Математическая модель регуляции иммунного ответа на основе теории идиотип-антиидиотипических взаимодействий тема автореферата и диссертации по математике, 01.01.07 ВАК РФ

Введение.

1 Основная математическая модель регуляции иммунного ответа

1.1 Теория идиотипических сетей.

1.2 Построение системы уравнений на основе принципа баланса масс.

1.3 Оценка констант модели. Переход к безразмерным переменным.

2 Проверка признаков адекватности модели реальным процессам

2.1 Существование и единственность решений.

2.2 Частные случаи и модификации основной модели.

3 Анализ построенных динамических моделей

3.1 Качественный и численный анализ 2-D модели.

3.2 Анализ решений модели 3-D.

3.3 Численное решение системы 5-D и ее частных случаев.112 Заключение 117 Литература

Диссертационная работа посвящена построению и исследованию математической модели процесса регуляции иммунного ответа на основе идио-типической теории Н. Ерне [104].

Основные положения диссертации, выносимые на защиту, состоят в следующем:

1. построена математическая модель регуляции иммунного ответа на основе теории сетевых взаимодействий, проверены признаки адекватности модели реальному процессу, исследованы свойства полученных решений;

2. исследована зависимость характера иммунного ответа от определенных параметров сети, получены численные значения этих параметров, позволяющие осуществлять от неограниченной к ограниченной иммунной реакции;

3. получено подтверждение о возможности управления аутоиммунным процессом при помощи антиидиотипических антител;

4. проведен сравнительный анализ симметричных и несимметричных идиотипических взаимодействий.

Теория иммунных сетей является современной и перспективной теорией механизма саморегуляции иммунной системы. Исследования совокупности индивидуальных детерминант антител - идиотипов - привели к обнаружению идиотипических рецепторов на Т- и В- клетках, что и послужило началом к созданию общей теории сетевых взаимодействий. Первые работы Н. Ерне, являющиеся фундаментом для современной идиотипической теории, были основаны в большинстве своём на интуитивных предположениях и гипотезах, одним из способов проверки достоверности которых стало применение теории динамических систем.

Подтверждение возможности манипуляции иммунным ответом при помощи идиотипических сетей, а так же бурное развитие за последнее время экспериментальной иммунологии, позволило во многом пересмотреть и откорректировать исходные принципы Н. Ерне, вследствие чего создание новой модели заслуживает отдельного внимания и является актуальным.

Целью настоящей работы является построение динамической модели, по возможности наиболее полно отражающей концепцию вовлечения клеток иммунной системы в регуляторную сеть; исследование свойств решений модели; использование результатов моделирования для анализа клинических данных в случаях аутоиммунной патологии.

Получение более конкретной информации об упомянутых взаимодействиях с помощью математического моделирования позволит в дальнейшем использовать иммунную сеть в качестве манипулятора иммунным ответом, что особенно важно для лечения таких заболеваний, как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродермия и многих других, так как сильное иммунодепрессивное действие антиидиотипических антител создает предпосылки к их использованию для подавления образования аутоантител. Прежде, чем перейти к более подробному изложению содержания диссертационной работы, коротко остановимся на истории вопроса.

Идиотипическая сетевая теория Н. Ерне [104] представляется как «неизбежное» применение очень большого (>Ю7) количества различных клонов лимфоцитов, которые сообща могут фактически распознавать любой антиген, встречающийся в природе. Теория утверждает, что наборы рецепторов лимфоцитов могут распознавать друг друга аналогично тому, как распознают антиген. Антигенные детерминанты, представленные на рецепторах называются идиотипами, взаимодействия между рецепторами — идиотипическими, которые по теории Н. Ерне служат для регуляции продукции антител при помощи стимуляции или супрессии. Антитела, вырабатываемые организмом против идиотипических детерминант определенных антител (Abi), называются анти-идиотипическими (АЬг). Аналогично утверждается и существование анти-идиотипических антител против АЬг (обозначаются как АЬз). Когда было показано, что антиидиотипические антитела могут супрессировать ответ В-клеток, несущих идиотип, Н. Ерне предположил, что такие взаимодействия могут вовлекать В-клетки иммунной системы в регуляторную сеть. Открытие нового механизма регуляции иммунного ответа послужило поводом к созданию целого направления в математических моделях иммунологии.

Существующие модели можно классифицировать по различным признакам. Так, критериями классификации могут служить:

I методы математического моделирования

- дискретные модели. В их основу положена теория клеточных автоматов, предложенная С. Вольфрамом [149]. К этой группе относятся так же работы [67, 68, 97, 105, 134];

- непрерывные модели, представляющие собой системы нелинейных дифференциальных уравнений. Это самый широкий класс моделей: [69, 72-82, 88, 94-96, 113, 127, 128, 144, 145];

- модель, описываемая интегро-дифференциальными уравнениями

17];

- комбинированная дискретно-непрерывная модель [106];

II механизмы регуляции и свойства сетей

- модели, изучающие размеры и структуру сетей [51, 56, 78, 135];

- модели, при помощи которых рассматривается проблема перкола-ции и ограниченности иммунного ответа [73];

- модели для исследования патологических аутоиммунных процессов [88,137];

- модели, посвященные изучению механизмов иммунной памяти [75, 116, 136, 144];

III популяции клеток сети

- модели, учитывающие динамику только В-лимфоцитов [80];

- модели, описывающие динамику антител и В-клеток[51, 81, 145];

- модели, учитывающие кооперацию Т- и В-клеток [17, 64, 65, 94]. Остановимся более подробно на некоторых моделях, рассматривая их в хронологическом порядке. Первые две работы по математическому моделированию иммунных сетей появились вскоре после публикации Н. Ерне [104] - это модели П. Рихтера [127] и Дж. Хоффманна [94].

