Новые синтетические стратегии на основе мультикомпонентных реакций изоцианидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Красавин Михаил Юрьевич

НОВЫЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ СТРАТЕГИИ НА ОСНОВЕ

МУЛЬТИКОМПОНЕНТНЫХ РЕАКЦИЙ ИЗОЦИАНИДОВ _

)

\

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Москва-2011

2-8 ДПР 2011

4844830

Работа выполнена в НОЦ «Инновационные исследования» ГОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К. Д. Ушинского» и в Центре высоких технологий «ХимРар»

Научный консультант:

доктор химических наук, профессор, лауреат Государственной премии СССР и премии Совета Министров СССР, заслуженный изобретатель России

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор кафедры органической химии РУДН

доктор химических наук, руководитель лаборатории НИТМХ ИФЛВ РАН

доктор химических наук, профессор заведующий кафедрой физической химии ЯГТУ

А. В. Иващенко

Л. Г. Воскресенский К. В. Балакин И. Г. Абрамов

Ведущая организация: Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова

Защита состоится 24 мая 2011 г. в 15:30 часов на заседании Диссертационного Совета Д212.203.11 при Российском университете дружбы народов (117923, Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3, зал № 2).

С диссертацией можно ознакомиться в Учебно-научном информациошюм библиографическом центре Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.

Автореферат диссертации размещен на сайте РУДН: vvvvw.rad.pfii.edu.ru Автореферат разослан » апреля 2011 года

Ученый секретарь

Кандидат химических наук, доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Исследования в области мультикомпонснтных реакций изоциалидов (МКРИ) получил! наиболее яркое развитие в последние 10-15 лет, прежде всего, благодаря тому, что как инструмент создания новых органических соединений с потенциальной биологической активностью и перспективой быть развитыми в новые лекарственные вещества, они отвечают некоторым важным требованиям. 1) МКРИ -высокопроизводительный метод для комбинаторного синтеза библиотек соединений для биологического скрининга, позволяющий, контролируя «матрицу» используемых реагентов, однозначно контролировать разнообразие конечных продуктов. Кроме того, часто МКРИ характеризуются широкой областью применения в отношении пространства доступных реагентов, что повышает «процент успеха» в реализации комбинаторных синтетических подходов. 2) продукты МКРИ часто обладают совокупностью физико-химических характеристик в диапазоне, определяемых широким понятием drug-likeness («сходство с лекарственным веществом»), С точки зрения догм, принятых сегодня в индустрии поиска и разработки лекарственных средств, это - важная и привлекательная особенность МКРИ как метода в целом. Но есть у МКРИ и серьезный недостаток: без проведения серьезных исследований фундаментального характера (в области синтетической органической химии) хемотипное разнообразие продуктов традиционного набора МКРИ (а это реакции Уги и Пассерини) ограничивается линейными пепто-идными структурами, с традиционными же для пептидов недостатками (такими как низкая протеолитическая стабильность in vivo, низкая оральная биодоступность). Поэтому в последние годы усилия исследователей, занятых в области МКРИ, направлены в основном на разработку новых синтетических стратегий, которые позволили бы, не отказываясь от уникальной реакционной способности изоцианидов, от атом-экономичной, четырехкомпонентной реакции Уги, расширить разнообразие получаемых конечных веществ. Новые синтетические стратегии на основе МКРИ могут включать использование бифункциональных реагентов, замену традиционных для реакции Уги компонентов «суррогатными», осуществление дизайна продуктов реакции Уги таким образом, чтобы открыть возможности для последующей эффективной - хемо- и региоспецифичной - модификации этих продуктов (это так называемые «пост-Уги модификации). Перечисленные направления как раз и явились предметом исследований, представленных в настоящей работе.

Работа является частью исследований, проведенных в Научно-образовательном центре "Инновационные исследования" ГОУВПО "Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского" и в Центре высоких технологий «Хим-Рар» в период 2005-2010 годов в рамках Государственных контрактов № 02.527.11.9002 и № 02.740.11.0092 и исследований по заказу ЗАО «Исследовательский Институт Химического Разнообразия» и ООО «Интеллектуальный Диалог».

Цель работы. Разработка новых стратегий синтеза важных, с биомедицинской точки зрения, органических веществ на основе использования в мультикомпонентных реакциях изоциадидов бифункциональных реагентов и посг-МКРИ модификаций.

Научная новизна. Разработано новое научное направление, раскрывшее потенциал использования в МКРИ бифункциональных реагентов (2-аминоазинов и 2-аминоазолов, ароматических 1,2-диаминов, о-аминотиофенола, о-аминобензофенонов и др.), «суррогатных» замен традиционным компонентам (ацилгидразинов - вместо амишюй компоненты, ароматической аминогруппы - вместо карбоксилат-аниопа), а также пост-конденсационных модификаций (циклизация в микроволновом поле, внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера, «внутримолекулярный» синтез пиразолов по Кнорру) продуктов МКРИ.

Предложены надежные методы контроля региоспецифичности протекания реакции Гребке-Блакберна (РГБ), расширена область применения данной реакции.

Предложен новый «конвертируемый изоцианид» (/-ВиМС) для реакций Уги и Гребке-Блакберна. Реализованы практические стратегии получения неизвестных ранее веществ с использованием конвертируемого характера данного реагента.

С рядом новых бифункциональных реагентов разработаны новые реакции получения азотсодержащих ароматических гетероциклов: хиноксалинов и пиридо[2,3-6]пиразинов - из ароматических 1,2-диаминов; имидазо[1,2-а]хиноксалинов - двумя последовательными МКРИ; 3,4-дигидрохиназолин-4-олов - из 2-аминобензофенонов и др.

Впервые получены Аг-алкил-Л"-ацилгидразины по модифицированной гидразо-реакции Уги (ГРУ). Изучена их пространственная структура, направления дальнейшей модификации, синтез замещенных пиразолонов на их основе.

На примере различных кетокислот и производного моногидразида янтарной кислоты (полученного в данной работе впервые) была продемонстрирована принципиальная возможность использования бифункциональных реагентов в ГРУ.

Впервые осуществлено получение 5,6-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4,7-дионов и 2,3-дигидропиразино[1,2-а]индолов с новым типом замещения через пост-Уги циклизацию под действием микроволнового излучения.

