Модификация декалиновых сесквитерпеноидов с помощью реакции Хека тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

БЕЛОВОДСКИЙ АЛЕКСАНДР ВЛАДИМИРОВИЧ

МОДИФИКАЦИЯ ДЕКАЛИНОВЫХ СЕСКВИТЕРПЕНОИДОВ С ПОМОЩЬЮ РЕАКЦИИ ХЕКА

(02.00.03 - органическая химия)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 8 АПР 2011

Новосибирск — 2011

4844819

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Новосибирском институте органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Шульц Эльвира Эдуардовна

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАН

доктор химических наук, профессор

Кучин Александр Васильевич

кандидат химических наук Адонин Николай Юрьевич

Ведущая организация:

Учреждение Российской академии наук Институт нефтехимии и катализа РАН

Защита состоится « 29 » апреля 2011 г. в 915 на заседании диссертационного совета Д 003.049.01 в Новосибирском институте органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН по адресу 630090, г. Новосибирск, проспект акад. Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН.

Автореферат разослан

Л марта 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор химических наук

Петрова Т.Д.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Природные сесквитерпеиовые лактоны привлекают внимание исследователей в связи с высокой и разнообразной биологической активностью и относительной доступностью. Фармакологические исследования этих соединений и их производных привели к созданию в разное время ряда препаратов: кардиотонического средства "тауремизин" - на основе индивидуального лактона тауремизина; антигель-миптного препарата "геленин" и противоязвенного препарата "Аллантон" - на основе суммы сесквитерпеновых лактонов из девясила высокого: противоопухолевого агента "арглабип" на основе модифицированного производного природного лактона (гидрохлорид диметиламипоарглабина). В настоящее время активно развиваются исследования по изучению зависимости специфической биологической активности сесквитерпеновых лактонов и их синтетических производных от структуры.

Для модификации сесквитерпеновых лактонов широко используются методы классической органической химии. Превращения с применением методов металлоорганиче-ской химии, в частности реакций кросс-сочетания, катализируемых комплексами переходных металлов ограничивается немногочисленными примерами. В связи с этим, разработка методов модификации доступных сесквитерпеновых лактонов эудссманово-го типа (алантолактона. изоалантолактона, сантонина), основанных на использовании реакций кросс-сочетания, катализируемых комплексами переходных металлов, с целью расширения синтетических возможностей природных сесквитерпеновых лактонов и синтеза соединений, обладающих цепными фармакологическими свойствами, является актуальной и практически важной задачей.

Цель работы. Разработка каталитических методов синтеза 13-арилидензамещен-ных лаптопов эудесманового типа и 3-винилзамещенных производных дссмотропосап-тонина с использованием реакции Хека.

Научная новизна и практическая значимость работы. Впервые исследована реакция Хека природных и синтетических а-мети лен лактонов эудесманового типа (алантолактона, изоалантолактона, аллоалаптолактова, 4(15)-эпоксиизоалантолактона, 4(15)-дихлорметиленизоалантолактона) с различными арилгалогенидами. Предложен метод модификации сесквитерпеновых метиленлактонов по а-метилеповому фрагменту с сохранением его олефиновой природы. Установлено, что реакция протекает с образованием двух основных продуктов производных 13-арилэудесм-11(13)-ен-8/3,12-олидов и 13-арилэудесм-7(11)-ен-8а:,12-олидов. Получены данные по влиянию структуры декалинового остова сесквитерпена на выход и состав продуктов арилирования. Выявлена высокая активность и селективность изоалантолактона и 4(15)-эпоксиизо-алантолактона в реакции Хека. Показана зависимость выхода продуктов арилирования метиленлактонов от природы каталитической системы, структуры арилгалогеии-да и условий реакции. Установлено, что использование диацетата палладия и трис-(о-толил)фосфина является предпочтительным для образования продуктов реакции

кросс-сочегания. Обнаружено влияние замещаемого атома галогена и заместителей в арилгалогениде на соотношение изомерных продуктов реакции. В реакциях с участем бромароматических соединений наблюдается повышение региоселективности реакции. Электроноакцепторные заместители в арилиодидах, как и увеличение температуры ведения процесса, благоприятствуют образованию продукта сдвига двойной связи и С-8 эпимеризации. Выявлены некоторые побочные процессы.

Впервые выявлена активность экзометиленовой связи цикла А декалипового фрагмента в реакции Хека. Селективно получены 15-арилзамещенные производные изо-алантолактона.

Впервые синтезированы комъгагаты типа «алкалоид-терпеноид». содержащие в своей структуре фрагменты растительных алкалоидов (вазицинона, лаппаконитина) и сесквитерпенового лактона.

Впервые осуществлена модификация десмотропосантонина с введением {Е)-метоксикарбонилвинильных заместителей в положение С(3). Показана возможность активации трифлата десмотропосантонина в реакции Хека с акрилатами.

Осуществлен синтез широкого круга 13-арилиденэудесманолидов. Получены данные о взаимосвязи структура-противоязвенная активность производных арилзамещен-ных метиленлактопов. Выявлена новая группа малотоксичных противоязвенных агентов.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на Российских и Международных научных конференциях «Органическая химия для медицины» (Черноголовка, 2008 г.). «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья» (Барнаул. 2009 г.). «Химия и медицина, Орхимед-2009», (Уфа, 2009 г.), 2nd Annual Russian-Korea Conference on «Current issues of natural products chemistry and biotechnology» (Новосибирск, 2010 г.), IV Международной конференции «Современные аспекты химии гетероциклов» (Санкт-Петербург, 2010 г.), ХШ Молодежной школы-копференции «Актуальные проблемы органической хими» (Новосибирск, 2010 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3 статьи, материалы 6 докладов на конференциях, получен патент РФ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора на тему «Химический состав, превращения и биологическая активность сесквитерпеновых лактонов растений рода Inula», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы (287 наименований) и приложения. Работа содержит 91 схему, 18 таблиц и 12 рисунков.

Работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ Учреждения Российской академии наук Новосибирского ииститута органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН по приоритетному направлению Программы фундаментальных научных исследований 5.6 «Химические проблемы создания фармакологически

активных веществ нового поколения», при частичной финансовой поддержке интеграционного проекта СО РАН и МОН Республики Казахстан проект N«79 «Направленные синтетические трансформации доступных алкалоидов и сссквитсрпеноидов флоры Сибири и Казахстана. Новые структуры-лидеры и источники агентов для лечения особо опасных заболеваний», грантов РФФИ (№09-03-00183 и 08-03-00340) и грантов Президента Российской Федерации для Государственной поддержки ведущих научных школ (Я«НШ-4861.2008.3, НШ-7005.2010.03).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объектами исследования являются доступные сесквитерпеновые лактоны изоалан-толактон 1 алантолактон 2 и а-сантонин 3. Соединения 1 и 2 получали экстракцией

мсн.

«сн3

подземных органов девясила высокого (Inula helenium) с использованием растворителей петролейный эфир и гпрет-бутил-метиловый эфир. Содержание сесквитерпеновой фракции варьируется п интервале от 1% до 5% от массы сырья и сильным образом зависит от места произрастания и времени сбора. Основная доля экстракта (от 70% до 95%) представлена лактонами 1 и 2 в соотношении обычно близком к 1:1.

1. Синтез 4(15)-производных изоалантолактона

В целях расширения разнообразия субстратов содержащих а-метилен-7-лактон-ную группировку по известным методикам

о;.1 Н Н | н %

СН3 сн2

5

аллоалантолактон 5.