Следуя гипотезам Н. Ерне, П. Рихтер функционально различал действия паратопов (связывающего участка антитела) и антигенной детерминанты - идиотопа, считая, что стимулирующий сигнал принимается паратопом, а супрессирующий - идиотопом. Таким образом, представленная модель [127] описывает динамику поведения антигена So, антител Si, антиидиотипических антител S2, анти - S2 антител S3, анти - S3 антител S4. Цель данной модели состоит в описании механизмов толерантности и производства антител. По предположению, в преиммунном (исходном) состоянии уровни всех антител одинаковы и ограничены порогом супрессии. Антиген в данной модели играет роль активирующего сигнала, а количество возбужденных клонов зависит от качественных и количественных характеристик антигена. Для описания взаимных супрессирующих и стимулирующих взаимодействий П. Рихтер ввел пороговые кривые f , g и пороги активации (Bi), супрессии (Di). Устойчивость стационарных решений данной модели в отсутствии антигена не контролируется сетевыми взаимодействиями, что является серьезным ее недостатком. В присутствии антигена устойчивость цикла {So, Si, S2, S3, S4} была проанализирована Дж. Хернаксом в [92]. Модель Рихтера является примером асимметричной гипотезы Н. Ерне, которая состоит в том, что из двух взаимодействующих клонов только один подвергается супрессии. Сторонником симметричной сетевой теории (т.е. в случае, когда реагирующие клоны взаимно супрессируют друг друга) стал Дж. Хоффманн с моделью [94], которая, следуя этому принципу, была названа моделью «плюс-минус». Симметричность позволила рассматривать сеть не из четырех уровней антител, а только из двух, то есть позволила редуцировать систему {So, Si, S2, S3, S4} в {So, Si, S2, Si, S2.}, основываясь на механизме перекрестной реактивности. Учитывая это, Дж. Хоффманн ввел понятия положительной популяции х+, которая включает в себя клетки, комплементарные к антигену, и отрицательной х , которая является антиидиотипической по отношению к х+. Предполагается, что в отсутствии антигена присутствуют слабые идиотип - антиидиотипиче-ские взаимодействия. Качественный анализ модели показал существование четырех устойчивых стационарных решений, которые можно интерпретировать как преиммунное, подавленное, иммунное и антииммунное. Основным результатом работы Дж. Хоффманна [94] является вывод о том, что иммунная сеть представляет собой устойчивую систему с несколькими состояниями равновесия, где антиген рассматривается как возмущение, приводящее к нарушению равновесия.

Упрощенная «плюс-минус» модель была представлена тем же автором в [95], и описывала лишь преиммунное состояние. Матрица A = \aj\, где а - аффинность взаимодействия клонов i и j (в данной модели я = 0 в случае отсутствия связи идиотип - антиидиотип, a = 1 соответственно при ее наличии) называется матрицей связности, и является разряженной, так как в силу узкой специфичности большинство клонов не взаимодействуют друг с другом. Дж. Хоффманн показал, что уравнения модели [95] обладают следующим свойством - устойчивое решение существует только тогда, когда связность превышает минимальный пороговый уровень (т.е. в матрице А должно существовать определенное число а таких, что а = 1) и не существует верхнего предела для связности, который ограничивает устойчивость сети. Тем самым Дж. Хоффманн сформулировал аксиому непредсказуемости, появление большого числа случайных специфичностей не приводит к потере устойчивости иммунной сети, что явилось контрпримером к принципу, изложенному М. Гарднером в [89]: все большие динамические системы обладают свойством устойчивости до критического уровня связности, а при дальнейшем возрастании связности быстро теряют устойчивость.

Результаты работы Дж. Хоффманна [95] были подвергнуты критике Р. Де Бером в [74]. В отсутствии антигена, т.е. когда а = 0 для V i,j, все решения модели [95] являются неустойчивыми. Это означает, что для устойчивости необходима хотя бы одна связь. Но если учесть, что лимфоциты подвергнуты естественной гибели, то и в отсутствии идиотип - антиидиотипических реакций каждый клон будет иметь состояние равновесия. Таким образом, минимальная связность вовсе не требуется. Расхождения аксиомы непредсказуемости с утверждениями М. Гарднера можно объяснить следующим образом: во-первых, степень устойчивости идиотипической сети предположительно зависит от возможности организма отвечать на не - идиотипический антиген. Высокая связность (т.е. когда А не является разряженной) практически невозможна, так как это снизит способность системы быстро отвечать на внешние возмущения. Этот переход от устойчивости к сложности был более подробно рассмотрен А. Сегелем в [129], где автор ввел понятие «близкой неустойчивости» иммунной сети; во-вторых, модель Дж. Хоффманна не учитывает пролиферацию, т.е. исключает иммунную реакцию.

Появление в середине 80-х годов серии принципиально новых теоретических и экспериментальных работ в этой области иммунологии привело к созданию обширного класса моделей. Так, учитывая все недостатки модели Дж. Хоффманна [95], Р. Де Бер построил новую симметричную модель, включающую в себя механизмы пролиферации, супрессии, и «старения» клеток [75]. Новизна этой модели состоит в предположении, что в преиммунном состоянии вовсе не требуется идиотип - антиидиотипические супрессирую-щие взаимодействия, такая устойчивость может достигаться исключительно за счет притока и естественной убыли клеток, вырабатываемых организмом. С помощью этой модели было продемонстрировано, что рост антиидиотипиче-ских антител вызывает пролиферацию антител за счет перекрестного связывания. Супрессия антиидиотипическими антителами может достигаться различными механизмами. Во-первых, с дальнейшим ростом концентрации ан-тиидиотипов перекрестная реактивность становится менее эффективной; во-вторых, часть антител образуют комплексы «антитело - анти-антитело»; в-третьих, антиидиотипические антитела активируют каскад комплимента, что в свою очередь вызывает лизис антител. Все эти три механизма требуют более высоких концентраций антиидиотипических антител, чем для начальных перекрестных процессов, которые вызывают пролиферацию антител. Тем самым, гипотеза Н. Ерне о супрессии антиидиотипами была пересмотрена: наряду с супрессией возможна и стимуляция антиидиотипами при определенных условиях.

Математические модели иммунной сети позволяют рассмотреть частные случаи: случай взаимодействия «идиотип - антиидиотип» (модель 2-D размерности), «идиотип - антиидиотип - антиантиидиотип» (модель размерности 3-D). Результат работы Р. Де Бера [75] о существовании стимуляции антиидиотипами, позволил пересмотреть механизмы функционирования сетей, и привел к созданию тем же автором совместно с П. Хогевегом и А. Пе-рельсоном принципиально новых математических моделей [78, 79].

