Новые подходы к синтезу алкил- и арилзамещённых изоиндолин-1-онов на основе Pd-катализируемого гидрирования и гидрогенолиза тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук

На правах рукописи

меі^

Сагирова Жанна Рашидовна

Новые подходы к синтезу алкил- и арилзамещённых изоиндолин-1-онов на основе Р(!-катализируемого гидрирования и гидрогенолиза

02.00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

о!;:;;;! ¿оіз

005061001

Москва - 2013 г.

005061001

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук Лаборатория асимметрического катализа

Научный руководитель: д.х.н., проф. Виноградов Максим Гаврилович

Официальные оппоненты:

д.х.н., вед.н.с. Моисеев Сергей Константинович ИНЭОС РАН.

д.х.н., вед.н.с. Васильев Андрей Александрович ИОХ РАН.

Ведущая организация - Федеральное государственное бюджетное

образовательное учреждение высшего профессионального образования Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова (химический факультет)

Защита состоится 25 июня 2013 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 002.222.01 при ИОХ РАН по адресу: 119 991, Москва, Ленинский проспект, 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН.

ЛЗ

Автореферат разослан .... мая 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 002.222.01, д.х.н. С) 0 Родиновская Людмила Александровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Замещённые изоиндолин-1-оны являются структурными фрагментами некоторых природных алкалоидов, таких как невамин, хиленин, ленноксамин. Они представляют также интерес для получения нейролептиков, например, аналогов пазиноклона и пагоклона, ингибиторов ферментов, а также сосудорасширяющих, анестезирующих и других фармакологически активных соединений. Существующие методы синтеза изоиндолин-1-онов с алкильными, арильными и другими заместителями в гетероциклическом кольце, в особенности хиральных производных, как правило, многостадийны и требуют применения стехиометрических количеств металлорганических реагентов. В этой связи актуальной задачей является разработка новых эффективных подходов к синтезу замещённых изоиндолинонов, в том числе хиральных, основанных на использовании каталитических процессов как в традиционных растворителях, так и в нетрадиционных средах, таких как С02 и ионные жидкости, отвечающих требованиям «зелёной химии».

Цель работы. Целью диссертационной работы является разработка удобных методов синтеза алкил- и арилзамещённых изоиндолин-1-онов, в том числе их производных, из доступных 2-ацилбензойных кислот на основе Рс1-катализируемых реакций гидрирования непредельных предшественников и гидрогенолиза гидроксилактамов.

Научная новизна и практическая ценность работы. Разработан принципиально новый подход к синтезу алкил- и арилзамещённых изоиндолин-1-онов, в том числе нерацемических, на основе ранее не исследованных Рс1-катализируемых реакций гидрирования их 3-метилидензамещённых предшественников и гидрогенолиза по связи С-О З-гидроксиизоиндолин-1-онов. На основе изучения кинетики гидрогенолиза и изотопного состава конечного продукта при проведении реакции в дейтерированном растворителе (МеОЭ) предложен наиболее вероятный механизм Рс1-катализируемого гидрогенолиза через промежуточное образование циклических ацилиминиевых ионов. Полученные результаты позволяют предположить участие в каталитическом цикле анионных гидридных комплексов Рс1(0). Впервые показана возможность

асимметрического каталитического гидрирования экзоциклической двойной связи З-алкилиденизоиндолин-1-онов на примере реакций, катализируемых ионными комплексами палладия и иридия с бисфосфиновыми и фосфинооксазолиновыми лигандами.

На примере палладий-катализируемого диастереоселективного гидрирования З-апкилиденизоиндолин-1-онов, содержащих хиральный индуктор, найден оптимальный в соответствии с требованиями «зелёной химии» растворитель: ионная жидкость (ИЖ), содержащая СОг высокого давления. Диастереоселективность в среде ИЖ [bmim]+OTf ~ -С02 составила 80% de, причём в случае использования Pd(OAc)2 как предшественника катализатора гидрирование происходит в трёхфазной системе скС02 - ИЖ с растворенным субстратом, насыщенная С02 (CXL) - Pd(0), где металлический палладий представляет собой тонкую дисперсию в слое CXL (C02-expanded liquid).

Степень достоверности. Достоверность результатов обеспечивается тем, что синтезированные соединения охарактеризованы следующими методами: элементный анализ, спектроскопия ЯМР 'Н, ,3С, масс-спектрометрия высокого разрешения, ИК-спектроскопия, рентгеноструктурный анализ. Диастереомерный состав соединений определяли методом ЯМР, а энантиомерный избыток методами поляриметрии и ВЭЖХ.

Апробация результатов. Результаты работы докладывались на следующих научных конференциях: 1) 9th International congress of young chemists "YoungChem" (Oct 12-16, 2011, Cracow, Poland). 2) VI Всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием "Менделеев-2012" (3-6 апреля 2012, Санкт-Петербург). 3) VII Всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием по химии и наноматериалам "Менделеев-2013" (2-5 апреля 2013, Санкт-Петербург).

Публикации. Основное содержание диссертационной работы изложено в 2 статьях и 3 тезисах докладов на конференциях.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного

обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка сокращений

С/з

и списка литературы. Работа изложена наг.х страницах, включает _13 схем, 8 рисунков и 10 таблиц.

Выражаем глубокую признательность:

Отделу структурных исследований ИОХ РАН, руководитель -чл.-корр. РАН В.П. Анаников, особая благодарность сотрудникам отдела к.х.н. Л.Л. Хемчяну за проведение энантиомерного хроматографического анализа и инж.-иссл. И.В. Чистякову за помощь в исследовании катализаторов методом эмиссионной электронной микроскопии; к.х.н. Ю.В. Нелюбиной (лаборатория рентгеноструктурных исследований ИНЭОС РАН) за проведение рентгеноструктурного анализа; к.х.н. И.В. Кучурову (лаборатория тонкого органического синтеза № 11 ИОХ РАН) за предоставленную возможность проведения опытов в среде скС02.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Обычно в качестве интермедиатов в синтезе замещённых изоиндолин-1-онов используют гидроксилактамы (А), получаемые посредством присоединения реагентов Гриньяра к одной из карбонильных групп фталимида (схема 1).

Схема 1

А в

Я и Я' - Н, А1к или Аг

Под действием протонной кислоты или кислоты Льюиса гидроксилактамы (А) способны образовывать промежуточные ацилиминиевые ионы (В), последующее гидридное восстановление которых приводит к 3-замещённым или 2,3-дизамещённым изоиндолин-1-онам. Недостаток такого двухступенчатого восстановления ("ионного гидрирования") заключается в том, что требуется значительный (вплоть до пятикратного) избыток гидридного реагента по отношению к гидроксилактаму (А). Кроме того, высокая кислотность реакционной среды может вызвать нежелательные побочные процессы.

В данной работе предложен принципиально новый подход к синтезу изондолин-1-онов, содержащих алкильные и арильные заместители в положениях 2 и/или 3 (схема 2). Разработанная методология основана на простых реакциях гидрогенолиза по связи С-0 гидроксилактамов (путь 1) и гидрирования непредельных соединений (путь 2) молекулярным водородом в присутствии палладиевых катализаторов. Гидрирование непредельных соединений с хиральными заместителями при атоме азота позволяет синтезировать гетероциклические синтоны, содержащие нерацемический изоиндолиноновый фрагмент.