При изучении взаимодействия изоалантолактона с активными частицами, генерируемыми условиях реакции Макоши (с использованием триэтилбепзиламмомнийхло-рида в роли катализатора межфазного переноса), нами установлено, что в ходе реакции наблюдается образование четырех основных продуктов: 4(15)-дихлорметилен-изоалантолактона 6, 13-трихлорметилизоалантолактона 7, пентахлорида 8 и бисди-хлорциклопропилпроизводного 9. Соотношение продуктов зависит от продолжительности реакции. Полученные данные свидетельствуют, что имеет место протекание трех связанных процессов: циклоприсоединение дихлоркарбена по изолированной кратной связи (I) с образованием продукта 6; присоединение трихлорметанид-аниона по активированной связи (реакция Михаэля (II)) - образование продукта 7; совокупность двух

реакций приводит к пентахлориду 8, который способен претерпевать реакцию внутримолекулярного замещения атома хлора (III) с образованием формального продукта циклоприсоединения по активированной двойной связи 9 (схема 1). Максимальное содержание соединений 6 наблюдалось через 1.5 часа после внесения всех компонентов и не превышало 40%.

Циклоприсоединение, протекает с высокой стереоселсктивностью, конфигурация продукта соответствует атаке реагента с а-стороны. Продукт 9 имеет 11(Д)-конфигура-

цию (о-положение дихлорметиленовой группы), что также обусловлено стерическими факторами. Нами наблюдалось образование только 11(5)-продукта реакции Михаэля (соединения 7 и 8). Постранственное строение соединений 6 и 8 поданным РСА приведено на рис. 1 и 2 соответственно.

4(15)-Дихлорметиленизоалантолактон 6 получен с выходом до 55% с использованием двухступенчатого подхода (схема 2), заключающегося в выдерживании в условиях реакции Макоши морфолинового производного 1а в течение 3-х часов (-5°С) с последующим переводом продуктов изоалаптолактона 1 и в морфолиновые адцукты и повторением цикла дихлорциклопропанирования.

Схема 2

2. Синтез 13-арилпроизводных сесквитерпеновых лактонов 2.1 Реакционная способность алантолактона, изоалантолактона и его производных в реакции Хека

Изоалантолактон в реакции Хека

Изоалантолактон 1 легко вступает во взаимодействие с арилиодидами и арилбро-мидами в присутствии каталитических комплексов палладия генерируемых в системе |Р<1(ОАс)2-(о-(:о!);1Р—Е^Ы—ДМФА] (схема 3). Реакция протекает селективно по активированной двойной связи (положение С-13) и с выходом 55-85% приводит к продукту кросс-сочетаиия (£)-13-арилзудесма-4(15),11(13)-диен-8/3,12-олиду 11; наряду с ним наблюдается образование продукта сдвига двойной связи 13-нор-11-бензил-эудесма-4(15).7(11)-диеп-8а,12-олида 12 (в результате С-11.С-7 элиминирования) (выход до 25%). Формирование последнего сопровождается обращением конфигурации при атоме С-8. Строение сосдиисний 11/ и 12т подтверждено данными РСА (Рис.3 и 4 соответственно).

В таблице 1 приведены данные по влиянию природы арилгалогенида на состав продуктов реакции Хека. Соотношение продуктов и суммарный выход зависят от структуры арилгалогенида (влияния заместителей и атома галогена). Примечательно, что в реакции активны как арилбромиды, так и арилиодиды. При этом, для реакций с участием первых, образование продукта сдвига 12 менее характерно. Отмечено, что арилиодиды в большей степени склонны к образованию продуктов гомосочетания (би-арилов), нежели бромиды.

Схема 3

R' = R! = R' = H(1(1<7, lia): R1 = R3= H, RJ = CH_, (1<№, 1 Ib, I2S): R1 = CHj, R3 = R3 = H (10c, lie, 12c): R1 = H, R3 = R3 = ОН (НИ, Ш): R1 = R3 = H. R3 = OCH, (Me. Ht, 12e); R1 = H, R2 = R3 = OCH, (10/, 11/, 12/); R3 = H. R' = R3 = OCH, (lOj, 11г, 12s): R1 = R3= H. R'=F(1<№. llh. 12Л): R1 = И, R3 =CHj, R3 = F(IOi. II/, 13i): R1 = R3 = H, R3 = CI(10/, 11/, 12/1; R1 = R3= H. R3 = Br(l<№. lit, 12*);R' = R3=H, R3 = CN (10/, 11/, 12/); R1 = SCH3, R3 = R3 = H (IO/л, 11/n, ¡2m): R' = NH,, R3 = R3 = H (10«, lln);R' = H, R3 = CO2CH3.R3 = NHAc(I0o. llo).

Таблица 1

Влияние структуры галогснида на соотношение продуктов _реакции кросс-сочетания изоалантолактона"_

№ опыта Исходный галогепид Продукты реакции (содержание, %) № опыта Исходный галогенид Продукты реакции (содержание, %)

1 10а "Y4! lia (52), 12a (0) 8 XL, lOft lift (50), 12ft (18)

2 10 Ь 116 (75), 126 (6) 9 Xa 10i lli (57); 12» (21)

3 X" 10с 11с (75), 12с (3) 10 xx lOj llj (60), 12j (25)

4 XX. 10 à lid (55), 12<¿ (0) 11 IX lÜfc 11A (55), 12fc (20)

5 1Х=Н, 10е lie (85), 12e (9) 12 XX 10i 11/ (50), 122 (25)"

6 10/ 11/ (81), 12/ (13) 13 Юта 11m (79), 12m (17)

7 10g И g (80), 12 g (10) 14 15 JU 10n i^^cacH, 10 o lin (62), 12n (0) llo (54), 12o (0)

° - Условия реакции-. 4 мол.% Р<1(ОАс)2, 16 мол.% (о-То1)3Р, 1.4 экв. ДМФА 120'С, 8-10 ч. Конверсия во всех опытах составляет 80-100% (6 - конверсия 70%).

Рис. 4

Рис. 3

Установлено, что в ходе реакции также возможно образование продукта с ¿-конфигурацией. (Я)-13-(4'-фторфспил)-эудесма-4(15),11(13)-дисп-8/?,12-олид13 выделен с выходом 2% в реакции изоалантолактона с 4-иодфторбензолом ЮЛ. (схема 4).

Схема 4

ИЛ

ж

12/1

18»

Алантолактон в реакции Хека

Взаимодействие алантолактоиа 2 с арилиодидами 10е-Ъ.,1 также приводит к двум изомерным продуктам \Ле-Н,1 и \Ье-к,1 (схема 5). Препаративный выход 14/ и 15/ составил 21% и 29% соответственно. На основании спектров ЯМР реакционной массы и хроматографических фракций продукты типа 14 и 15 образуются в реакции с выходом 15-30% и 25-35% соответственно. Наименьший выход продукта 14 получен при взаимодействии с 4-иодфторбензолом 10/» и 4-иодбензонитрилом 10/ (18% и 15% соответственно). Таким образом, наблюдается снижение суммарного выхода в сравнении с изоалантолактоном. Важной особенностью реакции является близкое к эквимолярному

Схема 5

СНз И

•О.

15е-А,/

25-351

= ОСИ,; = = Н (Юг, 14г, 15е); К, = = ОСН3; К3=Н (10/, 14/, 15/); И, =К3- ОСН3; К2 = Н (10г, 14г, 15^); И, = И, К2 = Н (ЮЛ, 14Л, 15А); И, = СЧ ^ = И3= Н (10/, 14/, 15/);

соотношение образующихся изомерных продуктов; с преобладанием продукта сдвига 15. Отмечена более низкая конверсия алантолактона в сравнении с лактоном 1. Повышение температуры реакции до 140°С приводит к сильному осмолению реакционной массы и снижению выхода продуктов. Увеличение загрузки палладиевого катализатора до 8-10 мол% приводит к повышению конверсии лактона 2 в реакции Хека до 85-95%. Стоит отметить низкую активность алантолактона в реакции с арилбромида-ми (бромбензолом 10а и тгара-бромтолуолом 10Ь). При проведении реакции с указанными галогепидам в стандартных условиях конверсия субстрата 2 через 20 часов не превышала 10%.