Впервые получены диастереомерно чистые продукты на основе пост-Уги цикли-защш соединений, содержащих остатки хиральных а-аминоксилот.

Впервые использован гиофен в качестве латентного диена для посткондснсаци-онной модификации продуктов реакции Уги через внутримолекулярное цшслоприсое-динение/ароматизащпо.

Практическая значимость. В ходе работы синтезировано более 400 новых органических соединений. Продсмонстр1фована практическая значимость выбранных стратегий для расширения структурного разнообразия продуктов МКРИ и продуктов их дальнейших превращений. Предложены новые реакции и методы получения важных классов гетероциклических соединений (хиноксалинов, хиназолинов, пиридазинов, пи-перазин-2,5-дионов, изоиндолин-1-онов, ппразол-3-онов и др.). Ряд синтезированных соединений проявил значительные уровни биологической активности в ходе первичных испытаний и может рассматриваться в качестве потенциальных объектов для дальнейших доклинических и клинических исследований.

Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликовано 32 статьи в отечественных и зарубежных научных журналах. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на III (Амстердам, 2006) и IV (Екатеринбург, 2009) Международных конференциях по мультикомпонентным реакциям, ХШ международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2008), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), ХЫ Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (РУДН, Москва, 2009), Международном симпозиуме по достжениям в синтетической и медицинской химии (Киев, 2009), Всероссийской конференции по органической химии (ИОХ РАН, Москва, 2009), ХШ Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические тех-

нологии» (Иваново-Суздаль, 2010), Всероссийской молодежной школе-конференции «Химия под знаком Сигма)) (Омск, 2010), Симпозиуме НП «ОрХиМед» «Разработка лекарственных и физиологически активных соединений на основе природных веществ» (Санкт-Петербург, 2010). Кроме того, работа представлялась автором в виде доклада в следующих университетах и исследовательских центрах: Ecole Nationale Supérieure de Techniques Avancées (Париж, Франция, группы Лорана Эль-Каима и Жепинга Жу, 2009), Orion Pharraa Medicinal Chemistry Group (Эспоо, Финляндия, 2009), Abo Academy University (Турку, Финляндия, группа Реко Лейно, 2009), Helsinki University of Technology (Эспоо, Финляндия, группа Ари Коскинена, 2009), GSK Novel Synthetic Methods Symposium (Стивенедж, Великобритания, 2010).

Вклад автора. Определение цели исследований, постановка задач и разработка методов их решения, непосредственное участие во всех этапах выполнения исследований. Описание и интерпретация результатов, формулировка основных выводов работы.

Положения, выносимые на защиту. Использование новых бифункциональных реагентов для МКРИ и методы синтеза на их основе гетероциклов (хиноксалинов, хи-назолинов, пиридазинов, пиперазин-2,5-дионов, изоиндолин-1-онов, пиразол-3-онов и ДР-)-

Новьгс постконденсационные модификации продуктов реакции Уги и родственных МКРИ с участием /ярелг-бутилизоцианида и других.

Перспективность МКРИ как способа конструирования не только традиционных пептидомиметических, но и разнообразных гетероциклических соединений: полициклических конденсированных азотсодержащих гетероциклов, хиноксалинов, бен-зо[1,4]тиазинов, хиназолинов, пиридазинов, пиперазин-2,5-дионов, изоиндолин-1-онов, пиразол-3-онов и др.

Структуры диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Работа изложена на 381 странице, вюиочает 35 таблиц, 52 рисунка и 100 схем. Список литературы включает 264 источника.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Синтез новых имидазо[1,2-а];пимов и имида)о[2,1-й]азолов по реакции Грёбке-Блакбсрна

Реакция Грёбке-Блакберна (РГБ - 1998) представляет собой взаимодействие 2-аминоазолов(азшюв) (1) с альдегидами и изоцианидами, приводящее к формированию конденсированных имидазолов 2 (схема 1). Эта реакция - важный представитель муль-тикомпоиентаых реакций изоцианидов (МКРИ).

гиоспецифичности данной реакции; 2) ограничения круга аминоазагетсроциклов, эффективно вступающих в РГБ; 3) существование «стандартной» методики проведения РГБ, применимой к широкому кругу гетероциклических субстратов; 4) возможности расширения вариантов замещения формируемого в ходе реакции имидазольного ядра, помимо диктуемого доступностью альдегидов и изоцианидов.

Проблема региоспецифичпости РГБ стоит довольно остро: довольно часто ожидаемый продукт реакции (например, 3) образуются в виде трудноразделимой смеси с региоизо-мером (4). С точки зрения механизма это можно объяснить протеканием реакции через два различных аддукта субстрата с альдегидом (1-1 и 1-2, соответственно, схема 2).

1-2

Схема 2

Мы предложили эффективное решение данной проблемы, основанное на предположении о меньшей вероятности образования интермедиата 1-2 в неполярном рас-

К—сно

1

Н 2

Схема 1

Ряд аспектов данной реакции остается неизученным, в частности'. 1) вопросы ре-

творителе. В качестве последнего был выбран толуол, а в качестве необходимого для протекания РГБ кислотного катализатора - ЫН4С1. Действительно, на примере 2-аминогшримидина, нами было показано, что единственными продуктами взаимодействия последнего с рядом альдегидов и изоцианидов были требуемые имидазо[1,2-а]пиримидины За-о (схема 3).

N о 1) толуол, 50 "С, 30 мин

О»

V!—N

V \\_nh, + „а -- м

2) Ж,С1, №N0, толуол, кипяч., 30 ч 3®"° НМЧ

И'

24 - 52% (фильтрация) 49 - 66% (хроматография)

Схема 3

Примечательно, что региоизомерные продукты 4 совсем не обнаруживались в реакционных смесях методом ЬСМ8, тем самым подтверждая фундаментальную правильность выбора неполярной среды для РГБ. Структура продуктов 3 была подтверждена, на примере одного из соединений (Я1 = 4-РС6Н4, К2 = 2-МеОС6Н4СН2) методом РСА (рис. 1).