Р. Де Бер и др. в [80] разработали группу моделей иммунной сети: В-модель описывает динамику поведения В-клеток, рецепторами которых служат поверхностные идиотип - антиидиотипические антитела; АВ-модель учитывает не только взаимодействия Ё-лимфоцитов, но и производимых ими антител; GAB-модель получена из АВ-модели путем введения дополнительной функции G(t), описывающей время, необходимое для секреции антител

В-клетками. Качественный анализ этих систем показал, что все стационарные точки модели А устойчивы; модель АВ имеет неустойчивые состояния равновесия, что вызвано различным временем жизни антител и В-клеток. Таким образом, с изменением параметров модели меняется и качественное поведение фазового портрета системы. В продолжение этой работы было показано, что параметр X, определяющий время жизни антитела (в селезенке) так же определяет устойчивость состояний [81]. Так, при помощи бифуркационного анализа было показано, что при X = 0.3 наблюдается симметричный предельный цикл, X = 0.38 - несимметричный цикл, и при X = 0.5 - хаос.

На основе модели, предложенной в [80], Р. Андерсон и др. в [51] рассмотрели поведение В-клеток и антител иммунной сети, топология которой определялась деревом Келли. Дерево Келли, несомненно, является только аппроксимацией действительной топологии иммунных сетей, однако это позволило определить поле антитела /г. = ]Г/г а (т.е. линейную комбинацию всех j клонов, взаимодействующих с клоном i) как ht - <х , + (z - .,, где z - координационный параметр. АВ-модель с этими предположениями о топологии сети (АВ Tree - модель) отличается от топологических моделей, построенных Ж. Вейсбушем в [145] тем, что одновременно рассмотрена динамика антител и В-лимфоцитов. Бифуркационный анализ АВ-модели относительно скорости образования комплексов «антитело-антитело» провел в [113] Ли Бинг Жанг при помощи показателей Ляпунова.

В отличие от АВ-модели, где пролиферация клеток описывалась при помощи сигмоидальной функции /(/г), в моделях [53,54] У. Бехн построил линейные функции для описания процессов пролиферации и дифференци-ровки В-клеток, причем были отдельно выделены В-клетки памяти, тогда как во всех моделях Де Бера [80, 81] эту функцию выполняли В-клетки на основе идиотип - антиидиотипических взаимодействий.

В. Салзер и др. [136] предложили так называемую PD-модель, которая построена на основе предложения о том, что не только пролиферация, но и дифференцировка (т.е. деление на плазматические и клетки памяти) регулируется идиотип - антиидиотипическими реакциями. В результате исследования модели было показано сосуществование клеток памяти с динамической памятью, основанной на взаимной идиотипической стимуляции между про-лиферирующими В-клетками при условии, что популяция В-клеток памяти численно превосходит короткоживущую популяцию пролиферирующих В-клеток, или, что равносильно, скорость дифференцировки в клетки памяти достаточно велика. Последующие исследования PD-модели с точки зрения аутоиммунной патологии были проведены теми же авторами в [137].

Вопрос об иммунологической памяти, формируемый идиотип - анти-идиотипическими реакциями, на сегодняшний день остается одним из наиболее пристально изучаемых. В ранней работе Р. Де Бера [77], постулирующей стимуляцию как основной тип взаимодействий, была рассмотрена так называемая «перколационная» проблема - проблема ограниченности иммунного ответа. Если иммунная система функционирует главным образом как сеть, то ответ сети должен быть локализован, т.е. часть клонов должна оставаться в преиммунном состоянии для возможности ответить на другой антиген. Таким образом, явление «перколации» полностью исключает возможность идиоти-пической памяти. Более поздний динамический анализ в [144] Р. Де Бером и Дж. Ван Эмменом той же В-модели подтвердил возможность существования идиотипической памяти при определенных условиях, наложенных на параметры модели.

Не менее важным является вопрос о размере сетевых взаимодействий и чувствительности каждого отдельного клона (под чувствительностью клона i будем понимать количество клонов, с которыми может взаимодействовать клон i), рассмотренный в [144], где при помощи феменологической модели было показано, что размер сети линейно возрастает с поступлением новых клонов из костного мозга.

Приняв во внимание процесс дифференцировки В-клеток (пре-клетка В0 —> незрелые Bi клетки -> покоящиеся костного мозга В2 клетки периферической системы —» активированные Вз клетки —» плазматические В4), а так же разделив популяцию антиидиотипических антител на две: находящуюся в селезенке и в периферической системе, АВ-модель была преобразована в GIB модель С. Веласко [84]. Она позволила более точно определить значения некоторых параметров АВ-модели.

Рассмотрев достаточно широкий класс моделей, в основе которых лежит АВ-модель приведем в пример работу В. Голенбурха [88], отличающуюся от последних видом функций, описывающих созревание и пролиферацию В-клеток. С ее помощью был изучен механизм естественной толерантности к эндогенным компонентам. Динамический анализ моделей 2-D, 3-D размерностей показал, что состояние толерантности наблюдается вблизи особых точек системы. Полученные результаты успешно применялись при лечении больных тиреоаидитом Хасимото, у которых после правильно подобранных доз инъекций Ig наблюдалась временная ремиссия симптомов. Построенная модель показала возможность управления поведением иммунной системы при помощи соответствующих возмущений и послужила механизмом к объяснению некоторых аутоиммунных заболеваний.

Все модели, описанные выше, кроме модели Дж. Хоффманна [95], характерны следующей особенностью: в сетевой регуляции они рассматривают только идиотипические В-лимфоциты и антитела, однако существует ряд экспериментальных работ [52, 55, 101], показывающий существование идио-типических Т-клеток.