4(15)-эпоксиизоалантолактон и 4(15)-дихлорметиленизоалантолактон в реакции Хека

4(15)-эпоксиизоалантолактон 4 гладко реагирует с 4-бромпирокатехииом 10«! и замещенными арилиодидами 10/,к, к в стандартных условиях с образованием изомерных эпоксипродуктов 16(1,/,И,к и 17/,к,к (выход 55-80% и 10-15% соответственно; схема 6). Таким образом, реакционная способность и региосслективпость лактона 4 в реакции

п = [31 /.»II , м

1*, = 1^ = ОН(Ш.1М); Ш/.И,к га/,/1,*

Н, = к, = ОСН, (10/16/17/): 55-80* сн н Ю-15« К, = Р, Н (10Л.16Л.17Л);

Хека сопоставима с изоалантолактоном 1. Наибольший суммарный выход продуктов (90%) зафиксирован в реакции кросс-сочетания с 4-иодпратролом 10/. При взаимодействии с 4-иодфторбензолом также как и для лактона 1 наблюдалось образование ^-изомера 18 (выход 6%).

|. Рс1(0АсЬ. (Мо1)3Р, ОМР. Е|;Ы. 1:0°с. 81): И: Ра(ОАсЬ,СН.!СМ. 1:0°С, 8Ь,

18

е«

Схема 7

С1

С1

15

сн3 н

6

ОСНз 10/

•Нз 120"С,81к С1

М(ОАс)г. (а-го1)3Р. ОМР

ОСН3

0СН3

=0

19

50%

20

10%

Конденсация дихлорциклопропилпроизводного 6 с 4-иодвератролом в стандартных условиях также приводит к двум основным продуктам 19 и 20 с преобладанием первого, при этом суммарный выход не превышает 60%.

Аллоалантолактон в реакции Хека

Продукт кислотной изомеризации изоалантолактона аллоалантолактон 5, содержащий тетразамегценную алкеновую функцию в кольце А, при взаимодействии с 4-иодвератролом приводил к ожидаемым продуктам 21 и 22 (выход 30% и 35%). При этом, соотношение изомеров оказалось близким к 1:1.

Схема 8

1.2 Схема образования изомерных продуктов реакции Хека Анализируя полученные экспериментальные результаты, в первую очередь стоит отмстить, что образование продуктов сдвига 12, 15, 17, 20, 22 имеет общий характер.1 Более того, превращение сесквитерпеповых лактонов 2 и 5 приводит к образованию преимущественно эндоциклических алксиов.

На схеме 9 представлен предполагаемый путь образования изомерных 13-арил-зудесманолидов 11 и 12. Так, последующее за координацией внедрение арилпалладие-вого интеремедиата по двойной связи приводит к промежуточному продукту А, в котором атом палладия ковалентно связан с атомом углерода в положении С-11 и расположен ош-перипланарно относительно ароматического фрагмента при атоме С-13. Подход арилпалладиевого интермедиата осуществляется преимущественно со стерически более доступной а-стороны. Послсдущая стадия ^-элиминирования может протекать путем отщепления атома водорода от одного из двух соседних атомов С-13, либо С-7, с образованием соединений В, либо Г, соответственно. Поскольку /3-элиминирование протекает как син-процесс, образованию В предшествует вращение вокруг связи С-11 С-13 приводящее к конформеру Б. Разложение комплекса Г должно приводить к продукту 12*, цикл Б которого принимает конформацию близкую к «ванне» и, таким образом, возникает сильное стерическое напряжение, связанное, в том числе, с отталкиванием «флагштоковых» атомов водорода при С-8 и С-5. По-видимому, возможность координации палладия с атомом кислорода лактоиного цикла способствует обратимой миграции двойной связи (интермедиат Д), сопровождающейся обращением кофигура-ции при атоме С-8 с образованием менее напряженного интермедиата Е и конечного продукта 12.

'Установлено, что в условиях реакции изомеризация 11 в 12 не происходит

1.3 Влияние структурных факторов на соотношение изомерных продуктов

реакции Хека

Влияние арилгалогенида

Влияние ароматической компоненты в реакции Хека на состав продуктов превращения изоалантолактона 1 можно разделить на две составляющие: (X) природа уходящей группы (атома галогена); (2) электронные эффекты заместителей.

При взаимодействии лактона 1 с арилброми-дами 10а-д. нами отмечалось существенное снижение доли продукта сдвига 12 (таблица 1). В реакции с участием бромбензола 10а и 4-бромпирокатехина 10й в спектрах ЯМР реакционной массы не наблюдалось даже следов эн-с)о-циклического алкена 12а,<1. При этом, в ряду иодидов, за исключением о-иоданилииа 10п и метил 2-ацетиламино-4-иодбензоата 10о, продукт 12е-ш образовывался с выходом 9-25%. Таким образом, образование продукта сдвига двойной связи 12 в реакции Хека изоалантолактона зависит от замещаемого атома галогена в арилгалогениде, применение иодароматических производных приводит к увеличению доли продукта сдвига.

В ряду иодидов в общем случае наличие электроноакцепторных заместителей благоприятствует образованию Д7((?о-циклического олефмна, наибольший выход которого отмечался при введении в реакцию 4-галогензамещеппых иодбензолов 10И-к а 4-иодбензонитрила 10£ (табл. 1, 2)2

Влияние строения сесквитерпенового лактона

Региоселективность реакции Хека зависит от строения декалинового остова исследованных лактонов. Отмечено существенное изменение в соотношении изомерных продуктов реакции кросс-сочетания с арилиодидами при переходе от изоалантолактона 1 и его 4(15)-производных 4 и 6 к алантолактону 2 и аллоалантолактону 5. Превращение лактонов 2 и 5 отличается низкой селективностью (суммарный выход 45-60%, соотношение изомеров близко к 1:1). Возможной причиной увеличения доли продукта сдвига двойной связи и С-8 эпимеризации в реакциях субстратов 2 и 5 является отсутствие а-ориентироваиного атома Н5, приводящего к дополнительному стерическому напряжению при образовании интермедиата Г на схеме 9. Формированию эндоциклическо-го производного 15 п реакциях алантолактона вероятно способствует дополнительная стабилизация продукта за счет эффекта сопряжения.

1.4 Влияние условий на протекание реакции

Влияние температуры

На соотношение изомерных продуктов оказывает влияние температура реакции. При взаимодействии изоалантолактона с 4-иодвератролом с повышением температуры от 90°С до 140°С относительная доля продукта сдвига 12/ увеличивалась от- 0.1 до 0.3

2 Данные, приведенные в таблице 2 получены в пределах одной партии катализатора и могут отличаться от значений табл. 1.

Таблица 2

Влияние заместителей в арилиодиде на соотношение продуктов реакции Хека изоалантолактона.2

Заместитель Отношение продуктов 11: 12

р-ОСН3 9,4

о,р-ОСН3 8,0

о-БСНз 4,6

т,р-ОСН3 3,9

р-? 2,8

р-Р, т-СН3 2,7

р-Вг 2,7

р-С1 2,4

р-СИ 2,0

(табл. 3). Температура реакции также оказывает существенное влияние на взаимодействие алан-толактона 2 с 2.4-диметокси-иодбензолом Юр. С ростом температуры ведения процесса наблюдалось увеличение доли продукта сдвига 15д (табл. 3). Интересно отметить скачкообразное изменение конверсии лактопа 2 при повышении температуры реакции от 105°С до 120°С; которого не наблюдалось в экспериментах с изоалантолактоном 1. Это может свидетельствовать об образовании достаточно стабильных тоном.

