Непредельные алифатические кислоты-субстраты и объекты в синтезе низкомолекулярных биорегуляторов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

005549353

НАСИБУЛЛИНА ГУЛЬШАТ ВАРИСОВНА

НЕПРЕДЕЛЬНЫЕ АЛИФАТИЧЕСКИЕ КИСЛОТЫ -СУБСТРАТЫ И ОБЪЕКТЫ В СИНТЕЗЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ БИОРЕГУЛЯТОРОВ

02.00.03 — Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-2014

005549353

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук.

Научный руководитель: Яковлева Марина Петровна

доктор химических наук, доцент

Официальные оппоненты: Куковпнец Ольга Сергеевна

доктор химических наук, профессор, профессор кафедры технической химии и материаловедения Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный университет»

Шахмаев Рипат Нажибуллович

кандидат химических наук, доцент кафедры биохимии и технологии микробиологических производств Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уфимский государственный нефтяной технический университет» Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учрежде-

ние науки Институт химии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук

Защита диссертации состоится 27 июня 2014 г. в 14-00 на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 на базе Федерального государственного бюджетного-учреждения науки Института органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний; факс: (347) 2356066; e-mail: chemorg@anrb.ru

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН и на сайте http: // www.chem.anrb.ru

Автореферат разослан « » мая 2014 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор химических наук, профессор

Валеев Ф.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Несмотря на значительный прогресс мировой химической науки в разработке методов и подходов к синтезу низкомолекулярных биорегуляторов, в том числе феромонов насекомых, для их широкого внедрения важным остается правильный выбор исходного сырья и разработка новых и удобных в препаративном плане путей его трансформации в целевые молекулы. К настоящему времени производные алифатических непредельных кислот природного происхождения [ри-цинолевая ((Л,2Г)-(+)-12-гидрокси-9-октадеценовая) кислота и её триглицерид (касторовое масло), 10-ундеценовая кислота] и синтетического (изопропил 3£,8-нонадиеноат) широко используются в направленном органическом синтезе. В то же время, ряд кислородсодержащих алифатических непредельных кислот, в том числе и компоненты маточного вещества и маточного молочка медоносных пчел Apis mel-lifera L. - 9-оксо- (9-ОДК) и 10-гидрокси- (10-ГДК) -2£-деценовые кислоты, обладают целым спектром биологической и фармакологической активности. Поэтому исследование, посвященное расширению синтетического потенциала непредельных алифатических кислот и направленному синтезу их природных производных с биологической и фармакологической активностью является актуальной задачей.

Работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по темам «Направленный синтез полных синтетических аналогов эндо- и экзо-гормонов насекомых» (регистрационный № 0120.0500678) и «Дизайн и направленный синтез органических молекул с заданными свойствами» (регистрационный № 0120.0 801447) [проект «Хемо-, perno- и сте-реоселективные трансформации производных монотерпенов, моносахаров и липи-дов в направленном синтезе»]. Физико-химические анализы выполнены на оборудовании Центра коллективного пользования «Химия» ИОХ УНЦ РАН.

Цель работы. Синтез практически важных биологически и фармакологически активных 9-оксо- и 10-гидрокси-2£-деценовых кислот, а также использование производных непредельных кислот в качестве исходных при получении других низкомолекулярных биорегуляторов.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

• синтез биологически и фармакологически активных компонентов маточного вещества и маточного молочка медоносных пчел Apis mellifera L. (9-ОДК и 10-ГДК соответственно) и половых феромонов насекомых-вредителей сельского хозяйства на основе окислительных трансформаций 2£,7-октадиен-1-ола;

• разработка экспресс-метода качественного и количественного анализа биологически и фармакологически активных экстрактов маточного и трутневого молочка;

• расширение синтетического потенциала изопропил З-Е^-нонадиеноата в окислительных превращениях для синтеза sex-феромонов насекомых-вредителей сельского хозяйства;

• изучение окислительных трансформаций производных рицинолевой кислоты: метилового эфира, касторового масла, а также 10-ундеценовой кислоты в реакциях моно- и дигидроксилирования и озонолизав направлении к низкомолекулярным биорегуляторам.

Научная повпзна и практическая значимость. Установлено, что в реакции гидроборирования-окисления оптически активный центр производных рицинолевой кислоты индуцирует образование новых асимметрических центров преимущественно (¿^-конфигурации (до 100%), в реакции дигидроксилирования по Прилежаеву -(Д)-конфигурации (63%), в результате чего преобладающими диастереомерами являются октадекан-(7Д,95)- и октадекан-(7Л,105)-диолы либо октадекан-(7./?,9Л,10/?)-триол соответственно.

Показано, что солянокислые гидроксиламин и семикарбазид являются эффективными азотсодержащими органическими восстановителями пероксидов в озоно-литических превращениях производных рицинолевой кислоты (касторового масла и 10-ундеценовой кислоты) в растворителях различной природы (МеОН, Рг'ОН, АсОН-СН2С12, СН2С12), в том числе в присутствии воды как сорастворителя.

Разработаны препаративные синтезы ряда а,ш-бифункциональных производных 1,9-нонандиовой и 1,10-декандиовой кислот - перспективных полупродуктов в направленном синтезе низкомолекулярных биорегуляторов: феромонов насекомых, (/?)-3-гидроксинонановой кислоты - микрокомпонента плазмы крови человека, а также 2£-додецен-1,12-диовой (трауматовой) кислоты - мощного агента в заживлении ран растений и гормона роста.

Разработаны эффективные синтезы биологически и фармакологически активных компонентов маточного вещества и маточного молочка медоносных пчел Apis mellifera L. (9-оксо- и 10-гидрокси-2£Чдеценовых кислот соответственно) из доступного теломера бутадиена и воды (г^-октадиен-Ьола) с использованием на ключевых стадиях хемоселективных превращений в реакциях гидроалюминирования-окисления по Ямамото и озонолиза-восстановления соответствующего ему альдегида.

Разработан экспресс-метод ГЖХ качественного и количественного анализа экстрактов биологически и фармакологически активных маточного и трутневого молочка с применением внутреннего стандарта (9-ОДК) и маркеров: для маточного молочка - 10-ГДК, трутневого - пальмитиновой и олеиновой кислот.

Для доступных теломеров бутадиена (изопропил 3£,8-нонадиеноата и 2Е,1-октадиен-1-ола) найдены селективные трансформации, ведущие коротким путем к половым феромонам ряда насекомых-вредителей сельского хозяйства.

Апробация работы. Материалы работы представлены на II и III Международных конференцииях «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2010 г., 2012 г.), IV Международной научно-технической конференции «Китайско-Российское научно-техническое сотрудничество. Наука-образование-инновации» (КНР, Санья, 2011 г.), Международной школы-конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Фундаментальная математика и её приложения в естествознании» (Уфа, 2013 г.), VII Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии (Саратов, 2010 г.), VIII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 70-летию академика РАН Юнусова М.С. «Химия и медицина» (Уфа, 2010 г.), Всероссийской научной конференции «Биостимуляторы в медицине и сельском хозяйстве», посвященной 10-летию кафедры биоорганической химии Башкирского государственного университета (Уфа, 2011 г.), VII Всероссийской на-

учной конференции с международным участием «Химия и технология растительных веществ» и школы молодых ученых (Сыктывкар, 2011 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 статей в рецензируемых журналах и тезисы 9 докладов на Международных и Всероссийских конференциях.

Структура и объем дпссертапии.

Диссертационная работа изложена на 135 страницах и состоит из введения, литературного обзора на тему «Природные алифатические непредельные кислоты, содержащие кислородные функции. Синтез и биологическая активность», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы, включающего 239 наименований, содержит 13 таблиц и 15 рисунков.

Соискатель выражает глубокую признательность доктору химических наук, профессору Г.Ю. Ишмуратову за постоянное внимание и неоценимые консультации, оказанные при выполнении работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез 9-оксо- и 10-гидроксн-2Е-децснопых кислот из теломера бутадиена п воды

9-Оксо-2£-деценовая кислота (9-ОДК) (1) (рис. 1) является многофункциональным феромоном матки медоносных пчел Apis mellifera: привлекает трутней и молодых рабочих пчел, тормозит развитие половой системы у рабочих пчел и препятствует выращиванию новой матки, стимулирует скопление и способствует миграции роевых пчел. К тому же, для 9-ОДК выявлены значительные фармакологические свойства на теплокровных животных: антибактериальные (на инфекциях, вызванных золотистым стафилококком, протеем, кишечной и синегнойной палочками), противовоспалительные (на моделях формалинового, белкового и лидокаино-вого воспалений), как ускорителя заживления лоскутных ран и термических ожогов, антидота и иммуномодулятора, а также на медоносных пчелах: противоварроатоз-ное действие, антибактериальная активность к европейскому гнильцу, фунгицидная активность к аскоферозу.

1 2

Рис. 1 - Строение 9-оксо- (1) и 10-гидрокси- (2) -2Е-деценовых кислот

10-Гидрокси-2.Е-деценовая кислота (10-ГДК) (2) (рис. 1) входит в состав «маточного молочка», представляющего из себя секрет аллотрофических (глоточных и верхнечелюстных) желез рабочих пчел, активно функционирующих у пчел-кормилец в возрасте от 4-6 до 12-15 дней. Оно занимает особое место среди продуктов пчеловодства, так как с глубокой древности использовалось с лечебной целью и в период средневековья считалось даже панацеей от всех болезней. Известно бакте-риостатическое и бактериоцидное действие «маточного молочка», то есть способность приостанавливать размножение и рост многих бактерий и даже убивать их.

Причем его антимикробное действие обусловлено наличием в нем 10-ГДК. Это же соединение, по данным других исследователей, характеризуется фунгицидными, противоопухолевыми, антибиотическими и антилейкемическими свойствами.

Применение таких высокоактивных биорегуляторов (9-0ДК и 10-ГДК) подразумевает наличие их в достаточных количествах. Поскольку, они вырабатываются в организмах насекомых чаще всего в нанограммовых количествах, например содержание 9-ОДК в природном источнике - пчелиной матке обычно не превышает 500 мкг, единственным путем их получения для практических целей является многостадийный химический синтез.