Исследования в [76], изучающие проблему перколации, дали отрицательный ответ на возможность реализации иммунной памяти при помощи идиотипических Т-хелперов двух классов: Ig-рестриктированных Thlg и МНС-рестриктированных ThMHC. Thld клетки мешали образованию ограниченного ответа, так как они помогали и активировали третью часть всех клеток. И наоборот, МНС-рестриктированные Th ослабляют перколацию слишком сильно: идиотипические взаимодействия в целом теряли функциональность. Таким образом, если принять гипотезу о функциональности идиотипи-ческих реакций, представленная Thld- модель и ThMHCId - модель не решают вопрос об иммунной памяти в сетях.

Предполагая, что активация В-клеток зависит только от Th, а активированные Th регулируются за счет контактов TCR (рецепторов Т-клеток) с антителами, Дж. Карнейро и др. построили модель [64]. С помощью ее решений были описан процесс нормального иммунного ответа, а так же толерантности, при которой все TCR включаются в идиотипический репертуар В-клеточной сети.

Продолжение исследований этой модели можно найти в [65], где особое внимание было уделено онтогенезу иммунной сети. Важнейшим результатом послужило утверждение о возможности сосуществования в одной сети клонов, находящихся в состоянии иммунного ответа и толерантности. Таким образом, представленная модель дает критерий для отличия (hitnerto purely descriptive) между центральной иммунной системой, отвечающей за толерантность и периферической, ответственной за иммунный ответ.

В отечественной литературе следует отметить работу В. В. Иванова [17], в которой построена система интегро-дифференциальных уравнений, описывающая сетевые взаимодействия клеток иммунной системы. Однако в силу большой размерности и крайней сложности модели, ее дальнейшие исследования не проводились.

Перейдем изложению содержания диссертационной работы, состоящей из настоящего введения, 3-х глав, заключения и списка литературы.

Первая глава состоит из трех параграфов. Она непосредственно посвящена построению модели.

В параграфе 1.1 рассмотрена современная концепция о взаимодействии клеток иммунной системы на основе распознавания идиотипических детерминант, которые тем самым образуют иммунную сеть. Приведены основные определения и подробно представлены механизмы, при помощи которых описаны такие явления, как нормальный первичный иммунный ответ, низкозонная и высокозонная толерантность. Обзор современной литературы позволил добавить к ранее известным элементам сети (таким как В- лимфоциты и антитела ), Т- клетки: хелперы и супрессоры.

В параграфе 1.2 введены определения связности и S-связности для каждой популяции В-, Т- лимфоцитов. На основе этих понятий и принципа двойственности идиотип-антиидиотипических взаимодействий введены акти-ваторные функции, определяющие скорость пролиферации клеток. Здесь же построена модель регуляции иммунного ответа, которая представляет собой систему из 17 нелинейных дифференциальных уравнений первого порядка, построенных исходя из принципа баланса масс. Переменными системы являются концентрации В-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров, антител (по 4 уровня сети на каждую популяцию клеток), а так же концентрация антигена белковой природы. Далее определены начальные условия для переменных модели, и тем самым определена задача Коши.

Параграф 1.3 посвящен определению значений многочисленных параметров модели, а так же начальных концентраций. Часть параметров оценена по опубликованным экспериментальным данным, для оценки остальных использовались законы химической кинетики и принцип двойственности идиотип-антиидиотипических взаимодействий. В этом же параграфе модель приведена к безразмерному виду для дальнейших исследований.

Заключение

В диссертации построена и исследована математическая модель регуляции иммунного ответа на основе теории идиотипических взаимодействий, в общем случае представляющая собой систему 17 нелинейных дифференциальных уравнений. Для этого были рассмотрены и проанализированы современные экспериментальные и теоретические исследования в области теории иммунных систем, и построена схема общих взаимодействий между антителами, В—, Т-лимфоцитами, и не размножающимся антигеном.

Для построенной системы проверены признаки адекватности реальным процессам:

- существование и единственность решения системы;

- неотрицательность решения при неотрицательных начальных условиях;

- устойчивость по начальным данным решения системы при отсутствии антигена, т.е. решения, соответствующего состоянию здорового организма.

На основе полученных при помощи численных методов решений модели сделаны следующие выводы о функционировании иммунной сети:

- низкие дозы антигена не способны активировать сеть порядка 2-D для достаточного производства идиотипических антител;

- высокие дозы антигена приводят к появлению незатухающих колебаний концентраций всех клеток, что означает существование сетевых взаимодействий более высокой размерности.

- При взаимодействии малых доз антигена с клетками иммунной сети размерности 3-D концентрации последних описываются затухающими колебаниями, причем концентрации идиотип-позитивных В-лимфоцитов и антител после выведения антигена фиксируются на более высоком уровне, чем в пре-иммунном состоянии, и тем самым получено подтверждение о существовании иммунной памяти в сетях;

- концентрация антиидиотипических антител на 70-е сутки возвращается к первоначальному состоянию, что свидетельствует о способности иммунной системы отвечать на иной антиген так же быстро, как и на первый;

- увеличение начальной концентрации антиидиотипических В-лимфоцитов в 104 раз приводит к полному подавлению образования антител в ответ на высокие дозы антигена, что доказывает возможность использования антиидиотипических антител для регуляции иммунного ответа;

- взаимодействия сети 3-D с антигеном в больших концентрациях так же приводят к возникновению иммунологической памяти, однако при этом устанавливается новая концентрация не только идиотип-позитивных, но и антиидиотипических В-лимфоцитов и антител.

- Механизм иммунной памяти в сети порядка 5-D наблюдается только у клонов антител и В-лимфоцитов с нечетными порядковыми номерами;

- Т-супрессоры и Т-хелперы с нечетными номерами остаются не активированными на протяжении всего иммунного ответа;

- увеличение скорости поступления Т-хелперов в 10 раз приводит к уменьшению времени, необходимого для выведения антигена из организма в два раза за счет идиотипической супрессии антиидиотипических В-лимфоцитов;

- нарушение симметрии в сетевых взаимодействиях приводит к перераспределению функциональных свойств клонов, которые поддерживают иммунную память.

1. Арипов У. А., Хаитов Р. М., Галактионов В. Г. Очерки современной иммунологии. - Ташкент: Медицина, 1981. - 255 с.

2. Баутин Н. Н. Поведение динамических систем вблизи границ области устойчивости. -М.: Наука, 1984. 176 с.

