Многокомпонентные кольчато-цепные равновесия продуктов реакции 1,3-диаминов с моно- и 1,3-дикарбонильными соединениями тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

ООЗОБТииь

На правах рукописи

М А Л ОIIIИ Ц К А Я

Ольга Александровна

МНОГОКОМПОНЕНТНЫЕ КОЛЬЧАТО-ЦЕПНЫЕ РАВНОВЕСИЯ ПРОДУКТОВ РЕАКЦИИ 1,3-ДИАМИНОВ С MOHO- И 1,3-ДИКАРБОНИЛЬНЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ - 2006

а.';

003067028

Работа выполнена на кафедре химии Военно-медицинской академии

Научные руководители:

доктор химических наук профессор

Зеленин Кирилл Николаевич

доктор химических наук профессор Алексеев Валерий Владимирович

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор химических наук профессор Берестовицкая Валентина Михайловна доктор химических наук вед.н.с. Якимович Станислав Иванович

Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)

Защита состоится «й <£» дэевраАсгюо! г. в 1б~

часов на заседании диссертационного совета Д 212.232.28 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора химических наук при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199004, Санкт-Петербург, Средний пр., д. 41/43, химический факультет.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского госуниверситета (Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/9).

Автореферат разослан 2006 года.

■05

Ученый секретарь диссертационного совета

А. Ф. Хлебников

ОБШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Взаимодействие карбонильных соединений с алифатическими 1,3-диаминами может служить, в зависимости от структуры реагентов, способом синтеза как мопо- и бмс-иминов, так и гексагидропиримидинов. Эти реакции активно изучаются в последнее время в связи со способностью гексагидропиримидинов существовать в виде кольчато-цепных таутомерных смесей, в которых линейной формой является люно-имин. К настоящему времени, однако, не было зафиксировано ни одного примера таутомерных равновесий в гексагидропиримидинах с участием, наряду с циклической, двух линейных форм за счет реакции по разным атомам азота. Обнаружение систем, обладающих таким свойством, несомненно актуально в связи с изучением фундаментальной проблемы органической химии - явления кольчато-цепной таутомерии.

Ранее были выделены как линейные, так и циклические продукты, полученные из антраниламида и карбонильных соединений. Однако вопрос о возможности кольчато-цепного и линейно-кольчато-линейного равновесия между ними также оставался до конца не выясненным. Выявление наличия таких равновесий доя производных 2-амннобензол-сульфонамида и антраниламида представляло особый интерес и актуальность и с другой точки зрения, т.к. циклические продукты реакции 2-аминобензолсульфонамида с монокарбонильными соединениями - 2#-3,4-дигидробензотиазин-1,1-диоксиды -обладают достаточно высокой биологической активностью. Они проявляют диуретические свойства и являются потенциальными аллостерическими модуляторами AMPA-Kainate-рецепторов.

Цель настоящего исследования состояла в синтезе производных гексагидропири-мндина, способных образовывать линейно-кольчато-линейные таутомерные системы с участием региоизомерных линейных таутомеров, а также в изучении возможности кольчато-цепных и линейно-кольчато-линейных таутомерных равновесий для продуктов реакций 2-аминобензолсульфонамида и антраниламида с карбонильными соединениями.

Задачи диссертационной работы состояли в:

- исследовании реакций несимметричных алифатических 1,3-диаминов - бутан-1,3-диамина и 2-метиллентан-2,4-диамина - с моно- и 1,3-дикарбонильными соединениями;

- исследовании реакций ароматических срто-аминоамидов - 2-аминобензолсульфонамида и антраниламида - с моно- и 1,3-дикарбонильными соединениями;

- определении строения полученных соединений и установлении влияния среды и внешних условий, а также особенностей структуры продуктов реакций на положение таутомерных равновесий.

Научная новизна работы:

- впервые описано явление линейно-кольчато-линейной и линейно-линейной таутомерии с участием двух региоизомерных линейных форм на примере продуктов реакции несимметричных алифатических 1,3-диаминов с карбонильными соединениями;

- впервые обнаружена кольчато-цепная таутомерия для продуктов реакции ароматических о/>то-аминоамидов с карбонильными соединениями - в случае взаимодействия 2-аминобензолсульфонамида с 1,3-кетоальдегидами и 1,3-дикетонами, причем равновесие устанавливается необычно медленно;

- систематически изучены реакции антраниламида с моно- и 1,3-дикарбонильными соединениями и показано, что в отличие от своего сульфоаналога, эти производные не образуют таутомерных смесей в растворах. В зависимости от природы карбонильной компоненты они существуют в виде соответствующих иминов, енаминов или тетрагидрохиназолинонов. Показано, что при подкислении или нагревании растворов 2-(бензилиденимино)антраниламиды необратимо циклизуются в соответствующие тетра-гидрохиназолин-4-оны.

Практическая значимость. Определено преимущественное направление взаимодействия несимметричных алифатических 1,3-диаминов, антраниламида и орто-аминобензолсульфонамида с моно- и 1,3-дикарбонильными соединениями. Установ-

ленные закономерности конфигурационных,, кольчато-цепных и линейно-кольчато-линейных таутомерных равновесий имеют значение для развития представлений о кольчато-цепной таутомерии в ряду функционально замещенных иминов.

Обнаруженная способность потенциально биологически активных производных 2-аминобензолсульфонамнда к кольчато-цепной таутомерии имеет важное значение при изучении возможности их применения в качестве лекарственных средств.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на Молодежной конференции по оргсяической химии (Санкт-Петербург, 2004), Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию проф. А.Н. Коста (Москва, 2005) и Международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи и тезисы 4 докладов.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 153 стр. машинописного текста. Она состоит из литературного обзора, обсуждения собственных результатов исследования, экспериментальной части, 5 выводов, списка литературы из 125 источников, содержит 43 таблицы и 41 рисунок. Литературный обзор посвящен обсуждению известных примеров кольчато-цепной и кольчато-линейно-кольчатой таутомерии и реакции простейших диаминов и арилдиаминов с карбонильными соединениями. Во второй части рассматриваются результаты исследований взаимодействий 1,3-диаминов и ароматических орто-аминоамидов с моно- и 1,3-дикарбонильными соединениями. В экспериментальной части представлены методики проведения реакций взаимодействия диаминов и ароматических ерото-аминоамидов с карбонильными соединениями, синтеза новых соединений, их физические и спектральные характеристики.

На защиту выносятся:

- обнаружение четырехкомпонентной линейно-кольчато-линейно-кольчатой таутомерии М-(3-аминобутил)имин ароилальдегида - 2-арил-4-метилгексагидропири-мидин и установление зависимости положения таутомерного равновесия от электронных факторов заместителя в бензольном кольце;

- обнаружение .шнейно-кольчато-линейной и линейно-линейной таутомерии продуктов реакции бутан-1,3-диамина и 2-метилпентан-2,4-диамина с 1,3-кетоальде-гидами;

- синтез и установление строения 4,4,6-триметил-2-арилзамещенных гексагидро-пиримидинов;

- синтез и установление строения 2-(3-оксопроп-1-ениламино)бензолсульфонамидов;

- обнаружение кольчато-цепной таутомерии в растворах 2-(3-оксопроп-1-ениламино)бензолсульфонамидов и влияние структурных и электронных факторов на положение таутомерного равновесия;

- определение строения продуктов реакции антраниламида с карбонильными соединениями и их поведение в растворах.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Анализ структуры исследованных продуктов реакций проводился с использованием спектроскопии ЯМР 'н и 13С, а также спектров DEPT 135 и двумерных спектров COSY, HSQC и НМВС и др., которые являются наиболее адекватными методами анализа сложных таутомерных систем. Элементный состав продуктов определен с помощью масс-спектрометрии высокого разрешения.

1. Линейно-кольчато-лннейно-кольчатая таутомерия продуктов реакции бутан-13-д"амина и 2-метилпентан-1,3-диамина с ароматическими альдегидами

Для синтеза соединений, образующих в растворах линейно-кольчато-линейные таутомерные системы с участием региоизомерных линейных форм, нами в первую

очередь были изучены продукты взаимодействия достаточно легко доступных несимметричных алифатических диаминов - бутан-1,3-диамина 1 и 2-метилпентан-2,4-диамина 2-е монокарбонильными соединениями (соединения 4, 5).

Известно, что продукты реакции простейшего 1,3-диамина - пропан-1,3-диамина - с алифатическими альдегидами являются циклическими (Зеленин, Украинцев, 1998 г.), а у продуктов его реакции с кетонами доля линейной формы мала. Строение производных этого диамина с ароматическими альдегидами зависело от электронных свойств заместителей в ароматическом кольце, причем доля линейной формы в хлороформе изменялась в широких пределах. Поэтому для исследования закономерностей реакций бутан-1,3-диамина и 2-метилпентан-2,4-диамина с карбонильными соединениями в качестве последних были выбраны ароматические альдегиды. Реакции проводились в хлороформе при охлаждении до О °С и при пятикратном избытке диамина; продукт очищали переосаждением из гексана при охлаждении до -65 °С. При нагревании и хроматографировании вещества разлагались.

Оказалось, что для уже для первых изученных соединений - производных бутан-1,3-диамина с ароматическими альдегидами (4а-з) (соединения представляли собой прозрачные масла (кроме 4з) и получались с выходом 65-95%) - в растворах наблюдается необычное, ранее не описанное, линейно-кольчато-линейно-кольчатое таутомерное равновесие с участием двух региоизомерных линейных иминных форм А и С (см. схему 1). При этом, несмотря на пятикратный избыток диамина, в отдельных случаях также наблюдалось образование быс-продукта б:

Схема 1

^ нм.2 мн N5.

Ан, Ан, н,С<Дв X2 Аг 1г

3 а-з дг

! «Н «

^ бис -продукт

Н Аг

в2

4а-з

6 а,б

3,4,6 а-з Аг = С6Н4Х, X = о-ОН (а), л-М(СН3)г(б), л-ОСН3 (в), л-СН3 (г), Н (д), л-С1 (е), п-CN (ж), л-Ы02(з) Н С^Г Т + АгСОН Н3С,, I. I

НзСмн2мн2 + За.3 — нм мн

Н Аг 5а-з

3, 5 а-з Аг = С6Н4Х, X = о-ОН (а), л-М(СН3)2 (б), л-ОСН3 (в), л-СН3 (г), Н (д), л-С1 (е), л-СМ (ж), л-Ы02(з) В равновесном состоянии для люно-продуктов преобладала циклическая форма В1 (кроме соединения 4а, см. табл. 1). Наличие двух циклических форм подтверждается сигналами Н-2 (4.68 - 4.52 для В, и 4.85 - 5.16 м.д. для В2) и С-2 (73.1 - 74.7 для В, и 66.5 - 67.5 м.д. для Вг) в спектрах

ЯМР 'н и 13С, соответственно. Конфигурацию основной циклической формы дополнительно подтверждает корреляция аксиальных протонов Н-2 и Н-4 в спектрах ЯЭО (для 4з). Арильный и метальный заместители в этом случае занимают экваториальное положение.