Схема 2

О

Я = Ме, РЬ; Я' = Н, А1к, Аг

1. Рс1-Ката л из и рус м ы й гидрогецолиз З-гидроксиизоиндолин-1-онов по связи С-О

В настоящей работе мы описываем первые примеры катализируемого палладием гидрогенолиза по связи С-О гидроксилактамов типа (А) молекулярным водородом. Об этой реакции, насколько нам известно, в литературе ранее не сообщалось.

1.1. Синтез рацемических тоиндопип-1-онов

Исходные гидроксилактамы 2 получены амидированием метиловых эфиров 2-ацилбензойных кислот 1 аммиаком или низшими аминами Ы'МНг (Я1 = Ме, Е1), либо амидированием этих кетокислот методом смешанных ангидриров (схема 3).

У 0 МсОН, Н"

Схема 3 О

О

но я

Ы-Я'

о

1а, Ь

Я

2а-к

4а-к

0ClCOOEt,EtзN О) Я'ЫН2

1а: Я = Ме; 1Ь: Я = РЬ 2<1: Я = Ме, Я' = Е1:;

2а: Я = Ме, Я' = Н; 2е: Я= РЬ, Я'= Е1;

2Ь: Я = РЬ, Я' = Н; 2Р. Я = Ме, Я' = Вп;

2е: Я = Ме, Я' = Ме; 2g: Я = РЬ, Я' = Вп;

2И: Я = Ме, Я' = 4-МеОС6Н4СН2; 2г. Я = РЬ, Я' = Г-Ви; 2^ Я = Ме, Я' = 4-МеОС6Н4; 2к: Я = РЬ, Я' = 4-МеОС6Н4

Гидроксилактамы 2 представляют собой циклическую форму амидов соответствующих 2-ацилбензойных кислот. Для большинства полученных субстратов циклическая форма 2 значительно более стабильна, чем их открытая форма. Гидроксилактам 2Ь синтезирован присоединением РЬГ^Вг к фталимиду.

В качестве катализатора использовали Рс1(1%) на сибуните - высокопористом углеродном носителе. Как оказалось, гидрогенолиз гидроксилактамов легко протекает в МеОН при комнатной температуре. Для большинства исследованных субстратов полная конверсия достигается через 2 ч, и образуются изоиндолиноны 4 как единственные (ЯМР 'Н) продукты реакции.

Как следует из таблицы 1, на эффективность гидрогенолиза испытанных субстратов сильное влияние оказывает природа заместителей в положениях 2 и 3. Наиболее высокую реакционную способность проявляют 2,3-дизамещённые гидроксилактамы с более объемными заместителями при атоме азота, тогда как 3-метилзамещённые гидроксилактамы 2а и 2с оказались значительно менее активными. Однако, добавление кислотного сокатализатора (НС1) позволило добиться полной конверсии субстратов 2а и 2с также за 2 ч при комнатной температуре.

Реакционная способность 3-метилзамещённых гидроксилактамов 2 оказалась намного выше по сравнению с 3-фенилзамещёнными субстратами, содержащими одинаковые амидные фрагменты.

Таблица 1 - Гидрогенолиз гидроксилактамов 2 и амида 5 "

Опыт Субстрат Время (ч) Конверсия 5 (%)

1 2а 2 7

2" 2а 2 100

3 2Ь 2 100

4 2с 2 4

5 2с 20 10

бь 2с 2 100

7 2(1 2 100

8 2е 20 100

9 2І 2 100

10 2я 20 100

11 21і 2 100

12 2І 2 100

13 2к 20 50

14 5 20 52

"Условия реакции: 0.37 ммоль 2 или 5, Рс1 (1%)/С,

мольное отношение [2 или 5]/[Рс1] = 100, МеОН (3 мл), 20 атм Нг, 22 "С. ь В качестве сокатализатора добавлен НС1 (20 мол. % в пересчете на субстрат) в виде 1.38 н раствора в диоксане.

Амидирование у-кетокислоты 1Ь стерически затрудненным тре/и-бутиламином привело первоначально к образованию только открытой формы бензамида 5 (схема 4).

Схема 4

5 2і 4І

Можно было предположить, что в условиях Рс1-катализируемого восстановления окажется возможной циклизация открытой формы амида 5 в лактам 2\ с последующим его гидрогенолизом по связи С-О. Проведенный эксперимент подтвердил это предположение: после восстановления в течение 20 ч реакционная смесь содержала циклический интермедиат 21 и изоиндолинон 41 в мольном отношении 1:1.

1.2. Синтез нерацемических изоиндотш-1-онов

Исходные хиральные гидроксилактамы 21-о синтезированы стандартным методом смешанных ангидридов (схема 5).

ОН

/) CICOOEt, Et3N /;) R'NH2

н2|

Pd/C

ОН

о

N-R

la

2l-o

41-o

R:

В качестве основного модельного субстрата выбран гидроксилактам 21 с (5)-1-фенил-1-этильным заместителем при атоме азота. Гидроксилактам получен в виде смеси двух диастереоизомеров в соотношении 2:1. Путем дробной кристаллизации продуктов удалось выделить один из диастереоизомеров 21, угол вращения которого [a]D20 +89° (с 0.75, CH2CI2), тогда как для смеси диастереоизомеров 21 [a]D -18° (с 1, СН2С12). Очевидно, выделенный изомер является минорным компонентом. Методом РСА было установлено, что этот изомер имеет конфигурацию (R) хирального центра С-3.

В таблице 2 приведены результаты Pd-катализируемого гидрогенолиза гидроксилактамов с различными хиральными заместителями при атоме азота.

При проведении гидрогенолиза индивидуального изомера (l'S,3R)-2l в выбранных условиях в метаноле (опыт 1) диастереоселективность реакции составила 45% de. В то же время, при использовании субстрата, представляющего смесь двух диастереоизомеров (2:1), диастереоселективность была более, чем в 2 раза ниже (опыт 2). В толуоле реакция протекала медленнее, чем в метаноле, а величина de составила только 7% de (опыт 3). Во всех опытах с субстратом 21 преобладающим продуктом гидрогенолиза был правовращающий диастереоизомер 41.

Гидрогенолиз пространственно более затрудненных субстратов 2п,о, содержащих при атоме азота, соответственно, ЛЦ7?)-1-(1-нафтил)-1-этильную (соотношение диастереоизомеров 3:1) и Лг-(/?)-этилоксикарбонилбензильную группу (соотношение диастереоизомеров 4:1) не привел, против ожидания, к увеличению диастереоселекшвност.

Таблица 2 - Гидрогенолиз гидроксилактамов 21, п, о

№ Субстрат Растворитель Температура (°С) Время (Ч) Конверсия (%) йе (%)

1 (Г5,ЗЯ)-21 МеОН 20 2 93 45

2 (Г5',35)-21 + (Г5,ЗЙ)-21 МеОН 20 2 100 20

3 (1'5,35)-21 + (Г5,Зй)-21 Толуол 20 2 56 7

4 (1'Л,ЗЛ)-2п+(ГД,35)-2п МеОН 20 2 22 15

5 (ГД,ЗЛ)-2о + (Гй,35)-2о МеОН 60 6 60 12

1.3. Возможные механизмы Рй-катализируемого гидрогенолиза гидроксилактамов молекулярным водородом Можно было предположить, что найденная реакция Р<1-катапизируемого гидрогенолиза гидроксилактамов 2 молекулярным водородом при её проведении в полярной среде (МеОН) имеет механизм, включающий образование промежуточных ацилиминиевых интермедиатов В, как это имеет место при использовании ионного гидрирования субстратов 2 системами сильная кислота - гидридный реагент (схема 1).