3. Бахвалов Н. С., Жидков H. П., Кобельков Г. М. Численные методы. М.: Наука, 1987.-600 с.

4. Белых JI. H. Анализ математических моделей в иммунологии. -М.: Наука, 1988. 190 с.

5. Бибиков Ю. H. Курс обыкновенных дифференциальных уравнений. -М.: Высш. шк., 1991.-303 с.

6. Брондз Б. Д. Т-лимфоциты и их рецепторы в иммунологическом распознавании. -М.: Наука, 1987. -471 с.

7. Воронов А. А. Устойчивость, управляемость, наблюдаемость. М.: Наука 1979.-335 с.

8. Демидович Б. П. Лекции по математической теории устойчивости. М.: Наука, 1967.-472 с.

9. Дормидонтов Е. Н., Коршунов Н. П., Фризен Б. Н. Ревматоидный артрит. -М.: Медицина, 1981. 176 с.

10. Дэннис Дж., Шнабель Р. Численные методы безусловной оптимизации и решения нелинейных уравнений. -М.: Мир, 1988. 440 с.

11. Зубов В. И. Лекции по теории управления. -Л.: Изд-во ЛГУ, 1972. -202 с.

12. Зубов В. И. Устойчивость инвариантных множеств динамических систем. Саранск: МГУ, 1980. 79 с.

13. Зубов В. И. Проблема устойчивости процессов управления. -JL: Судостроение, 1980. 253 с.

14. Зубов В. И. Устойчивость движения (методы Ляпунова и их применение). М.: Высш. шк., 1984. 232 с.

15. Zubov V. I. Mathematical theory of the motion stability. St.- Petersburg: St-Petersburg State University, 1997. -340 c.

16. Зубов С. В. Лекции по теории стабилизации динамических систем. -СПб.: Изд-во СПбГУ, 1993. 99 с.

17. Иванов В. В., Яненко В. М., Фонталин Л. Н., Нестеренко В. Г. Моделирование идиотип- антиидиотипических взаимодействий иммунной сети с учетом деления лимфоцитов на субпопуляции. // 27., 123-135 с.

18. Иммунология. В 3 томах. Под ред. Пола У. -М.: Мир, 1987.

19. Йосс Ж., Джозеф Д. Элементарная теория устойчивости и бифуркаций. М.: Мир, 1983.-300 с.

20. Клиническая иммунология и аллергология. В 3 томах. Под ред. Йегера Л. -М.: Медицина, 1990.

21. Коняев Ю. А. Дополнительные главы теории устойчивости и их приложения в задачах физики и биологии. -М.: Изд-во МЭИ, 1993. 40 с.

22. Кузнецов Ю. И. Ведение в теорию динамических систем. М.: Изд-во МГУ, 1991.- 132 с.

23. Кульберг А. Я. Молекулярная иммунология. -М.: Высш. шк., 1985.-287 с.

24. Лизоркин П. И. Курс обыкновенных дифференциальных и интегральных уравнений с дополнительными главами анализа. -М.: Наука, 1981. 384 с.

25. Марри Дж. Нелинейные дифференциальные уравнения в биологии. Лекции о моделях. -М.: Мир, 1983. 397 с.

26. Марчук Г. И. Математические модели в иммунологии. Вычислительные методы и эксперименты. -М.: Наука, 1991. 304 с.

27. Математические модели в иммунологии и медицине. Ред. Марчук Г. И., Белых Л. Н. -М.: Мир, 1986. 310 с.

28. Методы анализа нелинейных динамических моделей. Холодниок М., Клич А. и др. -М.: Мир, 1991. 368 с.

29. Младов А. Г. Системы дифференциальных уравнений и устойчивость движения по Ляпунову. М.: Высш. шк., 1966. 224 с.

30. Насонова В. А., Астапенко М. Г. Клиническая ревматология. -М.: Медицина, 1989. 592 с.

31. Нестеренко В. Г. Создание высоко специфических стимуляторов и вакцин на основе антиидиотипических антител. // Иммунология, №1, 1986. 78-83 с.

32. Новосельцев В. H. Теория управления и биосистемы. -М.: Наука, 1978. -320 с.

33. Ортега Дж. Введение в параллельные и векторные методы решения линейных систем. М.: Мир, 1991. - 367 с.

34. Петров Р. В. Иммунология. -М.: Медицина, 1987. 415 с.

35. Петровский И. Г. Лекции по теории обыкновенных дифференциальных уравнений. -М.: Изд-во МГУ, 1984. 296 с.

36. Пискунов H. С. Дифференциальное и интегральное исчисления: Учебник: в 2-ухт.. СПб.: ТОО «Мифрил», 1996.

37. Понтрягин JI. С. Обыкновенные дифференциальные уравнения. -М.: Наука, 1982.-331 с.

38. Прасолов А. В. Аналитические численные методы исследования динамических процессов. СПб.: Изд-во СПбГУ, 1995. 144 с.

39. Ройт А. Основы иммунологии. -M.: Мир, 1991. 328 с.

40. Романовский Ю. M., Степанова H. В., Чернавский Д. С. Математическое моделирование в биофизике. -М.: Наука, 1975. 345 с.

41. Сапин М. Р., Этинген Л. Е. Иммунная система человека. -М.: Медицина, 1996.-304 с.

42. Федорюк М. В. Обыкновенные дифференциальные уравнения. -М.: Наука, 1985. 448 с.

43. Фонталин Л. H. Молекулярно-клеточные механизмы иммунологической толерантности. -М.: Наука, 1992. 104 с.

44. Хайрер Э., Нерсетт С., Ваннер Г. Решение обыкновенных дифференциальных уравнений. Нежесткие задачи. -М.: Мир, 1990. 512 с.

45. Хоффман Дж., Купер- Виллис Э. Симметрия, сложность и устойчивость в сетевой теории иммунной системы. // 27., 110-122 с.

46. Человек. Медико-биологические данные. -М.: Медицина, 1977. 496 с.