В качестве исходного соединения для синтеза 9-ОДК и 10-ГДК нами был выбран удобный и доступный теломер бутадиена и воды - 2£',7-октадиен-1 -ол (3), ранее использованный в синтезе компонентов половых феромонов тутового Bombyx mori и кольчатого Malacosoma neustria шелкопрядов, смородинной стеклянницы Synanthedon tipuliformis, имеющих строение (E,Z)- и (Е,Е)-сопряженных диеновых спиртов, ацетатов и альдегидов.

Нами расширен синтетический потенциал данного субстрата (3), причем присутствие в нем аллильной спиртовой и концевой винильной групп предопределило тактику синтеза целевых соединений.

При этом мы руководствовались известными положениями: в ациклических полиенах в первую очередь гидроалюминированию подвергается концевая виниль-ная группа; сопряженные альдегиды менее активны по отношению к озону (~ на порядок) и в реакциях ацетализации.

4

64%

е, f

82%

а. [14]; Ь. РСС, СН2С12; с. А1НС12> РЬВ(ОН)2> Е120; а. 02; е. О,, оС6Н12, МеОН; £ РРЬ3.

В качестве ключевых соединений нами были использованы 2Е-октен-1,8-диол (4), полученный по методу Ямамото катализированным РЬВ(ОН)2 хемо- и региосе-лективным присоединением А1НС12 к алкену (3) с последующим окислением образующегося аддукта кислородом, а также 2£-гептендиаль (5) - продукт парциального озонолиза соответствующего спирту (3) сопряженного диеналя (6) и дальнейшего восстановления перекисных продуктов трифенилфосфином. Отмечаем, что понижение температуры реакции озонирования с 5°С до -40°С за счет замены циклогексана как растворителя на хлористый метилен положительно (на 7%) повлияло на выход ключевого диальдегида (5).

Предлагаемый подход к синтезу биологически активной 9-ОДК (2) предполагает превращение имеющегося в молекуле субстрата (3) аллильного спиртового фрагмента в сопряженный кислотный и введение оксо-функции с помощью ацето-уксусного эфира. Для реализации схемы синтеза продукт частичного озонолиза 2£,7-октадиеналя (6) - а,ш-диальдегид (5) с неравноценными карбонильными функциями - избирательной ацетализацией в метаноле в присутствии ,\Н4С1 был пре-

вращен в моиозащищенный диальдегид (7), дальнейшая последовательная обработка которого реагентом (30% Н202 - А«КОэ (кат.)) для хемоселективного окисления сопряженных альдегидов до соответствующих кислот, разбавленной НС1 (для снятия ацеталыюй защиты) и боргидридом натрия привела к 2£-ненасыщенной гидро-ксикислоте (8), переведенной в соответствующий бромид (9). Последний известным способом с использованием на ключевой стадии реакции алкилирования ацетоук-сусного эфира была трансформирован в целевой феромон (1) с общим выходом 9% в расчете на исходный теломер (3).

7

70% 32%

а. Оз, с-СЛ,;, МеОН; b. РРЬ3; с. МеОН, NH„C1; d. Н20, - AgN'Oj (cat ), MeCN; e. HCl, H20, МеОН; f. NaOH, NaBH4, МеОН затем HCl; g. CH2NH2, ЕЫЭ; h. PBr3, Py, PhH; i. CH3C(0)CH2C02Et, EtONa, EtOH; j. NaOH, H20; k. H2S04.

Гидрирование диола (4) приводит к его насыщенному аналогу - 1,8-октандиолу (10), использованному в синтезе фармакологически активной 10-ГДК (2). Селективное бромирование одной гидроксильной функции в диоле (10) с последующим окислением окисью пиридина атома брома в промежуточном бромгидрине (11) приводит к гидроксиальдегиду (12), вовлеченному в сочетание по Дебнеру с малоновой кислотой.

4 » HO(CH2)gOH —НО(СН2)8Вг °

98% 65% 95%

10 н

HO(CH2)7Cf

а.

" н 20%

12 2

.. Н2, Ni-Ra; b. НВг; с. Ру-Ю; d. СН2(СО,Н)2, Pye Рур.

2. Экспресс-метод качественного и количественного анализа экстрактов маточного п трутневого молочка

Известно, что маточное молочко - это не только корм для питания личинок и взрослой матки, но и ценный биологически активный продукт, в состав которого входят различные природные вещества, в том числе и специфичные соединения пчелиного происхождения. В маточном молочке содержатся вещества, отсутствующие в корме пчелиных и трутневых личинок, поскольку корм маточных личинок состоит из секрета фарингиальных и челюстных желез, пчелиных личинок - из секрета фарингиальных желез, перги и меда. Однако маточное молочко - это дорогостоящий продукт, поскольку его отбирают от 3-х суточных маточных личинок (личинок, развивающихся в матку), и из каждой мисочки можно получить не более 200-250 ли-

маточного молочка. Причем в ячейках более старших личинок его значительно меньше.

Другим более доступным биологически активным продуктом пчеловодства является трутневое молочко или гомогенат трутнево-расплодный, который чаще всего получают прессованием кусочков сота с трутневыми, только что запечатанными или еще открытыми личинками. Трутневое молочко оказывает тонизирующее действие, восстанавливает обмен веществ и питание тканей, способствует стабилизации артериального давления, оказывает регулирующее действие на тонус сосудистой системы и уровень кровообращения, снижает уровень холестерина в крови и другие.

Таким образом, маточное и трутневое молочко являются мощными природными иммуномодуляторами и стимуляторами, и причем ввиду отличающего химического состава их биологическая, в том числе и фармакологическая, активность также разнится. В связи с этим возникает проблема контроля качества трутневого гомогената и особенно малодоступного маточного молочка, поскольку на практике имеют место случаи фальсификации последнего примешиванием к маточному молочку различных веществ, похожих на него по внешнему виду - чаще всего трутне-во-расплодного гомогената.

Мировая практика рекомендует для контроля качества маточного молочка следующие методы анализа: органолептический, микроскопирования, ВЭЖХ, биохимические, биологические и микробиологические.

Нами разработан экспресс-метод качественного и количественного анализа эфирных экстрактов маточного и трутневого молочка методом газо-жидкостной хроматографии с использованием внутреннего стандарта (9-ОДК) и маркеров: для маточного молочка - 10-ГДК. трутневого - пальмитиновой и олеиновой кислот.

Сущность метода качественного и количественного определения 10-ГДК в маточном молочке методом газо-жидкостной хроматографии (ГЖХ) заключается в экстракции диэтиловым эфиром образцов маточного молочка и количественном определении в полученных экстрактах 10-ГДК с использованием в качестве внутреннего стандарта 9-ОДК.

Сущность метода качественного определения пальмитиновой и олеиновой кислот в трутневом молочке методом ГЖХ заключается в экстракции диэтиловым эфиром образцов трутневого молочка и качественном определении в полученных экстрактах пальмитиновой и олеиновой кислот.

В плоскодонную колбу объемом 100 мл помещают 1.0000 г образца (маточного или трутневого молочка), добавляют 50 мл перегнанного диэтилового эфира, перемешивают на магнитной мешалке 1 час при комнатной температуре, затем добавляют 3 г безводного сульфата натрия и размешивают еще 1 час. После этого эфирный экстракт отфильтровывают, ополаскивая 10 мл абсолютного диэтилового эфира. Полученный экстракт концентрируют до 2-3 мл, отгоняя диэтиловый эфир. Остаток анализируют методом ГЖХ вначале качественно на содержание маркеров (10-ГДК для маточного и пальмитиновой и олеиновой кислот для трутневого молочка) сравнением с хроматографической меткой маркера, затем количественно (для маточного молочка)- с добавлением к остатку внутреннего стандарта - 0.0100 г 9-ОДК.

Наличие в образцах маточного молочка пальмитиновой и олеиновой кислот свидетельствует о фальсификации его трутневым молочком.

Условия проведения ГЖХ анализа:

Хроматографический анализ проводили на приборе GC-2014 Shimadzu на капиллярной колонке [длина колонки 30 м, неподвижная фаза DB-SMS, рабочая температура 80-280°С, со скоростью 10°С в минуту], газ-носитель - гелий, плазменно-ионизационный детектор.

В качестве хроматографической метки использовали 10-ГДК с химической чистотой 97%, внутреннего стандарта - 9-ОДК с содержанием основного вещества 98%.

fO-r&R.

Ulli

Рис. 2 - Экстракт маточного молочка

£ гы.

\

Ж

4L

Рис. 3 - Экстракт трутневого молочка

3. Синтез компонентов половых феромонов насекомых-вредителей из 2Е,7-октадиен-1-ола-теломера бутадиена и воды

Синтетический потенциал 2£,7-октадиен-1 -ола (3) был также расширен в направленном синтезе других половых феромонов экономически важных насекомых-вредителей, содержащих в своей структуре (Е)-олефиновый фрагмент. Так, 6Е-нонен-1-ол (19) является феромоном средиземноморской плодовой мухи Ceratitis capitata - наиболее опасного и вредоносного вида насекомых для цитрусовых, пасленовых и более 70 видов других растений. бЕ-Нонен-1-илацетат (18) - феромон

дынной бабочки Dacus Cucurbitae, повреждающей в основном дыню, а также арбуз, огурцы, тыкву. 5£-Децен-1 -илацетат (16) является феромоном персиковой моли Anarsia lineatella, наносящей вред сливам и персикам, а 5£-додецен-1 -илацетат (17) - феромон озимой совки Agrotis segetum, повреждающей бобовые, пасленовые и другие виды растений.

В качестве ключевых соединений для синтеза феромонов (16-19) нами были использованы уже описанный 2£'-октен-1,8-диол (4) и 2£-гептен-1,7-диол (13) -продукт парциального озонолиза соответствующего спирту (4) сопряженного дие-наля (6) и дальнейшего восстановления перекисных продуктов боргидридом натрия.

Известно, что аллильные ацетаты являются удобными субстратами в реакциях нуклеофильного замещения в силу их высокой реакционной способности, поэтому для построения углеродных цепей целевых феромонов (16-19) была избрана схема, основанная на SN2-peaKunn полученных соответственно из диолов (4) и (13) первичных (£)-аллильных диацетатов (14) и (15) с органокупратными реагентами. Такой тип сочетания, как правило, позволяет получать олефиновые производные различной степени замещения с полным сохранением исходной конфигурации двойной связи.