Аналогичный результат был получен также для 2-аминопиридина и аминонира-зина, что позволило нашей и другим группам исследователей некоторое время рассматривать разработанный метод проведения РГБ как наиболее предпочтительный.

С ограничениями в отношении определенных аминоазолов как субстратов для РГБ мы впервые столкнулись на примере 3-амино-1,2,4-триазола. В реакции с этим реагентом ароматические альдегиды и алифатические изоцианиды не давали требуемого продукта вообще; использование фенилизоцианида (в сочетании с 4-метоксибензальдегидом) привело к <10% выходу целевого конденсированного имида-зола. С бензилышми же изоцианидами, к нашему удивлению, реакция протекала гладко, но на воздухе приводила к окисленным (по бензилъному положению!) /V-бензилиден-4Я-имвдазо[1,2-Ь][1,2,4]триазол-6-аминам 5а-] (схема 4).

Рис. 1

н

R-CHO -М=С"

МеОН, NN,01 кипячение, 15 ч

NN

// С

и

N

воздух 38 - 62%

н м

Схема 4

Рис. 2

Структура соединений 5 однозначно подтверждена методом РСА (рис. 2). Эти соединения оказались совершешю инертными в отношении как восстановления (ЫаВЕ!), МеОН, комн. Т, 18 ч), так и гидролиза в водн. 1:1 НС1 (кипячение, 18 ч). Кипячение в более сильной кислоте (35% НС104) в течение 30 мин привело к количественной конверсии одного из соединений (Я1 = 3,4-(МеО)2С6Н3, Л2 = 4-ГС6Н4) в 2-арил-2-оксоанетамид 6.

Исследовав данный «проблемный» субстрат для РГБ, мы продолжили апробирование ряда других аминоазолов в этой реакции и столкнулись с неожиданно низкими выходами целевых продуктов в случае замещенных 2-амино-1,3,4-тиадиазолов, 2-амино[1,3]беизотиазолов и 2-амино[1,3]тиазолов. При этом нами был опробован практически весь арсенал методик проведения РГБ, опубликованных на тот момент. Затем нами была предложена новая, более универсальная методика для РГБ, применимая к широкому кругу субстратов (в том числе к аминоазолам, идентифицированным нами как «проблемные»). Она заключается в проведении реакции в присутствии триметил-хлорсилана (Т\КС1) взятого не только в эквимолярпом, но и каталитическом количестве, который катализирирует реакцию как кислота Лыоиса (схема 5).

Схема 5

Реакция протекает наиболее эффективно в ацетонитриле, с которым, предположительно, ТМЭС! дает каталитически более активный комплекс. С использованием данной методики нами был синтезирован ряд новых имидазо[2,1-6][1,3,4]тиадиазолов 7, имидазо[2,1-6][1,3]бензотиазолов 8, имидазо[2,1 -6][1,3]тиазолов 9, а также имида-зо[1,2-6][1,2,4]триазолов 10 (рис. 3).

Отметим, что, как и в случае описанной выше методики проведения РГБ в толуоле (при катализе НН4С1), все соединения 7-10 были получены в виде одного региои-зомера. Таким образом, методика проведения РГБ в присутствии ТМЙО в ацетонитриле объединяет в себе преимущества региоизомерной чистоты образующихся продуктов и универсальность в отношении более широкого круга аминогетероцикличсских субстратов (включая 2-аминоазины - см. ниже).

7а-1,56-92%

8а-р, 66-91%

Эз-п, 71-99%

Н

10а-о, 41-73%

Рис. 3

Схема 6

Разнообразие заместителей в продуктах РГБ диктуется разнообразием доступных реагентов (аминоазагстероциклов, альдегидов и изоцианидов). Круг доступных альдегидов достаточно широк; проведение РГБ в присутствии TMSC1, как было показано, расширяет рабочий диапазон аминоазагетероциюшческих субстратов; однако круг доступных (и химически стабильных) изоцианидов ограничен. Данную проблему решает использование так называемых конвертируемых изоцианидов: будучи введенными в МКРИ (в данном случае - РГБ), они позволяют конвертировать в полученных продуктах замещенную аминогруппу в первичную и открывают возможности для дальнейшей модификации последней (схема 6).

Описан только один изоцианид (1,1,3,3-тетраметилбутилизоцианид или изоциа-нид Валборского), который проявляет себя в РГБ в качестве конвертируемого реагента (трет-влкапьтя группа удаляется под действием HCl). В нашей работе показано, что дорогостоящий изоцианид Валборского может быть с успехом заменен гораздо более доступным mpem-бутилизоцианидом.

Н:

CFS

RMf Jf

11a-g

TFA

а

кипячение Зч

' \н

N N R'

12a-e

N-4.

S-^-N

13

Ci

o H R

14

KOH (3 ЭКВ.)

Me0H-H20 (1:1) 60 °C, 8 ч

NH,

KX>

15a-g

X = У = CH X = CH, Y = N X = N, Y = CH

а

я

16a-e

Схема 7

Так, в продуктах РГБ - имидазо[2,1-6][1,3,4]тиадиазолах lla-g и имидазо[1,2-а]азинах 12а-е - /ире/я-бутильная группа удаляется кипячением трифторуксусной кислоте (TFA), с промежуточным образованием и последующим гидролизом промежуточных трифторацетамидов (13 и 14, соответственно). Целевые первичные амины 15a-g и 16а-е были получены с хорошими выходами в расчете на исходный продукт РГБ (схема 7).

Промежуточное образование трифторацетамидов 13-14 является несколько неожиданным, ведь TFA не является хорошим ацилирующим агентом (длительное кипячение 1516 в ITA не приводит к образованию 13-14). В диссертации высказываются соображения относительно возможного механизма их образования. Трифторацетильную группу в данном случае можно рассматривать как защитную.

Ol—

(О 4-ОНССбИ)СООМе, ТМБО (1экв.), 1-ВиКС \feCN, комн. Т, 16 ч; (и) вода. КОН (1 экв.), комн. Т, 4 ч; (ш) ТРА, кипячение, 3 ч.

Схема 8

Таким образом, нами предложен путь одностадийной замены трет-бутиламиногруппы в продуктах РГБ на защищенную аминогруппу. Этот метод легко масштабируем, что иллюстрируется проведенным нами синтезом граммовых количеств

бензойной кислоты 17 из 2-аминопиридина в 3 стадии с суммарным выходом 62% (схема 8).