47. Шишкин В. И., Янченкова Е. H. Математическая модель иммунной сети с учетом деления Т-клеток на субпопуляции. // Модели механики сплошной среды. Под ред. проф. Филиппова Б. В. -СПб.: Изд-во СПбГУ, 1998. 174-179 с.

48. Эрроусмит Д., Плейс К. Обыкновенные дифференциальные уравнения. Качественная теория с приложениями. М.: Мир, 1986. 243 с.

49. Янченкова Е. Н., Шишкин В. И. Математическая модель иммунной сети: построение и анализ.// First International Conference «Nonlinear Phenomena in biology». Pushcino, 23-28 June 1998. Abstracts. P. 53-54.

50. Anderson R. W., Neumann A. U., Perelson A. S. A Cayley tree immune network model with antibody dynamics. // Bull. Math. Biol., vol. 55, 1993. P. 1091.

51. Baskin I. G., Ryan Т. M., et al. Thymus-dependent antiidiotype and antiidiotype responses to a dinitrophenol-specific monoclonal antibody. // J. Immunol, vol. 145, 1990. P. 202-208.

52. Behn U., van Hemmen J. L. Network description of the immune system: dormant В cells stabilize cycles. // J. Stat. Phys., vol. 56, 1989. P. 533-545.

53. Behn U., van Hemmen J. L. On the theory of networks for the immune system. In: Dynamical Networks. Ebeling W. and Peschel M. (Eds.), Berlin: Aca-demic-Verlag, 1989. P. 162-172.

54. Benca R. et al. Studies on phosphorylcholine specific T cell idiotypes and idiotype-specific immunity. In : The Molecular Biology of T cell receptors. Marchalonis J. (Ed), Oxford : Pergamon Press, 1980. P. 823-833.

55. Bernardes А. Т., Zorzenon dos Santos R. M. Immune network at the edge of chaos. // J. Theor. Biol., vol. 186, 1997. P. 173-188.

56. Bier O. G., Dias da Silva W., Gotze D., Mota I. Fundamentals of immunology. Berlin: Springer, 1986. P. 442.

57. The Biology of idiotypes. Green M. I., Nisonoff A. (Eds.), N. Y.: Plenum Press, 1984.

58. Bitoh S., Fujimoto S., Yamomoto H. Evidence for idiotypic and antiidiotypic B-B cellular interaction with the use of cloned antiidiotypic В cell line. // J. Immunol, vol. 144, 1990. P. 2046-2052.

59. Bona C., Heber-Katz H., Paul W. E. Idiotype-antiidiotype regulation. I Immunization with to the appearance of autoanti-antibodies and to activation of silent clones. //1 Exp. Med., vol. 153, 1981. P. 951-967.

60. Cantor H., Hungenberger J. et al. Immunoregulatory circuits among T cells sets. Identification of a subpopulation of T helper cells that induces feedback inhibition. // J. Exp. Med., vol. 148, 1978. P. 871.

61. Cantor H. T-Lymphocytes. In: Fundamental Immunology. Paul W.E. (Ed), N. Y.: Raven Press, 1984. P. 57-69.

62. Carniero J., Stewart J., Coutinho A., Coutinho G. The ontogeny of class-regulation of CD4+ T-lymphocyte populations. // Int. Immunol, bf 7(8), 1995. P. 1265-1277.

63. Carniero J., Coutinho A., Faro J., Stewart J. A model of immune network with B-T cell co-operation. I- Prototypical structures and dynamics. // J. Theor. Biol., vol. 182, 1996. P. 513-529.

64. Carniero J., Coutinho A., Faro J., Stewart J. A model of immune network with B-T cell co-operation. II- The stimulation of ontogenesis. // J. Theor. Biol., vol. 182, 1996. P. 513-529.

65. Celada F. The cellular basis of immunological memory. // Prog. Allergy, vol.15, 1971. P.223-267.

66. Chowdhury D., Stauffer D., Chodary P. V. A unified discrete model of immune response. //J. Theor. Biol., vol. 145, 1990. P. 207-215.

67. Cohen I. R., Atlan H. Network regulation of autoimmunity: an automation model. // J. Autoimmunity, vol. 54, 1989. P. 673-679.

68. Cooper J. K. et al. Network regulation among T-cells: qualitative and quantitative studies on suppression in the non-immune state. // Immunol. Rev. vol. 79, 1984. P. 63-86.

69. Darnell J. E., Lodish H., Baltimore D. Molecular cell biology. N. Y.: Scientific American Books, 1986. P. 1109.

70. Davies K. A., Hird V. et al. A study of in vivo complex formation and clearance in man. // J. Immunol., vol. 144, 1990. P. 4613-4620.

71. De Boer R. J. Symmetric idiotypic networks: connectance and switching, stability and suppression. In: Theoretical Immunology. Perelson A. S. (Ed). Redwood City, C.A.: Addison-Wesley, 1988. Part Two, vol. III. P. 265-289.

72. De Boer R. J. Extensive percolation in reasonable idiotypic network. In: Theories of immune networks. Atlan H., Cohen I.R. (Eds.). Berlin: Springer, 1989. P. 26-37.

73. De Boer R. J., Hogeweg P. Stability of symmetric idiotypic networks a critique of Hoffinann's analysis. // Bull. Math. Biol., vol. 51, 1989. P. 217-222.

74. De Boer R. J., Hogeweg P. Memory but no suppression in low-dimensional symmetric idiotypic networks. //Bull. Math. Biol., vol. 51, 1989. P. 223-246.

75. De Boer R. J., Hogeweg P. Idiotypic network models incorporating T-B cell co-operation: the conditions for percolation. // J. Theor. Biol., vol. 139, 1989. P. 17-38.

76. De Boer R. J., Hogeweg P. Unreasonable implications of reasonable idiotypic network assumptions. //Bull. Math. Biol., vol. 51, 1989. P. 381-408.

77. De Boer R. J., Perelson A. S. Size and connectivity as emergent properties of a developing immune network. // J. Theor. Biol., vol. 149, 1991. P. 381-424.

78. De Boer R. J., Hogeweg P., Perelson A. S. Grown and recruitment in the immune network. In : Theoretical and Experimental insight into immunology. Perelson A. S., Weisbuch G., Countinho A., (Eds.). Berlin : Springier, 1991. P. 249-260.