Действительно, завершающая конденсация аллильного ацетата (14) с реактивом Гриньяра из метилйодида в ТГФ при -45°С в присутствии Li2CuCl4 при мольном соотношении (14): Li2CuCl4: СН31 = 10 : 1 : 50, привела с хорошим (65%) выходом к целевому феромону (18), содержащему, по данным капиллярной ГЖХ и спектроскопии Н1 ЯМР, не более 8% региоизомерного ацетата (18а), соответствующего реакции SN2'-замещения субстрата (14). Гидридное восстановление ацетата (18) привело к феромону (19).

а ь с ЛС° О Ас ---- Ас°

89% " „., ' " 95%

14 65/0 18

___► МО

19

a. AcCl, Ру; b. MeMgl, Li2CuCl4, THF; с. DIB АН, Et20.

Выход продуктов реакции кросс-сочетания аллильного ацетата (15) с реагентами Гриньяра из »-пропил- и н-пентилбромидов при катализе Cul и мольном соотношении (15) : Cul : реагент Гриньяра =1:2:2- феромонов (16) и (17) соответственно - был 63 и 66% при сохранении региоселективности реакции 8к2-замещения: содержание региоизомерных ацетатов (16а) и (17а) в целевых продуктах (16) и (17) не превышало 5-6%.

6 73% н° 0н 86°/» 0а° 63 or 66%

13 15

-► АсО^-^^5^ R R = С3Н7 ( 16 ), С5Нц ( 17 )

а. Оз, СН2С12, МеОН; b. NaBH4; с. AcCl, Ру; d. Me(CH2)2MgBr или Me(CH2)4MgBr, Cul, THF.

4. Стереоспецифический синтез феромонов насекомых Е-алкенового ряда па основе изопропил ЗЕ^-нопадиеноата - продукта каталитической теломернзацин бутаднена и окиси углерода

Сложноэфирное производное алифатической непредельной кислоты - изопропил ЗЕ,8-нонадиеноат (20), полученный катализируемой теломеризацией бутадиена и окиси углерода, ранее уже использовался в синтезе феромонов лубоеда желтой сосны Dendroctonus ponderosae (бревикомина), свекловичной минирующей моли Scro-bipalpa ocellatella, гроздевой листовертки Lobesia botrana, плодовой мушки Droso-phila mullen и гессенской мухи Mayetiola destructor и ациклического предшественника макролидного компонента феромона мукоеда крошечного Cryptolestes pusillus.

На примерах синтеза ряда половых феромонов насекомых: 6Е-нонен-1-ола (19) и его ацетата (18), а также 11 Е-тетрадецсн-1-ола (25) и его ацетоксипроизводно-го (26) - феромонов фруктовой листовёртки Archips argyrospilus и лугового мотылька Loxostege sticticalis соответственно, нами демонстрируются дополнительные возможности этого субстрата после перевода его в диеновый спирт (21) под действием LiAlH4.

->- 19 -»- 18

93%

а. иА1Н4, ЕЫЭ; Ь. Н20; с. Т5С1, Ру; а. Ви\Л1; е. 02; I Ас20, Ру.

Углеродный скелет ключевого спирта (21) из 9 атомов соответствует структуре первых двух вышеназванных феромонов. Превращение гомоаллильного спирта (21) в бЕ-моносновый спирт (19) было выполнено с общим выходом 45% в расчёте на субстрат (20) за 3 последовательные операции с участием гидроксильной группы и терминальной двойной связи: замену спиртовой на тозилокси-функцию, восстановление алюмогидридом лития промежуточного тозилата (22) и заключительное переалкилирование триизобутилалюминия образующимся 1,6^-нонадиеном (23) с последующим окислением алюминийорганического интермедиата кислородом.

В свою очередь, £-алкенол (19) послужил исходным соединением в синтезе его гомолога - феромона (25). Для этого он был переведён в соответствующий този-лат (24) и далее вовлечён в реакцию кросс-сочетания с литинкупратным реагентом, генерированным из 5-бром-1-(1-этокси)этоксипентана. После стандартного снятия этоксиэтильной защиты был выделен целевой спирт (25) с общим выходом 35% в расчёте на диеноат (20). Ацетилирование спирта (25) завершило синтез феромона (26).

a b, с

19 _TsO^^^^^^-i^^^ -

95% 82% 24

d

a. TsCl, Py; b. [EEO(CH2)5]2CuLi; c. H20; d. Ac20, Py.

5. Окислительные трансформации производных рицинолевой кислоты

Один из методов направленного синтеза оптически активных соединений основывается на трансформации доступных и недорогих природных субстратов, содержащих асимметрические центры известной конфигурации. Таковым является касторовое масло (27) из семян клещевины обыкновенной Ricinus communis, широко используемое в различных отраслях промышленности, в том числе и косметической, а также в медицине и ветеринарии. Содержащаяся в его составе (85-95%) уникальная (R,Z)-(+)-12-гидрокси-9-октадеценовая (рицинолевая) кислота (28) может быть выделена щелочным гидролизом. Последняя, благодаря наличию оптически активного С-12-центра, является перспективным субстратом для получения хиральных полифункциональных соединений, в частности эпоксидов, диолов и хлоргидринов. Её производные нашли применение в качестве сополимеров и пластификаторов, превосходных смазочных веществ и антикоррозийных покрытий, пищевых и косметических добавок, составных компонентов лекарственных препаратов.

Термолиз касторового масла (27) дает еще одно ценное соединение - 10-ундеценовую кислоту (29), также широко применяемую в пищевой и химико-парфюмерной промышленности. Содержащая две реакционноспособные функциональные группы кислота (29) уже неоднократно использовалась в направленном органическом синтезе, в том числе и феромонов насекомых.

Наличие в молекулах всех этих соединений кратных связей подразумевает, в первую очередь, их окислительные трансформации, такие как гидроксилирование и озонолиз.

Со второй половины прошлого века наблюдается повышенный интерес к химическим превращениям производных рицинолевой кислоты. Несмотря на то, что их химия уже хорошо изучена, недостаточно исследованы направляющий эффект оптически активного центра молекулы как индуктора асимметрии и влияние слож-ноэфирной функции, а также озонолитическое расщепление её двойной связи с использованием азотсодержащих восстановителей. До конца не исчерпан и химический потенциал 10-ундеценовой кислоты. Поэтому изучение химических трансформаций производных рицинолевой и 10-ундеценовой кислот расширяет возможности выхода к новым ацетогеииновым и хиральным соединениям (в рацемическом и оптически активном вариантах) как с известной, так и потенциальной биологической активностью.

В данной части работы приведены исследования влияния оптически активного 127?-центра в сложноэфирных производных рицинолевой кислоты на регио- и сте-реоселективность реакции гидроборирования-окисления и стереоселективность реакции дигидроксилирования по Прилежаеву.

5.1. Гпдроборирование-окисление сложноэфирных производных рицинолевой кислоты

Сочетание гидроборирования двойной связи с окислением образовавшихся органоборанов щелочным раствором Н202, проходящим с сохранением конфигурации, является удобным препаративным методом гидратации олефинов различного типа, в том числе природных соединений. Известно, что дизамещенньте олефины с неконцевой двойной связью легко гидроборируются в триалкилбораны таким образом, что атомы бора практически равновероятно присоединяются к обоим атомам углерода двойной связи.

Ранее было показано, что в реакции гидроборирования-окисления при использовании в качестве агента диборана в растворе ТОТ оптически активный центр непредельных спиртов (30 и 31) - производных рицинолевой кислоты (28) - незначительно влияет на региоселективность, о чем свидетельствует преобладание на 6 и 10% 1,3-диолов (34 и 32) над их 1,4-изомерами (35 и 33) соответственно, но индуцирует образование новых асимметрических центров преимущественно (5)-конфигурации, что доказано циклизацией 1,3-гликолей (34, 32) (с!с 32 и 50% соответственно) в соответствующие стереонзомерные 1,3-диоксаны, а 1,4-диолов (35 и 33) (с1е 40 и 22% соответственно) - в 2,5-диалкилзамещенные тетрагидрофураны.

он он

27 -► МсССНЛ^^' ^(СН2)80Н 50% * ^(СН^Ме

30 " 31

91% Л, с 99%

ОН ОН

Ме(С1Ь)5^

ОН

(CH.bR + Мс(СН2)5

<СН,>,[* ОН

34 Я = Мс 35 Я = Ме

32 К -СТЬОП 33 Я = СН;ОН

а. 01ВАН, ТНК; Ь. Т5С1, Е13Ы; с. [_1А1Н4, Е^О; ± КаВН4, ВР3-ЕьО; е. Н202, №ОН.

В продолжение исследований по влиянию сложноэфирной функции и оптически активного 12Я-центра в рицинолевой кислоте на регио- и стереоселективность реакции гидроборирования-окисления двойной связи наш! использованы её слож-ноэфирные производные - касторовое масло (27) и метиловый эфир (36).

При взаимодействии касторового масла (27) даже с двухмольным избытком ВНз'ТГФ (ТГФ, 20°С) двойная связь не затрагивается, при этом проходит лишь гид-ридное восстановление карбоксильной группы с образованием непредельного диола (30) (опыт 1). Инертность триглицерида (27) по отношению к комплексу ВН3«ТГФ в этих условиях мы объясняем стерическими факторами.

В более жестких условиях (кипячение) триглицерид (27) с 85% выходом превращен в смесь (57:43, по данным ВЭЖХ и ЯМР 'Н) 1,3- (32) и 1,4- (33) региоизо-мерных триолов - продуктов восстановления сложноэфирной группы и гидроборирования-окисления двойной связи (опыт 2).

27

85%

Ме(СН2)5 v "(СН,)8ОН 30

он ОН

он

(СН2)8ОН + Ме(СН2)5

86%

_ЛСН2)8ОН

Ме(СН:)5'Л ~

32 33

a. NaBH4, BF3-Et20, THF, 20°С; b. NaBH4, BF3-Et20, THF, Д; c. H202, NaOH.