Кислота 17 была использована в качестве ключевого бнлдипг-блока в твердофазном синтезе библиотеки 4-(3-аминоимидазо[1,2-а]ш1ридин-2-ил)бснзамидов 18. Синтез проводился на полимере AMEBA, функционально замещенном набором 14 первичных аминов.

PS

полимер AMEBA

R'NHj (1-14}

NaBH(OAc)3 1% АсОН. DMF-DCM

PS'

{1-11}

17. DIC, HOBt TEA, DMF

{1-336} 18(1-336}

Схема 9

Ацилирование последнего кислотой 17, удаление трифторацетилыюй группы гидразшггидратом в ДМФА (для лучшей набухаемости полимерного реагента), ацили-рование/карбамоилирование первичной аминогруппы с последующей «срезкой» продуктов реакции с полимерной подложки кислотой давало целевые продукты 18 (схема 9) в виде трифторацетатов. В 152 случаях продукты реакции выделялись с >80% чистотой, с суммарным выходом 25-68% в расчете на используемое количество 17 и расчетную загрузку полимерного реагента.

В качестве еще одного направления расширения структурного разнообразия продуктов РГБ, нами впервые предложено арилирование первичных аминов 16 по Бух-вальду-Хартвигу (Схема 10).

Таблица 1. Продукты армирования по Бухвальду-Хартвигу первичных аминов 16(1 и 16е.

Амии (Не^Аг-На! Продукт Выход, % Ами н (Нс1)Аг-На1 Продукт Выход, %

16<1 /--ч 0 / 19а 72 16(1 19! 32

т (У 19Ь 66 16(1 N О 19] 67

ш 19с 27 16(1 19к 86

1ба вг~€У°х 19(3 <5° 16(1 вг~0~0 191 <5°

16(1 Сг° 19е 44 16(1 г=Ч есг 19т 64

ш 191 53 16(1 "У* ССС 19п 71

1бс1 198 69 1бе (У N 19о 82

16(1 \ТС| 19Ь 44 1бе {У 19р 78

" Выход продукта оценивался методом ЖХ МС, но продукт в чистом виде не выделял-

<

I

Р<3(ОАс)2, В1МАР С^СОз

X

+ (Не1)Аг-На1

X

толуол 100-С, 16 ч

Чм-(Не1)Аг

16(1, Х = СН 16е, X = N

Н

19а-р

Схема 10

Как видно из таблицы 1, эффективно данная реакция протекает только в случае электрон-дефицитных ароматических галогешщов. Но как раз изоцнаниды с такими ароматическими группами являются наиболее труднодоступными! Таким образом, данная методология открывает путь к продуктам РГБ с новыми типами заместителей на аминогруппе. Следует отметить, что реакция арюшрования не протекает без палладие-вого катализатора и, таким образом, не является прямым ароматическим нуклеофиль-ным замещением.

2 Новые бифункциональные реагенты для мультикомпонентных реакций нзо-цнанидов

Используемый в РГБ аминоазагетероцикд выступает как бифункциональный реагент (БР), по сути, заменяя и амин, и карбоксилатный нуклеофил, необходимые для протекания прототипа данной МКРИ - реакции Уги. Поскольку использование БР в этих реакциях ведет к циклообразованию, дизайн и использование новых БР для МКРИ - потенциально плодотворная стратегия для создания новых подходов к синтезу гете-роциклов.

Нами было установлено, что различные о-фенилендиамины 20 вступают в реакцию с альдегидами и изоцианидами (в присутствии НС1), давая 1,4-дигидрохнноксалины 21а-|]. Последние неустойчивы к окислению. Использование 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинона (00(2) в качестве окислителя нацело переводит промежуточные 1,4-дигидрохиноксалины 21а-Ь в соответствующие хиноксалины 22а-Ь (схема П).

Н н

н

20

18 ч, под Аг

21а-Ь

22а-И, 33-54%

Схема 11 15

Рис. 4

22Ь (X = 4,5-Ме2, Я1 = РЬ, К2 = РЬСН2СН2, рис. 4). Данный подход к синтезу хшгоксалинов является принципиально новым и представляет собой первый пример (на момент опубликования данных результатов) МКРИ, в которой ароматическая аминогруппа взаимодействует в качестве нуклеофила с изоцианидом.

Строение продуктов реакции подтверждено методом РСА для соединения

Промежуточные 1,4-дигидрохиноксалиньг удается выделить с умеренными выходами, если таковые не могут претерпевать дальнейшего окисления, как в случае соединений 23 и 24 (схема 12).

лн,

ПН

I

я

РНСНО, с-Нер!МС

конц. НС1 (1 экв) МаОН, комн. Т 18 ч

23, X = СМ, Я = Ме, 44%

24, X = N. Я = МеСХСН,^ 25%

Схема 12

Проведение в атмосфере аргона реакций, представленных на схеме 11, важно потому, что позволяет снизить образование побочных бепзимидазолов. Однако формирование имидазолыгого цикла в окислительных условиях можно использовать и как метод синтеза последних, а также их аза-аналогов.

мон

+ Аг-СНО

а:

комн. Т воздух

Аг =

О

53%

40% 0

Схема 13

:хг

Нами было установлено, что нри простом перемешивании на воздухе раствора в метаноле ароматических альдегидов и соединения 25 в течение 12-24 ч с неплохими выходами образуются имидазо[4,5-Ь]пиридины 26 (схема 13). Описанные до сих пор синтезы схожим образом замещенных гетероциклов значительно более трудоемки.

Соединения 27а-с, по аналогии с продуктами РГБ, могут быть деалкилированы, что приводит к аминам 28а-с (схема 14).

ХС

1экв. НС1 (конц.) МеОН, комн. Т 18 ч, подАг

ОРО (1 экв.)

бензол комн. Т, 1-3 ч

ХС

><А

N МН

28а, 94% 28Ь, 89% 28с, 88%

27а, № = Я2 = Н, 54% 27Ь, Р!1 = Ме, Я2 = Н, 48% 27с, Я' = Ме, И2 = СООМе, 60%

НС1 в диоксане комн. Т, 3 ч

N Ж.