79. De Boer R. J., Perelson A. S., Kevrekidis I. G. Immune network behavior -1. From stationary states to limit cycle oscillations. // Bull. Math. Biol., vol. 55, 1993. P.745-780.

80. De Boer R. J., Perelson A. S., Kevrekidis I. G. Immune network behavior II. From oscillations to chaos and stationary states. // Bull. Math. Biol., vol. 55, 1993. P. 781-816.

81. De Boer R. J., Perelson A. S. Towards a general function describing T- cell proliferation. // J. Theor. Biol., vol. 175, 1995. P. 567-577.

82. Eicnmann K. Idiotypic Suppression. I Influence of the dose and the effector functions of anti-idiotypic antibody of the production of an idiotype. // Eur. J. Immunol., vol. 4, 1974.P. 296-302.

83. Faro J., Velasco S. Studies on a recent class of network model of the immune system. //J. Theor. Biol., vol. 164, 1993. P. 271-291.

84. Fishmann M. A., Perelson A. S. Thi / Th2 crossregulation. // J. Theor. Biol., vol. 170, 1994. P. 25-56.

85. Fu S. M., Winchester R. J. et al. Idiotypic specificity of surface Ig and the maturation of leukemic bone marrow- derived lymphocytes. // Proc. Nath. Acad. USA, vol. 71, 1974. P. 4487- 4492.

86. Fundamental Immunology. Ill Edn, Paul W. E. (Ed). N. Y.: Raven Press. 1997.

87. Galenbuhr V., Bersini H. et al. Natural tolerance in a simple immune network. // J. Theor. Biol., vol. 177, 1995. P. 199-213.

88. Gardner M. R., Ashby W. R. Connectance of large dynamic cybernetic system: critical values for stability. // Nature, vol. 228, 1970. P. 784

89. Goverman J., Hunkapiller Т., Hood Z. // Cell, vol. 45, 1986. P. 475.

90. Hebert J., Bernier D., Boutin Y. et al. Generation of anti-idiotype and anti-anti-idiotypic monoclonal antibodies in the same function. Support of Jerne's network theory. // Ibid., vol. 144, 1990. P. 4256-4261.

91. Hiernaux J. R. Some remarks on the stability of the immune network. // Immu-nochem., vol. 14, 1977. P. 733-739.

92. Hoffmann G. W. A mathematical model of the stable states of a network theory of self- regulations. In: System theory in immunology. Lecture notes in bio-mathematics. Bruni C., Doria G., (Eds.). Vol.32, Berlin: Springier, 1979. P. 239-257.

93. Hoffmann G. W. On network theory, Ly phenotypes and connectivity. In : The immune system. Steinberg С. M., Lefkovits I. (Eds.). Basel: Karger, 1981. P.28-34.

94. Hoffmann G.W. The application of stability criteria in evaluating network regulation models. In : Regulation of immune response dynamics. De Lisi C., Hiernaux J. R. (Eds.). Vol. 1. Boca Raton, FL : CRC Press, 1982. P. 137-162.

95. Ikegami Т. Dynamical behaviours of the immune system. // Progr. Theor. Physics., vol. 81, 1989. P. 309-320.

96. Immune networks. Bona C. (Ed). N.Y.: The N.Y. Acad, of Sciences, 1983. P.395

97. Immunoglobulin idiotypes. Janeway C. A., Sercarz E., Wigzell H. (Eds.). N. Y.: Academic Press, 1981. P. 611.

98. Janeway C. A., Rurgita R. A., Wienbaum F. I., et al. Evidence for an immunoglobulin dependent antigen- specific helper T- cell. // Proc. Nath. Acad. Sci. US., Vol. 74, 1977. P. 4582.

99. Janeway C. A., Bert D. L., Shen F.-W. Cell cooperation during in vivo anti-gapten antibody responses. V. Two synergistic Ly" l+23~ T-cells with distinctive specificities. // Eur. J. Immunol., vol. 10, 1980. P. 231.

100. Janeway C. A. Immunotherapy by peptides ? // Nature, vol. 341, 1989. P. 482-483.

101. Janeway C. A., Travers P. Immunology : the immune system in heath and disease. London: Current Biology Ltd., 1994.

102. Jerne N.K. Toward a network theory of the immune system. // Ann. Immunol., vol. 125 C, 1974. P. 373-389.

103. Kaufman M., Thomas R. Model analysis of the bases of multistationarity in the humoral immune response. // J. Theor. Biol., vol. 129, 1987. P. 141-162.

104. Kaufman M. Role of multistability in an immune response model: a combined discrete and continuous approach. In: Theoretical Immunology. Perelson A. S. (Ed). Redwood City, C.A.: Addison-Wesley, 1988. Part One. P. 199-221.

105. Kennedy R.C., Dreeman G. R. Enhancement of the immune response to hepatitis В surface antigen: in vivo administration of antiidiotype induces anti- HBS that express a similar idiotype. // J. Exp. Med., vol. 149, 1984. P. 655-665.

106. Kocks C., Ragevsky K. Stable expression and somatic hypermutation of antibody V- regions in В cell developmental pathways. // Ann. Rev. Immunol., vol. 7, 1989. P. 537-559.

107. Ladas G. E., Lakshmikanthan V. Differential equations in abstract spaces. N. Y.: Academic Press, 1972.

108. Lassila O., Vainio O., Matzinger P. Can В cells turn on virgin T cells? // Nature, vol. 334, 1988. P. 253-255.

109. Lehner T. Antigen- binding human T- suppressor cells and their association with the HLA-DR locus. // Eur. J. Immunol., vol. 13, 1983. P. 1983.

110. Li-bing Zhang, Chan-Ying Du. Complex behaviours of AB model describing idiotypic network. //Bull. Math. Biol., vol. 56, 1994. P. 323-337.

111. Mathematics applied to biology and medicine. Demongoet J., Capasso V. (Eds.). Winnipeg: Wuerz, 1993.

112. May R. M. Will a large complex system be stable?// Nature, vol. 238, 1972. P. 413-414.

113. Monvel J. H. В., Martin O.C. Memory capacity in large idiotypic networks.// Bull. Math. Biol., vol. 57, 1995. P. 109-136.