Из линейных форм преобладающей во всех случаях, как и ожидалось, была форма С. Сигнал фрагмента СН~Х в спектрах ЯМР 'Н таутомера С оказался неразрешенным триплетом, а формы А - уширенным синглетом. Основным доказательством образования двух региоизомерных линейных форм является спектр НМВС (показывающий взаимодействия атомов С и Н, расположенных через одну связь). Так, для соединения 4а в

спектрах НМВС наблюдались кросс-пики сигнала атома водорода группы К=СН 8.35 м.д. линейной формы С с сигналом атома углерода при 56.7 м.д., являющимся, по спектрам БЕРТ 135, атомом СНггруппы, и, следовательно, атомом С-б этой же формы (для удобства обсуждения нумерация атомов гексагидропиримидинового кольца сохранена в линейных формах). Сигнал группы N=011 минорной линейной формы А при 8.34 м.д. дает кросс-пик с сигналом атома углерода при 62.6 м.д. (ОЕРТ 135: СН-углерод), являющимся атомом С-4 формы А.

Определение соотношения циклических форм В] и Вг проводилось по хорошо разделенным сигналам Н-2. Характеристические сигналы линейных форм СН=М при 8.108.35 м.д. в ряде случаев перекрывались, поэтому определяли суммарное количество двух линейных форм. Положение кольчато-цепного равновесия линейно зависит от электронных свойств заместителя (с*) (табл. 1). Электронодонорные заместители в ароматическом кольце стабилизируют линейные иминные формы.

Таблица 1

Состав равновесных таутомерных смесей соединений 4а-з в хлороформе /

Соединение X с Вь % \в2, % А+С, %

4а о-ОН 31.2 3.4 .65.4

46 л-^СНзЬ -1.70 72.7 1.4 25.9

4в л-ОСНз -0.78 88.5 1.8 9.7

4г и-СНз -0.31 91.7 1.9 6.4

4д н 0.00 93.5 1.9 4.5

4е п-С1 0.11 94.4 2.3 3.3

4ж л-СМ 0.66 94.8 3.6 1.6

4з и-И02 0.79 94.9 3.7 1.3

В, — (А + С) (СБСЬ, 22 °С) Кр = (0.56 ± 0.02)а++ (1.38 ± 0.02); г = 0.997 (1) В2— (А + С) (СОС13,22°С) К? = (0.69±0.06)а+-(0.20±0.05); г = 0.983 (2)

Отрицательный сзободный член в уравнении (2) позволяет говорить о меньшей устойчивости цикла В2 по сравнению с В|.

Продукты реакции 2-метилпентан-2,4-диамина с ароматическими альдегидами 5а-з, полученные взаимодействием эквимолярных количеств веществ в сухом бензоле при комнатной температуре (выход 50-80%), существуют только в циклической форме даже в таком основном полярном растворителе, как ДМСО, обычно в значительной степени стабилизирующем линейные иминные формы. Циклическая форма была представлена единственным диастереомером Вь строение которого подтверждено наличием соответствующих корреляций протонов Н-2 и Н-6 в спектре ЯЭО (измерено для 5з). Как и в случае основной циклической формы соединений 4 эти протоны находятся в аксиальном положении. Образования таутомерных равновесных систем в растворах этих соединений не обнаружено.

Для попытки реализации кольчато-цепной таутомерии в растворах соединений 5а-з их спектры ЯМР были записаны в смеси хлороформа (25%) с трифторуксусной кислотой. В этих условиях гексагидропиримидиновое кольцо необратимо раскрывалось, и в растворе были зафиксированы только линейные иминные изомеры А и С, что очевидно определяется значительно большей основностью КНг-группы по сравнению с N11-протонами циклической формы. С-форма по-прежнему преобладала.

2. Продукты взаимодействия аптраниламнда и 2-аминобензолсульфонамида с ароматическими альдегидами

Ранее сообщалось как о линейных, так и о циклических продуктах взаимодействия антраниламида 7 с ароматическими альдегидами. Указывалось, что циклическая форма является термодинамически более выгодной (метод МИПО, Лессель, 1996 г.), однако

б

вопрос о возможности таутомерных равновесий оставался невыясненным. Мы нашли, что при наличии в бензольном кольце как донорных, так и акцепторных заместителей продуктом кинетического контроля в этой реакции является линейный продукт 9 (см. схему 2), образующийся при сливании горячих растворов реагентов в метаноле. На примере выделенных в чистом виде соединений 96 и 9з (выход составил 15 и 79%, соответственно) было показано, что линейные 2-(бензилиденимино)антраниламиды при перекристаллизации, нагревании или подкислении раствора необратимо циклизуются в соответствующие тетрагидрохиназолиноны 10.

ЫН,

7 X = СО

8 X = ЭО,

За И = о-ОН б Р? = п-Ы(СН3)г 3 К = Л-ГЮ,

х = эо,

Схема 2

10б,з Х = СО 11 а,6,з Х = 302

Наоборот, биологически активные 3-арилзамещенные бензотиазин-1,1-диоксиды 11 - продукты реакции эквимолярных количеств 2-аминобензолсульфонамида 8 с ароматическими альдегидами в метаноле при комнатной температуре (выход 50-90%) -существуют только в циклической форме, при этом электронные свойства заместителя в бензольном кольце также не оказывают влияния на строение продукта. Циклическим оказался и продукт реакции с салициловым альдегидом, несмотря на пространственные затруднения, создаваемые заместителем, и на то, что линейная форма была бы существенно стабилизирована внутримолекулярной водородной связью (ВМВС) между

группой ОН и атомом азота связи С=И линейной формы.

* * *

Таким образом, на примере производных бутан-1,3-диамина мы обнаружили, что в растворах продукты взаимодействия несимметричных алифатических диаминов с ароматическими альдегидами образуют линейно-кольчато-линейные таутомерные равновесные системы с участием региоизомерных линейных таутомеров. Однако доля линейных форм у производных бутан-1,3-диамина относительно невелика, а присутствие примеси бмс-продукта осложняет картину таутомерпого равновесия.

Поэтому, с целью увеличения стабильности линейных таутомеров диамины 1 и 2 (а также и аминоамиды 7, 8) были введены в реакцию с 1,3-дикарбонильными соединениями. Для продуктов этих взаимодействий можно было ожидать появления еще одной линейной таутомерной формы - енаминного изомера. Этот изомер был бы дополнительно стабилизирован сопряжением двойной связи с карбонильной группой.

В качестве объектов исследования зависимости положения кольчато-цепного равновесия от электронных факторов были выбраны »-замещенные ароилуксусные альдегиды. Влияние объемного заместителя в 1,3-дикарбонильной компоненте и сравнение с влиянием электронных свойств ароильного радикала было прослежено на примере продуктов взаимодействия с пивалоилуксусным альдегидом. Производные с пропионилпропионалем и его циклическими аналогами - 2-формилциклогексаном и 2-формилциклопентаноном давали возможность изучить влияние а-заместителя, в том числе и связанного в цикл с р-заместителем. Логичным представлялось и изучение продуктов взаимодействия с 1,3-кетосоединениями, для которых существует возможность

конкурентного взаимодействия по обеим карбонильным группам, а также повышается вероятность присутствия в таутомерной смеси дополнительно и иминного изомера.

3. Продукты взаимодействия антраниламида с 13-д»карбош1льными соединениями

Продукты реакции антраниламида 7 по более активной карбонильной группе (И1 СО) 1,3-кетоальдегида 12 и 1,3-дикетона 13 в молярной соотношении 1:1, выпадающие в осадок при сливании метанольных растворов реагентов через несколько часов после начала реакции, являются линейными енаминами 18 и 19, соответственно (см. схему 3, выходы 45 и 60%). Это подтверждается, в частности, сигналами =СН-СО при 6.0 - 6.1 м.д. Продукт 18 существует в ДМСО при комнатной температуре в виде смеси Х- и Е-изомеров в соотношении 6:1. Для 2-формы характерна константа спин-спинового взаимодействия в группе СН=СН енаминного фрагмента 7= 8.0 Гц, для £-формыУ= 12.4. При надевании содержание £-формы обратимо увеличивалось.

Схема 3

ГтКНг н *

7 О

Уу

о о 12-16

Ууя

N О ЫН,

12,18 Я1 = Н, [32 = 4 Я3 = РЬ 13,19К1 = СН3, Я2 = Н, ЯЗ = РЬ 14, 20 Я1 = СН3, ^ = Н, Я3 = ОС,Н.

О 17

К

производные 1,3-кетоальдегидов ^^.ИН и 1,3-дикетонов и |

О

производные 1,3-кетоэфиров

18,19 А~ А»

н 1Й

15, 21 И1 = СН3, Я* = Н, К5 = ОС(СН3)3

16, 22 = (СН,)4, И3 = ОС2Н5

ЫН О О В 20, 21, 22

При реакции'антраниламида с ацетилацетоном 23, как отмечалось ранее (Лессель, 1994 г.), наблюдалось немедленное разложение продукта (схема 4). Выделенный нами продукт реакции с бензоилацетоном 19 (см. схему 3) существовал в ДМСО только как 1 -изомер. Однако при длительном выдерживании или нагревании он, аналогично продукту взаимодействия с ацетилацетоном, подвергался разложению с образованием ацетофенона и 2-метилдигидрохиназолона 24.

Схема 4

Ш,

1ЧН,

."•тг

-НзСу*.

X

7 X = СО

8 X = ЭО,

13 Я = РЬ 23 = СН,

ссх

оДо

,сн,

о

24 38

(из 7) (из 8)

Продукты реакции 20-22 антраниламида с 1,3-кетоэфирами 14-16 независимо от условий проведения синтеза и свойств растворителя представляют собой циклические хиназолиноны В (см. схему 3). Это можно утвервдать на основании наличия в спектрах ЯМР 13С сигналов четвертичных атомов углерода С-2 (49.9 м.д. для 22, 67.8 м.д. для 20 и 67.7 для 21) и атомов углерода несопряженной сложноэфирной группы (при 168-173 м.д.). Наибольший выход наблюдался при проведении реакции в отсутствии растворителей (47, 72 и 73%, соответственно для 20, 21 и 22): антраниламид при перемешивании растворяли в трехкратном избытке (3-кетоэфира с добавлением каталитических количеств

трифторуксусной кислоты. Наблюдалось быстрое образование кристаллического продукта, который затем перекристаллизовывался.

Ни в одном случае таутомерных равновесий для продуктов реакций антраниламида с 1,3-дикарбонильными соединениями зафиксировать не удалось.

4. Взаимодействие 2-аминобензолсульфонамида с р-дикарбонильпыми соединениями и кольчато-цепная таутомерия 2-(3-оксоалк-1-ениламино) бензолсульфонамидов

Как оказалось, строение продуктов реакции 2-аминобензолсульфонамида также в значительной степени зависит от природы 1,3-дикарбонильного соединения. Для производных 1,3-кетоальдегидов и 1,3-дикетонов наблюдалась кольчато-цепная таутомерия А5В,а продукты реакции с 1,3-кетоэфирами, как и в случае антраниламида, существовали только в виде циклических дигидробензотиазиндиоксидов В (см. схему 5).