OH

Гидроборирование метилового эфира (36) избытком ВН3*ТГФ при комнатной температуре приводило после окисления щелочной перекисью водорода к смеси (87:13) региоизомерных триолов (32) и (33) (опыт 3), тогда как при кипячении ре-гиоселективность несколько снижалась, и была получена смесь (72:28) тех же ре-гиоизомеров (опыт 4).

он

bc

27 -»- MtfCHjb^ ^ (СН,);С'02Ме -32 + 33

98 or 97%

36

а. МеОН, H2S04; b. NaBH4. BF3-Et20, THF, 20°C or Д; c. H202, NaOH.

Содержание региоизомеров 32 и 33 - продуктов гидроборирования-окисления сложных эфиров 27 и 36 - в реакционной смеси, а также соотношение стереоизоме-ров (по данным ВЭЖХ) полученных 1,3- (32) и 1,4- (33) диолов приведены в таблице 1.

Таблица 1 - Состав продуктов гидроборирования-окисления производных рищшо-

№ опыта Исходное соединение Температура реакции, С Содержание 32 в реакционной смеси, % Соотношение (1(Ш2Д)-/(10Д,12Д)-32 Содержание 33 в реакционной смеси, % Соотношение (аддгй)- /(9R,l2R)-33

1 27 20 - -

2 27 Д 57 1.8 : 1.0 43 1.0: 1.0

3 36 20 87 5.0 : 1.0 13 1.0 : 0

4 36 Д 72 1.3 : 1.0 28 5.0: 1.0

Сравнительный анализ спектров ЯМР 1,3- (32)- и 1,4- (33) -триолов со спектрами соединений 32 и 33, полученных при гидроборировании енолов 30 и 31 [Мус-лухов P.P., Шаяхметова А.Х.. Яковлева М.П., Шитикова О.В., Ишмуратов Г.Ю., Толстиков Г.А. Ж. орган, химии. 2008, 44, 1145], показывает, что во всех случаях преобладают диастереомеры с (¿^-конфигурацией образующихся асимметрических центров.

Таким образом, в реакции гидроборироваиия-окисления среди производных рицинолевой кислоты наибольшая регио- и стереоселективность наблюдается для метилового эфира рицинолевой кислоты, о чем свидетельствует преобладание на 74% 1,3-диола над его 1,4-изомером и асимметрических центров преимущественно (^-конфигурации: 1,3-гликолен до 87% и 1,4-диолов до 100%.

5.2. Дпгндрокснлнрованпе /¿-OKTa,ieu-9Z-eii-7^ia по Прилежаеву

Из литературных данных известно, что окисление неконцевых олефинов по Прилежаеву протекает с образованием исключительно цис-эпоксидов, что показано на примере метилового эфира рицинолевой кислоты. Раскрытие эпоксидного кольца, как в кислых, так и основных условиях проходит с полной инверсией только одного из углеродных атомов и приводит к образованию транс-диолов.

он он

а,Ь Х,о (СН2),Ме

Ph Ph Ph

O'l^O O'i^p

^5V'/(CH2)7Mc + lOi l ДСЩ,Ме + гДб; .(CH2>,Me

Ме(СНг)4 40а ОН Ме(СН:)4 40ь ОН Ме(СН;)] 40с ОН

а. Н202, НСООН; Ь. N30», Н20; с. РЬСНО, гпС\2, К'а28 04.

Нами изучены особенности реакции дигидроксилирования по Прилежаеву (асимметрической индукции с участием оптически активного центра, обусловленной присутствием гомоаллильной гидроксильной группы в молекуле Л-октадец-92-ен-7-ола (31)) под действием Н202 в присутствии НСООН с последующей обработкой водной гидроокисью натрия.

Для определения конфигурации вновь образующихся асимметрических центров при С-9 и С-10 атомах полученного триола (39) проводили циклизацию 1,3-диольной системы с помощью бензальдегида в стереоизомерные 2,4,6-тризамещенные 1,3-диоксаны (40). Известно, что циклизация с образованием бензи-лиденовой группы проходит количественно без инверсии оптически активного центра, и в нейтральной среде алкилзамещенные 1,3-диоксаны имеют устойчивую кон-формацию «кресло» с экваториальной ориентацией фенильной группы в обоих сте-реоизомерах. Из триола (39) была получена смесь диалкилфенилзамещенных 1,3-диоксанов (40а-с), разделишая хроматографически на три диастереомера (40а), (40Ь) и (40с) с высокой (>90%) чистотой, и проведена их идентификация методами спектроскопии ЯМР. В спектре ЯМР 13С реакционной смеси продукта бензилирова-ния содержится набор сигналов, соответствующий трем диастереомерам из четырех

возможных при известной (/^-конфигурации атома С-6' диоксана. Содержание диа-стереомеров со значительным преобладанием одного из них составляет 63.0, 23.5 и 13.5% (по данным количественной ЯМР 13С спектроскопии).

Наложение сигналов протонов метиленовых групп в области 1.50-1.80 м.д., а также неразрешенные мультиплеты и перекрывание сигналов трех протонов при атомах С-4', С-6' и С-1, а также а-метиленовых групп заместителей и протонов при атомах С-5' практически исключают возможность анализа и стереохимического отнесения сигналов в спектрах ЯМР 'Н диастереомеров диоксана (40а-с). Тем не менее, анализ одно- и двумерных спектров ЯМР COSY (С-Н) и COSY (Н-Н) позволил провести отнесение сигналов атомов углерода и протонов С-6', С-4' и С-1 и установить взаимную ориентацию заместителей при атомах С-6', С-4' цикла и, при известной (/^-конфигурации центра С-6', определить конфигурацию атома С-4' диастереомеров диоксана (40а-с).

Стереоизомерное отнесение сигналов ЯМР проводили с использованием данных, приведенных для стереоизомерных 2,4,6-триалкил-1,3-диоксанов, и протонных спектров конформеров 2-этинил-1,3-диоксана. В углеродных спектрах диастереомеров (40а-с) из трех дублетных сигналов в области 67.0-83.0 м.д. более слабопольный относится атому С-4' цикла. Сигнал протона при этом атоме углерода в спектрах (40а-с), имеющий вид разрешенного дублет-дублет-дублетов определили из корреляционных спектров COSY (С-Н) и COSY (Н-Н), величины протон-протонных КССВ с использованием двойного резонанса трех протонов в области 3.5-4.0 м.д. Близкие химические сдвига атомов С-6' и атомов а-метиленовых групп С-1" как и большая величина (12.3 Гц) КССВ 3J (На-6' - На-5') свидетельствуют об экваториальной ориентации алкильного заместителя при атоме С-6'. В спектре ЯМР 'Н преобладающего диастереомера (40а) величина (11.7 Гц) КССВ 3J (На-4' - На-5') и более слабопольный химический сдвиг атома С-1 (72.51 м.д.) по сравнению с изомерами (40Ь) и (40с) - 67.66 и 67.70 м.д. соответственно, также указывают на экваториальную ориентацию заместителя при атоме С-4'. При диэкваториальной ориентации заместителей и известной (.^-конфигурации асимметрического центра С-6' в цис,цис-(еее)-диастереомере асимметрический атом С-4' имеет (/^-конфигурацию. В углеродных спектрах диастереомеров (40Ь) и (40с) сигналы атомов С-1 находятся в более сильнопольной области спектра, что указывает на аксиальную ориентацию заместителя при атоме С-4'. Величины (3J =5.7, 4.2 и 3.1 Гц) вицинальных КССВ так же свидетельствуют об экваториальной ориентации Н-4' протона, и, следовательно, аксиальной ориентации заместителя при атоме С-4'. Исходя из известной (R)-конфигурации оптически активного центра С-6' в транс-(еа)-(С-6',С-4')-диастереомерах (40Ь) и (40с) хиральный атом С-4' будет иметь (^-конфигурацию.

В спектрах ЯМР |3С диастереомеров (40Ь) и (40с), имеющих близкие значения химических сдвигов углерода гетероциклов, небольшое сильнопольное смещение сигнала атома С-4' стереоизомера (40с) (81.43 м.д.) по сравнению с (40Ь) изомером (82.61 м.д.) и заметный слабопольный химический сдвиг протона (5.84 м.д.) при С-2' атоме в спектре диастереомера (40с) показывают на аксиальную ориентацию Ph-группы, и, следовательно, на (^-конфигурацию асимметрического центра С-2' диастереомера (40с). Близкие значения химических сдвигов протонов при С-2' атомах диастереомеров (40а) и (40Ь) (5.51 и 5.54 м.д. соответственно), расположенных в более сильном поле по сравнению с диастереомером (40с), показывают на экватори-

альную ориентацию РЬ-группы, и, следовательно, на (/^-конфигурацию асимметрического центра С-2'.

Учитывая (^-конфигурацию атома С-4' преобладающего диастереомера (40а), определенную из спектров 1,3-диоксаиов, можно заключить, что преобладающий диастереомер триола (39) имеет (7./?,9/?,10/?)-конфигурацию.

5.3. Озонолитические превращения производных рицинолевой кислоты

Синтетический потенциал касторового масла (27) и 10-ундеценовой кислоты (29) может быть расширен в озонолитических превращениях в растворителях различной природы при использовании в качестве восстанавливающих реагентов гидрохлоридов гидроксиламина (ЫН2ОН*НС1) и семшсарбазида (¡\Т]12КНС(0)МН2).

5.3.1. Озонолитические трансформации касторового масла в растворителях различной природы под действием гидрохлорндов гидроксиламина и семикарбазнда

Ранее было установлено, что обработка перекисных продуктов озонолиза гли-церида (27) в метаноле КН2ОН«НС1 дает смесь (4.9 : 1.0 : 1.6) гидроксиэфира (41), диметилового эфира 1,9-нонандиовой кислоты (42) и его мононитрильного производного (43), соответственно. Тогда как взаимодействие тех же пероксидов с ЫН2МНС(0)ЫН2»НС1 приводит к смеси (55 : 45) соединений (41) и (42). В то же время, перекисный продукт озонолиза касторового масла (27) в СН2С12 количественно превращается последовательной обработкой МН2ОН*НС1 и метанолом в гидрокси-ацеталь (45), очевидно, через промежуточную стадию образования (ЗК> гидроксинонаналя (44).