Для проверки этого предположения был осуществлен Рс1-катализируемый гидрогенолиз гидроксилактама 2{ в МеСЮ и проведён анализ изотопного состава продукта реакции 4(.

Ранее в лаборатории было установлено, что в процессе гидрирования прохиральной кетогруппы в МеСЮ в присутствии рутениевого катализатора в мягких условиях происходит изотопный обмен между молекулярным водородом и дейтерометанолом, вызывающий образование каталитически активных дейтеридных рутениевых комплексов (схема б, М = 11и). Последние участвуют в гидрировании связи С=0, вызывая обогащение продукта дейтерием по активному центру (Известия АН. Сер. хим. 2007, №3,531).

и

Схема 6

М ^ МеСЮ Н

нто 9 +

Это давало основание предположить возможность такого дейтерообмена в Рсі-катализируемой реакции гидрогенолиза по связи С-О гидроксилактамов 2 (схема 7).

Действительно, в результате гидрогенолиза субстрата 2{ в МеСЮ из реакционной среды выделен изоиндолинон 4{, содержащий, по данным ЯМР 'Н, 75% дейтерия в положении С(3). По-видимому, в процессе Рсі-катапизируемого гидрогенолиза, также как и в ранее исследованной реакции Ли-катализируемого гидрирования, имеет место гетеролиз молекул Н2 на атомах Рсі(О) (стадия іі) с образованием ионных интермедиатов О и Е, которые участвуют в последующем НЮ-обмене с дейтерометанолом благодаря быстро протекающим стадиям (ш-у) каталитического цикла с участием интермедиатов Е - С (схема 7).

Очевидно, что наряду с рассмотренным выше двухступенчатым механизмом превращения гидроксилактамов 2 в изоиндолиноны 4, включающим образование ацилиминиевого ионного интермедиата В и его последующее восстановление гидридными частицами Рс1-Н (в МеОН) или Р(Ы) (в МеОО), необходимо также рассмотреть возможность трёхступенчатого механизма, в соответствии с которым

Схема 7

('О

РІ10 7*"

С

ацилиминиевый ионный интермедиат вначале подвергается депротонированию, образуя промежуточный 3-метилидензамещённый гетероцикл 3, являющийся непосредственным предшественником конечного продукта 4 (схема 8).

Схема 8

2 3 4

R' = Alk или Ar

В этом случае можно было ожидать, по крайней мере при небольших конверсиях гидроксилактама, присутствия в реакционной смеси 3-метилидензамещённого изоиндолинона 3, а также наличия дейтерия в метальной группе продукта 4 при проведении реакции в МеСЮ. Однако эксперименты, проведённые в стандартных условиях (без участия каких-либо сокатализаторов) показали отсутствие того и другого.

Так, при проведении Рс1-катализируемого гидрогенолиза субстрата 21 ([21]/[Рс1] = 1000) в отсутствие кислотного сокатализатора оказалось, что в ходе реакции образуется единственный продукт - изоиндолин-1-он 41 и помимо 41 в реакционной смеси фиксируется (ЯМР 'Н) только исходный гидроксилактам 21 на всём протяжении процесса (рисунок 1).

■ Продукт

гидрогенолиза 41 ♦ Исходный гидроксилактам 21

0 5 10 15 20

Время (ч)

Рисунок 1 - Зависимость состава реакционной смеси от времени реакции в отсутствие сокатализатора HCl. Мольное отношение [21]/[Pd] = 1000, МеОН (3 мл), 20 атм Н2, 22 °С.

Вместе с тем, как указывалось выше (раздел 1.1.)> Для полного завершения гидрогенолиза двух испытанных субстратов 2а и 2с требовалась модификация стандартных условий, а именно, наличие в реакционной среде помимо палладиевого катализатора также кислотного сокатализатора (НС1). В этой связи нами изучена также зависимость состава реакционной смеси от продолжительности реакции с участием сокатализатора НС1 (20 мол. % по отношению к субстрату) (рисунок 2).

Время (ч)

Рисунок 2 - Зависимость состава реакционной смеси от времени реакции в присутствии НС1. Мольное отношение [21]/[Р£1] = 1000, МеОН (3 мл), НС1 (20 мол. %), 20 атм Н2, 22 °С.

Из рисунка 2 видно, что, в отличие от процесса в стандартных условиях (без сокатализатора), в присутствии НС1 процесс гидрирования проходит через образование метилиденового интермедиата. В данном случае термин «гидрогенолиз» может быть использован лишь условно: в действительности в кислых условиях имеет место трёхступенчатый процесс (см. схему 8), включающий последовательные стадии дегидроксилирования (;'), депротонирования (н) и каталитического гидрирования (ш). Последний процесс (;'/'/') далее исследован нами как новый стереоселективный подход к синтезу замещённых изоиндолинонов.

2. Диастереоселективное гидрирование N-замещённых З-алкилиденизоиндолин-1-онов

2.1. Гидрирование на катализаторе І'сІ/С

В качестве основного модельного субстрата для изучения диастереоселективного гидрирования выбран субстрат 31, содержащий при атоме азота хиральный 1-фенил-1-этильный фрагмент. Этот субстрат и его аналоги были синтезированы в три стадии исходя из доступной 2-ацетилбензойной кислоты (схема 9).

Схема 9 О

ы-я

о ОН

о

/) CICOOEt, Et3N он «)R*NH2

EtONa/EtOH

О

V *

N-R

la

21-n

31-n

'T*

R:

1 m

Как и в предыдущих экспериментах по гидрогенолизу гидроксилактамов 2, в качестве катализатора гидрирования непредельных субстратов 31-п использовали металлический палладий, нанесённый на высокопористый углеродный носитель сибунит. Было обнаружено, что природа растворителя влияет как на скорость, так и на диастереоселективность реакции (таблица 3). В полярных растворителях (водный диоксан, спирты) процесс протекал со сравнительно невысокой диастереоселективностью (20-30% de). Наибольшее значение de (46%) достигнуто при проведении гидрирования в толуоле (опыт 1). Диастереоизомеры 41 разделили методом колоночной хроматографии. В результате преобладающий левовращающий диастереоизомер выделен в индивидуальном виде [a]D20 -58° (с 0.8, CH2CI2).

Таблица 3 - Диастереоселективное гидрирование субстратов 31-п "

Опыт Субстрат Растворитель Время (ч) йеь (%)

1 31 Толуол 2 46

2 31 Диоксан 4 <5

3 31 Диоксан - Н20 (2.5 об.%) 2 20

4 31 Метанол 1 28

5 31 Этанол 1 32

6 31 Трифторэтанол 1 20

7 Зш Толуол 2 40

8 Зпс Толуол 7 30

" Катализатор - Рс1(1%)/сибунит, мольное отношение [31,ш]/[Рс1] =200, 20 атм Н2, 45 °С,

конверсия субстрата 100%.

4 По данным ЯМР 'Н. с Мольное отношение [Зп]/[Рё] = 100, 60 °С.

Можно было предположить, что введение в субстрат более объемного 1-(1-нафтил)этилыюго заместителя при атоме азота приведет к увеличению диастереоселективности. Однако, при проведении гидрирования субстрата Зп в толуоле, наоборот, происходило даже некоторое снижение величины с1е по сравнению с гидрированием субстрата 31 (таблица 3, ср. опыты 1 и 8).