Схема 5 И2

^ Л.7Л

ж2

о о 8

о о

12-16, 25-28

12а-е, 29 а-в Я1 = И2 = Н,

|33 = Аг

13а-е, ЗОа-е И' = СН3, Р!2 = Н, 1*3 = Аг

14,31 И1 = СН3, = Н, И3 = ОСгН5

15, 32 Р!1 = СН3, И2 = Н, 1Ч3 = ОС(СН3)3

16, 33 Я1^2 = (СН2)4, = ОС2Н5

о о

А7, Ар

Й«Т

:з'мн о' о в

29-37

25, 34 IV = ^ = Н, б3 = С(СН3)3

26, 35 В1 = Н, = СН3, И3 = СгН5

27, 36 й' = Н, ^.И3 = (СН2)4

28, 37 IV = Н, И2,И3 = (СН2)3

12а-е, 13 а-е, 29а-е, ЗОа-е

а !Ч3 = л-тг-С6Н4

б И3 = л-Вг -С6Н4

в К3 = л-С1-С6Н4

г И3 = Р11 д 1*» = л-СН3-СвН4

е К» = л-ОСНз -С6Н4

4.1. Реакция с 1,3-кетоальдегидами

Продукты реакции 2-аминобензолсульфонамида 8 с 1,3-кетоальдегидами 12а-е и 2528, выпадающие в осадок из раствора при проведении реакции в метаноле (молярное соотношение реагентов 1:1, выход 50-80% - для соединений 29а-е, 40-50 - для 34-37), в кристаллическом виде являются линейными енаминами А. В растворе ДМСО они существуют в виде смеси 2- и £-изомеров (см. далее); причем, как и в случае производных соединения 7, при нагревании раствора доля £-формы растет, при охлаждении возвращается к исходному состоянию.

В отличие от производных антраниламида, в растворах соединений 29, 34-37 в ДМСО возникает циклическая форма и со временем очень медленно устанавливается кольчато-цепное таутомерное равновесие (несколько месяцев при комнатной температуре или 3 дня при 80 "С, при катализе следами кислоты - за несколько дней) (табл. 2).

Таблица 2

Рост циклической формы во времени в растворе 2-(3-оксо-3-фенилпроп-1-

Время, дни 0 3 12 37 51 65 79 107 177 205 277 365

% цикла В 0 0 2.5 16.8 29.3 44.9 59.0 76.2 78.3 77.9 79.1 79.1

Продукты конденсации 2-аминобензолсульфонамида с 1,3-кетоальдегидами 29 оказались устойчивы и при повышенной температуре раствора, что позволило определить положение равновесия при разных температурах (табл. 3) и вычислить термодинамические характеристики для таутомерного равновесия А В на примере соединения 29г (уравнение 3).

Таблица 3

Температурная зависимость константы таутомерного равновесия А"„.ви = [В] / [Л7. + Ае] для соединения 29г в ДМСО

Т,К 295 329 348 363 393 420

^равн 3.64 2.47 1.91 1.79 1.35 1.09

Дб [Дж/моль] = (22.7 ± 0.9) Т- (9.9 ± 0.3)-103, г = 0.997 (3) АН = -<9.9 ± 0.3) кДж/моль, Д5 = -{22.7 ± 0.9) Дж/моль-К

На примере и-замеценных 2-(3-оксо-3-феншшропениламино)бензолсульфонамидов 29а-е мы проследили влияние электронных свойств заместителя на положение кольчато-цепного равновесия А В (соотношение 2\Е в этом ряду не зависит от таковых свойств заместителя и составляет примерно 10 : 1) (табл. 4). Положения равновесия были достигнуты в ДМСО при 80 °С, а также при комнатной температуре в растворах ДМСО в присутствии каталитического количества трифторуксусной кислоты. Логарифмы констант равновесия линейно зависят от электронных свойств (а) заместителей в ароматическом кольце (уравнения 4, 5).

Таблица 4

Константы таутомерного равновесия Кр = [В] / [Лг + Ае] для соединений 29а-е

при 22 "С и 80 "С в ДМСО

Соединение пара-заместитель в ^ а 22 °С 80 °С

29а N02 0.78 0.99 0.66

296 Вг 0.23 2.39 1.29

29г Н 0 3.64 1.92

29д СНз -0.17 4.69 2.19

29е ОСНз -0.27 6.29 2.86

Кр = -(0.74 ± 0.03)о + (0.60 ± 0.01); г = 0.997 (ДМСО, 22 °С) (4) ^ Кр = -(0.60 ±0.03)ст + (0.27 ±0.01); г = 0.994 (ДМСО, 80 °С) (5) Сравнивая уравнения (4) и (5), отметим меньшее значение р при повышенной температуре, что означает меньшую чувствительность положения равновесия к электронным свойствам заместителей, а также меньшее значение свободного члена уравнения, т.е. меньшую устойчивость цикла В при повышенной температуре (Лазар, Фюлоп, 1999 г.). Кроме этого отметим, что для циклического таутомера в растворе присутствует только один из возможных даастереомеров.

Таблица 5

Равновесные концентрации таутомерных форм в растворах соединений 29г, 34-37 в

ДМСО при комнатной температуре

Соединение Ае Аг В

29г Н РЬ 2 19 79

34 н С(СНз)з 1 9 90

35 СНз С2Н5 41 5 54 (27 + 27)

36 (СН2)4 20 15 65 (29 + 36)

37 (СН2)з 44 18 38 (15 + 23)

Сравнение положений равновесия в производных ароилуксусных 29 и пивалоилуксусного 34 альдегидов показывает, что доля линейной формы выше у соединений 29 (см. табл. 5). Это можно объяснить дополнительной стабилизацией енаминной формы 29А благодаря сопряжению фенильного радикала с системой С=С-С=0.

Введение заместителя в а-положение 1,3-дикарбонилыгого соединения (И2^ Н, см. схему 5 и табл. 5), резко увеличивает долю линейной А£-формы. Это объясняется тем, что форма Аг дестабилизирована в большей степени вследствие стерического напряжения связи С-С фрагмента С=С-С=0. вызванного влиянием а-заместителя. Из двух возможных конформационных изомеров £-формы это напряжение минимально для Е,Е'-конформации, которая и наблюдалась у соединения 35 (подтверждено корреляцией сигналов НС= (8.05 м.д., д) и СОСН2СН3 (2.75 м.д., кв) в спектре ЯЭО). В Аг диастереомере присутствует внутримолекулярная водородная связь.

Н ГСНз °\\ Янз

-м, сн3 н 02

н

е,е' Е.г г,г

Введение а-заместителя приводит также и к появлению двух диастереомеров циклической формы В.

В значительной степени схожий состав таутомерных смесей в растворах наблюдается и для производных 2-формилциклогексанона 36 и 2-формилциклопентанона 37. Можно только отметить, что уменьшение размера цикла исходного 1,3-дикарбониль-ного соединения приводит к уменьшению суммарной доли циклических диастереомеров В и увеличению доли линейной формы Аг в равновесной смеси (см. табл. 5).

4.2. Реакция с 1,3-Дикетоиами

2-(1-Метил-3-оксо-3-фенилпроп-1-ениламино)бензолсульфонамиды ЗОа-е (см. схему 5) - продукты реакции 2-аминобензолсульфонамида с «-замещенными ароилацетонами по более активной ацетильной группе, выпадали в осадок из растворов при проведении реакции в метаноле и были очищены перекристаллизацией (выход составил 50-70%). Сразу после растворения в ДМСО они были представлены единственной линейной енаминной формой Аг, стабилизированной внутримолекулярной водородной связью. Со временем в растворах этих веществ также возникает циклическая форма. Соединения 30 оказались значительно менее стабильными, чем производные 1,3-кетоатьдегидов: одновременно с ростом циклической формы наблюдается их разложение (см. схему 4), а при подкислении - гидролиз. Мы нашли, что при катализе следами кислоты кольчато-цепное равновесие устанавливается в течение недели - времени, недостаточного для заметного разложения образца, а избежать сопутствующего гидролиза удалось использованием сухого растворителя и хранением готовых растворов в эксикаторе. Положение кольчато-цепного равновесия и в этом случае линейно зависит от электронных свойств заместителя в ароматическом кольце (о).

Таблица 6

Константы таутомерного равновесия Кр = [В] / [Аг] для соединений ЗОа-е

Соединение пара-заместитель в ^ а К,юн., ОМБО-^; 22 °С

30а N02 0.78 0.06

306 Вг 0.23 0.16

ЗОв С1 0.22 0.16

ЗОг Н 0 0.24

ЗОд СН3 -0.17 0.33

30с ОСНз -0.27 0.48

К„ = -(0.59 ± 0.06)а - (0.71+0.03), г = 0.982 (ДМСО, 22°С) (6) Различие в инкрементах уравнений (4) и (6) показывает, что циклические формы В для производных ароилацетонов 30 (с = -0.71, уравнение 6) сравнительно менее

стабильны, чем таутомерные циклические формы В соединений 29 (с = +0.60) -производных ароилуксусных альдегидов. Продукт реакции-2-аминобензолсульфонамида с ацетилацетоном, также как и его аналог при взаимодействии с антраниламидом, разлагается при получении (см. схему 4) на ацетон и бензотиадиазин 38, полученного ранее Якобсеном и Треппендалем и определенного как 4Я-изомер.

4.3. Реакция с 1,3-кетоэфирами

Продукты реакции 2-аминобензолсульфонамида с р-кетоэфирами 31-33, как и в случае производных с антраниламидом быстро образовывались в условиях кислого катализа в растворе 2-аминобензолсульфонамида в избытке р-кетоэфира и имели только циклическое строение (выход 47-77%, см. схему 5). Производное с 2-карбэтоксициклогексаноном 33 первоначатьно был представлено одним диастереомером, в котором СООЕ1-группа занимала экваториальное, а Н-2 - аксиатьное положение (Лх,ах = 11.0 и = 3.5 Гц). Пространственная структура была подтверждена спектрами ЯЭО, из которых следует, что наблюдается корреляция протонов Н-2ах, Н-4Щ и Н-6т. Однако со временем в растворе 33 появляется и второй диастереомер 33" (схема 6).

Схема б

„Н

1 соон о о

33

?ООЕ1

V

о'' "О

а1

СООЕ1

о о

33'

Существование производных 2-аминобензолсульфонамида и антранштамида с 1,3-кетоэфирами, в отличие от продуктов взаимодействия с 1,3-кетоатьдегидами и 1,3-дикетонами, только в циклической форме определяется значительным увеличением в стабилизации этой формы за счет эффективного сопряжения алкокси-группы с карбонильной.

5. Взаимодействие бутая-13-диамина и 2-мстнлпентан-2,4-диамина с 1,3-дикарбонильными соединениями

Широкие возможности реализации линейно-кольчато-линейных таутомерных систем с участием в таутомерном равновесии двух различных линейных форм, образующихся за счет взаимодействия по связи С=0 неэквивалентных аминогрупп, представлялись и в случае взаимодействия с 1,3-дикарбонильными соединениями несимметричных алифатических диаминов. В качестве алифатических диаминов нами были использованы бутан-1,3-диамин 1 и 2-металпентан-2,4-диамин 2, производные которых с монокарбонильными соединениями (см. раздел 1) создавали реальные предпосылки для реализации такого сложного равновесия и в этом случае.