он

,С02Ме + Ме02С(СН2)7С02Ме + МЦСН^СОгМе

4Ь

Ме(СН2)5

41

41 + 42

45 : 55

43

41: 42 : 43=1.6:4.9: 1.0

МеССНз)^

Ме(СН2)5

ОМе ОМе

а. 03, МеОН, 0°С; Ь. КН2ОН»НС1; с. :МН2С(0)КНКН2'НС1; а. Оз, СН2С12, 0°С; е. МеОН, Т5ОН.

В продолжение этих работ нами изучено действие тех же реагентов (МН2ОН"НС1 и NH2NHC(0)NH2•HC1) на пероксиды, генерируемые из глицерида ри-цинолевой кислоты (27), в изопропиловом спирте. Показано, что под действием ЫН2ОН#НС1 они превращаются в смесь изопропилового эфира (К)-3-гидроксинонановой кислоты (46), иитрилоэфира (47) и триацилглицерина (48). В случае использования ЫН2МНС(0)МН2'НС1 при хроматографировании реакционной

смеси в индивидуальном виде выделены только вышеназванные гидроксиэфир (46) и глицерид (48).

27

Ме(СН2)5'

СО,Рг'

46, 71%

КС(СН2)7С02Рг' 47, 42%

И2С-0С(СН2),С02Рг'

I и

Н2С-ОС(СН,)7С02Рг' I О I II Н2С-0С(СН2>7С02Рг

48, 37%

—"" 46,65% + 48, 79% а. 03, Рг'ОН, 0°С; Ь. МН2ОННС1; с. КРВДО^тЧНгНС!.

Полученные результаты подтверждают эффективность используемых нами реагентов как восстановителей пероксидов из касторового масла (27) в изопропано-ле. При этом образование сложных изопропиловых эфиров (53) объясняется, вероятно, тем, что при применении избытка ЫН2ОН«НС1 образующиеся из промежуточных изопропоксигидропероксидов (49) альдегиды (50) превращаются в альдоксимы (51), которые через стадию продукта дегидратации - нитрила (52) - переводятся в соответствующие сложные изопропиловые эфиры (53). При этом превращение альдегид —► альдоксим —> нитрил —» сложный эфир протекает медленнее, чем в метаноле, о чем свидетельствует качественный и количественный состав продуктов реакции.

оон о

Г<^~ОРг'

МН201И1С1

49

50

КН20ННС1

1Г ^ыон

НС1 -н,о

11-СЕЫ 52

Рг'ОН

х

[Г ОРг

Замена спиртовых растворителей (МеОН или Рг'ОН) на смесь (1 : 5) АсОН-СН2С12 привела к образованию вместо сложноэфирных производных соответствующих кислот: мононитрила 1,9-нонандиовой кислоты (54), (К)-З-гадроксинонановой (55) и глицеридной (56) - при использовании >Щ20Н«НС1 и двух последних - в случае применения МН2МНС(0)КН2»НС1. Синтезированная (й)-З-гидроксинонановая кислота является микрокомпонентом плазмы крови человека.

г 9

Ме(СН2)5

54, 32%

55, 82%

Н2С—0С(СН2)7С02Рг'

I °

Н^С-оСССН^СОгРг1

I °

Н2С-0С(СН2)7С02Рг'

56,31%

55, 79%

56, 85%

а. 03, СН2С12-АсОН, 0°С; Ь. МН2ОННС[; с. МН2С(0)МНГчтН2-НС1.

Разработав одностадийный озонолитический метод превращения касторового масло (27) в ряд карбоновых кислот (54-56), мы предположили, что они могут быть получены также в ранее исследованных спиртовых растворителях (МеОН или Рг'ОН) при использовании воды как сорастворителя. Предполагалось образование

наряду с алкокси- (49) также и гидроксигидропероксидов (57), которые в условиях их разложения NHjOH'HCl и NH2NHC(0)NH2'HC1 могли превращаться в соответствующие карбоксильные производные (58), например, при действии HCl:

ООН HCl 0

JL

R ОН 57

-Н20

R ОН 5 8

К сожалению, для триглицерида (27) это предположение не подтвердилось: соответствующие карбоновые кислоты (54-56) в реакционных смесях не зафиксированы. Результаты данных опытов свидетельствуют о предпочтительном образовании алкоксигидропероксидов в условиях реакции озонолиза касторового масла (27) в смесях спирт-вода и их стандартных ранее приведенных превращениях под действием МНгОН-НО и >Ш2ЫНС(0)МН2, хотя и проходящих с несколько пониженными выходами целевых соединений.

ь

27

41,35%

42,58% + 43,28%

41,31% + 43,92%

27

46, 55%

47, 19% + 48, 35%

"" 46,45% + 48,52% а. 03, Ме0Н-Н20, 0°С; Ъ. NH2OH HCI; с. NH2C(0)NHNH2-HCl; d. 03, Pr'OH-HjO, 0°С.

5.3.2. Озонолитические трансформации 10-ундеценовой кислоты

в растворителях различной природы под действием гидрохлоридов гидроксиламина и семикарбазида

Аналогичные озонолитические превращения были осуществлены также с монозамещенным олефином— 10-ундеценовой кислотой (29). В результате выявлено выполнение основных закономерностей, характерных для дизамещенного алкена (27).

Так, озонолиз кислоты (29) в метаноле и последующая обработка NH2OH»HCl привели к смеси (9:1) диметилового эфира 1,10-декандиовой кислоты (57) и его мононитрильного производного (58), тогда как при действии NH2NHC(0)NH2'HC1 был получен практически с количественным выходом только диэфир (57).

^"^(СН2)8С02Н

Mc02C(CH2)sC02Me

57

9 : 1

NC(CH2)8C02Me 58

57, 97%

а. Оз, МеОН, 0°С; b. NH2OH HCl; с. NH2C(0)NHNH2 HC1.

Образование сложноэфирных производных (57) и (58), очевидно, связано с этерификацией карбоксильной функции в исходной 10-ундеценовой кислоте (29).

Подобные озонолитические превращения кислоты (29) в изопропаноле привели при участии ЫН2ОН«НС1 к единственному продукту - моноизопропиловому эфиру 1,10-декандиовой кислоты (59). В то же время при действии МН2ТЧНС(0)МН2'НС1 образовалась смесь (3 : 2) моноэфира (59) и диизопропилового эфира (60), что, очевидно, объясняется меньшей реакционной способностью изо-пропанола, в сравнении с метанолом, в реакции этерификации.

ь

— РгЪ2С(СН2)5С02Н

29

59

59, 60%

Pr'OjCXCHJsCC^Pr' 60,40%

а. 03, Рг'ОН, 0°С; Ь. КН:ОН НС1; с. КН2С(0)МНКН2НС1.

Использование в качестве растворителя смеси (1:5) АсОН-СН2С12 при восстановлении ЫН2ОН*НС1 пероксидов из кислоты (29) привело к смеси (9:1) 1,10-декандиовой кислоты (61) и ее предшественника - альдоксимокислоты (62). В свою очередь, превращение тех же перекисных продуктов под действием >Ш2№1С(0)НН2'НС1 дало с высоким выходом ту же дикарбоновую кислоту (61).

ь

—»- Н02С(СН2)8С02Н + Н02С(СН2)8СН=ШН 61, 77% 62, 9%

29

61, 83%

а. Оз, АсОН-СН2С12; b. NH2OH-HCl; с. NH2C(0)NHNH2- HCl.

Разработав одностадийный озонолитический метод превращения кислоты (29) в карбоновую кислоту (61), мы предположили, что она может быть получена также в ранее исследованных спиртовых растворителях (МеОН или Рг'ОН) при использовании воды как сорастворителя, как это ранее нами предполагалось для касторового масла (27). К сожалению, для субстрата (29) это предположение не подтвердилось: дикислота (61) не была зафиксирована в реакционных смесях. Результаты проведенных опытов свидетельствуют о предпочтительном образовании алкоксигидроперок-сидов в условиях реакции озонолиза ундециленовой кислоты (29) в смесях спирт-вода и их стандартных ранее приведенных превращениях под действием NH2OH»HCl и NH2NHC(0)NH2»HC1, хотя и проходящих с несколько пониженными выходами целевых соединений, ъ

—»- 57, 88%

—- 57, 84%

а. Оз, Ме0Н-Н2О, 0°С; b. NH2OH-HCl; с. NH2C(0)NHNH2 HCI.

59, 39%

59, 80%

nc(ch2)kc02h 63, 58%

a. Ch, Pr'0H-H20, 0°C; b. NH2OH HCl; c. NH2C(0)NHNHrHCl.

Ранее нами отмечалось, что введение воды в качестве сорастворителя при озонировании олефинов и последующей обработке пероксидов NH2OH-HCl и NH2C(0)NHNH2-HCI в системах СН2С]2-АсОН увеличивает долю азотсодержащих продуктов при уменьшении содержания карбоксильных производных. Данная закономерность наблюдается и для кислоты (29): при обработке пероксидов NH2OH-HCl в системе СН2С12-Ас0Н-Н20 (11:3:1) в качестве основного продукта идентифицирована оксимокислота (8), а выход себациновой кислоты (7) снижен.

b

—». 61,26% + 62,55%

29

61, 60%

а. 03, Лс0Н-СН2С12-Н20; Ь. МН2ОННС1; е. КН2С(0)МНЫН2НС1.

Разложение пероксидов, полученных озонолизом 10-ундеценовой кислоты (29) в апротонном растворителе - хлористом метилене, приводит к дикислоте (61) со средними выходами. Кроме того, при действии солянокислого семикарбазида выделена альдегидокислота (64).

ь

—»- н02с(сн2)„с0,н 61, 70%

о.

61,51%

н

С(СН2)8С02Н

64, 37%

а. О,, СН2С12; Ь. МН2ОННС1; с. Ш2С(0)>Ш1ЧН2'НС1.

Выделенная 9-формилкарбоновая кислота (64) вовлечена в реакцию Дебнера с получением 2£-додецен-1,12-диовой (трауматовой) кислоты (65), являющейся мощным агентом для заживления ран в растениях, а также действующей как гормон роста, особенно у низших (например, водорослей). Кроме того, кислота (65) используется в качестве промежуточного соединения в синтезе простагландинов и юве-ноидов.