С целью дальнейшего повышения диастереоселективности гидрирования нами изучена возможность модифицирования катализатора хиральными соединениями с функциональными группами, способными координироваться с палладием, на примерах реакции с субстратами 31-п. При этом было найдено, что значительное увеличение стереоселективности гидрирования наблюдается при модифицировании катализатора хиральными аминоспиртами (таблица 4). Вместе с тем, оказалось, что такое модифицирование катализатора вызывает снижение скорости гидрирования: полная конверсия субстрата может быть достигнута в МеОН только за 20 ч при 60 °С. Вероятно, каталитическая активность палладия уменьшается в результате его комплексообразования с аминоспиртом.

Из таблицы 4 видно, что при модифицировании катализатора хиральными аминоспиртами диастереоселективность реакции возрастает как в неполярной среде (толуол), так и в полярных растворителях (водный диоксан, метанол). Максимальное значение с1е (67%) при гидрировании субстрата 31 достигнуто в среде метанола

(см. опыт 3). Однако, при гидрировании субстрата Зт с (Д)-1-фенил-1-этильным заместителем у атома азота (оптический антипод субстрата 31) диастереоселективность составила всего 27% ¿г (опыт 7). Очевидно, условию взаимного конфигурационного соответствия координированного палладием (-)-цинхонидина и субстрата лучше отвечает диастереоизомер 31.

Таблица 4 - Диастереоселективное гидрирование субстратов 31-п на катализаторе Рс1/С, модифицированном хиральными аминоспиртами "

ОН

I

Цинхонидин

II

III

IV

Опыт Субстрат Модификатор Растворитель Конверсия (%) ¿Є (%)

1 31 I Толуол 67 55

2 31 I Диоксан - Н20 (2.5 об.%) 90 60

3 31 I Метанол 100 67

4 31 II Метанол 100 57

5 31 III Метанол 100 55

6 31 Метанол 100 38

7 Зт I Метанол 87 27

8 Зп I Метанол 100 50

" Мольное отношение [3]/[Рё] = 100, [модификатор]/[Р(1] = 2, 20 атм Н2, 60 °С, 20 ч.

Для изучения влияния заместителя при двойной связи метиленового субстрата на диастереоселективность гидрирования синтезирован субстрат 7 (схема 10).

о>

0 РІі

(ррь)3рас12

СиІ, Е13М, ОМР її) КаОЕі/ЕіОН

Схема 10

Оказалось, что скорость гидрирования непредельного субстрата 7 с тризамещённой двойной связью существенно ниже, чем субстрата с метилиденовой группой. Максимальная диастереоселективность (54% йе) достигнута при модифицировании катализатора цинхонидином.

2.2. Диастереоселективное гидрирование субстрата 31 в присутствии палладиевых катализаторов, не содержащих носителя

В реакции гидрирования непредельных изоиндолинонов, помимо катализатора Рс1/С, изучены также соли и комплексы палладия в различных средах (таблица 5). Наиболее высокая диастереоселективность (58% йё) наблюдается при гидрировании в присутствии ацетата палладия в среде толуола (опыт 3).

Таблица 5 - Диастереоселективное каталитическое гидрирование субстрата 31 в

присутствии соединений палладия "

Опыт Катализатор (С) Время (ч) Растворитель Конверсия (%) ¿е (%)

1 Рс1(ОАс)2 2 МеОН 100 17

2 Ра(ОАс)2/(І)4 2 МеОН 100 40

3 Рс1(ОАС)2 2 Толуол 100 58

4 Рс1(ОСОСРз)2 2 Толуол 100 33

5 Рсі,(сіЬа)з 2 Толуол 100 36

6 ра(ррь,)2сі2 20 Толуол 10 -

7 1Г+(СОО)2(ВА11Р)"с 24 Толуол 100 <5

8 11ЮТГ(сос1)2' 20 Толуол 30 <5

" Мольное отношение [31]/[С] = 50, 20 атм Н2, 60 °С 4 Мольное отношение [1]/[С] = 2;с [31]/[С] = 100

Для сравнения, в гидрировании субстрата 31 в качестве катализаторов испытаны также комплексы родия и иридия, однако, в их присутствии реакция протекала медленно (> 20 ч) и нестереоселективно (таблица 5, опыты 7 и 8).

Нами изучены условия формирования катализатора из ацетата палладия. В процессе гидрирования с катализатором Р<1(ОАс)2, РсІ(ІІ) сразу же превращается в Рс1(0), выпадая в виде чёрного осадка. После проведения гидрирования в толуоле (опыт 3), образовавшийся осадок был изучен методом электронной микроскопии. На

рисунке 3 (В) видно, что частицы палладия образуют кластеры размером 200-500 нм, тогда как Р(3/сибунит (рисунок 3, А) имеет неравномерное распределение металла по поверхности углерода, и размеры частиц металла находятся в пределах 2-5-10"' нм. Несмотря на это различие, оба типа палладиевых катализаторов проявляют достаточно высокую активность и обеспечивают умеренную диастереоселективность.

V ' • '."*1 • .г/' ' * aJBM|f 1 ; •

А. Pd/сибунит В. Pd полученный при восстановлении Pd(OAc)2 в толуоле

Рисунок 3 - Снимки, полученные методом эмиссионной электронной микроскопии. А: частицы палладия, нанесенного на сибунит (увеличение х 10000, цена деления масштабной линейки 5000 нм); В: Pd после восстановления Рё(ОАс)г в толуоле (увеличение * 100000, цена деления масштабной линейки 500 нм)

2.3. Гидрирование в сверхкритическом диоксиде углерода и ионных жидкостях'

В последнее время в органическом синтезе значительное внимание уделяется использованию удовлетворяющих требованиям «зелёной химии» альтернативных типов растворителей, таких как, вода, ионные жидкости и сверхкритические флюиды, а также их комбинации.

В данном разделе представлены результаты гидрирования модельного непредельного лактама 31 при использовании в качестве растворителей ионных жидкостей и скСО, в присутствии следующих катализаторов: палладий на углеродном носителе и катализатор на основе ацетата палладия, сформированный in situ.

* Результаты работы, приведенные в этом разделе, получены в совместном исследовании с лабораторией тонкого органического синтеза ИОХ РАН с участием к.х.н. И.В. Кучурова.

В присутствии нанесенного катализатора в среде сверхкритического диоксида углерода (скС02) реакция протекала полностью с диастереоселективностыо 41 %<1е за 2 ч при 50 °С. Катализатор на основе ацетата палладия в среде скС02 оказался менее эффективным. В сопоставимых условиях в его присутствии образовывался продукт с диастереоселективностью 31% ¿/е (таблица 6, опыты 1 и 2). Существенно повысить эффективность гидрирования позволило применение бинарной системы растворителей ИЖ - скС02 (опыты 4-6). При этом наилучший результат (80% с1е) в присутствии различных ионных жидкостей был получен при использовании системы [Ьппт]+СЯТ скС02 (опыт 4).