Можно было предполагать, что строение продуктов реакции будет существенно зависеть от исходного 1,3-дикарбонильного соединения. В частности, учитывая литературные данные (Якимович, Зеленин, 1995 г.), логично было бы ожидать снижения устойчивости линейной кетоенаминной формы в ряду производных 1,3-дикетонов - 1,3-кетоэфиров - 1,3-кетоамидоп и, соответственно, появления с смеси иминной формы.

5.1. Реакция с 1,3-кетоальдегвдами н кольчато-цепная таутомерия в растворах 2-ацилалкилзамещенных гексагидропиримидинов

Оказалось, что продукты реакции .ионо-конденсации выбранных диаминов с эквимолярными количествами 1,3-кетоальдегидов (масла, полученные с выходом 27-51% при 0 °С в эфире, с последующей хроматографической очисткой) в растворах существуют в виде таутомерных смесей циклических гексагидропиримидиновых В и линейных

региоизомерных енаминных А и С форм. Региоизомерные формы возникают за счет взаимодействия по альдегидной группе дикарбонильного соединения неэквивалентных 1ЧН2-групп исходного диамина (схема 7). В этих взаимодействиях также образовывались быс-продукты (ср. со схемой 1, продукт 6), по, в отличие от монокарбонильных производных, их удалось удалить с помощью колоночной хроматографии. Таутомерное равновесие устанавливалось в растворе в среднем в течение 10 - 15 часов. При более длительном выдерживании - от суток до двух недель, в зависимости от структуры -начиналось диспропорционирование продуктов лгано-конденсации с образованием бис-продукта и исходного диамина.

Факт образования двух региоизомерных линейных форм однозначно следует из спектров НМВС, в которых представлены корреляции сигналов группы =СН-МН и С-6 основной линейной фомы С, а также сигналов =СН-МН и С-4 минорной линейной формы А (для удобства обсуждения нумерация атомов гексагидропиримидинового кольца сохранена в линейных формах). Так, например, в спектре НМВС соединения 42г наблюдаются кросс-пики сигналов =СН-МН (7.01, дд) и СН-СНз (С-6, 52.12 м.д.) для формы С и кросс-пики сигналов =СН-1ЧН (7.11, дд) и С(СНз)2 (54.30 м.д.) для формы А. Аналогично, в спектре НМВС соединения 39г наблюдаются кросс-пики сигналов =СН-Ш (6.96, дд) и СН2Ш2 (С-6, 46.7 м.д.) для формы С и сигналов =СН-Ш (7.00, дд) и СНСНз (С-4, 52.3 м.д.) для формы А.

Схема 7

V. ? , "«^Г

мн, мн, + О I] —н О — н^Ч?_оЗ Г н

О о.

1Я=Н 12а,б,г-е, ¿з

2 Я = СН3 25-28 К

Аг-АЕ 39г, 40,41 Я = Н, Сг-сЕ

42а,6,г-е, 43-46 Я = СН3

12 а,6,г-е, 39г, 42 а,б,г-е 12, 39, 42:

Я2 = Н, Я3 =Аг а И3 = л-1Ч02-С-Н,

25, 40, 43 И2 = Н, Я3 = С(СН3)3; 6 кз „ п.Вг _с н

26, 41,44 Я2 = СН3, Я3 = С2Н5; г р!з = рП

27,45 Я2, Я3 = (СН2)4; д И3 = л-СН3- С6Н4

28, 46 Я2, Я3 = (СН2)3 е Я3 = л-ОСН3 -С5Н4

Из линейных форм основной бьиа форма С, образующаяся за счет взаимодействия по пространственно менее затрудненной аминогруппе.

Характеристическими сигналами формы В являются сигналы Н-2 при 3.6-4.2, С-2 при 61.8-73.4 и сигналы несопряженной карбонильной группы при 198.7-220.9 м.д.

Равновесное содержание этой формы у производных бутан-1,3-диамина 1 всегда ниже, чем в случае производных 2-метилпентан-2,4-диамина 2 (см. табл. 7). Такая же тенденция отмечалась и в случае 2-арилзамещенных гексагидропиримидинов 4а-з и 5а-з: таутомерия наблюдалась только для производных диамина 1, а производные диамина 2 были целиком циклическими.

В целом, необходимо отметить, что, как и ожидалось, содержание линейных форм оказалось значительно выше, чем в случае производных с монокарбонильными соединениями 4 и 5. Кроме этого, линейно-кольчато-линейная система реализуется в растворах и для производных с диамином 2.

При переходе от хлороформа к ДМСО - полярному основному растворителю - в растворах соединений 39-46 концентрация циклической формы значительно убывает. При этом в продуктах взаимодействия диамина 1 (соединения 39г, 40, 41) концентрация циклической формы в ДМСО так мала, что наблюдаемое равновесие можно

охарактеризовать как линейно-линейную таутомерию с участием региоизомерных форм, не наблюдавшуюся ранее.

Таблица 7

Соеди нение ^ ^ ДМСО Хлоро< ¡юрм

СЕ | Ае Сг [ Кг В Се Ае Сг А/. В

39г Н РЬ 2 52 148 - - - 63 33 4

40 Н С(СНз)з £42 37 19 2 - - 59 27 14

41 СНз С2Н5 57 | 34 5 4 - 22 8 41 20 4+5

42г Н РЬ 2 35 45 8 12 - - 42 И 47

43 Н С(СНз)з 21 1 35 6 36 - - 16 4 80

44 СНз С2Н5 61 11 4 ^24 26 9 23 5 22+15

45 (СН2)4 Сигналы перекрываются 1^7 34 8 13+18

46 (СН2)3 65 | 18 | 7 | 2 | 4+4 38 20 5 9+10

Переход от хлороформ^ к ДМСО вызывает также и рост содержания линейных енаминных £-диастереомеров в равновесной смеси. Появление .^-конфигурационных изомеров, более полярных, чем альтернативные 2-формы, связано с их более выраженной стабилизацией за счет неспецифической сольватации и образования межмолекулярных водородных связей между >Ш и молекулой растворителя. Интересно отметить, что сигналы £-формы сильно размыты, а в углеродных спектрах соединений 42, 43 не видны вообще, хотя наличие кросс-пиков в спектре НБрС показывает соответствующие С-Н корреляции. Это говорит о том, что в £-формах имеет место некое динамическое равновесие. Такие же уширенные сигналы азотистых производных пивачоилуксусного альдегида наблюдались р;шее (Козерски, 1983) и были объяснены затрудненным вращением вокруг связи =С-МН.

В отсутствие растворителя соединения 39-46 представляют собой, по-видимому, смесь линейных и циклических форм. Об этом говорят данные ИК-спектра (записанного для соединения 43): наблюдается как полоса поглощения, характерная для сопряженной карбонильной группы (1635 см'1), принадлежащая линейной форме, так и малоинтенсивная полоса поглощения кесопряженной карбонильной группы (1701 см"'), указывающая на присутствие циклической формы.

Равновесное содержание циклической формы В у производных ароилуксусных альдегидов меньше по сравнению с производными пивалоилуксусного альдегида (ср. 39г и 40; 42г и 43), как это отмечалось раньше для производных 2-аминобензолсульфонамина (см. раздел 4.1), и также вызвано сопряжением арильного радикала с фрагментом СН=С-С=0, увеличивающим стабильность линейной формы). Циклическая форма в соединениях 39, 40 и 42, 43 представлена только одним диастереомером из двух возможных - таким, в котором заместители в кольце занимают экваториальное положение, что было показано на основании имеющейся корреляции протонов Н-2 (4.02 мл.) и Н-6 (2.97 м.д.), на которую указывает кросс-пик в спектре Х'ОЕБУ соединения 43.

Н

Я = Н, СН3

Отметим, что в таутомерном равновесии соединений 4а-з - производных диамина 1 (схема 1, раздел 1) - принимали участие оба возможных диастереомера циклической формы в соотношении 10 : 1, а не образующие таутомерных смесей соединения 5 -производные диамина 2 - представлены только одним диастереомером.

Для соединений 42а,б,г-е с высоким коэффициентом корреляции наблюдается линейная зависимость логарифма константы кольчато-цепного равновесия от электронных свойств заместителей в ароматическом кольце (табл. 8), выражаемая уравнением 7:

Таблица 8

Равновесный состав таутомерных смесей соединений 42 в хлороформе _

Соединение пара-заместитель в Я'' ст А С в = В/(А+С)

42а N02 0.78 25 100 11 0.088

426 Вг 0.23 24 100 54 0.435

42 г Н 0 25 100 116 0.928

42д СНз -0.17 22 100 173 1.430

42е ОСНз -0.27 24 100 240 1.927

^ Кр =-О-28 ±0.02)а-(0.056 ±0.007), г = 0.999 (7)

Параметр реакции р в уравнении (7) больше единицы; это равновесие наиболее чувствительно к электронным свойствам заместителя из всех изученных в данной работе таутомерных систем.

Введение заместителя в а-положение 1,3-дикарбонильного соединения приводит к тем же последствиям, что и у производных 2-аминобензолсульфонамида: существенному росту в таутомерной смеси продуктов взаимодействия £-изомера линейной енаминной формы и возникновению двух диастереомеров циклической формы. Соотношение диастереомеров в соединениях 41, 44-46, как и в 35-37, примерно равно 1 : 1, и, следовательно, вызвано, скорее всего, одной и той же причиной - появлением дополнительного оптического центра в боковой цепи. Гексагидропиримидиновое кольцо в соединениях 41, 44-46, по-прежнему представлено одним конфигурационным изомером (пространственное строение кольца такое же, как и в соединениях 39,40 и 42,43).

5.2. Реакция бутан-1,3-днам1ша и 2-метилпентан-2,4-диамина с 1,3-днкетонами, 1,3-кетоэфирами и 1,3-кетоамидами

При всех взаимодействия получены продукты .ионо-конденсации диаминов по более реакционноспособной группе 1,3-дикарбонильной компоненты - ацетильной карбонильной группе (в соединении 13) или по кето-группе в кетоэфирах и кетоамидах (схема 8). Вещества реагировали в эквимолярных количествах без растворителя в присутствии каталитических количеств соляной кислоты с последующим переосаждением продуктов реакции из гексана при -65 °С. Соединения 48-54 представляли собой масла и получались с выходом 30-85%.

Среди продуктов указанных реакций циклических форм обнаружено не было. По-видимому, это связано с тем, что при любых конфигурационных построениях в циклическом таутомере имеются значительные сгш-аксиальные взаимодействия между заместителями, отлнчпыми от атома водорода (между Л и СНз или Л3СОСН112-группами), что дестабилизирует циклическую форму в значительно большей степени, чем происходящая при этом дестабилизация линейной формы.