но2сг

65, 70%

а. СН2(С02Н)2, Ру.

Таким образом, в результате систематического исследования озонолитических превращений доступных касторового масла (27) и 10-ундециленовой кислоты (29) нами разработаны синтезы, в том числе препаративные, ряда а,ю-

бифункциональных производных азелаиновой и себациновой кислот - ценных блок-синтонов в направленном синтезе низкомолекулярных биорегуляторов, в том числе и феромонов насекомых.

Выводы

1. Разработаны эффективные синтезы биологически и фармакологически активных компонентов маточного вещества и маточного молочка медоносных пчел Apis mellifera (9-оксо- и 10-гидрокси-2£'-деценовых кислот) и половых феромонов ряда насекомых-вредителей сельского хозяйства (средиземноморской плодовой мухи Ceratitis capitata, дынной бабочки Dacus Cucurbitae, персиковой моли Anarsia li-neatella и озимой совки Agrotis segetum) из доступного теломера бутадиена и воды (2£,7-октадиен-1-ола) с использованием на ключевых стадиях различных вариантов хемоселективных превращений в реакциях гидроалюминирования-окисления, озо-нолиза-восстановления и катализированного кросс-сочетания.

2. Разработан экспресс-метод ГЖХ качественного и количественного анализа экстрактов биологически и фармакологически активных маточного и трутневого молочка с использованием внутреннего стандарта (9-ОДК) и маркеров: для маточного молочка - 10-ГДК, трутневого - пальмитиновой и олеиновой кислот.

3. Для доступного продукта катализируемой теломеризации бутадиена и окиси углерода (изопропил З/Г^-нонадиеноата) найдены селективные трансформации, ведущие коротким путем к половым феромонам средиземноморской плодовой мухи Ceratitis capitata, дынной бабочки Dacus Cucurbitae, фруктовой листовёртки Archips argyrospilus и лугового мотылька Loxostege sticticalis.

4. Показано, что в реакции гидроборирования-окисления (BH3»THF; Н202, NaOH) среди производных рицинолевой кислоты наибольшая регио- и стереоселек-тивность наблюдается для метилового эфира рицинолевой кислоты, о чем свидетельствует преобладание на 74% 1,3-диола над его 1,4-изомером и асимметрических центров преимущественно (.^-конфигурации: 1,3-гликолей до 87% и 1,4-диолов до 100%. В реакции дигидроксилирования по Прилежаеву (Н202, НСООН; NaOH, Н20) оптически активный центр производных рицинолевой кислоты индуцирует образование новых асимметрических центров также преимущественно (/^-конфигурации, что доказано циклизацией 1,3-гликолей (de 26-50%) в соответствующие стереоизо-мерные 1,3-диоксаны, а 1,4-диолов (de 22-40%) - в 2,5-диалкилзамещенные тетра-гидрофураны. Преобладающими диастереомерами являются октадекан-(7/?,95)-диол, октадекан-(7Л,105)-диол и октадекан-(7/?,97?,10/?)-триол.

5. Выявлена эффективность гидрохлоридов гидроксиламина и семикарбазида как азотсодержащих органических восстановителей перекисных продуктов озоноли-за производных рицинолевой кислоты (касторового масла и 10-ундеценовой кислоты) в протонных и апротонных растворителях различной природы (МеОН, Рг'ОН, АсОН-СН2С12, СН2С12), в том числе в присутствии воды как сорастворителя. Разработаны препаративные синтезы ряда а,©-бифункциональных производных 1,9-нонандиовой и 1,10-декандиовой кислот - ценных блок-синтонов в направленном синтезе низкомолекулярных биорегуляторов: феромонов насекомых, (К)-3-гидроксинонановой кислоты - микрокомпонента плазмы крови человека, а также 2£-додецен-1,12-диовой (трауматовой) кислоты - мощного агента в заживлении ран растений и гормона роста.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Ишмуратов Г.Ю., Выдрина В.А., Насибуллина Г.В., Толстиков А.Г., Толсти-ков Г.А. Природные алифатические непредельные кислоты, содержащие кислородные функции. Синтез и биологическая активность (обзор) // Химия растительного сырья. - 2012. - № 3. - С. 5-36.

2. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Шаяхметова А.Х., Боцман Л.П., Насибуллина Г.В., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. Озонолитические превращения оле-финовых производных L-ментола и рицинолевой кислоты // Химия природ, со-един. - 2006. - № 6. - С. 515-518.

3. Ишмуратов Г.Ю., Выдрина В.А., Насибуллина Г.В., Яковлева М.П., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. Новый подход к синтезу 9-оксо-2£-деценовой кислоты - многофункционального феромона матки медоносной пчелы - из теломера бутадиена и воды // Химия природ, соедин. - 2011. - № 5. - С. 693-695.

4. Ишмуратов Г.Ю., Выдрина В.А., Яковлева М.П., Насибуллина Г.В., Назаров И.С., Муслухов P.P., Толстиков А.Г. Гидроборирование-окисление сложно-эфирных производных рицинолевой кислоты // Журнал орган, химии. — 2012. — Т. 48, № 12.-С. 1538-1540.

5. Ишмуратов Г.Ю., Выдрина В.А., Яковлева М.П., Насибуллина Г.В., Муслухов P.P., Ишмуратова Н.М. Стереоспецнфический синтез феромонов насекомых £-алкенового ряда на основе изопропил 3£,8-иоиадиеноата — продукта каталитической теломеризации бутадиена и окиси углерода // Бутлеровские сообщения. - 2013. - Т. 35, № 9. - С. 21-24.

6. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Насибуллина Г.В., Муслухов P.P., Казаков Д.В., Талипов Р.Ф. Гидроксшшрование и дигидроксилпрование производных рицинолевой кислоты // Вестник Башкирск. ун-та. — 2010. — Т. 15, № 4. — С. 1140-1144.

7. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Насибуллина Г.В., Выдрина В.А., Ишмуратова Н.М., Тамбовцев К.А., Горобец Е.В. Теломер бутадиена и воды в направленном синтезе феромонов насекомых с (£)-алкеновым фрагментом // Вестник Башкирск. ун-та.-2013.-Т. 18, № 1.-С. 38-43.

8. Легостаева Ю.В., Насибуллина Г.В. Солянокислый гидроксиламин в превращении перекисных продуктов озонолиза олефинов в метаноле // Межвузовский сборник научных трудов VII Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии. - Саратов: Изд-во «КУБиК», 2010. - С. 88-90.

9. Ишмуратов Г.Ю., Легостаева Ю.В., Насибуллина Г.В., Шаяхметова А.Х., Боцман Л.П. Озонолитическое превращение касторового масла в метил (R)-3-гидроксинонаноат - производное микрокомпонента плазмы крови человека // Материалы II Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике». - Пермь, 2010. - С. 206-210.

10. Ишмуратов Г.Ю., Легостаева Ю.В., Насибуллина Г.В., Шаяхметова А.Х., Боцман Л.П., Толстиков Г.А. Синтез метилового эфира (R)-3-гидроксинонановой кислоты — производного микрокомпонента плазмы крови человека // Тезисы докладов VIII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 70-летию академика РАН Юнусова М.С. «Химия

и медицина». — Уфа, 2010. - С. 222.

11. Ишмуратова Н.М., Тамбовцев К.А., Насибуллина Г.В., Яковлева М.П. Синтетический феромон матки медоносной пчелы - лекарство в гнезде пчел // Тезисы докладов IV международной научно-технической конференции «Китайско-Российское научно-техническое сотрудничество. Наука-образование-инновации». - Китайская народная республика, Санья, 2011. - С. 65.

12. Ишмуратов Г.Ю., Выдрина В.А., Яковлева М.П., Насибуллина Г.В., Назаров И.С. Теломер бутадиена и воды в направленном синтезе 9-оксо-2£-деценовой кислоты - многофункционального феромона матки медоносной пчелы // Сборник докладов Всероссийской научной конференции «Биостимуляторы в медицине и сельском хозяйстве», посвященной 10-летию кафедры биоорганической химии Башкирского государственного университета. - Уфа: РИЦ Баш-ГУ, 2011.-С. 51-53.

13. Яковлева М.П., Муслухов P.P., Выдрина В.А., Насибуллина Г.В., Ишмуратов Г.Ю. Исследование реакции гидроборирования-окисления касторового масла // Тезисы докладов VII Всероссийской научной конференции с международным участием «Химия и технология растительных веществ» и школы молодых ученых. - Сыктывкар, 2011. - С. 174.

14. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева МП., Легостаева Ю.В., Боцман Л.П., Насибуллина Г.В., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. Превращения перекисных продуктов озонолиза касторового масла под действием азотсодержащих восстановителей // Тезисы докладов VII Всероссийской научной конференции с международным участием «Химия и технология растительных веществ» и школы молодых ученых. — Сыктывкар, 2011. — С. 61.

15. Ишмуратов Г.Ю., Выдрина В.А., Яковлева М.П., Насибуллина Г.В., Назаров И.С., Муслухов P.P., Толстиков А.Г. Гидроборирование-окисление сложно-эфирных производных рицинолевой кислоты // Материалы П1 Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике». - Пермь, 2012. - С. 125-127.

16. Насибуллина Г.В., Кулабухов В.Е., Ишмуратова Н.М., Яковлева М.П. Синтетическое «маточное вещество» как средство для длительного мирного сожительства двух маток в пчелосемье // Тезисы докладов Международной школы-конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Фундаментальная математика и её приложения в естествознании». - Уфа, 2013. - С. 203-205.

Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 25.04.2014 г. Бумага офсетная. Отпечатано методом ризографии. Формат 60x84 1/16. Усл.печ.л. 1,5. Уч.-изд.л. 1,5. Тираж 150 экз. Заказ №106

Типография ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВД» 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ УФИМСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

НАСИБУЛЛИНА ГУЛЬШАТ ВАРИСОВНА

НЕПРЕДЕЛЬНЫЕ АЛИФАТИЧЕСКИЕ КИСЛОТЫ - СУБСТРАТЫ И ОБЪЕКТЫ В СИНТЕЗЕ Н И ЗКОМОЛ ЕКУЛЯРНЫХ БИОРЕГУЛЯТОРОВ

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата химических наук

04201459997

02.00.03 - Органическая химия

Научный руководитель: Доктор химических наук, доцент Яковлева М.П.