Таблица 3

Влияние температуры на соотношение продуктов и конверсию лактонов 1 и 2 в реакции Хека с димстоксииодидами 10/ и 10д.

Исходный лактон т;с Конверсия лактона Продукты (соотношение)

1" 90 75 11/, 12/ (10: 1)

1° 120 95 11/, 12/ (6.2: 1)

1° 140 95 11/, 12/ (3.5: 1)

2® 90 20 14(/, (1.4: 1)

2е 105 30 14;?, 15р (1.05: 1)

2б 120 75 14д, 15д (0.85: 1)

Условия реакции:

лактон/арилиодид/Рс)(ОАс)2/о-То1зР/Е1зН = 1/1.15/0.04/0.16/1.6; ДМФА; ' арилиодид = 10/; 6 -арилиодид - Юр.

промежуточных комплексов палладия с алаптолак-

Влияние лигандного окружения

На примере взаимодействия изоалантолактона 1 с 4-иодвсратролом 10/ изучено влияние лигандного окружения на протекание реакции (таблица 4). Вместо трис-о-толилфосфина использовались трифенилфосфин, три-тпрет-бутилфосфин, три-н-бу-тилфосфин и три-(фуран-2-ил)фосфин. Во всех опытах отмечалось снижение суммарного выхода продуктов и увеличение дат и изомера 12/. Характерно, что арилиодиды, в отличие от арилбромидов, взаимодействуют с лактоном 1 и в условиях безлигандного

Таблица 4

Влияние лиганда и условий на выход и соотношение продуктом реакции изоалантолактона 1

опыта Лиганд Г, °С Время, ч Конверсия лактона 1, % Выход, %

11/ 12/

1 (о-То1)зР" 120 8 95 81 13

2 Р^Р" 120 8 80 50 15

3 РЬ3Р5 120 8 80 40 20

4 (¿-Ви)3Р° 100 16 100 55 25

5 (п-Ви)3Р° 120 8 90 55 20

6 (2-Ри)3Р° 120 8 80 40 25

7 120 8 80 40 27

Условия реакции: * 1: 10/ 6 1: 10/ ' - 1: 10/

Рс1(ОАс)3: Лигавд: = 1: 1.15: 0.04: 0.16: 1.4, ДМФА. Рс1(с1Ьа)2: Лиганд: = 1: 1.15: 0.04: 0.16: 1.4, ДМФА. Р<1(ОАс)2: Е13К = 1: 1.15: 0.06: 1.4, ацетонитрил.

катализа (табл. 4, оп. .У!7). Применение «безфосфиновых» условий позволило повысить селективность реакции кросс-сочстания лактона 1 с 4-иодбромбензолом 10/с (выход соединений 11к и 12к 70% и 20% соответственно; с применением системы [Рс1(ОАс)2—о-То1зР| -- 55% и 20% соответственно). При использовании всех перечисленных в табл. 4 лигандов, отличных от о-То13Р, отмечалось полное отсутствие активности бромбензола в реакции с изоалантолактоном.

Использование Рс1(<1Ьа)2 в реакции изоалантолактоиа 1 с 4-иодвератролом 10/ привело к снижению суммарного выхода продуктов и увеличению доли изомера 12/ (табл. 4, оп. .¥'3). Таким образом, система [Рс1(ОАс)2 о-То13Р1 является оптимальной для проведения реакций кросс-сочетания изоалантолактоиа с арилиодидами и арилбромидами.

Особенностью алантолактопа 2 в реакции Хека является его незначительная активность в реакциях с бромбензолом 10а и 4-бромтолуолом 106 в системе |Рс1(ОАс)2-о-ТоЬР-Е^И-ДМФА]; конверсия 2 не превышала 5%. При взаимодействии с 4-иод-вератролом в условиях безлигапдного катализа [Рс1(ОАс)2 -Е13[Ч-СН3С1Ч| 80% лактона 2 выделено в неизменном виде. Введение в аналогичную реакцию смеси лаптопов 1 и 2 (1: 1) привело к образованию продуктов кросс-сочетания изоалантолактоиа 11/ и 12/ (конверсия изоалантолактоиа составила 80%, алантолактона - 10%).3

Влияние основания и добавок

На примере реакции изоалантолактоиа с 4-иодвсратролом изучено влияние используемого основания в системе [Рс1(ОАс)2- (о-1о1)3Р- основание -ДМФА] на соотношение образующихся продуктов. Результаты представлены в таблице 5. Применение таких оснований как ДБУ и трет-бутилат натрия приводит к снижению селективности реакции' Таблица 5 Влияние основания на рсгиосслсктивность реакции Хека изоалантолактоиа и

№ Основание Аршшодид Конверсия, % Соотношение —" 12 Доля остальных продуктов (Мт=368), %

1 Е^ ю/ 100 2,8 6,9

2 Е^ ш 100 3,2 -

3 С52С03 ю/ 99 2,7 14,7

4 £-Ви(Жа 10/ 90 2,5 10,8

5 ¿-ВиСЖа 10/ 80 0,74 -

6 ови 10/ 99 2,3 19,7

7 АсСЖа 10/ 20 36,4 2,2

8 АсСШа" 10/ 99 2,3 19,Зг

9 Ас(Жав 101 95 0,69 -

10 Ас(Жа-Е1:3Ы 10/ 60 2,5 -

11 АсСШа-СзС03 10/ 99 >50 <1

12 Е13М<' 10а 10 2 -

° - условия реакции 1/10/,(/Р<1(ОАс)2/(о-Ы)3Р/основание = 1/1,1/0,04/0,12/1,4; ДМФА, 120'С, 8 часов; 6 - по данным ХМС; в - 36 часов; 2 - из них 7,5% приходится на продукт кросс-сочетания, содержащий только одну группу -ОСН3; д - + 1.5 экв. |МеЕ13Ы+1 ].

3По данным спектров ЯМР и ХМС реакционной массы.

Интересный результат получен при использовании в качестве основания ацетата натрия. Наблюдалось резкое снижение скорости реакции (конверсия за 8 часов составила 20%), при этом, с высокой селективностью образовывался продукт с экзоциклическим положением двойной связи 11. Увеличение времени реакции сопровождалось снижением селективности, при этом наблюдалось образование продукта, содержащего только одну группу ОСН3, что может свидетельствовать о присутствии свободных гидрид-палладиевых частиц в реакционной массе. Применение комбинированного основания АсСЖа СвСОз позволило с высокой региоселективностью получить экзоциклический алкен 11/ (оп. .У'И, табл. 5). Подобное влияние ацетат-аниона на региоселективность реакции Хека является известным. В литературе сообщается о прямопротивополож-ном эффекте хлорид-анионов в реакционной массс. Проведение реакции лактона 1 с 4-иодвератролом в присутствии ТЭБАХ в качестве источника хлорид-аниона приводило к смеси продуктов с высоким ("стандартным") содержанием экзоциклического алкена 11/.

Присутствие иодид-апиопа п реакции изоалантолактона с бромбензолом 10а приводило к быстрой дезактивации малладиевого катализатора, за счет образования агрегатов металлического палладия (палладиевой черни). Соотношение экзо- и антициклических олефинов 11а/12а близко к 2: 1 (оп. .N«12. табл. 5). Данные результаты свидетельствуют, что повышение региоселективности при использовании арилброми-дов в реакции Хека изоалантолактона возможно обусловлено координирующим влиянием анионов (бромид, ацетат).