Схема 14

Нами было впервые показано, что 2-аминохиноксалины 28а-с, полученные по разработанной нами МКРИ, могут также выступать как субстраты для РГБ. Таким образом, сочетая две МКРИ, нам удалось получить неизвестные ранее имидазо[1,2-а]хипоксалины 29а-к, содержащие 4 элемента разнообразия, попарно привносимых в структуру конечного продукта каждой из МКРИ (схема 15).

N

28а-° 34-72% 29а-к

Схема 15

Следует отметить, что в этом случае также успешно применялась разработанная нами методика проведения РГБ (в присутствии ТМ8С1), которая, как и ожидалось, привела к региоспецифичному протеканию данной реакции. Структура полученного ре-

гиоизомера подтверждена мегом РСА (для 291", рис. 5), а также по спектрам МОЕБУ (для 29с, рис. 6).

Рис. 5 Рис. 6

В реакции с карбонильными соединениями и изоцианидами нами был также использован о-аминотиофенол. Однако при катализе НС1 (как на схеме 11) ожидаемого образования 3-фенил-4#-бензо[1,4]тиазин-2-амина 30 не происходило (схема 14).

а:

N30" РЬСНО

конц. НС1 (1 экв-) МеОН, комн. Т 18ч

Схема 14

Проведение схожих реакций с предварительным формированием бензотиазоли-нового аддукта 31, в присутств1ш ТМ$С1 (1 экв.) привело к выделению с хорошим выходом соединений с целевым молекулярным весом. Последние, однако, оказались неизвестными ранее 1-(1,3-бензотиазол-3(2//)-ил)метшшминами 32, и лишь в двух случаях удалось получить, в качестве побочного продукта, бензо[1,4]тиазины 33 (схема 15, табл. 2).

'V

о

1-РгОН 70 "С, 16 ч

ах:

тмэа

н

31

МеСЫ-СНСЦ-МеОН (10:2:3) 70 «С, 12 ч

ах. сс£

н я

Схема 15

Таблица 2. Продукты реакции бензотиазолинов 31 с шрет-бутилизоцианидом.

18

Соединение я1 Я2 Выход 32 (%) Выход 33 (%)

31-33а чсн2)5- 66 12

ЗЬЗЗЬ -(СН2)4- 45 38

31-33с -(СН2)гО-(СН2)2- 54 --

31-33(1 -(СН2)2-Н(Лс)-(СН2)2- 43 —

31-33с -(СН2)гСН(/-Ви)-(СН2)г 62 5

ЗЬЗЗГ 4-МеОС6Н4 Н 70 -

31-338 4-!-РгС6Н4 Н 59 -

31-3311 2-МеС6И4 Н 48 -

31-331 3-]МССЙН4 Н 63 -

31-33] 3,4-Ме2С6Нз Н 64

Соединения строения 32 и 33 легко различимы по характеристичным сигналам в спектре 'Н ЯМР, наши отнесения этих изомерных серий сопоставлены с данными РСА (рис. 5).

Рис. 5

Мы предполагаем, что образование продуктов 32 имеет место в силу способности аминов (в данном случае, вторичных анилинов 31) давать амидины в реакции с изоцианидами в присутствии кислотных катализаторов. Это - малоизученный тип ре-

акционной способности изоцианидов, который мы не однажды наблюдали в ходе выполнения данной работы.

Таблица 3. Катализ реакции о-аминобензофенона различными кислотами.

Эксп. № Катализатор (экв.) Растворитель Т, "С/время реакции Содержание продукта, % (ЬСМБ) Выход, %

1 НС1 (0.2) МеОП 50 "С/24 ч <20 не выдел.

2 НС104 (0.2) МеОН 50 °С/24 ч <20 не выдел.

3 N11,0(1.0) Толуол 110 "С/30 ч <5 не выдел.

4 ТМ8С1 (1.0) МсСК 50 °С/16 ч <20 не выдел.

5 шва (1.0) МеОШеОН 50 °С/16 ч <20 не выдел.

6 ВРз-(Ж2(0.2) СН2С12 25 °С/18 ч -50 18

7 В^-ОБ^аО) СН2С12 25 °С/8 ч -90 73

8 УЬ(ОТ0з (0.2) СН2С12 25 °С/36 ч -30 не выдел.

9 УЬ(СШ)з(1.0) СН2С12 25 °С/16 ч -70 35

10 2п(ОТГ)2 (0.2) СН2С12 25 °С/36 ч <20 не выдел.

11 2п(ОТ0г(1.0) СН2С12 25 °С/18 ч -50 27

¿=0

и1

N=0

Я1

кислотныи катализатор

.ОН

Н

N Я

продукт (т/г = 329 [М+Ц)

Схема 16

2-Лмипобеизофенон также рассматривался нами в качестве бифункционального реагента, способного вступать в реакцию Пассерини с изоцианидами (схема 16). Данная реакция была протестирована нами в различных условиях (табл. 3) и наилучший

выход продукта с целевой молекулярной массой наблюдался в присутствии эквимоляр-ного количества В1*з-0&2 (эксперимент Ха 7).

Однако выделенный продукт, согласно данным РСА, оказался 3,4-дигидрохиназолин-4-олом 34 (рис. 6), а не ожидаемым ЗЯ-индол-З-олом 35 (последний был также получен встречным синтезом, как ноказано на схеме 17)!

34

Рис. 6

РИМдВг

Еуэ О->25 "С 65%

35 (12% после НР1.С)

Схема 17

Одним из возможных объяснений образования продукта 34 (а не 35) в этой реакции могла бы быть перегруппировка последнего в первый (с расширение цикла), вполне вероятная в присутствии эквимолярного количества ВР3ОЕ12.

/ V

-ЫЦ + С=Ы-Я

ВР^ОЕЬ,

Однако мы полагаем, что наиболее вероятное объяснение заключается, как уже обсуждалось выше, в первоначальном образовании амидинового интермедиата 36 по реакции первичного анилина с изоцишшдом (при катализе кислотой Льюиса) и циклизацией последнего в 34 (схема 18).