В продуктах реакции бутан-1,3-диамииа 1 с 1,3-дикетосоединениями 13, 14, 16, 23, 47 всегда присутствовала примесь быс-производного. При попытке очистить целевые продукты с помощью колоночной хроматографии наблюдалось их разложение. В чистом виде было выделено только производное с бензоилацетоном, которое представляло собой смесь двух региоизомеров 48 и 49, соотношение которых в растворах составляло 100 : 25 и не зависело от природы растворителя. Это говорит, скорее всего, об отсутствии таутомерного равновесия между ними.

НзС^К Нф^ Р? Н2Ы N. ЫН,

К П21Ч и'14^

мн2 мнг + Д Д -я^Г ^к2

Схема 8

далее разложение

00 и3 Аз

1,2 48 И = Н

13,23,14.113,47 50-54 И = СН3 49 К = Н

13, 48, 49, 50 ^ = СН3, IV = Н, И3 = РИ Н3С ^ о ^

'-ГУ* ^ т к2

23, 51 № = И3 = СН3, Р?г = Н И

14, 52 Я' = СНз, (V = Н, И3 = ОС2Н5 ---+ О

16, 53 К',Яг= (СН2)Д, Я3=ОС2Н5 ¿1

47,54К1 = СН3, Яг=Н, ГЧ3 = М(С2Н5)2 55 К = " СНз

Взаимодействие 2-мстилпентан-2,4-дпамина 2 с 1,3-дикетосоединениями 13, 14, 16, 23, 47 приводило только к одному из двух возможных региоизомеров (соединения 50-54, см. схему 8). Все соединения существовали.только в 2-форме, кроме продукта реакции с ацетоуксусным эфиром 52, находящемся в растворе в ДМСО в виде смеси 2: £ = 100 : 16.

При нагревании и длительном хранении в растворе вещества 50-54 подвергаются разложению (см. схему 8), давая продукт 55, строение которого определено на основании данных спектров ЯМР 'Н и ПС.

ВЫВОДЫ

1. Изучена кольчато-цепная таутомерия в ряду гексагидропиримидин - N-(3-аминопропил)имин и гексагидропиримидин - Ы-(3-аминопропил)енамин. Реализован новый тип таутомерного равновесия - линейно-кольчато-линейной таутомерии с участием двух региоизомерных линейных форм на примере 2-арилгексагидропиримидинов и 2-ацилалкилгексагидропиримидинов, несимметрично замещенных в гексагидропирнмиди-новом кольце.

2. В кольчато-цепных равновесиях 2-арилгексагидропиримидин - Тч'-СЗ-амино-пропил)имин и 3-арилдигидробензотиадиазин-1,1 -диоксид - 2-енаминобензолсульфон-амид замена арильного заместителя во фрагменте М-С-И гетероцикла на ацилалкильный увеличивает долю соответствующих линейных таутомерных форм. )

3. Для 2-(ацилалнш)гексагидропиримидинов и 3-(ацилалкйл)дигидробензо-тнадиазнн-1,1-диоксидов введение заместителя в а-положение ацилалкильного фрагмента приводит к увеличению доли £-изомеров линейных енаминных таутомерных форм, представленных смесью 2- и ^-геометрических изомеров. Увеличению доли ¿-диастерео-меров в равновесной смеси способствуют также полярные апротонные растворители.

4. Электронодонорные заместители в арильном кольце 2-арилгексагидропиримидинов увеличивают долю линейных таутомерных форм, а в арильном кольце 2-(ароилметил)гексагидропиримидинов и 3-(ароилметил)бензотиадиазин-1,1-диоксидов -долю циклических форм.

5. Изучение реакции 1,3-диаминов, а также ароматических орте-аминоамидов с ароматическими альдегидами и Р-дикарбонильными соединениями позволило разработать методы синтеза 2-(ацилапсил)гексагидропиримидинов, 3-арил- и 3-(ацилалкил)-2Я-3,4-дигидробензотиадиазин-1,1-диоксидов, 2-арил- и 2-(ацилалкил)тетрагидрогидрохиназо-лин-4-онов, 2-енаминобензолсульфонамидов и 2-енаминоантраниламидов.

Благодарность.

Автор выражает глубокую благодарность профессору химического "факультета университета г. Турку господину К. Пихлайя за предоставленную возможность записи ЯМР- и масс-спектров и за научную консультацию при выполнении диссертационной работы.

Список опубликованных по теме диссертации работ

1. A.A. Потапов, O.A. Малошицкая, К.Н. Зеленин, В.В. Алексеев. Новые данные о линейно-кольчато-линейной и кольчато-линейно-кольчатой таутомерии у производных 1,3-диаминов // Тезисы докл. молодежной конф. по органической химии. Санкт-Петербург, 2004. - С. 34-35.

2. O.A. Малошицкая, A.A. Потапов, К.Н. Зеленин, В.В. Алексеев. Структура продуктов реакции 1,3-диаминов и 1,3-аминоамидов с 1,3-дикарбонильными соединениями // Тезисы докл. молодежной конф. по органической химии. Санкт-Петербург, 2004. - С. 113-114.

3. Olga Maloshitskaya, Jan Sinkkonen, Vladimir V. Ovcharenko, Kirill N. Zelenin and Kalevi Pihlaja Chain-ring-chain tautomerism in 2-arylsubstituted hexahydropyrimidines and 1 H-2,3-dihydroperimidines. Does it appear? // Tetrahedron. - 2004. - Vol. 60. - P. 6913-6921.

4. Olga Maloshitskaya, Jari Sinkkonen, Valéry V. Alekseyev, Kirill N. Zelenin and Kalevi Pihlaja. A comparison of ring-chain tautomerism in heterocycles derived from 2-aminobenzenesulfonamide and anthranilamide // Tetrahedron. - 2005. - Vol. 61. - P. 72947303.

5. O.A. Малошицкая, Я. Синкконен, К.Н. Зеленин, В.В. Алексеев, К. Пихлайя. Кольчато-цепная таутомерия замещенных 2Я-1,3-дигидробензотиазин-1,1-диоксидов // Тезисы докл. международной конф. по химии гетероциклических соединений, посвящ. 90-летию проф. А.Н. Коста. Москва, 2005. - С. 239.

6. O.A. Малошицкая, В.В. Алексеев, К. Пихлайя. Таутомерные равновесия в растворах продуктов реакции 2-аминобензолсульфонамида с 3-оксоальдегидами // ХГС. -2006.-№2.-С. 309-312.

7. O.A. Малошицкая, В.В. Алексеев, К.Н. Зеленин, Я. Синкконен, К. Пихлайя. Кольчато-цепная таутомерия моно- и дикарбонилыгых производных несимметричных диаминов и аминоамидов il Тезисы Международной конф. по органической химии. Санкт-Петербург, 2006. - С. 186-188.

8. Olga Maloshitskaya, Valéry V. Alekseyev, Jari Sinkkonen, Kirill N. Zelenin, Kalevi Pihlaja. Tautomeric equilibria in the reaction products of asymmetric 1,3-diamines with ß-dicarbonyl compounds // Tetrahedron. - 2006. - Vol. 62. - P. 9456-9466.

Подписано в печать 2006 года. Заказ №

Формат 60x90/,6. Усл. печ. л. /^ . Тираж /00 экз. Отпечатано на ризографе в отделе оперативной печати и информации Химического факультета МГУ.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературных данных

1. Кольчато-цепная таутомерия шестичленных 1,3-^1Ч- и 1,3-14,0-гетероциклов

1.1. Общие представления о кольчато-цепной таутомерии

1.2. Шестичленные 1,3-М,1ч[- и 1,3-Ы,0-гетероциклы - продукты реакции 1,3-диаминов и 3-аминоспиртов с монокарбонильными соединениями

1.2.1. Гексагидропиримидины

1.2.2. Конденсированные аналоги гексагидропиримидинов 13 1.2.3 Тетрагидро-1,3-оксазины

1.2.4. Конденсированные аналоги тетрагидро-1,3-оксазинов

1.2.5. Многокомпонентные таутомерные равновесия продуктов реакций аминодиолов и диаминодиолов с монокарбонильными соединениями

1.3. Шестичленные 1,3-К,1М- и 1,3-Ы,0-гетероциклы - продукты реакции 1,3-диаминов и 3-аминоспиртов с 1,3-дикарбонильными соединениями

1.3.1. Общие сведения о взаимодействии аминов с 1,3-дикарбонильными соединениями

1.3.2. Данные о таутомерных равновесиях у продуктов реакций 1,3-диаминов и 3-аминоспиртов с 1,3-дикарбонильными соединениями

1.4. Продукты реакций 1,3-диаминов и 3-аминоспиртов с соединениями, содержащими латентную карбонильную группу

1.4.1. Реакции с альдозами

1.4.2. Реакции с другими соединениями, содержащими латентную карбонильную группу

1.5. Данные о продуктах реакций ароматических орто-аминоамидов с moho- и 1,3-дикарбонильными соединениями

1.5.1. Продукты реакций антраниламида

1.5.2. Продукты реакций 2-аминобензолсульфонамида

ГЛАВА 2. Взаимодействие некоторых несимметричных алифатических диаминов и ароматических 0/>/и0-аминоамидов с моно- и 1,3-дикарбонильными соединениями (обсуждение результатов)

2.1. Реакция бутан-1,3-диамина и 2-метилпентан-2,4-диамина с монокарбонильными соединениями

2.1.1. Реакция бутан- 1,3-диамина с ароматическими альдегидами

2.1.2. Реакция 2-метилпентан-2,4-диамина с ароматическими альдегидами

2.2. Продукты реакции ароматических орто-аминоамидов с ароматическими альдегидами

2.3. Взаимодействие ароматических орто-аминоамидов с 1,3-дикарбо-нильными соединениями

2.3.1. Продукты реакции антраниламида с 1,3-дикарбонильными соединениями

2.3.2. Продукты реакции 2-аминобензолсульфонамида с 1,3-дикарбонильными соединениями. Кольчато-цепная таутомерия в растворах 2-(3-оксоалк-1 -ениламино)бензолсульфонамидов

2.3.2.1. Реакция с 1,3-кетоальдегидами

2.3.2.2. Реакция с 1,3-дикетонами

2.3.2.3. Реакция 2-аминобензолсульфонамида с 1,3-кето-эфирами

2.4. Взаимодействие бутан-1,3-диамина и 2-метилпентан-2,4-диамина с 1,3-дикарбонильными соединениями

2.4.1. Реакция с 1,3-кетоальдегидами и кольчато-цепная таутомерия в растворах 2-ацилалкилзамещенных гексагидро-пиримидинов

2.4.2. Реакция бутан-1,3-диамина и 2-метилпентан-2,4-диамина с 1,3-дикетонами, 1,3-кетоэфирами и 1,3-кетоамидами

ГЛАВА 3. Экспериментальная часть

3.1. Условия спектральных измерений и анализов

3.2. Синтез и очистка исходных соединений

3.3 Синтез 2-арил-4-метилгексагидропиримидинов 4а-з

3.4 Синтез 2-арил-4,4,6-триметилгексагидропиримидинов 5а-з

3.5. Взаимодействие антраниламида с ароматическими альдегидами

3.6. Синтез 3-арил-4#-2,3-дигидробензо-1,2,4-тиадиазин-1,1-диоксидовП

3.7. Синтез замещенныхК-(3-оксопроп-1-енил)антраниламидов 18 и 19 и М-(3-оксопроп-1-енил)бензолсульфонамидов 29а,б,г-е,

ЗОа-е, 34

3.8. Синтез эфиров 2-(4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2-ил)уксус-ных кислот 20-22 и 2-(2Н,4Н-1,1-диоксобензо-1,2,4-тиадиазин-3-ил)-уксусных кислот 31

3.9. Реакция бутан-1,3-диамина и 2-метилпентан-2,4-диамина с 1,3-кетоальдегидами

3.10. Синтез 1-(3-оксопроп-1-ениламино)-3-аминопропанов 48

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Таутомерия - способность вещества существовать в подвижном равновесии между двумя или несколькими изомерными формами -продолжает оставаться одним из наиболее интересных явлений современной органической химии. Ежегодно появляется около 200 статей, в названии или тексте которых упоминается таутомерия. Несмотря на сложность изучения, таутомерия привлекает внимание ученых благодаря широкому распространению этого явления. Так, химическая и биологическая активность многих природных соединений, их структура в физиологических условиях часто могут быть объяснены с помощью таутомерных равновесий. Не всегда ясно, какая таутомерная форма отвечает за биологическую активность, если выбор надо сделать между термодинамически более стабильным таутомером и менее стабильным, но обладающим определенными кислотно-основными, электрофильными, окислительно-восстановительными свойствами. Исследования многих важных биотрансформаций показывают, что энергетически менее стабильный таутомер часто является активным интермедиатом и влияет на механизм и направление реакции.