Таблица 6 - Диастереоселективное гидрирование субстрата 31 в среде скС02 и ИЖ - скСО/

Опыт Катализатор (С) Растворитель Конверсия (%) de (%)

1 Pd/сибунит скС02 100 41

2 Pd(OAc)2 скС02 100 32

3 Pd(OAc)2 [bmim]+OTf~ 10 -

4 Pd(OAc)2 [bmim]+OTf " - скС02 100 80

5 Pd(OAc)2" [bmim]+BF4~ - скС02 100 52

6 Pd(OAc)2 [bmim]+PF6~ - скС02 100 45

а ИЖ — ионная жидкость, bmim - 1-бутил-З-метилимидазолий; мольное отношение [31]/[С] = 50, 20 атм Н2, р(,„И|) = 120 атм, 50 °С, 2 ч. b Мольное отношение [ИЖ]/[31] = 6

С целью визуального наблюдения за изменением фазового состояния реакционной смеси в процессе реакции опыты проводили в реакторе с сапфировым окном. Оказалось, что при проведении гидрирования как в скС02, так и в системе ИЖ — скС02 реакция протекает в фазе CXL (С02 -expanded liquid), при этом в первом случае - в фазе субстрата, насыщенного С02, а во втором - в фазе ИЖ, насыщенной С02, однако во втором случае катализатор равномерно распределён в ИЖ в виде тонкой дисперсии, в которой кластеры Pd(0) имеют значительно большую суммарную поверхность, чем кластеры, образованные в фазе CXL чистого субстрата. Кроме того, фаза CXL обладает меньшей вязкостью по сравнению с чистой ионной жидкостью, что способствует увеличению растворимости в ней водорода.

3. Энантиоселективное каталитическое гидрирование субстратов З^И

В качестве модельных прохиральных субстратов для изучения асимметрического каталитического гидрирования непредельных предшественников алкил- и арилзамещённых изоиндолин-1-онов нами выбраны З-метилиден-ІУ-бензилизоиндолин-1-он (31) и 3-метилиден-А'-(4-метоксибензил)изоиндолин-1-он (ЗЬ) (схема 11), легко получаемые в три стадии из 2-ацетилбензойной кислоты аналогично схеме 9 (раздел 2.1.).

Схема 11

ра-і

Рсі-2 Ріі-З Р(1-4 Іг-1:

Л\

н2

ЗГ: Я = Н; ЗЬ: Я = ОМе 4Т, Ь

Катализаторы (Са1):

Р(і(ОАс)2 + (Я)-ВШАР РС1(ОАС)2 + (5)-ВП\ГАР Р<І(ОАС)2 + (янтарное РС1(ОАС)2 + (Д,Д)-/-Рг-0иРН08 [(СОО)21Г]+(ВА11Р)- + (Д)-г-Рг-РНОХ

Я

САЫ

МеС№Н20 (3/1) Я=ОМе

О

ш

Ь с

ЪС

1г-2: (ССЮ)1гС12 + (Д)-і-Рг-РНОХ Іг-3: (Л',^')-[(СОО)1г(РТЬгсРНОХ)]"(ВД11Р) Іг-4: [(СОО)21г]+(ВАМу + (Й)-ВШАР 1г-5: [(СОП)2[г]"(ВЛЮ;) + (Л^УЫРНСК Ші-1:[Ші(СОО)2]*ТГО- + (Д)-ВШАР

oK.hr"1

М.; О ВАШ7 -

РЬГ

(ВАРРГ

(5,,5)-[(СОО)1г(РТЬгеРНОХ)]+(ВАКР)"

РЬ,Р.

1 2 (Л)-(+)-ВПМАР

РРЬ,

■РРЬ,

/-Рг'

/-Рг

РО

•О

-о

/-Рг""

7- Рг /-Рг

/-Рг-РНОХ

(й,й)-/-Рг-0иРН08

По данным тестирования эффективности хиральных комплексов различных переходных металлов (Pd, Ir, Rh) в энантиоселективном гидрировании непредельного субстрата 3f (таблица 7, опыты 1-8), лучшие результаты показали комплекс палладия с лигандом (R)-BINAP (катализатор Pd-1, опыты 1, 2), а также иридиевые комплексы 1г-1 и Ir-З с фосфинооксазолиновыми лигандами (Л)-/-Рг-РНОХ и (S,,S)-PThrePHOX, соответственно (опыты 5, 6). Катализатор Rh-1 оказался неэффективным (опыты 7, 8), также как и родиевые катализаторы, полученные in situ из предшественника [Rh(COD)2]+TfO ~ и лиганда (/?)-SYNPHOS, а также из того же предшественника и лиганда (/?,tf)-/-Pr-DUPIIOS.

Таблица 7 - Энантиоселективное гидрирование субстратов 3f и 3h

Опыт Cat' Растворитель [3]/[С] [L]/[C] р(Н2) (атм) Температура (°С) Время (Ч) Конверсия (%) ее («) (%)

Гидрирование 3-метилиден-Ы-бензилизоиндолин-1-она (3f)

1 Pd-1 Толуол 50 2 20 60 20 83 +21.2 -

2 Pd-1 MeOH 50 2 20 60 20 100 +17.0 -

3 Pd-3 Толуол 50 2 20 60 20 100 +7.2 -

4 Pd-4 Толуол 50 2 20 60 20 100 +1.3 -

5 Ir-1 Толуол 50 1 80 50 24 92 -24.7 -

6 Ir-3 Толуол 50 - 55 50 24 100 +20.1 -

7 Rh-1 Толуол 100 1 20 60 8 100 +0.9 -

8 Rh-1 МеОН 100 1 20 60 8 100 +1.8 -

Гидрирование 3-метилиден-М-(4-метоксибензил)изоиндолин-1 -она (3h)

9 Pd-1 Толуол 50 2 20 60 20 100 +2.5 <5

10 Pd-1 МеОН 50 2 20 60 20 100 +4.9 8

11 Pd-3 Толуол 50 2 20 60 20 86 ~0 <5

12 Ir-3 Толуол 100 - 20 60 24 100 +12.4 25

13 Ir-3 МеОН 100 - 40 60 24 100 +10.4 17

14 Ir-4 Толуол 50 1 20 60 24 92 +16.5 27

15 Ir-5 Толуол 50 1 10 60 24 91 +16.3 26

"Растворитель для определения [а]о — СНгСЬ-

Для качественной оценки энантиоселективности гидрирования использовали поляриметрический метод посредством измерения угла оптического вращения продуктов реакции и определения величины [a]D. В связи с тем, что литературные

данные для значений [а]о, относящихся к хиральным З-метилизоиндолин-1-онам, известны только для соединений, не имеющих заместителя при атоме азота, определить абсолютную конфигурацию преобладающего энантиомера и его энантиомерный избыток посредством соотнесения экспериментальных и литературных поляриметрических данных не было возможным. Выходом из сложившейся ситуации послужило использование в качестве субстрата 3-метилиден-Лг-(4-метоксибензил)изоиндолин-1-она (3h), так как 4-метоксибензильная группа может быть удалена посредством окисления продукта гидрирования 4h церийаммонийнитратом, что дает известный хиральный З-метилизоиндолин-1-он.

Из испытанных катализаторов гидрирования субстрата 3h (таблица 7, опыты 9-15) более высокая энантиоселективность наблюдалась для иридиевого комплекса Ir-З с фосфинооксазолиновым лигандом (S,S}- PThrePHOX (опыты 12, 13) и катализаторов 1г-4 и 1г-5 с хиральными лигандами BINAP и SYNPHOS, соответственно, в среде неполярного толуола (опыты 14, 15). При этом максимальный уровень асимметрической индукции в гидрировании субстрата 3h, также как и субстрата 3f был сравнительно невелик - не более 27% ее (опыт 14). Абсолютная конфигурация преобладающего энантиомера в этом опыте была установлена как R.