1.5 Побочные процессы, протекающие в условиях реакции Хека

В ряде эксперименов нами были выделены и охарактеризованы некоторые побочные продукты, образующиеся в условиях реации. В реакциях кросс-сочетания изоалантолактона наблюдалось образование в небольших количествах продукта изомеризации 24 (схема 10). Последний, наряду с продуктами Hi и 12i был выделен с выходом 4% п реакции лактона 1 с 4-иод-2-метилфторбензолом 10t. Соответствующий продукт изомеризации алантолактона 25 выделен с выходом 1% при взаимодействии с Схема 10

О + 10/

СН3 2

10/

Pd(OAc)2, (o-tolhP

Et3N, DMF 120°C, 8h

Pd(OAc)2, (Q-tolbP

Et3N, DMF 120°C, 8h

11/

12/

14/

15/

4-иодбензонитрилом 10/. Указанные продукты образуются в результате координации палладиевого комплекса с экзометиленовой связью лактонного цикла в согласии с рассмотренной ранее схемой образования изомерных продуктов кросс-сочетания (схема 9, стр. 12).

В реакциях изоалантолактона 1 с арилиодидами 10/,д дополнительно выделяли продукты арилирования лактона по связи С4-С15 - соединения 26р,/ (схема 11). Образование таких бис-адцуктов наблюдалось также и в других реакциях соединения 1, в том числе, с арилбромидами 10о-й (поданным спектра ЯМР 'Н реакционной смеси).

Схема 11

РС1(ОАС)2, (о-То1)3Р

ЕцЫ, ОМИ ' 120°С, 8Ь

Я1 = Я = ОСН.,, Я3 = Н (26/);

и' = я3 = осн,, = н (2бг);

т§

5-9%

В реакции изоалантолактона 1 с 4-иодвератролом 10/ в условиях [Рс1(с1Ьа)2 РЬ^Р Е^М- ОМР) вместе с ожидаемыми продуктами 11/ и 12/ с выходом 5% выделен лак-тон 11а, полностью идентичный соединению, полученному при взаимодействии изоалантолактона с бромбепзолом (схема 12). Образование неожиданного продукта обусловлено возможностью образования интермедиата 3 в условиях реакции в результате деструкции фосфинового лиганда вследствие разрыва связи Р С. Образование продукта переноса орто-толильпого заместителя в результате аналогичного процесса отмечалось в реакции лактона 1 с 4-бромпирокатехином катализируемой системой [Рс](ОАс)2-(о-Ю1)3Р| (схема 12).

сн3

Схема 12

н3со^

Рй(аьа)2, РЬ3Р

НзСО'' 10/ Ес3М, ОМР 120°С, 8Ь

Р1)(ОАс)2, (о-ТЫ)3Р

НО^ ГУ Вг Е13Я БМБ 120°С, 16Ь

+ [1 ,1

но' Ш

НзС012/осн: 20%

11а

5%

П_и

р-н

11</

55%

Схема 13

..H Н ли

CH2 2

1

NH2

(«-toW-EtaN Ид 2 О N

DMF 62% 27a

Vh CH3

NH2 no»c 8h

10n

При взаимодействии изоалаптолактоиа 1 с 2-иоданилином 10п помимо продукта реакции кросс-сочетания lin выделены диастереоизомерные 3-(5)- и 3-(Я)-(оксодека-гидронафталин-2-ил)-замещенные 3,4-дигидрохинолип-2(1#)-опы 27а,6 (выход 2% и 4% соответственно) (схема 13). Образованию соединений 27а,Ь, вероятно, способствует пространственная сближенность аминогруппы и карбоксильного атома углерода. Формирование хинолонового цикла сопровождается миграцией двойной связи приводящей к образованию кстогруппы в положении 3'.

В реакции алаитолактона 2 с 4-иодфторбензолом Ю/i и 4-иодбензонитрилом 10Î с выходом 2% и 5% выделены побочные спироадцукты 28h,l . Вероятно указанные ад-дукты образуются в результате реакции |4+2]-циклоприсоедииения с молекулой алаитолактона, предполагаемый путь приведен на схеме 14. Ключевым интермедиатом яв-

ляется диен О. который может образовываться в результате декарбоксилирования конечных, либо промежуточных продуктов реакции кросс-сочетания.

2. Синтез гибридных структур содержащих фрагмент сесквитерпенового

лактона и алкалоида

Реакция кросс-сочетания лактона X с 6-бромдезоксивазициноном 29, катализируемая системой |Рс1 (ОАс)г- (о-То1)зР], в растворе ДМФА в присутствии триэтиламина привела к образованию продуктов арилирования по экзо-метиленовой связи С(11,13)-(Е)- и (¿^-конфигурации 30, 31, бис-арилирования по связям С(11,13)- и С(4,15)- 32, а также соединения 33 [продукт С(8)-эпимсризации изоалантолактона и изомеризации двойной связи С(11,13)]. Соединения 30, 32 и 33 выделены в индивидуальном виде (выход 65. 5 и 3% соответственно). Содержание (^)-изомера 31 в реакционной смеси составило 5%.

Схема 15

Р(1(ОАс)т (0-Ю1)3Р

Взаимодействие изоалантолактона 1 с б'-иодлаппаконитипом 34 в описанных условиях приводит к образованию продукта реакции кросс-сочетания 35, выделенному с выходом 40% (схема 1С). Дополнительно, по характерным сигналам в спектрах ЯМР 'Н можно отметить образование соответствующего продукта С*-эпимеризации и сдвига двойной связи (содержание около 5%), который не удалось выделить в индивидуальном виде.

3. Синтез 15-арилпроизводных изоалантолактона

Отмечая образование продуктов бисарилирования 26р,/, 32 в реакции Хека изоалантолактона, взаимодействием морфолинового аддукта изоалантолактона 1а с 4-

40%

иоданизолом 10е и 4-иодвератролом 10/ (схема 17) селективно полумены соответствующие 15-арилзамещенные производные изоалантолактона 36 е,/ с выходом 30% (7580% в пересчете на прореагировавший лактоп). Низкая конверсия при использовании стандартных условий связана с невысокой активностью изолированной двойной связи С"=С15 в реакции Хека. Таким образом, показана возможность селективного введения ароматических заместителей в положение С-15 молекулы изоалантолактона с сохранением а-мстилен-7-лактонной функции, что делает данный подход, несмотря на низкие значения конверсии, привлекательным для модификации изоалантолактона с целью поиска новых биологически активных агентов.

1а Я=ОСН3(36/); 30% (75-80%)*

4. Модификация десмотропосантонина с помощью реакции Хека

Перегруппировка сантонина 3 в десмотропосантонин 37, протекающая в кислой среде, была открыта более 100 лет назад и к настоящему времени является хорошо изученной. Реакция сопровождается обращением конфигурации гидроксильной группы, участвующей в образовании лактонного цикла, и, п некоторой степени, метальной группы С-13.

Схема 18

|«СН5

К.^Р,. Си50<

о'

СН,0)-Н,0

I: I

гсПи^бА

+ ^^СООС^

Рс1(ОАс)^ (0-10П.1Р, Е|,М

|60"С, |2Ь 90-*

НзСООС

41

О

Нами показано, что деемотропосантонин 37 под действием ангидрида трифторме-тапсульфокислоты в присутствии колидина с количественным выходом образует три-флат десмотроносантонина 38 (схема 18). При взаимодействии соединения 38 с метила-крилатом 40 в условиях реакции Хека |Рс1(ОАс)2 (о-1:о1)3Р Е^И ДМФА) исходный трифлат выделялся из реакционной массы в неизменном виде. Повышение температуры реакции до 160°С не приводило к активации связи С -(УИ. Известно, что арилга-логениды, содержащие электроноакцепторные заместители, более активны в реакциях кросс-сочетания. Таким образом, возможным методом активации трифлата в реакции Хека является окисление одного из алкильных заместителей ароматического цикла.

Кипячением раствора трифлата 38 в водном ацетонитриле в присутствии К2Б208 и СиЭ04 получен трифлат 9-оксодесмотропосантошша 39. Взаимодействие продукта 39 с метилакрилатом в условиях [Р<1(ОАс)2—(о-1о1)зР Е(;3М—ДМФА| протекает при температуре 150-160°С и приводит к единственному продукту 41 с выходом до 90% (схема 18).