Одним из наиболее важных в практическом плане вариантов таутомерных превращений является кольчато-цепная таутомерия. Она хорошо изучена не только для природных соединений (например, мутаротация глюкозы), но и для синтетических 1,3-Х,Ы-гетероциклов (X = О, Ы, Б), склонность которых к таутомерии влияет не только на их химическую реакционноспособность, но и на их физиологические свойства и применение в качестве лекарственных средств.

Информация о наличии возможных таутомерных форм и таутомерных равновесий в растворах лекарственных средств также является очень ценной, т.к. такие равновесия могут приводить к уменьшению или изменению биологической активности препарата. Известен курьезный случай, когда под двумя разными торговыми марками (проксибарбаль и валофан) были запатентованы разные таутомерные формы одного и того же вещества, полученного разными способами.

Изучение закономерностей возникновения таутомерных систем, возможности их целенаправленного генерирования, зависимости положения таутомерных равновесий от внутренних и внешних факторов, расчет термодинамических характеристик таутомерных равновесий способствует накоплению информации об этом интересном явлении и лучшему пониманию разнообразных биохимических явлений. Для выявления общих закономерностей таутомерных процессов необходимо целенаправленно изменять структуры исследуемых соединений, например, модифицировать взаимореагирующие функциональные группы путем введения заместителей с различными электронными и пространственными эффектами, а также сопоставлять результаты исследований для систем с различающимися наборами взаимореагирующих функциональных групп. Методологически такой подход более продуктивен при параллельном измерении термодинамических констант таутомерных равновесных систем.

Из интенсивно исследованных в последнее время таутомерных систем несомненно самый интересный вариант представляли структуры, образующие в растворах кольчато-линейно-кольчатые и кольчато-кольчатые таутомерные смеси. Но до начала наших исследований не было известно варианта линейно-кольчато-линейной таутомерии с участием линейных региоизомеров.

Поэтому данная диссертация посвящена генерированию линейно-кольчато-линейных таутомерных систем (за счет реакции по химически неэквивалентным атомам азота) на основе производных гексагидропирими-дина, а также изучению возможности кольчато-цепных и линейно-кольчато-линейных таутомерных равновесий для продуктов реакций 2-аминобензол-сульфонамида и антраниламида с карбонильными соединениями.

выводы

1. Изучена кольчато-цепная таутомерия в ряду гексагидропиримидин -М-(3-аминопропил)имин и гексагидропиримидин - М-(З-аминопропил)-енамин. Реализован новый тип таутомерного равновесия - линейно-кольчато-линейной таутомерии с участием двух региоизомерных линейных форм на примере 2-арилгексагидропиримидинов и 2-ацилалкилгексагидропиримиди-нов, несимметрично замещенных в гексагидропиримидиновом кольце.

2. В кольчато-цепных равновесиях 2-арилгексагидропиримидин - N-(3-аминопропил)имин и 3-арилдигидробензотиадиазин-1,1-диоксид - 2-енами-нобензолсульфонамид замена арильного заместителя во фрагменте К-С-Ы гетероцикла на ацилалкильный увеличивает долю соответствующих линейных таутомерных форм.

3. Для 2-(ацилалкил)гексагидропиримидинов и 3-(ацилалкил)дигидро-бензотиадиазин-1,1-диоксидов введение заместителя в а-положение ацилалкильного фрагмента приводит к увеличению доли ^-изомеров линейных енаминных таутомерных форм, представленных смесью 2- и £-геомет-рических изомеров. Увеличению доли £-диастереомеров в равновесной смеси способствуют также полярные апротонные растворители.

4. Электронодонорные заместители в арильном кольце 2-арилгексагидропиримидинов увеличивают долю линейных таутомерных форм, а в арильном кольце 2-(ароилметил)гексагидропиримидинов и З-(ароилметил)-бензотиадиазин-1,1-диоксидов - долю циклических форм.

5. Изучение реакции 1,3-диаминов, а также ароматических орто-амшо-амидов с ароматическими альдегидами и Р-дикарбонильными соединениями позволило разработать методы синтеза 2-(ацилалкил)гексагидропиримидинов, 3-арил- и 3-(ацилалкил)-2Я-3,4-дигидробензотиадиазин-1,1-диоксидов, 2-арил- и 2-(ацилалкил)тетрагидрогидрохиназолин-4-онов, 2-енамино-бензолсульфонамидов и 2-енаминоантраниламидов.

1. Raczynska Е. D., Kosinska W., Osmialowski В., Gawinecki R. Tautomeric equilibria in relation to Pi-electron Derealization // Chem. Rev. 2005. - Vol. 105, № 16.- P. 3561-3612.

2. Laar С. Über die Hypothese der wechselenden Bindung. // Chem. Ber. 1886. -№ 19.-S. 730-747.

3. Беккер Дж. В. Таутомерия. М.: ОНТИ, 1937.-254 с.

4. Химическая энциклопедия в 5-и т. М.: Большая Российская энциклопедия, 1995.-Т. 4.

5. Baldwin J. Е. Rules for Ring Closure // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1976. - №18.-P. 734-736.

6. Зеленин К. H., Алексеев В. В. Кольчато-кольчатая таутомерия // ХГС. -1992.- №6.-С. 851-860.

7. Зеленин К. Н., Алексеев В. В., Пихлайя К., Овчаренко В. В. Молекулярный дизайн таутомерных интерконверсий гетероциклов // Изв. РАН, сер. хим. -2002.-№2.- С. 197-212.

8. Zelenin К. N., Alekseyev V. V. Tautomeric interconversions of heterocyclic derivatives // Topics in heterocyclic systems. 1996. - Vol. 1, № 1. - P. 141-156.

9. Valters R. E., Fülöp F., Korbonits D. Recent Development in Ring Chain Tautomerism II. Intramolecular Reversible Addition Reactions to the C=N, C^N, C=C and C=C Groups // Adv. Heterocyclic Chem. - 1996. - Vol. 66. - P. 1-71.

10. Валтер P. E. Кольчато-цепная изомерия в органической химии. Рига: Зинатне, 1978.-238 с.

11. Valters R. Е., Fülöp F., Korbonits D. Recent developments in ring-chain tautomerism. I. Intramolecular reversible addition reactions to the C=0 group // Adv. Heterocyclic Chem. 1995. - Vol. 64. - P. 251-321.

12. Sholtz M. Sterische Hinderung chemischer Reactionen // Chem. Ber. 1899. -Bd. 69, N 2.-S. 2253-2261.

13. Zelenin K. N., Alekseyev V. V., Ukraintsev I. V., Tselinsky I. V. 2-Substituted Hexahydropyrimidines and their Tautomerism // Org. Prep. Proced. Int. 1998. -Vol. 30, №1.-P. 109-114.

14. Krässig H. Über Umsetzungsprodukte von aliphatishen Diaminen mit Formaldehyd // Makromolek. Chem. 1956. - Bd. 17, № 1. - S. 77-130.

15. Evans R. F. Hydropyrimidines. The Reaction of Aldehydes and Ketones with 1,3-Diaminopropanes // Australian J. Chem. 1967. - Vol. 20, № 8. - P. 16431661.

16. Parinello G., Mulhaupt R. Reaction of Cyclic Aminals with Isocyanates // J. Org. Chem.- 1990.-Vol. 55, № 11.-P. 1772-1779.

17. Dewar M. K., Jones R. B., Kelly D. P., Jates J. F. Cross-linking of Amino Acids by Formaldehyde. ,3C NMR Spectra of Model Compounds // Australian J. Chem. 1975. - Vol. 28, № 6. - P. 917-924.

18. Bergmann E., Herman D., Zimkin E. The Condensation of 2,4-Diamino-4-methylpentane with carfconyl compounds // J. Org. Chem. 1948. - Vol. 13, № 2. -P. 353-356.

19. Nielsen A. T., Moore D. W., Ogan M. D., Atkins R. L. Structure of the Aldehyde Ammonias. 3. Formaldehyde-Ammonia Reaction. 1,3,5-Hexahydro-triazine // J. Org. Chem. 1979.-Vol. 44, № 10.-P. 1678-1684.

20. Shustov G. V., Denisenko S. N., Asfandiarov N. L., Kostyanovsky R. G. Assymmetric Nitrogen. Stereochemistry of Bicyclic 1,2-cis-Diaziridines // Tetrahedron. 1985. - Vol. 41, № 21. - P. 5719-5731.

21. Pöpel, von W., Faust, G., Fürst, H., Dietz, G., Carstens, E. Über Kondensationsversuche von 1,3-diaminopropan-Derivaten mit Aldehyden und Ketonen // J. prakt. Chem. 1968. - B. 38. - S. 339-357.

22. Chose B. N. Shiff Base Complexes of Boron: Reaction of Boron Acetate with Dibasic Quadridentante Shiff Base // Synth. React. Inorg. Met. Org. Chem. 1986. -Vol. 16, № 10.-P. 1333-1393.

23. Herbert J. A. L., Suschitzky H. Dihvdrobenzimidazole-isobenzimidazole, a Novel Oxidation Reduction System // Chem. Ind. - 1973. - № 10. - P. 482-484.

24. Robitaille P.-M., Scott R. D., Wang J., Metzler D. E. Shiff Bases and Geminal Diamines Derived from Pyridoxal 5'-Phosphate and Diamines // J. Amer. Chem. Soc. -1989. -Vol. Ill, № 10.-P. 3034-3040.