Таким образом, среди исследованных катализаторов асимметрического гидрирования субстратов 3f,h, умеренную энантиоселективность показали палладиевые и иридиевые комплексы при проведении реакции в неполярном растворителе (толуол), причём их эффективность в значительной степени определяется природой исходного субстрата. Родиевые комплексы оказались неэффективными катализаторами в гидрировании тех же субстратов независимо от природы связанного металлом хирального лиганда.

ВЫВОДЫ

1. Разработан принципиально новый подход к синтезу алкил- и арилзамещённых изоиндолин-1-онов, в том числе нерацемических, на основе гидрирования их 3-метилидензамещённых предшественников и гидрогенолиза по связи С-О

З-гидроксиизоиндолин-1-онов в присутствии нанесённых и металлокомплексных палладиевых катализаторов.

2. На основе изучения кинетики Р(1-катализируемого гидрогенолиза З-гидроксиизоиндолин-1-онов и изотопного состава конечного продукта при проведении реакции в метаноле-^; предложен наиболее вероятный механизм гидрогенолиза, включающий промежуточное образование циклических ацилиминиевых ионов и их последующее восстановление участвующими в каталитическом цикле анионными палладийгидридными интермедиатами.

3. Осуществлено диастереоселективное каталитическое гидрирование экзоциклической двойной связи З-алкилиденизоиндолин-1-онов, содержащих хиральный индуктор при амидном атоме гетероцикла. Наиболее высокая диастереоселективность достигнута при использовании в качестве катализатора Р(3(0), модифицированного (-)-цинхонидином.

4. На примере палладий-катализируемого гидрирования 3-метилиденизоиндолин-1-она, содержащего при амидном атоме азота хиральный индуктор, найден оптимальный в соответствии с требованиями «зелёной химии» растворитель: ионная жидкость -трифлат 1-бутил-З-метилимидазолия, насыщенная СОг высокого давления, диастереоселективность в которой составила 80% с1е.

5. Показана возможность асимметрического гидрирования прохиральных З-алкилиденизоиндолин-1-онов при катализе ионными комплексами палладия и иридия с бисфосфиновыми и фосфинооксазолиновыми лигандами.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:

1. Ж.Р. Сагирова, О.В. Турова, Е.В.Стародубцева, М.Г.Виноградов, Диастереоселективное гидрирование N-замещенных З-метиленизоиндолин-1-онов, катализируемое палладием // Известия Академии наук. Серия химическая 2012, № 6, 1124-1128.

2. Ж.Р. Сагирова, О.В. Турова, Е.В. Стародубцева, М.Г. Виноградов, Гидрогенолиз гидроксилактамов по связи С-0 как удобный метод синтеза замещенных изоиндолин-1-онов // Известия Академии наук. Серия химическая 2013, № 4, 1031-1036.

3. Z.R. Sagirova, O.V. Turova, E.V. Starodubtseva, M.G. Vinogradov, Palladium-catalyzed diastereoselective hydrogénation of N-substituted 3-methyleneisoindolin-l-ones // "YoungChem" - 9th International Congress of Young Chemists. - Cracow, Poland. -October 12-16, 2011. -Abstracts, p. 171.

4. Ж.Р. Сагирова, О.В. Турова, Е.В. Стародубцева, М.Г. Виноградов, Новый подход к синтезу хиральных изоиндолин-1-онов на основе реакции диастереоселективного каталитического гидрирования // "Менделеев-2012" -VI Всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием. - Санкт-Петербург, Россия. - 3-6 апреля 2012. - Тезисы докладов, с. 97-98.

5. Ж.Р. Сагирова, О.В. Турова, Е.В. Стародубцева, М.Г. Виноградов, Перспективная методология синтеза моно- и дизамещенных изоиндолин-1-онов, основанная на реакции Pd-катализируемого С-О-гидрогенолиза гидроксилактамов // "Менделеев-2013" - VII Всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием по химии и наноматериалам. - Санкт-Петербург, Россия. - 2-5 апреля 2013. - Тезисы докладов, с. 90-91.

Сагирова Жанна Рашидовна Новые подходы к синтезу алкил- и арилзамещённых изоиндолин-1-онов на основе Рс1-катализируемого гидрирования и гидрогенолиза Формат 60x90/16 Тираж 100 экз. Подписано в печать 22.05.2013 Заказ № 98 Типография ООО «Генезис» 8 (495) 434-83-55 119571, г. Москва, пр-т Вернадского, 86

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук

На правах рукописи

04201357635

САГИРОВА ЖАННА РАШИДОВНА

Новые подходы к синтезу алкил- и арилзамещённых изоиндолин-1-онов на основе Р(!-каталнзируемого гидрирования и гидрогенолиза

02.00.03 - органическая химия Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель - д.х.н., проф. Виноградов М.Г.

Москва-2013 г.

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ..........................................................................................................................................................................3

1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА ЗАМЕЩЁННЫХ ИЗОИНДОЛИН-1-ОНОВ

{Литературный обзор)........................................................................................................................................6

1.1. Синтезы через циклический 1чГ-ацилиминиевый ионный интермедиат......................................................................................................................................................6

1.2. Синтезы через гетероциклический карбанионный интермедиат....................16

1.3. Получение изоиндолин-1-онов посредством циклизации или цикло-присоединения по связи С=Ы о-литиированных арилзамещённых амидов, бензамидов и карбамидов............................................................................................18

1.4. Рё-катализируемые методы синтеза..........................................................................................21

1.5. Другие методы синтеза........................................................................................................................26

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ........................................................................................................31

2.1. Гидрогенолиз З-гидроксиизоиндолин-1-онов по связи С-0..............................32

2.1.1. Синтез рацемических изоиндолин-1 -оное..........................................................32

2.1.2. Синтез нерацемических изоиндолин-1 -оное....................................................35

2.1.3. Возможный механизм Рс1-катализируемого гидрогенолиза гидроксилактамов........................................................................................................................................................38

2.2. Диастереоселективное гидрирование М-замещённых З-алкилиденизоиндолин-1-онов..................................................................................................42

2.2.1. Гидрирование на катализаторе Рс1/С....................................................................42

2.2.2. Гидрирование в присутствии палладиевых катализаторов,

не содержащих носителя................................................................................................47

2.2.3. Гидрирование в сверхкритическом диоксиде углерода и

ионных жидкостях................................................................................................................51

2.3. Энантиоселективное каталитическое гидрирование непредельных изоиндолин-1-онов....................................................................................................................................55

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ................................................................................................59

3.1. Общие сведения......................................................................................................................................................................................59

3.2 Синтез исходных субстратов..........................................................................................................60

3.3. Рё-катализируемый гидрогенолиз гидроксилактамов 2........................................71

3.4. Диастереоселективное каталитическое гидрирование............................................76

3.5. Энантиоселективное каталитическое гидрирование..................................................78

4. ВЫВОДЫ................................................................................... 80

5. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ........................................................................................................................81

6. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..........................................................................................................................82

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Замещённые изоиндолин-1-оны являются структурными фрагментами некоторых природных алкалоидов, таких как невамин, хиленин, ленноксамин. Они представляют также интерес для получения нейролептиков, например, аналогов пазиноклона и пагоклона, ингибиторов ферментов, а также сосудорасширяющих, анестезирующих и других фармакологически активных соединений. Существующие методы синтеза изоиндолин-1-онов с алкильными, арильными и другими заместителями в гетероциклическом кольце, в особенности хиральных производных, как правило, многостадийны и требуют применения стехиометрических количеств металл органических реагентов. В этой связи актуальной задачей является разработка новых эффективных подходов к синтезу замещённых изоиндолинонов, в том числе нерацемических, основанных на использовании каталитических процессов как в традиционных растворителях, так и в нетрадиционных средах (ССЬ, ионные жидкости), отвечающих требованиям «зелёной химии».