1. Впервые исследовано поведение метиленлактонов эудесманового типа - алан-толактона, изоалантолактопа, <1(15)-эпоксиизоалантолактона, 4(15)-дихлормети-ленизоалантолактона и аллоалантолактона в реакции Хека с арилгалогенидами. Показана возможность модификации сесквитерпеновых лактопов по а-метиле-новому фрагменту с сохранением его олефиновой природы.

2. Установлено, что реакция протекает с образованием двух основных продуктов — производных 13-арилэудесм-11(13)-ен-8/3,12-олидов и 13-арилэудесм-7(11)-ен-8а,12-олидов. Получены данные по влиянию структуры реагирующих компонентов и условий реакции Хека на направление реакции и выход продуктов:

• изоалантолактон и его производные 4(15)-эпоксиизоалантолактон и 4(15)-дихлорметиленизоалантолактон проявляют бблыпую активность и селективность в реакции Хека, чем алантолактон;

ВЫВОДЫ

• влияние ароматической компоненты на соотношение изомерных продуктов реакции кросс-сочетания обусловлено природой замещаемого атома галогена и электронными эффектами заместителей. Использование бромидов приводит увеличению региоселективности реакции;

• использование каталитической системы диацетат палладия/трис-(о-толил) фосфин является предпочтительным для образования продуктов арилиро-вания лактонов;

• повышение температуры реакции благоприятствует образованию эндоцик-лического алкеиа.

3. Выявлена активность экзометиленовой связи цикла А декалинового фрагмента в реакции Хека. Селективно получены 15-арилзамещенные производные изоаяан-толактона.

4. Взаимодействием изоалантолактона с галогенидами алкалоидов - 5'-иодлаппако-нитином и 6-бром-9-дезоксивазициноном синтезированы гибридные молекулы, сочетающие фрагмент сссквитерпепового метилеплактона и алкалоида.

5. Впервые получены трифлаты десмотропосантонина и изучено их поведение в реакции Хека с акрилатами. Показано, что введение кетогруппы в положение С(9) способствует активации трифлата десмотропосантонина в катализируемой комплексами палладия реакции кросс-сочетапия.

6. Получены данные о взаимосвязи структура-противоязвенная активность производных арилзамещенных метиленлактонов. Выявлена новая группа малотоксичных противоязвенных агентов.

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих

сообщениях:

1. Беловодский A.B., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Толстяков Г.А. Сесквитерпсно-вые метиленлактоны в катализируемой палладием реакции кросс-сочетания. // Доклады Академии наук. - 2009. - Т. 426. >6. - С. 762-765.

2. Беловодский A.B., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Багрянская И.Ю., Гатилов Ю.В., Толстиков Г.А. Синтетические трансформации метиленлактонов эудесманового типа. Поведение изоалантолактона в условиях реакции Хека. //ЖОрХ. - 2010. -Т. 46. Вып. 11. С. 1710-1724.

3. Беловодский A.B., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Романов В.Ё., Элмурадов Б.Ж., Шахидоятов Х.М., Толстиков Г.А. Синтез гибридных молекул, включающих фрагменты сесквитерпеновых лактонов и растительных алкалоидов. //ХПС. - 2010. №6. - С. 747-751.

4. Пат. 2413724 Российская Федерация, МПК7 C07D 307/92, А61К 31/343, А61Р 1/04. (ЗаЯ,4а5,8аД,9аЯ,£)-3-арилиден-8а-метил-5-метилендекагидронафто[2,3-6] фуран-2(3//)-оны, обладающие противоязвенной активностью / Шульц Э.Э., Бе-ловодский А.В., Толстикова Т.Г., Долгих М.П., Морозова Е.А., Толстнков Г.А.; заявитель и патентообладатель НИОХ СО РАН. ^"2009137115/04(052484); за-явл. 07.10.2009; опубл. 10.03.2011, Бюл. Х'7. - 10 с.

Основные результаты диссертации доложены на отечественных и международных конференциях:

5. Беловодский А.В., Шульц Э.Э., Толстнков Г.А. Синтез производных алантолак-топа и изоалантолактопа, содержащих ароматические заместители. // Тезисы докладов научной конференции «Органическая химия для медицины». - Черноголовка. 2008. С. 29.

6. Бсловодский А.В., Шульц Э.Э., Толстнков Г.А. Новый подход к модификации сссквитсрпсповых а-метилеп-7-лактонов. Поведение изоалантолактопа н аланто-лактопа в условиях реакции Хека. // Материалы IV Всероссийской конференции «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья». -Барнаул. - 2009 г. - книга 2. С. 27G-277.

7. Бсловодский А.В., Шульц Э.Э., Толстнков Г.А. Синтез новых потенциально биологически активных агентов на основе алантолактопа и нзоалаптолактона в условиях реакции Хека. //Тезисы докладов VII Всероссийской конференции с молодежной научной школой «Химия и медицина, 0рхимед-2009». Уфа. 2009 г. С. 136-137.

8. Belovodskii A.V., Shults Е.Е., Shakhidoyatov Kh.M., Tolstikov G.A. . The Synthesis of Hybrid Structures Consisted of Sesquiterpene Methylene Lactone and Alkaloid. // Book of abstracts of the 2nd Annual Russian-Korea Conférence on «Current issues of natural products chemistry and biotechnology». - Novosibirsk. - 2010. - P. 53.

9. Беловодский A.В., Шульц Э.Э., Толстнков Г.А. Катализируемое палладием ари-лпровапие метилеплактоиов эудесманового типа и биологическая активность полученных продуктов. // Материалы IV Международной конференции «Современные аспекты химии гстероциклов». Санкт-Петербург. 2010 г. С. 219-223.

10. Беловодский А.В., Шульц Э.Э., Толстнков Г.А. Модификация сесквитерпеновых лактопов эудесманового типа с помощью реакций кросс-сочетания. // Тезисы докладов XIII Молодежной школы-конференции «Актуальные проблемы органической химии». Новосибирск. 2010 г. - С. 34.

Формат бумаги 60x84 1/16. Объем 1 печ. л. Тираж 120 экз.

Отпечатано на ротапринте Учреждения Российской академии наук Новосибирского института органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН

630090, Новосибирск, просп. Академика Лаврентьева, 9.

Учреждение Российской академии паук Новосибирский институт органической химии им. H.H. Ворожцова

Сибирского отделения РАН

на правах рукописи ¿Г

Л ^ Л Л V ^ АЛ ^

Беловодский Александр Владимирович

Модификация декалиновых сесквитерпеноидов с

помощью реакции Хека

02.00.03 - органическая химия Диссертация

на соискание учёной степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Шульц Э. Э.