25. Zelenin K. N., Alekseyev V. V., Ukraintsev I. V., Tselinsky I. V. 1,2-Diaminoethyl- and 1,3-ciaminopropylderivatives of aldoses and their tautomerism // Mendeleev Commun. 1997. - № 3. - P. 111 -112.

26. Moodie R., Moustras M. Z., Read G., Sandall J. P. B. Rate constants and activation parameters for ring-chain tautomerism in 5-, 6- and 7-ring-l,3-dinitrogen heterocyeles // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1997. - P. 169-171.

27. Lambert J. B., Majchrzak M. W. Ring-Chain Tautomerism in 1,3-Diaza and 1,3-Oxaaza Heterocycles // J. Amer. Chem. Soc. 1980. - Vol. 102, № 21. - P. 3588-3591.

28. Korbonits D., Tobias-Heja E., Kolonits P. Ring-chain tautomerism of 3,5-disubstituted 5,6,7,8-tetrahydro-3H-l,2,4.oxadiazolo[4,3-c]pyrimidine, a novel heterocyclic ring system // Chem. Ber. 1991. - Bd. 124. - S. 2065-2089.

29. Korbonits D., Horvath K. Synthesis of heterocycles from aminoamide oximes // Heterocycles. 1994. - Vol. 37, № 3. - P.2051-2068.

30. Goblyos A., Lazar L., Fulop F. Ring Chain Tautomerism of 2-Aryl-substituted hexahydropyrimidines and tetrahydroquinazolines // Tetrahedron. -2002. -Vol. 58, №9. - P. 1011-1016.

31. Lazar L., Goblvos A., Martinek T. A., Fulop F. Ring Chain Tautomerism of 2-Aryl-Substituted cis- and /ra/zs-Decahydroquinazolines // J. Org. Chem. - 2002. - Vol. 67, № 14. - P. 4734-4741.

32. Lazar L., Fulop F. Recent developments in the ring-chain tautomerism of 1,3-heterocycles // Eur. J. Org. Chem. 2003. -№ 13. - P. 3025-3042.

33. Zalân Z., Hetényi A., Lâzâr L., Ftilop F. Substituent effect in the ring-chain tautomerism of 4-aryl-l,3,4,6,7,llb-2#-pyrimido6,l-a.isoquinolines. // Tetrahedron. 2005. - Vol. 61, № 19.-P. 5287-5295.

34. Sinkkonen J., Zelenin K. N., Potapov A.-K. A., Lagoda I. V., Alekseyev V. V., Pihlaja K. Ring-chain tautomerism in 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinazolines. A ,3C and ,5N NMR study // Tetrahedron. 2003. - Vol. 59, № 12. - P. 19391950.

35. Lessel J. Syntheses of heterocycles by reactions between nucleophilic and electrophilic sites: Course of the reactions and quantum-chemical calculations // Pharm. Acta Helv. 1996. -Vol. 71, № l.-P. 109-119.

36. Bergmann E. D„ Kaluszyner A. Reaction products of primary 3-hydroxyamines with carbonyl compounds. XIV. Reaction of 3-aminopropanol with carbonyl compounds // Rec. trav. chim. 1959. - Vol. 78, № 4. P. - 315- 325.

37. Kotani R. 2-Ethyl- and 2-ethyl-3-nitrosotetrahydro-l,3-oxazines synthesis and structural determination // Tetrahedron. - 1969. - Vol. 25, № 19. P; - 47434749.

38. Cimerman Z., Stefanac Z. Cyclic and open-chain tautomerism and complex formation behavior of condensation product of 2-amino-3-aminomethyl-4-methoxymethyl-6-methylpyridine with saiicylaldehyde // Polyhedron. 1985. -Vol. 4,№ 10.-P. 1755-1760.

39. Kempter G., Ziegner H.-J., Moser G., Natho W. Cyclisierungsreaktionen aromatisch-aliphatischer 1,3-, 1,4- und 1,5 Diamine // Wiss. Z. Pâdagog. Hochsch. "Karl Liebknecht" Potsdam, 1977. -Bd. 21. -S. 5-18.

40. Fulôp F., Pihlaja К., Mattinen J., Bernàth С. Ring-Chain Tautomerism in 1,3-Oxazines // J. Org. Chem. 1987. - Vol. 52, № 15. - P. 3821-3825.

41. Riddell F. G., Arumitgam S., Fulop F., Bernâth G. Saturated heterocycles. 203. Solid-state NMR study of ring-chain tautomerism in 1,3-oxygen-nitrogen heterocycles // Tetrahedron. 1992. - Vol. 48, № 23. - P. 4979-4984.

42. Гартман Г. А. Пак В. Д., Улашкевич Ю. В., Яганова H. Н. Изучение таутомерных равновесий в растворах N-арилиденалканоламинов методами

43. ГТМР и ИК-спектроскопии // Журн. приют, химии. 1991. - Т. 64, № 5. - С. 1052-1058.

44. Vainiotalo P., Fulop F., Pihlaja К. Gas-phase ring-chain tautomerism in 1,3-oxazines. Does it exist? // Organic Mass Spectrometry. 1991. - Vol. 26, № 5. -P. 438-442.

45. Bergmann E. D., Gil-Av E., Pinchas S. The structure of the products of condensation bertween primary (3-hydroxyamines and aliphatic carbonyl compounds // J. Anier. Chem. Soc. 1953. - Vol. 75, № 2. - P. 358-361.

46. Fulop F., Lazar L., Bernath G., Sillanpaa R., Pihlaja K. Substituent effects on the ring-chain tautomerism of 1,3-oxazines // Tetrahedron. 1993. - Vol. 49, № 10.-P. 2115-2122.

47. Betti M. Addition of aldehydoaminic bases to naphthols. Condensation between р-naphthoi, aldehydes, and amines // J. Chem. Soc. 1901. - Vol. 80, № 1.-P. 81-85.

48. Organic Syntheses, Coll. Vol. 1, 2nd ed. New York: John Wiley and Sons, 1947.-P. 381.

49. Betti M. Condensation between р-naphthol, aldehydes, and amines. II. Synthesis of oxazine derivatives // J. Chem. Soc. 1901. - Vol. 80, № 3. - P. 611612.

50. Betti M. General reaction of condensation between р-naphthol, aldehydes, and amines. IV. Structure of the compounds obtained with ammonia // J. Chem. Soc. -1903.-Vol. 84, № 1. P. 510-511.

51. Smith H.E., Cooper N.E. Ring-chain tautomerism of derivatives of l-(a-aminobenzyl)-2-naphtol with aromatic aldehydes // J. Org. Chem. 1970. - Vol. 35, №7.-P. 2212-2215.

52. Szatmari I., Mart'nek T. A., Lazar L., Fiilop F. Substituent effects in the ring-chain tautomerism of l,3-diaryl-2,3-dihydro-lH-naphthl,2-e.[l,3]oxazines // Tetrahedron. 2003. - Vol. 59, № 16. - P. 2877-2884.

53. McDonagh A. P., Smith H. E. Ring-Chain Tautomerism of Derivatives of o-Hydroxybenzylamine with Aldehydes and Ketones // J. Org. Chem. 1968. - Vol. 31,№ l.-P. 1-8.

54. Neuvonen K., Pohtola R., Pihlaja K. Studies on the benzoxazine series. 2. Preparation and proton and carbon-13 NMR structural study of some substituted l,2-dihydro-4H-3,l-benzoxazines // Magn. Reson. Chem. 1989. - Vol. 27, № 8. -P. 725-733.

55. McDonagh A. R, Smith H. E. Ring-Chain Tautomerism of derivatives of o-hydroxybenzylamine with aromatic aldehydes // Chem. Commun. 1966. - № 12. -P. 374-380.

56. McDonagh А. Г., Smith H. E. Ring-Chain Tautomerism of Derivatives of o-Hydroxybenzylamine with Aldehydes and Ketones. The Nuclear Magnetic Resonance Spectra oílmmonium Ions // J. Org. Chem. 1968. - Vol. 33, № 1. -P. 8-12.

57. Kanatomi H., Murase I. Reaction of salicylamine with a-dicarbonyl compounds, ii. Formation of 2,2'-bibenz-l,3-oxazines. // Bull. Chem. Soc. Jap. -1970. Vol. 43, № 1. - P. 226-231.

58. Parkkinen A., Füiop F., Pihlaja K. Formation of 3,1-perhydrobenzoxazines and their N-methyl derivatives. The effects of epimerization and temperature // Acta Chem. Scand. 1990. - Vol. 44, № 4. - P. 364-367.

59. Pérez S., López С., Caubet A., Roig A., Molins E. Ring-chain tautomerism of the novel 2-fen-oceny!-2.4-dihydro-l//-3,l-benzoxazine. // J. Org. Chem. 2005. -Vol.70, № 22. - P.4857-4860.

60. Tice С. M., Can em В. Chemistry of naturally occurring polyamines. 7. Selective functional izati on of hydroxypuirescine // J. Org. Chem. 1983. - Vol. 48,№23.-P. 5043-5048.

61. Якимович С. И., Зеленин К. Н. Таутомерия азотистых производных (3-дикарбонильных соединений // ЖОХ. 1995. - Т. 65, Вып. 5. - С. 705-727.

62. Фрейманис Я. Ф. Химия енаминокетонов, енаминоиминов, енаминотионов. Рига: Зинатне, 1974. 274 с.

63. Якимович С. И, Николаев В. Н. // Вопросы физической органической химии. Л.: Изд. ЛГУ, 1984.-Вып. 2.-С. 137-154.

64. Hickmott P. W. Recent advances in the chemistry of conjugated enamines // Tetrahedron. 1984. - V. 40, № 16. - P. 2989-3051.

65. Якимович С. Я, Зерова И. В. Таутомерия азотистых производных дикарбонильных соединений // Енамины в органическом синтезе. Свердловск, 1989. С. 90-101.

66. Лапачев В. В., Петренко О. П, Мамаев В. П. Азинил-илиденовая таутомерия и обшне вопросы таутомерии азинов // Усп. хим. 1990. - Т. 59, Вып.З.-С. 457-482.

67. Литвинов В. П., Петухов В.А, Мортиков В.Ю, Вайсбург А. Ф. Синтез и строение иминоч 2-селенил-3~бензоЬ.фуранкарбальдегида и З-селенил-2-бензо[Ь]фуранкарбальх;сгида // ХГС. 1992. - № 1. - С. 5-21.

68. Якимович С.И., Хрусталев В.А, Каюкова Л.А. Таутомерия в ряду N,N-диметилгидразонов /?-замещенных бензоилуксусных эфиров // ЖОрХ. 1974. -Т. 10, Вып. 12. - С. 2527-2535.

69. Якимович С. И, Зерова И. В, Старыгина Н. А. Таутомерия в ряду N,N-дизамещенных гидразснов p-альдоэфиров // ЖОрХ. 1977. - Т. 13, Вып. 6. -С. 1168-1174.

70. Якимович С. И, Зерова И. В, Гаврилова Н. Н. Таутомерия в ряду диметилгидразонов ароилуксусных альдегидов // ЖОрХ. 1978. - Т. 14, Вып. 2.-С. 266-274.