Правильность этого предположения подтверждается также проведенной нами в этих условиях реакцией этилантранилата с бензилизоцианидом, ведущей, к первоначальному образованию схожего амидинового интермедиата 37, который при переводе в свободное основание дает хиназолин-4-он 38 (схема 19).

^ * ¿V" (¿Г"

Н *ВР3

37 38.54%

Схема 19

Разработанная нами реакция изоцианидов в 2-аминобензофенонами имеет достаточно общий характер и дает хороший выход соответствующих 3,4-дигидрохиназолин-4-олов, как показано на 14 других примерах (схема 20).

и1, я2 = н, С1

Я3 = замещенный алкил, бензил

Схема 20

3 Использование Лг-ацил(алкоксикарбонил)падразииов в качестве компоненты для реакции Уги

В данном разделе работы мы изучили возможность использования в реакции Уги «монозащищенных» гидразинов вместо традиционного амина. Мы показали, что предварительно подготовлешше гидразоны 39 (худшие результаты наблюдаются, если в реакцию вводить соответствующие гидразин и альдегид) в реакции с различными изо-цианидами и трифторуксусной кислотой (ПА) дают ожидаемые аддукты 40. В последних трифторацетильная группа лабильна к действию оснований и может быть нацело удалена обработкой 10% водным К2С03. Удаления этой группы удается достичь и без выделения промежуточных соединении 40, что позволяет получить с хорошим выходом неизвестные ранее А-ацил-А'-алкилгидразины 41 (схема 21)

22

о

39

диоксан комн. Т, 16-20ч

о 0уСРз

¿к ж

л^ щ

1) ^N0 ТРА диоксан комн. Т. 16-20ч

2)10% водн. КгСОэ комн. Т. Зч

44-84%

10% водн. КгС03 комн. Т. 3 ч

О о

"й I ^

О N Н

41

Схема 21

Данная реакция («гидразо-реакция Уги», ГРУ) имеет общий характер и позволяет получать разнообразно замещенные фрагменты 41. Последние представляют интерес как структурные единицы для малоизученного класса пептидомиметнков - гидразипо-пептидов. Таковые представляют собой не только более устойчивые к протеолизу аналоги природных пептидов, но и рассматриваются как пространственно организованные структуры, содержащие так называемый «гидразино-поворот» (стабилизированный внутримолекулярной водородной связью) (рис. 7). Кроме того, соединения 41 содержат потенциально реакционноспособпый атом азота (Л") что позволяет и дальше модифицировать структуру этих соединений, что найдет применение в оптимизации их биологической активности.

вИ г, р>М

природный пептид

о 6 н о 1

* I-

р.

гидразинопептид

Н ^

-Ч !>°

о-н-д

"гидразино-поворот"

Рис. 7

Следует отметить, что в традиционном для МКРИ меганоле ГРУ приводит к образованию ряда побочных продуктов. Так, еще до слабощелочной обработки реакции, в

реакционной смеси детектируются соединения 42 и 43, вероятный химизм образования которых приведен на схеме 22.

42 43

Схема 22

Атом азота М", в самом деле, является ре-акционноснособным и может быть подвержен восстановительному алкилирова-нию алифатическими альдегидами с получением соединений 44 (схема 23). С ароматическими альдегидами данная реакция эффективно не протекает в широком диапазоне опробованных нами условий.

Мы также изучили, насколько вероятно вовлечение во внутримолекулярные водородные связи гетероатом-связанных атомов водорода в структурах 41 и 44. Для этого сравнивали изменения химических сдвигов протонов Н1 и Н2 в этих структурах, а также в «фрагментах сравнения» 45 и 46, при смене растворителя от С'ПСЬ на ДМСО-с^ (последний дает водородные связи с растворенным веществом и вызывает сдвиг изучаемых протонов в слабое поле, по сравнению с таковым в хлороформе). Выяснилось, что в то время как в соединениях 45 и 46 химические сдвиги увеличиваются на ~2 м.д. при указанной смене растворителя, протон Н1 в соединениях 44 и прогон Н2 в соединениях 41 оказываются к ней нечувствительными (рис. 8)!

, Л Л" я-

"Т .

^ ^сно .

41 Н №ВН(ОАС), Я Га

, Ж

К" = /-Ви, П-Рг " ^Н I

сАг"'

н

Схема 23

■лу, •»V-

Н ¿к Ж СГN

О N н 1,

1г нг

44 н 45 4«

А ¡8(ДМСО-^) - 5(СОС1а)), м. д.

Рис.8

Это может объясняться вовлечением последних во внутримолекулярную водородную связь, которая не разрушается (либо лишь часттршо разрушается) при растворении соединений в ДМСО (задачи по измерению силы данных водородных связей мы не ставили). Таким образом, алкилирование атома азота М", по видимому, меняет пространственную структуру изучаемых гидразинодипеитидов.

Рис. 9

Данное предположение было подтверждено данными РСА для репрезентативных

соединений 41а и 44а (рис. 9). Наличие наблюдаемой четкой закономерности в химиче-

25

ских сдвигах изучаемых протонов, а также полная переносимость данной картины на кристаллическое состояние — позволяют считать сделанное нами предположение верным.

Мы также показали, что соединения структуры 41 могут вступать во вторую реакцию Уги (по атому азота А/°), давая более сложные пептоидные структуры 47 в виде смесей диастереомеров (в ряде случаев таковые удается разделить). Образования диа-стереомеров удается избежать, если во второй ГРУ использовать симметричные карбонильные соединения (схема 24).

ЛГГгГ

Г! П 1

О

41Ь

^СО (изв.). ИЭДС ТРА_

МеОН. комн. Т 16-20 у

го

1Г

, Н Т>'

N

Л/

47а, 1*'=4-МеОР11СНг; Кг = АВи, К3=/-Ви. Я^Н, И5=!-Ви,56%

47Ь, К1 = 4-Ме0РЬСНг, Рг = АВи, 1?3=(-Ви, И« = Ме,

= МеОСН2СНгСН2,68%

47с, I)' = 4-МеРПСНг, Я2 » В, Я3 = циклогексил, Д4 » Ме, И5 = *-Ви, 60%

Схема 24

Л о

н ею.

ОСМ.ЕуЧ, 20 "С. о

у>Лм-

п г> 1

4Ы НС1 дуюксан

Н •НС!

