дибензилиденацетон,)палладий (0)

РМВ - гс-метоксибензил

RCM - ring-closure metathesis

TBDMS - гарет-бутилдиметилсилил

TBDPS- т/?ет-бутилдифенилсилил

Tf - трифторметилсульфо

TFA (ТФУК) - трифторуксусная кислота

TMS - триметилсилил

TMSOTf - триметилсилилтрифлат

TBTU - N,N, NN '-тетраметил-0-(15ензотриазол-1 -ил)урония тетрафторборат TCNQ - 7,7,8,8-тетрацианодиметиленбензол THF (ТГФ) - тетрагидрофуран Ts - гсара-толуолсульфонил

2D COSY - two-dimensional correlation spectroscopy

2D TOCSY - two-dimensional total correlation spectroscopy

2D HMBC - two-dimensional heteronuclear multiple-bond correlation spectroscopy

2D HSQC - two-dimensional heteronuclear single-quantum correlation spectroscopy

2D NOESY - two-dimensional nuclear Overhauser effect spectroscopy

ID ROESY - one-dimensional rotating frame nuclear Overhauser effect spectroscopy

АДФ - аденозиндифосфат

АН-ацетонитрил

ACM - атомно-силовая микроскопия АХЭ - ацетилхолинэстераза БХ - бензохинон

ВВС - внутримолекулярные водородные связи

ВС - водородные связи

ГМДС - 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан

ДГБ-1,2-дигидроксибензол

ДДС - додецилсульфат натрия

ДМ - дипольный момент

ДМАП - 4-диметиламинопиридин

ДМСО - диметилсульфоксид

ДМФА - диметилформамид

ДСР - динамическое светорассеяние

ДЭ - диэтиловый эфир

ДЭА - диэтиламин

ККА - критическая концентрация агрегации

КПЗ - комплекс с переносом заряда

КССВ - константа спин-спинового взаимодействия

ЛД50 - полулетальная доза, средняя доза вещества, вызывающая гибель поло-вины

членов испытуемой группы

МВС - межмолекулярные водородные связи

МИК - минимальная ингибирующая концентрация МБК - минимальная бактерицидная концентрация ММ - молекулярная механика МС - масс-епектрометрия, масс-спектр

МСВР - масс-спектрометрия (масс-спектр) высокого разрешения

МФК - минимальная фунгицидная концентрация

ПАВ - поверхностно-активное вещество

яНА - яа/?а-нитроанилин

ППЗ - полоса переноса заряда

ПЭ - петролейный эфир

ПЭИ - полиэтиленимин

ТБАН804 - гидросульфат тетрабутиламмония

ТМС - тетраметилсилан

ТМХС - триметилхлорсилан

ТЭА'НВг - гидробромид тетраэтиламмония

тех - тонкослойная хроматография

ТЭМ-туннельная электронная микроскопия

ФА - формамид

ХА - хлоранил

ХИС - химически индуцированные сдвиги ХС - химический сдвиг ЦТАБ - цетилтриметиламмонийбромид ЭА - этилацетат

ЭД50 - доза, вызывающая определенный фармакологический эффект у 50% подопытных животных ЭУ - электронный удар экв - эквивалент

ЯМР-ядерный магнитный резонанс яэО - ядерный эффект Оверхаузера

Введение. Общая характеристика работы

Актуальность темы. XX век был веком выдающихся достижений в химии, биохимии, познании живого. В этом веке возникла как дисциплина и получила мощное развитие химиотерапия. Были получены эффективные лекарства от многих заболеваний. В XX веке определилась как самостоятельная наука фармакология и были поняты механизмы действия многих как природных, так и синтетических соединений.

Химия первой и в значительной степени второй половины XX века - это химия простых с точки зрения «устройства живого» молекул. Естественно, что воздействие на организм изучалось в основном с помощью этих простых молекул, и среди них были найдены соединения, использовавшиеся в качестве лекарственных средств в первой половине XX века. Даже антибиотики, очистка, выделение, установление структуры и синтез которых были чрезвычайно сложной задачей в 40-50 годы, являя-ются очень простыми молекулами на фоне конструкций живого и тех биомишеней, с которыми они взаимодействуют.

Развитие химии, биохимии и всего комплекса наук о живом привело к концу XX века к принципиально новой ситуации, которая характеризуется следующими особенностями:

- Химия научилась получать сложные индивидуально чистые вещества. Резко вперед ушли методы разделения, идентификации, установления структуры. Расширился круг доступных исходных соединений и их качество;

- Биохимия и фармакология, систематизировав громадное число данных о биологической активности соединений, испытывает в определенной степени «голод» на новые структуры. Расширение круга уже известных соединений не дает качественно новых результатов, хотя этот процесс практически бесконечен;

- Биохимия, фармакология, иммунология пришли к осознанному пониманию, что живое имеет четкую организацию в трехмерном пространстве и процессы, протекающие в этом пространстве, нельзя изучить только с помощью малых молекул, которые способны воздействовать только на один из участков биомишени. Возникла потребность в изучении молекул, способных дать информацию о трехмерной структуре биомишени.