Новосибирск - 2011

Оглавление

Список сокращений 3

Введение 4

1 Литературный обзор 7

1.1 Строение сесквитерпеновых лактонов рода Inula............................8

1.2 Биологическая активность сесквитерпеновых лактонов......................11

1.3 Химические превращения сесквитерпеновых лактонов......................17

1.3.1 Реакции лактонного фрагмента молекулы............................17

1.3.2 Основные методы функционализации "нелактонпой" части .... 25

1.3.3 Скелетные превращения сесквитерпеновых лактонов................41

2 Обсуждение результатов 67

2.1 Выбор объектов исследования..................................................67

2.2 Выделение изоалантолактона и алантолактона из растительного сырья . 69

2.3 Синтез 4(15)-производных изоалантолактона ................................71

2.4 Синтез 13-арилпроизводных сесквитерпеновых лактонов....................76

2.4.1 Реакционная способность алантолактона, изоалантолактона и его производных в реакции Хека............................................76

2.4.2 Схема образования изомерных продуктов реакции Хека............81

2.4.3 Влияние структурных факторов на соотношение изомерных продуктов реакции Хека....................................................84

2.4.4 Влияние условий на протекание реакции..............................88

2.4.5 Побочные процессы, протекающие в условиях

реакции Хека..............................................................93

2.5 Взаимодействие изолантолактона с галогенидами алкалоидов..............97

2.6 Синтез 15-арилпроизводных изоалантолактона..............................98

2.7 Модификация десмотропосантонина с помощью реакции Хека............99

2.8 Определение строения полученных соединений...............101

2.9 Биологическая активность полученных соединений..........................108

2.9.1 Цитотоксичность.............................108

2.9.2 Противоязвенная активность......................110

3 Экспериментальная часть 112

Выводы 142

Список литературы 144

Список сокращений

10-CSA - камфорсульфоновая кислота (4,7,7-триметил-3-оксо-норборнан-2-сульфоновая

кислота) Ang - 2-2-метилбут-2-еноил Ср - циклопентадиенил DBU - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен DEAD - диэтилазодикарбоксилат DET - диэтилтартрат DIBAL-H - диизобутилалюминий гидрид DMF - NjN-диметилформамид НМРА - гексаметилфосфортриамид LDA - диизопропиламид лития т-СРВА - ./иета-хлорнадбензойная к-та ММРР - моноперфталат магния Ms - метансульфонил (мезил) NBS - N-бромсукцинимид PPTS - пиридиний пара-толуолсульфонат РТАВ - фенилтриметиламмония пербромид Ру - пиридин

TBAF - тетра-н-бутиламмоний фторид

ТВНР - трет-бутилгидропероксид

Tf - трифторметансульфонил (трифлил)

THF - тетрагидрофуран

o-tol - 2-метилфенил (орто-толил)

Ts - napa-толуолсульфонил (тозил)

reflux - кипячение с обратным холодильником

rt - комнатная температура

ПЭ - петролейный эфир

МТБ - трет-бутилметиловый эфир

РСА - рентгсно-структурный анализ

ХМС - хромато-масс-спектрометрия

ЯМР - спектроскопия ядерного магнитного резонанса

Введение

Природные сесквитерпеновые лактоны привлекают внимание исследователей в связи с высокой и разнообразной биологической активностью и относительной доступностью. Фармакологические исследования этих соединений и их производных привели к созданию в разное время ряда препаратов: кардиотонического средства "тауреми-зин" - на основе индивидуального лактона тауремизина; антигельминтного препарата "гелепин" и противоязвенного препарата "Аллантон" - па основе суммы сесквитер-пеновых лактонов из девясила высокого; противоопухолевого агента "арглабин" - на основе модифицированного производного природного лактона (гидрохлорид диметил-аминоарглабина). В настоящее время активно развиваются исследования по изучению зависимости специфической биологической активности сесквитерпеновых лактонов и их синтетических производных от структуры. Так, общим признаком строения сеск-витерпепов обладающих цитотоксической и противоопухолевой активностью является наличие активированной экзометиленовой двойной связи.

Для модификации сесквитерпеновых лактонов широко используются методы классической органической химии, в то время как Превращения с применением методов ме-таллоорганической химии, в частности реакций кросс-сочетания, катализируемых комплексами переходных металлов ограничивается немногочисленными примерами (2009 г.). В связи с этим, разработка методов модификации доступных сесквитерпеновых лактонов эудесманового типа (алантолактона, изоалантолактона, сантонина), основанных на использовании реакций кросс-сочетания, катализируемых комплексами переходных металлов, с целью расширения синтетических возможностей природных сесквитерпеновых лактонов и синтеза соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами, является актуальной и практически важной задачей.

Целью настоящей работы является разработка каталитических методов синтеза 13-арилидензамещенных лактонов эудесманового типа и З-винилзамещенпых производных десмотропосантонина с использованием реакции Хека.

В процессе выполнения работы впервые исследована реакция Хека природных и синтетических а-метиленлактонов эудесманового типа (алантолактона, изоалантолактона, аллоалантолактона, 4(15)-эпоксиизоалантолактона, 4(15)-дихлорметиленизоаланто-лактона) с различными арилгалогенидами. Показана возможность модификации сесквитерпеновых метилеплактонов по сьметиленовому фрагменту с сохранением его оле-финовой природы. Получены данные по влиянию структуры декалинового остова сеск-

витерпена на выход и состав продуктов арилцрованпя. Выявлена высокая активность и селективность нзоалантолактона и 4(15)-эпоксинзоалантолактона в реакции Хека. Показана зависимость выхода продуктов арилирования метиленлактонов от природы каталитической системы, структуры арилгалогенида и условий реакции. Установлено, что использование диацетата палладия и трис-(о-толил)фосфина является предпочтительным для образования продуктов реакции кросс-сочетания. Обнаружено влияние уходящей группы и заместителей в арилгалогениде на соотношение изомерных продуктов реакции. Реакция Хека нзоалантолактона и 4(15)-эпоксиизоалантолактона с арил-бромидами протекает с большей региоселективностью, чем при использовании иодаро-матических соединений. Наличие электроноакцепторных заместителей в арилиодидах способствует увеличению доли продукта сдвига двойной связи.

Впервые синтезированы конъюгаты типа «алкалоид-терпеноид», содержащих в своей структуре фрагменты растительных алкалоидов (вазицинона, лаппаконитина) и нзоалантолактона.

Впервые осуществлена модификация десмотропосантонина с введением (£)-метокси-карбонилвинильных заместителей в положение С(3). Показана возможность активации трифлата десмотропосантонина в реакции Хека с акрилатами.

Методами ИК, УФ, ЯМР 1Н и 13С спектроскопии охарактеризовано строение всех впервые полученных веществ и установлена стерическая направленность изучаемых реакций. Методом РСА определены геометрия и структурные параметры ряда продуктов реакции кросс-сочетания нзоалантолактона. Совпадение полученных результатов с выводами о регио- и стереоизомерной принадлежности, сделанными на основе анализа спектров ЯМР 1Н и 13С, свидетельствует о надежности выбранных спектральных критериев и позволяет рекомендовать их для использования при исследовании строения структурно однотипных соединений.

Совместно с сотрудниками лаборатории фармакологических исследований НИОХ, изучивших фармакологические свойства новых производных нзоалантолактона, выявлена новая группа малотоксичных противоязвенных агентов и проведен анализ структурной зависимости противоязвенной активности. Показано, что введение ароматического заместителя в положение в положение С(13) молекулы нзоалантолактона приводит к снижению цитотоксической активности.

Работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ Учреждения Российской академии наук Новосибирского института органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН по приоритетному направлению Программы фундаментальных научных исследований 5.6 "Химические проблемы создания фармакологически активных веществ нового поколения при частичной финансовой поддержке интеграционного проекта СО РАН и МОН Республики Казахстан проект №79 "Направленные синтетические трансформации доступных алкалоидов и сесквитерпеноидов флоры Сибири и Казахстана. Новые структуры-лидеры и источники агентов для лечения особо опасных заболеваний грантов РФФИ (№09-03-00183 и 08-03-00340) и грантов Прези-

дента Российской Федерации для Государственной поддержки ведущих научных школ (№НШ-1589.2006.3, НШ-4861.2008.3, НШ-7005.2010.03).

Соискатель выражает благодарность д.х.н., академику Толстикову Генриху Александровичу за предоставленную возможность выполнения работы в рамках руководимой им ведущей научной школы и за предложение столь интересной темы диссертационной работы.