И' водн. МеОН. комн. Т $

Н о

,-0—1а

МеОН, Е13М 20 -С

49а, В = (-Ви, 72% 49Ь, Я = с-Ивх, 65%

Схема 25

В ГРУ возможно использование бифункциональных реагентов. Нами был синтезирован реагент нового типа (48), содержащий в своей структуре и гидразон, и карбок-

сильную функцию. В реакции с изоцианидами 48, действительно образует тетрагидро-пиридазин-3,6-дионы 49а-с, г. е. реагирует как бифункциональный реагент (схема 25).

В ГРУ вступают различные кетокислоты (также являющиеся бифункциональными реагентами в отношении данной реакции). Так, в разработанных нами условиях, реагенты 50а-е, взятые в 2-хкратном избытке по отношению к изоцианидам (но экви-молярно - по отношению к А'-алкоксикарбопил гидразинам) дают новые А-аминолактамы 51а-у с отличными выходами (схема 26).

он о

I И'ЫНЫН, II н К

50а, Х= СВЯЗЬ „ад. ГЦ—/

50Ь, X = сн2 Г чо г V

50с, X = Б \ NH.CI.aq. МеОН л

= КОМН. Т, 18-24 ч

50е,Х = Ы502Ме Т п' \

I О к>

К1 - Вое, Ок 51а.у 65.94%

Схема 26

В соединениях 51 присутствует внутримолекулярная водородная связь между атомом кислорода алкоксикарбонильной группы и вторичной амидной группой. Мы установили это методом ЯМР 'Н (как описано выше), а также подтвердили методом РСА. Дшшые соединения, таким образом, являются миметиками пролина ('/'-Рго) в плане своей способности вносить р-поворот в полипептидную цепь. В данной работе мы также показали возможность интеграции наших новых нролиномиметиков в три-пептоидную структуру "ВпЫНСТу- ^-Рго-ЯуВос" 52, в которой также присутствует упомянутая выше внутримолекулярная водородная связь (схема 27).

лг°

Я, 1) НС1/диоксан (4 эта.), комн. Т \ ^ ,Н2

1 Я А- Л у

Я °

О 51Э „

Схема 27

4 Новые направления «пост-Уги» модификаций как метод синтеза азотсодержащих гетероциклов

Так называемые «пост-Уги» модификации - перспективное направление в современной органической химии, открывающее широкие возможности получения неизвестных ранее гетероциклических систем. Оно заключается в использовании специальным образом функционализованных реагентов в реакции Уги, которые позволили бы, по завершении реакции Уги, осуществить следующее превращение - за счет взаимодействия функциональных групп в составе вновь сформированного по Уги дипептоидного остова Таковое и ведет, в простейшем случае, к образованию новых циклов или же к более сложным превращениям. Такая стратегия осуществима на практике благодаря общему характеру реакции Уги и совместимости этой реакции с целым рядом ортогональных функциональных групп. В данной работе нами был разработан целый ряд новых подходов к модификации продуктов реакции Уги, приводящий к неописанным ранее гетероциклическим хемотипам.

Так, использование в дизайне реакции Уги /лрети-бутилизонианида в сочетании с 7#-пиразол-3-карбоновыми кислотами 53 приводит к образованию с высокими выходами линейных аддуктов 54 способных к циклизации при микроволновом облучении в неизвестные ранее 5,6-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4,7-дионы 55 (схема 28). Следует отметить, что данное превращение невозможно осуществить при обычном нагревании (имеет место осмоление). В реакции циклизации 54->55 трет-буттизоцпата, по сути, проявляет себя как конвертируемый изоцианид (см. выше), возможный механизм внутримолекулярной циклизации обсуждается в диссертации.

5,6-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4,7-дионы 55 представляют собой соединения, устойчивые к кислому и щелочному гидролизу в нормальных условиях. Однако они являются, по сути, внутренними пиразолидами карбоновых кислот, и от них, по аналогии с имидазолидами карбоновых кислот, можно ожидать реакционной способно-

н

55,38-70%

Схема 28

сти по отношению к нуклеофильиым аминам. Действительно, мы показали, что соединение 55а легко претерпевает раскрытие вторичными аминами, давая с хорошими выходами неизвестный ранее тип соединений 56а-с (схема 29). Последние - дипептоид-ные соединения, схожие по структуре с продуктами реакции Уги, но содержащие третичную концевую амидную группу.

1 ^ /

56с. 68%, Я1МР2= 1—N Ы—

V-/ \

Схема 29

Помимо //У-ииразол-3-карбоновых кислот 53, мы изучили целый ряд других азолкарбоновых кислот. К сожалению, большинство пятичленных азотсодержащих ге-тероциклов (пиррол, имидазол, индол, триазол) оказались инертными в изучаемой циклизации.

о

У~м=с- но

Схема 30

Только в одном случае, при использовании 5-метоксииндол-2-карбоновой кислоты нам удалось - с умеренным выходом и при более длительном нагревании в микроволновом поле - получить продукты такой циклизации - неизвестные ранее 2,3-дигидропиразино[1,2-а]индолы 57а-е (схема 30). Последние также оказались устойчивыми к раскрытию вторичными аминами.

Индолыюе ядро оказалось менее инертным в отношении циклизации на сложно-эфирную группу. Так, продукты 58 реакции Уги с участием этилпирувата и индол-2-

карбоновых кислот эффективно и с высокими выходами дшот 2,3-дигидропиразино[1,2-а]индолы 59а^ (схема 31).

■ОН

н

ч(=с" +

H,N-R'

60 °С, Ткомн., 10 ч

МУ/

30 мин, 180°С

59.-Ч Г

36-73% Я'

Схема 31

Реакция протекает хемоселективно и не затрагивает концевую амидную гру]шу в 58, поэтому конечные соединения содержат в своей структуре три элемента разнообразия (остатки индол-2-карбоновой кислоты, амина и изоцианида).

Далее нами была исследована возможность использования в реакции Уги хи-ралъных а-аминокислот и получения соответствующих пиперазин-2,5-дионов циклизацией продуктов такой реакции, по аналогии с пиразин- и шщол-2-карбоновыми кислотами.