Уфа-2014

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ 4

Глава 1

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Природные алифатические непредельные кислоты, содержащие кислородные функции. Синтез и биологическая активность............... 5

1.1. Непредельные гидрокси-, кето- и эпоксикислоты с неразветвлен-ной цепью и их производные............................................................5

1.2. Ненасыщенные кислоты с разветвленной цепью и их производные......................................................................................................................................13

1.3. Ненасыщенные ди-и трикарбоновые кислоты и их производные 18

1.4. Непредельные кислоты с кислородсодержащими гетероциклическими фрагментами................................................................................20

1.5. Полные синтезы природных непредельных кислот с кислородсодержащими функциями..............................................................................23

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.................................. 44

2.1. Синтез 9-оксо- и 10-гидрокси-2£-деценовых кислот из теломера бутадиена и воды.............................................................. 44

2.2. Экспресс-метод качественного и количественного анализа экстрактов маточного и трутневого молочка......................................................48

2.3. Синтез компонентов половых феромонов насекомых-вредителей

из 2£,7-октадиен-1-ола - теломера бутадиена и воды................. 53

2.4. Стереоспецифический синтез феромонов насекомых Е-алкенового ряда на основе изопропил 3£,8-нонадиеноата - продукта каталитической теломеризации бутадиена и окиси углерода..................................................................................................................................................55

2.5. Окислительные трансформации производных рицинолевой кислоты.......................................................................... 57

2.5.1. Гидроборирование-окисление сложноэфирных производных рицинолевой кислоты............................................................59

2.5.2. Дигидроксилирование /?-октадец-92-ен-7-ола по Прилежаеву........................................................................................................................64

2.5.3. Озонолитические превращения производных рицинолевой кислоты................................................................. 67

2.5.3.1. Озонолитические трансформации касторового масла в растворителях различной природы под действием гидрохлоридов гидроксиламина и семикарбазида....... 68

2.5.3.2. Озонолитические трансформации 10-ундеценовой кислоты в растворителях различной природы под действием гидрохлоридов гидроксиламина и семикарбазида......................................................................................................71

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ............................... 76

Описание экспериментов к разделу 2.1.................................. 76

Описание экспериментов к разделу 2.3.................................. 81

Описание экспериментов к разделу 2.4.................................. 84

Описание экспериментов к разделу 2.5.................................. 87

ВЫВОДЫ............................................................................ 104

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ...................................................... 106

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ........................................................ 108

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на значительный прогресс мировой химической науки в разработке методов и подходов к синтезу низкомолекулярных биорегуляторов, в том числе феромонов насекомых, для их широкого внедрения важным остается правильный выбор исходного сырья и разработка новых и удобных в препаративном плане путей его трансформации в целевые молекулы.

К настоящему времени производные алифатических непредельных кислот природного [рицинолевая ((Я,2Г)-(+)-12-гидрокси-9-октадеценовая) кислота и её триглицерид (касторовое масло), 10-ундеценовая кислота] и синтетического (изопропил 3£,8-нонадиеноат) происхождения широко используются в направленном органическом синтезе.

В то же время, ряд кислородсодержащих алифатических непредельных кислот, в том числе и компоненты маточного вещества и маточного молочка медоносных пчел Apis mellifera L. - 9-оксо- (9-ОДК) и 10-гидрокси- (10-ГДК) 2£'-деценовые кислоты, обладают целым спектром биологической и фармакологической активности.

Поэтому исследование, посвященное расширению синтетического потенциала непредельных алифатических кислот и направленному синтезу их природных производных с биологической и фармакологической активностью является актуальной задачей.

Работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по темам «Направленный синтез полных синтетических аналогов эндо- и экзо-гормонов насекомых» (регистрационный № 0120.0500678) и «Дизайн и направленный синтез органических молекул с заданными свойствами» (регистрационный № 0120.0 801447) [проект «Хемо-, регио- и стереоселективные трансформации производных монотерпенов, моносахаров и липидов в направленном синтезе»].

Глава 1. Литературный обзор ПРИРОДНЫЕ АЛИФАТИЧЕСКИЕ НЕПРЕДЕЛЬНЫЕ КИСЛОТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ КИСЛОРОДНЫЕ ФУНКЦИИ. СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

В обзоре литературы за последние 15 лет рассмотрены кислоты и их производные, в структуре которых прослеживается непрерывная углеродная цепь, допускающая образование кислородсодержащих гетероциклов типа гидрированных производных фурана и пирана. В некоторых случаях рассматривались метаболиты непредельных кислот, имеющие группировку простого эфира, разрывающую непрерывную углеродную цепь, а также галоген-содержащие кислоты. Особое внимание уделено биологической активности и физиологическим функциям обсуждаемых веществ.

1.1. Непредельные гидрокси-, кето- и эпоксикислоты с неразветвленной

цепью и их производные

Для природных, содержащих кислородные функции, непредельных кислот с неразветвленной цепью название, источник, биологическая активность и литературная ссылка на синтез, а также структура этих соединений представлены в соответствующих таблицах и рисунках: для моногидрокси-(1-12) (табл. 1, рис. 1), дигидрокси- (13-23) (табл. 2, рис. 2), тригидрокси-(24-27) (табл. 3, рис. 3), кето- и эпокси- (28-41) (табл. 4, рис. 4), алкоксикис-лот (42-60) (табл. 5, рис. 5).

Таблица 1 - Непредельные моногидроксикислоты

Название соединения Источник Биологическая активность Синтез, лит-ра

1 2 3 4

Модиолин (1) - линейный пентакетид Культуральная жидкость гриба Paraphaeosphaeri sp. (N-119), выделенного из морского моллюска Modiolus auriculatus [2]

Галлициновая ^а1Псу-псмс) кислота I (2) Культура базидиомицетов Coriolopsis gallica [3]

Амид 12-гидроксидодец-2-еновой кислоты, входящий в состав алкалоида изариотина (Ъагюйп) А (3) Патогенный гриб насекомых Isaria tertuipes ВСС 7831 [4] Соединение 3 обладает противотуберкулезной активность (Mycobacterium tuberculosis H37Ra) [4]

(135,2£,4£,8£)-Гидрокситетрадека-2,4,8-триеновая кислота (4) Культуральная жидкость гриба рода Actinomicete Valsa ambiens, вызывающего язву вишни Prunus sargenta [5] Моноглицериновые эфиры кислоты инги-бируют рост корней и гипокотиля салата[5]

Фомалленовые (р!юта1-1еп1с) кислоты А-С (5-7) Гриб опавшей листвы, идентифицированный как Phoma sp. [6] Антибактериальная активность в отношении Staphylococcus aureus и мётициллин резистет-ного S. aureus [6]

(5)-Минквартиновая [(175")-гидрокси- 9,11,13,15- октадекатетраи новая] кислота(8) Кора дерева Minquartia guianensis Aubl. И Coula edulis Baill. (Olacaceae), экстракт веток дерева Ochanostachys amentacea [7-9] Токсичная для ряда линий опухолевых клеток, анти-ВИЧ активность [7-9] [10]

(5)-15,16- Дигидроминквартиновая Экстракт веток дерева Ochanostachys amentacea Противораковая активность [9] [11]

кислота(9) [9]

(87?)-Гидроксиэйкоза-(5Z,9E, 11Z, 14Z, 17Z)-пентаеновая кислота (10) Усоногие раки Ва1апш Ъа-1апо1с1е$ и ЕИттш тос1е$1ш [12, 13] Фактор выводимости усоногих раков [12, 13] [14]

Кордуузины Е (11) и D (12) Морская губка РИакеШа согйит, обитающая в районе Большой Австралийской бухты [15]

он

но

'з (ч-со2н

4'(,

= ._L_(CH2)2C02Et

он

Ме(СН2)2-

-НС 12

Рис. 1 - Структура непредельных моногидроксикислот

Таблица 2 - Непредельные дигидроксикислоты

1 2 3 4

Секо-патулолид С (13) Культуральная жидкость морских разновидностей грибов, полученных из образца ткани морской губки, собранной в Индонезии [16]

Галлициновые кислоты A-D (14-17), G (18), Н (19) Культура базидиомицетов Coriolopsis gallica [3]

(65,13/?)- Дигидрокситетрадека-(2£',4£,,8£)-триеновая кислота (20) Экстракт культуры гриба Му-cosphaerella rubella [17] Слабая противобак-териальная активность [17]

Гидроксиминквартино-вая кислота (21) Экстракт веток дерева ОсИа-пояШскуя атеШасеа [9] Противораковая активность [9] [18]

Петроформиновые кислоты В (22) и С (23) Морские губки Реги-о$1а .чр [19] Мягкая цитотоксич-ность против линии клеток Р388 [19]

Рис. 2 - Структура непредельных дигидроксикислот Таблица 3 - Непредельные тригидроксикислоты

1 2 3 4

Метил (9£)-8,11,12-тригидроксиоктадецено-ат (24) Стебли БатЬисия \vil-НатА51 [20] Стимулирующе (~в 1,5 раза) действует на активность щелочной фосфотазы остеобла-стических клеток ИМЯ 106 [20]

Резольвин Е1 -(55,12ДД8Д)-тригидроксиэйкозапен-таеновая кислота (25) Противовоспалительный липидный медиатор, образующийся из оо-З- эйкозапентаеновой кислоты (аспирин в центре воспаления ускоряет это превращение), который передает мощные про- Предотвращает развитие колита, вызываемого 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой, ускоряет вылечивание, поддержание веса тела, улучшение гистологических показателей, снижение содержания к 2,4,6-тринитробензол-сульфоновой кислоте в сыворотке крови,

тивовоспалительные сигналы [21] снижение инфильтрации лейкоцитов и предвоспалитель-ной экспрессии генов, включая 1Ь-12, р40, ЮТ-а и индуцируемую ТЧО-синтетазу [21]

Галлициновые кислоты Е (26) и F (27) Культура базидиоми-цетов Coriolopsis galilea [3]