Цель работы. Целью диссертационной работы является разработка удобных методов синтеза алкил- и арилзамещённых изоиндолин-1-онов, в том числе нерацемических производных, из доступных 2-ацилбензойных кислот на основе Рё-катализируемых реакций гидрирования непредельных предшественников и гидрогенолиза гидроксилактамов.

Научная новизна и практическая ценность работы. Разработан принципиально новый подход к синтезу алкил- и арилзамещённых изоиндолин-1-онов, в том числе хиральных, на основе ранее не исследованных Рс1-катализируемых реакций гидрирования их 3-метилидензамещённых предшественников и гидрогенолиза по связи С-0 З-гидроксиизоиндолин-1-онов. На основе изучения кинетики гидрогенолиза и изотопного состава конечного продукта при проведении реакции в дейтерированном растворителе (МеОБ)

предложен наиболее вероятный механизм Pd-катализируемого гидрогенолиза через промежуточное образование циклических ацилиминиевых ионов. Полученные результаты позволяют предположить участие в каталитическом цикле анионных гидридных комплексов Pd(0). Впервые показана возможность асимметрического каталитического гидрирования экзоциклической двойной связи З-алкилиденизоиндолин-1-онов на примере реакций, катализируемых ионными комплексами палладия и иридия с бисфосфиновыми и фосфинооксазолиновыми лигандами.

На примере палладий-катализируемого диастереоселективного гидрирования З-алкилиденизоиндолин-1-онов, содержащих хиральный индуктор, найден оптимальный в соответствии с требованиями «зелёной химии» растворитель: ионная жидкость (ИЖ), содержащая СОг высокого давления. Диастереоселективность в среде ИЖ [bmim]+OTf ~ - скС02 составила 80% de, причём в случае использования Pd(OAc)2 как предшественника катализатора гидрирование происходит в трёхфазной системе скС02_ ИЖ с растворенным субстратом, насыщенная СО2 (CXL) - Pd(0), где металлический палладий представляет собой тонкую дисперсию в слое CXL (C02-expanded liquid).

Степень достоверности. Достоверность результатов обеспечивается тем, что синтезированные соединения охарактеризованы следующими методами:

1 13

элементный анализ, спектроскопия ЯМР Н, С, масс-спектрометрия высокого разрешения, ИК-спектроскопия, рентгеноструктурный анализ. Диастереомерный состав соединений определяли методом ЯМР, а энантиомерный избыток методами поляриметрии и ВЭЖХ.

Апробация результатов. Результаты работы докладывались на следующих научных конференциях: 1) 9th International congress of young chemists YoungChem (Oct 12-16, 2011, Cracow, Poland,). 2) VI Всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием "Менделеев-2012" (3-6 апреля 2012, Санкт-Петербург). 3) VII Всероссийская конференция молодых

ученых, аспирантов и студентов с международным участием по химии и наноматериалам "Менделеев-2013" (2-5 апреля 2013, Санкт-Петербург).

Публикации. Основное содержание диссертационной работы изложено в 2 статьях и 3 тезисах докладов на конференциях.

Выражаем глубокую признательность;

Отделу структурных исследований ИОХ РАН, руководитель - чл.-корр. РАН В.П. Анаников, особая благодарность сотрудникам отдела к.х.н. Л.Л. Хемчяну за проведение энантиомерного хроматографического анализа и инж.-иссл. И.В. Чистякову за помощь в исследовании катализаторов методом эмиссионной электронной микроскопии; к.х.н. Ю.В. Нелюбиной (лаборатория рентгеноструктурных исследований ИНЭОС РАН) за проведение рентгеноструктурного анализа; к.х.н. И.В. Кучурову (лаборатория тонкого органического синтеза № 11 ИОХ РАН) за предоставленную возможность проведения опытов в среде скСОг-

1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА ЗАМЕЩЁННЫХ ИЗОИНДОЛИН-1-ОНОВ

(Литературный обзор)

1.1. Синтезы через циклический ГЧ-ацилиминиевый ионный интермедиат

1.1.1. Получение 3-алкил- и 3-арилзамещённых изоиндолинонов

Исходными соединениями в этой группе синтезов обычно выступают фталимид или И-замещённый фталимидин, при этом заместитель при атоме азота часто содержит хиральный центр и выполняет роль хирального индуктора в процессах диастереоселективного образования или модификации изоиндолинонового цикла. Так, посредством диастереоселективного аллилирования ацилиминиевого иона, генерируемого из соответствующего 3-гидрокси- или 3-ацетоксифталимидина 1 при действии кислоты Бронстеда или Льюиса, синтезированы изоиндолиноны 2 и 3. Наиболее высокая диастереоселективность (3/4 = 94/6) достигнута в СНгСЦ при -78 °С с использованием в качестве кислотного реагента 8пСЦ [1]. Интересно, что замена 8пСЦ на ТЮ14 привела к обращению конфигурации атома углерода С-3 преобладающего диастереоизомера с сохранением высокой диастереоселективности реакции аллилирования.

Схема 1

¿^^¡Мез

Lewis Acid

ОМе

О

+ Ph N—ч

-ОМе

ОМе

3(ВД

4 (R,R)

Аналогичную реакцию аллилирования фталимидинового кольца удалось также осуществить в каталитическом варианте, используя в качестве катализатора

В1(СШ)3 (1 % мол.), однако, при этом была достигнута только умеренная диастереоселективность (50% Ле) [2] (схема 2).

+

75:25

Аллин и сотрудники в качестве предшественника Ы-ацилиминиевого иона использовали трициклический лактам 5, полученный в виде единственного диастереоизомера путем конденсации (5)-фенилглицинола с 2-ацетил- или 2-бензоилбензойной кислотой [3,4]. Размыкание оксазолидинового цикла 5 с образованием ацилиминиевого иона легко происходило под действием Т1СЦ, а последующее гидридное восстановление ионного интермедиата привело к (35)-3-метил- или (35)-3-фенилизоиндолинону 6 с диастереоселективностью более 96% с1е (схема 3).

Схема 3

О £ О'

0 TiCl4

nJ^ ií,E,»si-H

СН2С12 -78°С

ОН

Я= Ме, РЬ

Аналогично хиральные 3-замещённые изоиндолин-1-оны с выходами 56-95% и до 94% с1е получали ученые из Китая [5]. Их метод заключался в одностадийном синтезе продуктов 6 без промежуточного выделения трициклического лактама 5 путем обработки исходного 3-гидроксилактама эфиратом трехфтористого бора с последующим прибавлением гидридного реагента. Одним из распространённых способов получения 3-замещённых

изоиндолинонов является реакция гидридного восстановления одной из карбонильных групп фталимидного кольца или его алкилирования реагентами Гриньяра. В работах [6,7] предложен эффективный путь синтеза незамещённых у атома азота изоиндолин-1-онов из фталимида под действием литий- или магнийорганики с последующей дегидратацией гидроксилактама и восстановлением образующегося ацилиминиевого иона с помощью цианборгидрида натрия либо восстановительной системы Е1з81Н - ВРз-ОЕ1г (схема 4).