71. Якимович С. И, Зерова И. В, Брындина С. С. Таутомерия в ряду алкиларилгидразонов ароилуксусных альдегидов // ЖОрХ. 1979. - Т. 15, Вып. 11.-С. 2295-2301.

72. Якимович С. И, Зерова И. В. Таутомерия в ряду ароилгидразонов ароилуксусных альдегидов // ЖОрХ. 1993. - Т. 29, Вып. 5. - С. 905-910.

73. Якимович С. И, Зерова И. В. Таутомерия в ряду диметилгидразонов метиловых эфироз 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот.// ЖОрХ. 1978. - Т. 14, Вып. 1.-С. 42-48.

74. Якимович С. И., Хрусталев В. А. Таутомерия в ряду N-арилиминов а-алкилацетоуксуслых эфиров // ЖОрХ. 1975. - Т. 11, Вып. 4. - С. 702-708.

75. Zhuo J.-C. NMR of enaminones. Part 8. 'H, 13C and 170 NMR spectra of primary and secondary ! ,2-disubstituted enaminones: configuration, conformation and intramolecular hydrogen bonding // Magn. Reson. Chem. 1998. - Vol. 36, № 3.-P. 565-572.

76. Kania L., Kamienska-Trela K., Witanovvski M. Strustural increments in UV spectra of conjugated carbonyl compounds. Parti. The a-alkyl substituted enaminones //J. Molecular Structure. 1983. - Vol. 102, № 1. -P. 1-17.

77. Hansen P.E., Bolvig S., Duus F., Petrova M.V., Kawecki R., Krajewski R., Kozerski L. Deuterium Isotope Effects on ,3C Chemical Shifts of Intramolecularly Hydrogen-Bonded Olefins // Magn. Reson. Chem. 1995. - Vol. 33. - P. 621-631.

78. Kozerski L„ Kavvecki R., Krajewski P. Kwiecien В., Boykin D.W., Bolvig S.,17 13

79. Hansen P.E. "O cl lemical shifts and deuterium isotope effects on С chemical shifts of intramolecularly hydrogen-bonded compounds // Magn. Reson. Chem. -1998. Vol. 36, № 4. - P. 921-928.

80. Якимович С. И., Николаев В. Н., Кошмина Н. В. Таутомерия в ряду со-оксиалкилиминов В-хетоэфиров // ЖОрХ. 1982. - Т. 18, Вып. 6. - С. 11731180.

81. Зеленин К. IL, Потопов А. А., Лагода И. В., Алексеев В. В., Синкконен Я., Пихлайа К. Первый случай кольчато-иепной таутомерии N-незамещенных 1,2,3,4-тетрагидрохннаюлинов // ХГС. 2002. -№ 9. - С. 1305-1306.

82. Потапов А. А. Кольчато-цепные и кольчато-кольчатые превращения 1,2,3,4-тетрагидрохкнаюлиноз: Дис. канд. хим. наук. СПб, 2003. 146 с.

83. Sinkkonen J., Zelenin К. N., Alekseyev V. V., Potapov A. A., Bezhan I. P., Pihlaja K. Sweet heterocycles multicomponent tautomeric systems studied by NMR methods // XXVI Finnish NMR symposium, Keuruu, Finland, 2004.

84. Zelenin К. N., Lagoda I. V., Alekseyev V. V., Sinkkonen J., Shaikhutdinov R. A., Pihlaja K. Recydization of 2-aminobenzylimines and Thioaroylhydrazones of N-Substituted A4iy;jroxy-3-oxobutanamides // J. Heterocycl. Chem. 2002. - V. 39,№2.-P. 805-810.

85. Kilroe Smith T. A., Stephen H. Syntheses in the quinazolone series. VI. Synthesis of l,2,3,4-tetrahydro-2-aryl-4-oxoquinazolines // Tetrahedron. 1957. -№ 1.-P. 38-44.

86. Bonola G., Siar.en E. Ultraviolet spectroscopic studies on 2,3-dihydro-4(lH)-quinazolinones and tautomeric azomethines // Chem. Ber. 1969. - V. 102, № 11. -P. 3735-3738.

87. Lessel J. l,2-Dihydro-4-quinazoiinones from anthranilamides and oxo compounds. Studies of the ring closure using MNDO calculations // Arch. Pharm. 1994.-Vol. 327, .Nj 9. - P. 571-579.

88. Fletcher i. J. Chromogenic quinazoline compounds and their use as color constituents in pressure-sensitive or heat-sensitive recording materials // Eur. Pat. Appl, 1981.-36 pp. Chem. Abst, 19.82. -Vol. 96. 8146.

89. Haugland R.P. Enzyme assays using substrates that yield fluorescent precipitates. // PCT Int. Appl. 1993. 65 pp. Chem. Abst. - 1993. - Vol. 119. — 198570.

90. Wang Sli., Lou II, Liu Yu., Yu, G., Lu P., Zhu D. Greenish-yellowelectroluminescent devices using a novel dihydroquinazolinone derivative as emitting layer // J. Mater. Chem. 2001. - V. 11, № 12. - P. 2971-2973.

91. Meil G. L., Li L. H. Buskirk H. H., Moxley Th. E. Antitumor effects of the antispermatogenic agent, 2,3dihydro-2-(l-naphthyl)-4(lH)-quinazolinone // Cancer Chemotherapy Reports. Part 1. - 1972. - Vol. 56, № 2. - P. 163-173.

92. Hodnett E. IvI., Tai J. Antitumor activities and rates of hydrolysis of Schiff bases // J. Med. Chem. 1971. - Vol. 14, № 11. - P. 1115-1116.

93. Hamel E., Lin Ch. M, Plowman J., Wang H., Lee K., Paull K. D. Antitumor 2,3-dihydro-2-(aryl)-4(lH)quinazolinone derivatives // Biochem. Pharmacol. -1996. Vol. 51. Mb i.-P. 53-59.

94. Alaimo R. J., Russell H. E. Antibacterial 2,3-dihydro-2-(5-nitro-2-thienyl)quinazolin-4-; lKVones // J. Med. Chem. 1972. - Vol. 15, № 3. - P. 335336.

95. Parish H. A. Jr., Gilliom R. D., Purceli W., Browne R. K., Spirk R. F., White,

96. H. D. Syntheses and diuretic activity of l,2-dihydro-2-(3-pyridyl)-3H-pyrido2,3-d.pyrimidin-4-one arc! related compounds. // J. Med. Chem. 1982. - Vol. 25, №1.-P. 98-102.

97. Novello F. C., Bell S. C., Abrams E. L. A., Ziegler C., Sprague J. M. Diuretics: l,2,4-Benzothiadiazine-l,l-dioxides // J. Org. Chem. 1960. - Vol. 25, №2.-P. 970-981.

98. Werner L. H., Halamander A., Ricca S., Dorfman L., de Stevens G. Dihydrobenzothiadiazine-1,1 -dioxides and their diuretic properties // J. Amer. Chem. Soc. I960. - Vol. 54, 9. - P. 1161-1166.

99. Loynes J.M., Hid ley H.F., Spicketi R.G.W. New sulfonamides // J. Med. Chem. 1965. - Vol. 8, № 3. - P. 691-694.

100. Jakobsen P., Treppendahl S. The structure of l,2,4-benzothiadiazine-l,l-dioxides // Tetrahedron. 1979. - Vol. 35, № 22. - P. 2151-2153.

101. Krul E. S. Methods of treating or preventing a cardiovascular condition using a cyclooxygenase-1 inhibitor // US 2003162824 U.S. Pat. Appl. Publ, 2003. 32 pp. Chem. Abst. - 2003. - Vol. 139. - 191440.

102. Lund F. JL Kobinger W. Aromatic suifamoyl compounds with diuretic action // Acta Pharmacol. Toxicol. 1960. - Vol. 16. - P. 297-324.

103. Lund F. Godtfredsen W. O. Berizothiadiazine derivatives // GB 863474 1961. Chem. Abst. - 1961. - Vol. 55. -- 105988.

104. Robertson I. E. 2,4-Disulfamoyl-N-(3-hydroxy-2-alkenylidene)anilines. 1963. 28 pp. Fix ) 331680 . Chem. Abst. - 1964. - Vol. 60. - 2967.

105. Heindel N. D. Ko C. C., Birrer R. 3., Merkel J. R. Antibacterial activity of o-amino-N-hydroxybenzenesulfonatnides // J. Med. Chem. 1972. - Vol. 15, № 1. -P. 118-120.

106. Maren Th. I L Wiley Ch. E. In vitro activity of sulfonamides against red cell carbonic anhydrasss. Effect of onic and substrate variation on the hydration reaction // J. Med. Chem. 1968. - Vol. 11, № 2. - P. 228-232.

107. Robertson J. E., Dusterhoft D. A., Mitchell T. F. Diuretics. 6-Substituted 3-ketoalkyl-3,4-dihydro-2//-l,2,4-benzothiadiazine-l,l-dioxides and related anils, oximes and hydrazones // J. Med. Chem. 1965. - Vol. 8, № 1. - P. 90-95.

108. Соломко 3. Ф., Феденко В. С., Авраменко В. И., Божанова Н. Я. Этиловые эфиры 3-(2-сульфадюил-5-11-фенилимино)масляной кислоты // ЖОрХ. 1979. - Т. 15, Вып. 1.-С. 134-138.

109. Феденко В. С., Авраменко В. И., Хмель М. П., Соломко 3. Ф. О взаимодействии о- dm и t; об е нзол сул ь фам и д ов с ß-кетоэфирами // ЖОрХ. -1979.-Т. 15, Вып. 8-. С. 1673-1676.

110. Кост A. H., Голубева Г. А., Степанов P. Г. Реакции производных гидразина. XXXIII. Синтез 1.3-диаминов гидрогенолизом пиразолинов // Ж.Общ. Хим. 1962. -1. 32. - С. 2240-2244.

111. Справочник химика. JL: Химия, 1971. Т. 2. - 1168 с.

112. Auwers К., von Schmidt W. Über die lsomerie Verhältnisse in der Pyrasol-Reihe. II. Über das 3(5)-Phenyl-pyrasol und seine Derivate //Ber. - 1925. - Vol.58. -S. 528-543.

113. Лабораторные работы по органической химии (под редакцией О. Ф. Гинзбурга). Изд.-е Зе. М., Высшая школа, 1974. С. 209.

114. Органикум. М.: Мир, 1979. Т. 2. - С. 162.

115. Görlitz G. Наглпрпп Н. On the formation and solvolysis of 4-aryl-2,2-difluoro-6-methvM ,3,2-(2H)-dioxaborines // Heteroatom Chemistry. 1997.1. Vol. 8,№2.-P. 147-155.

116. Синтез Органических препаратов. М.: ИЛ, 1961. Сб. 11. - С. 27.

117. Hauser С. R., Swarner F. W., Adams, J. Т. Organic Reactions. New York: John Wiley, 1954. Vol. 8. - P. 59-196.

118. Utzinger G.E. Acetessigsäurediäthylamid und sein Derivate // Helv. Chem. Acta. 1952. ~ Vo!. 35, № 4. - S. 1359-1370.