Изучение биологической активности конформационно подвижных и жестких молекул (к числу последних относятся почти все токсины), а также индивидуально неоднородных полимеров показало существенную связь конформационной однородности вещества с избирательностью действия и перспективность изучения конформационно жестких молекул. Именно поэтому уже с 70-х годов XX века начался

8

все ускоряющийся поиск сложных молекул, могущих дать новую информацию о живом.

Макроциклические структуры - первые представители которых парациклофа-ны и краун-эфиры были синтезированы в 50-60-х гг. прошлого века - представляются весьма перспективными объектами ввиду их трехмерной архитектуры, при соответствии которой трехмерной структуре биомишени, возможно достижение исключительно избирательного и прочного с ней связывания. Макроциклы, обладая большей конформационнной однородностью по сравнению с ациклическими аналогами, способны достигать определенной биомишени без неспецифических потерь -именно так действуют природные токсины, имеющие циклическую структуру, тетро-дотоксин, чирикитотоксин, столбнячный токсин, токсин клещевины, тубокурарин. Из природных источников выделено большое количество эффективных антибиотиков, активно использующихся в настоящее время и представляющих собой макроциклы. Циклическую структуру имеют также известные алкалоиды - кокаин, викристин. Сама природа создает циклические структуры для достижения селективного и прочного связывания.

Хорошо известна способность гетероароматических соединений за счет комбинации различных видов взаимодействий - л-л-взаимодействия, водородного связывания, взаимодействия с заряженными или нейтральными субстратами - образовывать различные ассоциаты. Введение в макроциклическую структуру гетероциклических фрагментов создает новые возможности для связывания с другими молекулами и ионами, построения «трубок» и полостей, которым, меняя природу гетероцикла и размер макроцикла, можно придать различные свойства - от высокоспецифической сорбции до создания сверхпроводников. Изучение химии и физико-химии подобных систем внесет новый, ранее неизвестный фундаментальный вклад в область, находящуюся на стыке вещества и материала. Кроме того, на базе подобных структур видится создание нового поколения лекарственных препаратов, действующих по новым механизмам и приближающихся по эффективности к наиболее активным природным токсинам.

Из используемых в настоящее время в качестве лекарственных препаратов мак-роциклических соединений подавляющее болыцинство является выделенными из природных источников антибиотиками или веществами, имеющими сходную с ними структуру. В самое последнее время стали патентоваться и внедряться в медицинскую практику макроциклические соединения, в состав которых входят гетероциклические фрагменты. Эти препараты используются при лечении самых разных забо-

9

леваний. Среди этих соединений можно выделить группу препаратов, имеющих структуру, сходную со структурой природного макроцикла, содержащего гетеро-циклы - порфина. Кроме того, находит применение способность краун-эфирных структур образовывать комплексы с переходными металлами, например, при лечении болезни Альцгеймера, Паркинсона.

Введение в структуру макроцикла пиримидинового фрагмента может придать соединению совершенно новые свойства, и в частности биологическую активность. Новые свойства макроциклов, не присущие ациклическим соединениям, могут появиться за счет дополнительных возможностей для связывания с различными субстратами, в том числе с биомишенями. Препараты на основе производных пиримидина применяются в разных областях медицины: как антимикробные (хлоридин, триметоприм), противоспалительные (метилурацил), антивирусные (азидовудин, ди-дезоксицитидин), гипотензивные (урапидил, миноксидил), противораковые (фторура-цил, фторафур) препараты. В лаборатории химико-биологических исследований ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН созданы высокоэффективный противоожоговый и иммуномодулирующий препарат ксимедон, противолепрозный препарат ди-уцифон.

Пиримидиновый цикл обладает всеми ценными особенностями, присущими для гетероароматических систем - способностью к стэкинг-взаимодействиям за счет своей ароматической системы, способностью к водородному связыванию и комплек-сообразованию с катионами металлов за счет неподеленных электронных пар атомов азота или заместителей при пириимидиновом цикле. Пиримидиновый цикл входит в состав всех нуклеотидных оснований, а нуклеотидные основания помимо того, что являются строительными блоками ДНК и РНК, входят в состав соединений, обслуживающих сотни ферментативных реакций как в качестве коферментов, так и в качестве источника энергии. По-видим