Схема 4

о он к

Выходы продуктов на конечной стадии составили 65-94%. Восстановление -фенил-1-этил)замещённого фталимида под

действием боргидрида натрия приводило к образованию смеси диастереоизомерых продуктов в соотношении, близком к 1:1 (схема 5).

Схема 5

о о

В то же время, при взаимодействии фталимида с реактивами Гриньяра 3-замещённные 3-гидроксилактамы получались с умеренной либо высокой диастереоселективностью в зависимости от строения группы Я реагента [8-14].

В зависимости от природы заместителя у атома азота, полученные гидроксилактамы способны циклизоваться в кислой среде с образованием трициклических (схема 6) [11,12] либо тетрацикличкских [15] (при наличии фенилэтилового фрагмента) продуктов.

Схема 6

О

1ЧСН2)пМёВг

К(СН2)п о

чРЬ

+

РЬ

N"4 +

ОН он

К(СН2)П ОН ^СН2)п он

Я = РЬ, сн2=сн

ТРАЮСМ

В связи с наличием трудностей, связанных со снятием (если это требуется) хирального индуктора при атоме азота после окончания реакции, предложен [16] метод синтеза хиральных изоиндолин-1-онов через диастереоселективное восстановительное алкилирование субстрата, содержащего фрагмент (і?)-4-бензилоксифенилглицинола, легко удаляемый окислительным путем (схема 7).

Схема 7

ВпО

ОВп

ЯІ^Х, СН2С12 ОН -20--10 °С

ОВп

ОВп

ЕьБіН

ОВп

Р3В'ОЕ12

он СН2С12 -78 °С

ОВп

ОН

Восстановительное дегидроксилирование 8 под действием эфирата трехфтористого бора и триэтилсилана протекало через образование ацилиминиевого иона А [17], при этом изомер 9 оказался преобладающим (50% de). Обработка выделенного продукта 9 церийаммонийнитратом (CAN) в течение 30 мин при комнатной температуре привела к образованию незамещенного по азоту З-метилизоиндолин-1-она с хорошим выходом и 97% ее.

Можно предположить, что восстановительное аминирование 2-ацетилбензойной кислоты первичными аминами в присутствии NaBH4 или Na(CN)BH3 и НС1 с образованием 2,3-дизамещённых изоиндолинонов, протекающее селективно с высокими выходами [18], также может происходить, по крайней мере, частично через образование ацилиминиевого ионного интермедиата. В пользу такого предположения свидетельствует и факт образования 3-метилидензамещённых изоиндолинонов как основных продуктов реакции 2-ацетилбензойной кислоты с первичными аминами в отсутствие гидридного восстановителя (раздел 1.1.2).

З-Замещённые изоиндолиноны 14, содержащие хиральный гидразидный фрагмент, синтезированы посредством диастереоселективного ионного восстановления алкилированных либо арилированных предшественников 12 по схеме 8 [19-21]:

Схема 8

О

о MeMgCl, THF -78°С to -30°С ¿0 Н30+

О

TFA, Et3SiH, СН2С12 -78°С to r.t.

11

ОМе

12

ОМе

13

14 (> 96% de)

Продолжая работать в данном направлении, недавно авторы разработали методологию асимметрического синтеза 3-алкилированных изоиндолинонов с участием тетрациклического интермедата 15, получаемого в две стадии из фталевого ангидрида и Ы-аминопролинола [20] (схема 9).

Схема 9

i n-nh2

PTSA, toluene reflux, 5 h

0 NaBH4 MeOH

30 min_

ii) PTSA, toluene Dean-Stark, overnight

0 KHMDS THF, -78 °C

30 min_^

ii) RX

-78 °C to r.t., 2 h

Et3SiH r.t., 48 h

MMPP MeOH, r.t., 12 h

R = Alk

Данный подход вызвал некоторые проблемы, связанные с диастереоселективностью. Вероятно, это объясняется повышенной стабильностью 15 и жёсткими условиями, необходимыми для раскрытия оксадиазацикла. Хотя добиться высокой стереоселективности не удалось, выходы продуктов были порядка 90%.

Дениау [22] предложил более эффективный альтернативный путь синтеза 3-замещённых изоиндолинонов из хиральных гидразидов о-иодбензойной кислоты, ключевая стадия которого - диастереоселективное восстановление гидроксилактама 19 через циклический ацилиминиевый ион (схема 10).

-SMP

17

нчо+

i) NaH, THF,

ii) n-BuLi, THF THF, 15 min

N-SMP TFc^cif '

Ph -78 °C to r.t.

SMP

PhC02Me THF, r.t.

О

о

MMPP rV^NH SMP:

N_SMP ^ôiû , ^^ Ph Ph

OMe

N

20

В соответствии со схемой 10, хиральный гидразид 17, полученный реакцией сочетания 2-иодбензоилхлорида с (5)-1-амино-2-метоксиметилпирролидином (SAMP), металлировали с образованием производного 18, который под действием эфира алифатической или ароматической карбоновой кислоты ацилировали в о-положение с последующей циклизацией в кислой среде и образованием 3-гидроксиизоиндолинона 19. Далее последний подвергали ионному гидридному восстановлению с образованием 3-замещённых изоиндолин-1-онов 20 с высокими выходами и диастереоселективностью выше 96%. Снятие хирального индуктора SMP под действием магний-бис(монопероксифталата) (ММРР) протекало без рацемизации хирального центра С-3.

Хиральные 3-замещённые изоиндолиноны получали также реакцией гидрогенолиза их 3-гидроксипроизводных под действием производного пиридина как источника водорода при использовании хиральной фосфорной кислоты как катализатора [23] (схема 11).

Из использованных растворителей, таких как хлороформ, толуол, ТГФ и хлористый метилен, последний оказался наиболее эффективным, при этом катализатор VAPOL проявил более высокую хемо- и энантиоселективность, чем BINOL, а замена диэтилового эфира Ганча (Hantzsch) 21 на ди-трет-бутиловый эфир позволила достигнуть энантиоселективности 85% ее.

Схема 11

О

О

о

НО R

NH

Са1

N-H

+

21

NH

R

R

C02R

(S)-BINOL

(R)-YAPOL

Hantzsch ester

Недавно Шмальц описал способ получения 3-замещённых изоиндолинонов из о-формиларилкетонов и аммиака либо первичных аминов в мягких условиях

На конечный результат реакции значительное влияние оказывала природа арильной группы Я. Максимальный выход получен для Я' = РЬ, далее он закономерно снижался для Я' = о-НО-РЬ и о-МеО-РЬ. Когда в реакции использовали первичный амин, выход целевого продукта зависил от соотношения амина и уксусной кислоты, используемой вместо 1ЛС1. С 2 экв. амина и 2.3 экв. кислоты 2,3-дизамещённые изоиндолиноны получали с количественным выходом.

Предложен следующий механизм этой реакции (схема 13).

[24] (схема 12).

Схема 12

Я = Н ог А1к Я' = РЬ, о-НО-РЬ, о-МеО-РЬ

Мексиканским учёным [25] также удалось синтезировать 3-замещённые изоиндолин-1-оны с 96% ск из формилбензойной кислоты В мягких условиях в присутствии хирального амина и диметилфосфита получены изоиндолин-1-он-З-фосфонаты с хорошими выходами. Весьма оригинальный метод синтеза предложен в работе [26] (схема 14).

Схема 14

сы о

С