он

C02Me

ОН ОН

24

он 27

Рис. 3 - Структура непредельных тригидроксикислот

Таблица 4 - Непредельные кето- и эпоксикислоты

1 2 3 4

4-Оксонон-(2£)-еновая кислота (28) Мицелий Б^ер^тусеи оШасешТъ 4018 [22] Антибиотик, противобакте-риальная активность в отношении различных грам-положительных и грам-отрицательных бактерий, особенно Staphylococcus aureus АТСС 11632 [22] [23, 24]

Амид 7-оксододец-2-еновой кислоты, входящий в состав алкалоида изариотина С (29) Патогенный гриб насекомых Ьапа гепшреь ВСС 7831 [4] Активность против мико-бактерии Mycobacterium tuberculosis H37Ra [4]

4-Оксо-19-фенилнонадец-(5£)-еновая кислота (30) Экстракт измельченной древесины лекарственного растения о. Фиджи Ху1осагрш тоИиссетхъ [25]

9-Оксо-( 10Е, 122,157)- (31) и 13-оксо-(9Д1 \Е,\Щ-(32) октадекатриеновые кислоты Раненые листья Arabidopsis thaliana [26] Стрессовые метаболиты раненых растений [26] [27]

Непредельные кислоты, содержащие еноновую сопряженную систему (33-35) Экстракт Pleurocybel-la porrigens [28]

Подосцифиновая кислота (36) Мицелий гриба Ро-doscypha petalodes [29] Эффективный и избирательно действующий ингибитор обратной транскрипции, катализируемой РНК-направленной ДНК-полимеразой [30] [31]

13-Гидрокси-10-оксооктадец-(11£)-еновая кислота(37) Зерна кукурузы [32] Высокоцитотоксичная, противоопухолевая, противовоспалительная активность [32] [33]

14-Гидрокси-12-оксооктадец-2,4,6-триеновая кислота (38) Корни Artemisia seo-paria [34]

Препромалабарикон А (39) Плоды Myristiea gigantea [35]

(9Б, 108)-Эпоксинонадец-18-ен-5,7-дииновая кислота (40) Плодовое тело мик-сомицета Lycogala ер-idendrum [36]

2,3-эпокси-6-оксодокоза-(4£)-еновая кислота (41) Экстракт губок Р1а-kortis simplex Schulze (семейство Plakinidae) [37]

чС02Н

НО.

M ^ >г

29

Н02С

N I

H ОН

(СН2)10Ме

ОН

36 О

С02Н

С02н

со2н

со2н

НО'

ОН О он

со2н

со2н

со2н

со2н

39

^r- А К ^С02Н "V^ro:

н н о о

41

40

Рис. 4 - Структура непредельных кето- и эпоксикислот

Таблица 5 - Непредельные алкоксикислоты

1 2 3 4

(-)-(75)-Метоксидодец-(4£)-еновая кислота (42) Морской цианофит Lyngbya majuscule [38] Иммуноподавляющая, цито-токсичная и противомикроб-ная активность[38] [39]

Гомолог (42) - (75)-метоксиэйкоз-(4£)-еновая кислота(43) Цианобактерия Lyngbya majuscule [40]

2-Метокситетрадец-(62)-еновая (44) и 2-метоксипентадец-(62)-еновая (45) кислоты Морская губка Cal-lyspongia fallax [41] Глицериновые эфиры кислот имеют антибиотическую активность и ингибируют рост нескольких опухолей [41]

Амид ацетиленовой кислоты (46), входящий в состав виридамидов А и В Морские цианобак-терии Панамы [42] Противотрипаносомная и противолейшманиозная активность [42]

(2Л)-Метоксигексакоза-(52,92)-диеновая кислота (47) Морское соединение [43]

Амид (ЗЗ)-гидроксиикоза-(82,112,142)-триеновой ки- Красные морские водоросли Neodilsea

слоты, входящий в состав липобетаина ендолипина (48) yendoana [44]

Каллиспонгинол сульфат А (49) Морская губка Cal-lispongia trunkata [45] В качестве матрицы ингибитора метало-протеиназы (МТ-1 ММР) мембранного типа 1 [45]

ш-3 Жирные кислоты пейс-соненины (реузвопепупев) А (50) и В (51) Красная морская водоросль о. Фиджи Peyssonnelia caulífera [46] Обладают ингибирующей акивностью ДНК-метилтрансферазы [46]

Мелодиенон (52) и изоме-лодиенон (7-изомер) (53) Кора тайского кустарника Melodorum fruticosum [47] Противоопухолевая акти-вость (рак молочной железы, аденома) [47] [48]

Монтипоровые кислоты А (54) и В (55) Яйца коралла Monti-pora digitata [49] Антибактериальная акти-ность против Escherichia coli и цитотоксичность против клеток крысиной лейкемии Р-388 [49]

Натриевые и метиловые производные монтипоро-вых кислот А (56, 57), В (58, 59) и С (60) Экстракт каменного коралла Montipora sp [50] Противораковая и противо-микробная активность [50]

ОМе

,со2н

п=4 (42) п =14 (43)

,со2н

п=5 (44) ОМе п =6 (45)

"О О СОСР

48

О

PhC02 у ОМе

О

2Е- 52,22 -53

но2с

0S03Na

АсО

RO

он

-К4"

50(2), 51 (£)

R-H, п =3 (54), п =5, Д (55);

R=Na, п =3, Д11 (60), п =3 (56), п=5, Д13(58); R=Me, п =3 (57), п = 5, Д13 (59).

Рис. 5 - Структура непредельных алкоксикислот

1.2. Ненасыщенные кислоты с разветвленной цепью и их производные

Для природных, содержащих кислородные функции, непредельных кислот с разветвленной цепью название, источник, биологическая активность и литературная ссылка на синтез, а также структура этих соединений приведены в соответствующих таблицах и рисунках: для моногидрокси- (61-69) (табл. 6, рис. 6), ди- и тригидрокси- (70-75) (табл. 7, рис. 7), полигидрокси-(76-82) (табл. 8, рис. 8), кето- (83-92) (табл. 9, рис. 9) и алкоксикислот (93101) (табл. 10, рис. 10).

Таблица 6 - Непредельные моногидроксикислоты

1 2 3 4

Амид (2/?),4-диметил-3-гидроксидодец-(3.2Г)-еновой кислоты (61), входящий в состав тумоновых кислот Цианобактерии Lyngbya majuscula и Schizothrix caldcóla [51 ]

1 -Гидроксифита- (2 Е,6Е, 10г, 14)-тетраен-18- овая кислота (62) Листья Calocedrus microlepic var. formosana [52]

Хризохламовая кислота (63) Кора Chryzochlamys ulei [53] Ингибитор активности р-днк-полимеразы [53]

Амид 5-метил-7-гидроксипентадека-(3£,5£)-диеновой кислоты, входящий в состав псевдотриеновой кислоты В (64) Метаболит Pseudomonas sp. MF 381-IODS Противомикробная активность[54] [54]

Керамид А (65) - первый пример природной С18-кислоты, содержащей при С15 метальную группу Динофлагеллята Coolia mo-notis [55] Эта уникальная кислота может использоваться как химический маркер, поскольку метилзамещенный нечетный атом угле-

рода очень редок и, возможно, характерен для С. топоШ и др. динофлагеллятов. Она может использоваться для прослеживания транспортировки и накопления веществ среди морских существ, которые являются частью сложных пищевых цепей [55]

Лаетипоровая кислота (смесь 66, 67) Пигмент из плодовых тел гриба ЬаеНрогия яЫркигеш [56]

Ацтекинолы А (68) и В (69) Морская губка Ре^огга яр [57]

он о

он

со2н

он

но2с

65

со2н

Рис. 6 - Структура непредельных моногидроксикислот

Таблица 7 - Непредельные ди- и тригидроксикислоты

1 2 3 4

Секо-плакортиды Н (70) и J (Дп)(71) Карибская морская губка Plakortis simplex [58] Цитотоксичная активность [58]

Аминокислота (72) — компонент противогрибковых пептидных микросклеродерминов Морская губка Mi-croscleroderma sp [59] Противогрибковая активность, особенно против Candida albicans [60] [61]

Дигидрокси- и тригидроксипен-таеновые кислоты входят в состав макролидных токсинов ми-колактонов А (73), В (74) и С (75) Mycobacterium ulcerans, вызывающая язву Buruli [62] Апоптическая активность [62] [63]

Таблица 8 - Непредельные полигидроксикислоты

1 2 3 4

Дрипеаморацеин А (76) Кора стеблей Drypetes armoracia Pax & Hoffin. [64]

Медиомицины (mediomy-cin) А (77), В (78) и клет-рамицин (clethramycin) (79) Streptomyces mediocidi-cus ATCC23936 [65] Противомикробная активность [65]

Кладионол (cladionol) А (80) и розельпины (roseli-pin) А (81) и В (82) Грибы Gliocladium sp [66-68] Поликетидные антибиотики. Соединение 80 показало цитотоксичность в отношении крысиной лейкемии Ы210 и человеческого рака кожи [66-68]

ОН ОН Вп

он

о \ ОН 'з OR1 80

AcQ ОН НО-

ОН h OR1 81,82

ОН он Я2= но, ' 5

ОН он

V (80,82)

(81)

Рис. 8 - Структура непредельных полигидроксикислот

Таблица 9 - Непредельные кетогидроксикислоты

1 2 3 4

Скалусамиды А (83) и В (84) - производные 2-метил-З-кетокислот Культуральная жидкость гриба Pénicillium citrinum, извлеченного из желудка морской рыбы [69] Противогрибковая активность против Cryptococcus neoformans и антибактериальная активность против Micrococcus luteus [69]

Форницин А (85) Плодоножки гриба Ga-noderma fornicatum [70] Умеренная цитотоксическая активность в отношении клеток Нер-2 [70]

Секокотомолид (seco-kotomolide) (86) Ствол Cinnamomum ко-toense [71] Противотуберкулезная [71]

Хафреофунгин (87) Культуральная жидкость MF6020 [72] Ингибитор (специфический) грибкового синтеза сфинго-липида[72] [73]

Поликетиды (88) и (89) Карибская морская губка Plakortis simplex [74] Противомалярийная активность [74]

Актиноплановые ки- Культуральная жидкость Ингибитор фарнезил- -

слоты А (90) и В (91) МА 7066 (AT СС 55532) [75] протеин трансферазы [75]

Скопаро