Соискатель выражает благодарность зав. лабораторией физических методов исследований к.х.н. В.И. Маматюку; сотрудникам группы ЯМР: Шакирову М.М. за съемку спектров различных типов протон-протонной и углерод-протонной корреляционной спектроскопии и эффекта Оверхаузера, ценные советы и приятные минуты общения, сотрудникам лаборатории за съемку рутинных спектров ЯМР; за съемку масс-, ИК-и УФ-спектров, и отдельно Сальниковой О.И. за запись спектров ХМС; к.х.н. Генаеву A.M. за консультацию в области квантово-химических расчетов; д.х.н. Гатилову Ю.В. и д.х.н. Багрянской И.Ю., проводившим рентгеноструктурный анализ; зав. лабораторией микроанализа д.х.н. Фадеевой В.П. и сотрудникам за проведение анализов; зав. лабораторией фармакологии д.б.н. Толстиковой Т.Г. и сотрудникам за исследование фармакологических свойств некоторых полученных соединений. Соискатель признателен коллективу лаборатории медицинской химии за поддержку, и всем сотрудникам НИОХ СО РАН за создание комфортных условий работы.

Самую глубокую благодарность я выражаю своему научному руководителю д.х.н., проф. Шульц Эльвире Эдуардовне за ту часть себя, которую она вкладывает в учеников, развивая в них необходимые качества исследователя; за внимательность, требовательность и терпение, проявленные в период выполнения работы (особенно в первые годы аспирантуры), за веру в мои силы и то многое, чему я научился за период жизни, связанный с аспирантурой.

Глава 1

Химический состав, превращения и биологическая активность сесквитерпеновых лактонов растений рода Inula, (Литературный обзор)

Человечество на протяжении тысячелетий прибегает к помощи растений при лечении самых разнообразных недугов [1]. Семейство Астровых (Asteraceae), или Сложноцветных (Compositae) является самым многочисленным (около 25 тыс. видов, 900-1000 родов); его представители расцениваются как наиболее высокоорганизованные среди двудольных растений [2]. Род Inula (Девясил, триба Inuleae) насчитывает порядка 100 видов, распределенных в основном по территории Европы и Азии преимущественно в Средиземноморье, в меньшей степени в Африке [3,4]. Многие представители рода Inula используются в практике народной медицины при ишемической болезни сердца, грудной астме, гипогликемии, заболеваниях печени, расстройствах желудочно-кишечного тракта, в том числе язвах [4,5] Для экстрактов некоторых представителей установлена селективная цитотоксическая активность в отношении опухолевых клеток [6], а также противомикробная [7], фунгицидная [8], гепатопротекторная [9] активность. Основными компонентами растений рода Inula являются монотерпены, сесквитерпены, преимущественно лактоны, дитерпеиы, флавоноиды, гликолипиды [10]. Кроме того, эти растения исключительно богаты полисахаридом инулином (содержание до 40%) [11]. При исследовании антипролиферативной активности экстрактов Inula helenium первоначально было установлено, что активное начало имеет липофильную природу; впоследствии из гексанового и хлороформенного экстракта было выделено семь сесквитерпеновых лак-тонов, проявивших высокую активность в отношении опухолевых клеток МК-1 (адено-карцинома кишечника человека), HeLa (карцинома матки человека) и B16F10 (мелано-ма мышей) [12]. Активность индивидуальных соединений на этих моделях сопоставима с 5-фторурацилом. На данный момент имеется значительное количество публикаций, подтверждающих, что именно сесквитерпеновые лактоны обуславливают целебные свойства растений рода Inula [10,13,14].

1.1 Строение сесквитерпеновых лактонов рода Inula

Сесквитерпеновые лактоны - группа терпеповых соединений состава С15, включающих минимум одни лактонный фрагмент - встречаются во многих растениях принадлежащих к самым разнообразных семействам, представителях как наземной флоры, так и морской [15]; наиболее характерны подобные метаболиты для растений семейства Сложноцветных (Asteraceae) [16]. К 2007 году было выделено и охарактеризовано около 4500 сесквитерпеновых лактонов, что составляет 1/3 от всех извесных сескви-терпеноидов [17]. Структурное разнообразие сесквитерпеновых лактонов обусловлено следущими факторами:

• вариабельностью конструкции остова (на схеме 1.1 представлены основные типы скелета сесквитерпенов растений рода Inula и схематические пути их образования);

• 7г-диастереомерией;

• цис-,транс-изомерией сочленения бициклов;

• возможностью разнообразной функционализации: окислением, гидрированием/ дегидрированием участков молекулы (введением эпокси-, С=С, -ОН, С=0, -СООЫ групп), этерификацией гидроксильных групп;

Схема 1.1. Основные типы остовов сесквитерпеноидов растений рода Inula и пути их биосинтеза.

• бивариантностыо лактонизации - образованием С-6, либо С-8 7-лактопов;

• цис-, транс-изомерией при образовании лактонов;

• R-,¿'-изомерией функциональных групп.

Из схемы 1.1 видно, что наиболее простым типом скелета сесквитерпенов является циклодекадиеновый остов гермакранов, которые, образуются при циклизации линейного фарнезилпирофосфата [18]. Первичными продуктами биотрансфрмации являются гвайаны и эудесманы, которые служат основой для синтеза большого разнообразия структурных типов сесквитерпенов [19]. На схеме 1.1 приведены возможные пути усложнения остова. Стоит сказать, что схема ограничивается только скелетами метаболитов растений рода Inula [16,17]. Установлено, что в составе некоторых представителей Сложноцветных имеются сесквитерпеноиды, структура остова которых является продуктом пяти и более последовательных трансформаций исходного гермакрапа, что свидетельствует о более высокой организации этих растений [16]. В связи с этим уместно отметить, что столь объемный массив структурно модифицированных и вы-сокозамещенных соединений группы сесквитерпенов характерен только для семейства Asteraceae. Этот факт является предпосылкой для успешного использования сескви-терпеновых лактонов в качестве таксономического маркера [16].

На данный момент из представителен рода Inula, выделено и охарактеризовано более 120 сесквитерпеповых лактонов. Таблица 1.1 представляет количественное распределение лактонов Девясилов по структурным типам. Видно, что в основном разнообразие представлено производными гермакраполидов, эудесманолидов pi гвайанолидов. Столь

Таблица 1.1. Структурное распределение сесквитерпеновых лактонов растений рода Inula (общее число сесквитерпеновых лактонов/число а-метилен-7-лактонов).

Тип сесквитерпеновых лактонов Положение лактонной группы

12,6-олид 12,8-олид

1. Гермакранолиды 18/17 18/17

2. Элеманолиды -/- 11/4

3. Эудесманолиды 5/3 33/23

4. 1,10-Секоэудесманолиды -/- 4/4

5. 4,5-Секоэудесманолиды 1/1

6. Гвайанолиды 1/- 14/13

7. Псевдогвайанолиды 7/7

8. Ксантанолиды -/- 6/6

9. 4,5-секогвайанолиды 1/1 -/"

10. Карабранолиды -/- 2/2

высокое содержание (С-12,С-8)-олидов, относительно лактонов строения (С-12,С-6) является характерной чертой растений этого рода.

Сесквитерпеновые лактоны алантолактон 1, изоалантолактон 2 и дигидроаланто-лактон 3 (рис. 1.1) встречаются в большинстве растений Inula sp. и являются наиболее распространенными соединениями в пределах этого рода [16]. Костунолид 4 — элементарный представитель этого класса соединений обнаружен почти в каждом виде семейства Asteraceae [16]. Интересно, что сесквитерпеновые лактоны в тканях растений могут служить строительными блоками для синтеза более сложных молекул; соответствующие аддукты с монотерпеном - макрофиллол А 5 и макрофиллол В б, и бис-сесквитерпены макрофиллидимер А, В и С 7-9 были выделены из коры кустарника I. macrophylla [20-22].

1.2 Биологическая активность сесквитерпеновых лак-тонов

Полагается, что основная роль сесквитерпеновых лактопов в растении — защита от насекомых, грызунов, �