114. Mosier D. E. T-cell activation of antigen specific antibody responses by large B- cell is MHC restricted.// J. Immunol., vol. 136, 1986. P. 2090-2094.

115. Murray J. D. Mathematical biology. Berlin.: Springer, 1990. P. 767.

116. Naor D., Essery G., Tarcic N. et al. Specific interactions between a human CD4+ clone and autologous CD4+ bifunctional immunoregulatory clones.// Immunol. Rev., vol. 116, 1990. P. 63-83.

117. Neiuwenhuis P., Opstelen D. Functional anatomy of germinal centers.// Amer. J. of Anatomy, vol. 170, 1984. P. 421-435.

118. Ortiz-Ortiz L., Weigle W. O., Parks D. E. Deregulation of idiotype expression: induction of tolerance in anti-idiotypic response.// Ibid., vol. 156, 1982. P. 898-911.

119. Paul W. E., Bona C. Regulatory idiotopes and immune networks: a hypothesis.// Immunol. Today, vol. 3, 1982. P.230-234.

120. Perelson A. S., De Lisi C. Receptor clustering on a cell surface. I. Theory of receptor cross-linking by ligands bearing two chemically identical functional groups.//Math. Biosci., vol. 48, 1980. P.71-110.

121. Perelson A. S. Receptor clustering on a cell surface. III. Theory of receptor cross-linking by multivalent ligands: description by ligands states.// Math. Biosci., vol. 53, 1981. P. 1-39.

122. Perelson A. S. Some mathematical model of receptor clustering by multivalent antigens. In: Cell surface dynamics: Concepts and models. Perelson A. S., De Lisi C„ Wiegel F. W. (Eds.). N. Y.: Marcell Dekker, 1984.

123. Pollok B. A., Kearney J. F. Identification and characterization of an apparent germline set of auto-anti-idiotypic regulatory B- lymphocytes.// J. Immunol., vol. 132, 1984. P. 114-121.

124. Richter P. H. A network theory of the immune system.// Eur. J. Immunol., vol. 5, 1975. P. 350-354.

125. Richter P. H. The network idea and the immune response. In: Theoretical Immunology Perelson A. S. (Ed). N. Y.: Dekker. 1978. P. 539-569.

126. Segel L. A., Perelson A.S. Computations in shape space. A new approach to immune network theory. In: Theoretical Immunology. Perelson A. S. (Ed). Redwood City, C.A.: Addison-Wesley, 1988. Part One. P. 349-382.

127. Segel L. A., Perelson A. S. Shape space analysis to immune network. In: Cell to cell signaling: from experiments to theoretical models. Goldbeter A. (Ed). N. Y.: Academic Press ,1989. P. 273-283.

128. Sercarz E. E., Yowell R. L., Turkin D., Miller A. Different functional specificity repertoire for suppressor and helper T cells.// Immunol. Rev., vol. 39, 1978. P. 108.

129. Shechter Y., Maron R., Elial D., Cohen I. R. Autoantibodies to insulin receptor spontaneously develop as anti-idiotypes in mice immunized with insulin.// Science, vol. 216, 1982. P.542-545.

130. Stauffer D. Computer simulations of cellular automata.// J. Phys. A, vol. 24, 1991. P. 909-927.

131. Stewart J., Valera F. J. Monogenesis in shape-space. Elementary meta-dy-namics in a model of the immune network.// J. Theor. Biol., vol. 153, 1991. P. 477-498.

132. Sulzer В., van Hemmen J. L., Neumann A. U., Behn U. Memory in idiotypic networks due to competition between proliferation and differentiation.// Bull. Math. Biol., vol. 55, 1993. P. 1133-1182.

133. Sulzer В., van Hemmen J. L., Behn U. Central immune system, the self and autoimmunity.//Bull. Math. Biol., vol. 56, 1994. P. 1009-1040.

134. Sun D., Qin Y., Chluber J. et al. Suppression of experimentally induced autoimmune encephalomyelitis by cytolytic T-T iterations.// Nature, vol. 322, 1988. P. 843-845.

135. Theoretical and experimental insights into immunology. Perelson A. S., Weis-buch G. (Eds.). Berlin: Springer, 1992. P. 480.

136. Tomorahi К. T cell receptor expressed on an autoreactive T cell clone. Induction of various T cell receptor functions by anti-T idiotypic antibodies.// Cell. Immunol., vol. 96, 1985. P. 147-162.

137. Uytde Haag F., van der Hiejden R., Osterhaus A. Maintenance of immunological memory: a role for CD5+ В cells?// Immunol. Today, vol. 12, 1991. P. 439-442.

138. Vitetta E. S., Yuan D., Krolick K. A. et al. Characterization of a spontaneous murine В cell leukemia.// J. Immunol., vol. 122, 1974. P. 1649-1654.

139. Vitetta E., Krolick K. A. Allelic exclusion of Ig D allotypes on murine В cells.// J. Immunol., vol. 124, 1980. P. 2988-2990.

140. Weisbuch G. R., De Boer R. J., Perelson A. S. Localized memories in idiotypic networks.// J. Theor. Biol., vol. 146, 1990. P. 483-499.

141. Weisbuch G. R. A shape space approach to the dynamics of the immune system.// J. Theor. Biol., vol. 143, 1990. P. 507-522.

142. Wilker M., Franssen J. D., Collignon C. et al. Idiotypic regulation of the immune system.// J. Exp. Med., vol. 150, 1979. P. 184-195.

143. Wilker M., Urbain J. Idiotypic manipulation of the rabbit immune response against Microcossus luteus. In: Idiotypy in biology and medicine. N. Y.: Acad. Press, 1984. P. 219-241.

144. Wilson D. В., Smilek D., Bellgrau D. T cell mediated immune response to anti-MHC receptors. In: Regulatory T lymphocytes. N. Y.: Acad. Press, 1980. P. 75-87.

145. Wolfram S. Theory and applications of cellular automata. Redwood City, С A: Addison-Wesley, 1986.