Ж Г суу

о Л^

Ж г

МеОН

60"С, 16Ь

АСОН, ИШ. 90 Мин,180 °С

Схема 32

1) ЗМ НС1 (диоксан)

2) нейтрализация

61а-!

Нами были синтезированы 12 Вос-защищеиных продуктов реакции Уги 60а-1 на основе 7 различных хиральных а-аминокислот (как рацемических, так и оптически чистых). После удаления Вос-защиты ЗМ раствором HCl в диоксане, промежуточно образующиеся (по данным [.CMS) амины б1а-1 были введены в реакцию циклизации. Последняя протекала довольно гладко в течение 90 мин при 180 "С и приводила к образованию - в виде одного транс-диастерсомсра! - целевых пиперазин-2,5-дионов 62а-1 (схема 32).

Соединения 62а-1 были получены с хорошими выходами (39-52% в расчете на 3 стадии). Измерение оптической активности соединений, полученных на основе энан-тиомерно чистых а-аминокислот, показало отсутствие какого-либо оптического вращения. Очевидно, в ходе их синтеза проходила рацемизация.

Рацемизация может иметь место в результате енолизационного равновесия, которое существует в растворе ледяной уксусной кислоты, чем, скорее всего, и объясняется образование в результате пост-Уги циклизации только одного диастереомера (схема 33).

Мы сравнили энергии минимизированных информации цис- и транс-изомеров соединений 62а-1 методом ММ2 (с помощью программы ChemBio3D (Ultra) v. 11.0). Существенной разницы в значениях энергии отмечено не было, что неудивительно в силу в целом плоского характера пипсразин-2,5-дионового цикла. Однако в некоторых случаях наблюдается более низкое (на >20 кДж/моль) значение энергии минимальной конформации для транс-изомера, что согласуется с данными NOESY (Рис. 10).

ОН

он

Схема 33

пОе

Л

Л \

н

62а

О 62»

62к

Рис. 10

В данной работе нами также была изучены возможности использования внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера (1\ГОА) в качестве пост-Уги модификации, а также дальнейшие превращения продуктов 1МОА (в частности, ароматизация последних).

Одним из структурных фрагментов, способных вступать в 1МОА, является тио-фсн-З-оксид. Трудность использования последнего как партнера в ШЛА заключается в том, чтобы избежать его «переокисления» в тиофен-^,¿'-диоксид, которой значительно более инертен в о тношении циклоприсоединения и часто просто остается в реакционной смеси в качестве побочного продукта.

9

к,(ох)

к,(ОА)» кг(ЭА)

II О

к,(ВА) ,0

EWG

к2(ох)

Ю1

О

о' чо

EWG

0^0

EWG

[О]

-эо,

ЕУМЗ

Внутримолекулярный процесс:

к,(|МОА)» к2(ох)

EWG

к,(1М0А)

Схема 34

Однако мы предположили, что скорость внутримолекулярного циклоприсоеди-нення может быть достаточно высока, и тогда конкуренция с непродуктивным (в отношении целевого направления реакции) образованием тиофен-Л'-У-диокагда будет минимальной (схема 34).

Л 1

И'СНО

67а-е о Н

33-45%

т-СРВА (6-7 экв.) РСМ, комн. Т. 24 ч

Схема 35

В самом деле, когда продукты реакции Уги с участием либо 5-метилтиофен-2-карбальдегида (в качестве карбонильной компоненты) - 65а-е, либо 2-аминометилтиофена (в качестве аминной компоненты) - 66а-с, были получены (по данным ЬСМ8) и, без дальнейшей очистки, окислены избытком .«-хлорпербешойной кислоты (те-СРВА), конечные ароматизованные продукты (67а-е и 68а-е, соответственно) были выделены с удовлетворительными выходами, в расчете на взятое для реакции Уги количество реагентов! (Схема 35).

Следует отметить, что в обоих случаях в реакционной смеси не присутствовали, согласно данным ЬСМв, побочные продукты, содержащие тиофсн-Л'¿'-диоксид (т. е. 69 и 70, рис.11).

о

А

о о

Рис. 11

Разработанный нами синтез неописанных ранее изоиндолин-1-онов 67-68 является чрезвычайно простым, с точки зрения практического исполнения. Однако с точки зрения механизма, образование этих соединений из предшественников 65-66 включает, по нашим представлениям, следующие процессы: окисление-> внутримолекулярное циклоприсоединение->окисление -^элиминирование ЗОг-^ароматизацию. Таким образом, мы имеем здесь крайне важный пример использования имеющейся информации об относительных скоростях конкурирующих процессов в дизайне новых тандемных превращений.

р.

1

ЯЭДС. ТРА

ЫН,

1,4-диоксан м комн. Т.18-24 ч

«У"'

I водн. МеОН

°(АсР, 60-С, 18 ч

к,со.

„V

N0

71а-|1

0.5 М НС! / МеОН 60 «С, 18 ч

Н

СР3

73а-И

52 - 88%

ж2

72а-И

61 - 92%

Схема 36

И наконец, нами было установлено, что продукты ГРУ 71а-Ь, полученные с участием гидразида цианоуксусной килоты и трифторуксусной кислоты, способны претерпевать совершенно различные пост-Уги превращения в условиях гидролиза, в зависимости от кислотности среды. Так, при нагревании в водном метаноле в слабокислых условиях образуются пиразол-3-оны 72а-Ь (формально, продукты внутримолекулярной

реакции Кнорра), а в слабощелочных - неописанные ранее пиразол-З-оны 73а-Ь (схема

Мы полагаем, что с точки зрения механизма, образование 73 определяется де-протонированием С-Н-кислой метиленовой группы в щелочных условиях. В диссертации обсуждаются детали предполагаемого механизма описанных превращений.

Отмстим, что даже минимальное замещение при метиленовой группе приводит к образованию только структур типа 72, как в кислых, так и щелочных условиях (схема 37). Достаточно примечательным является химическое поведение з этих условиях соединения 74. Щелочная обработка этого соединения приводит к снятию трифтораце-тилыюй группы и к циклизации по Кнорру с образованием спироциклического имина

В то же время в кислых условиях происходит раскрытие циклопропанового ядра и образуется 2-хлорэтильное производное 76 (схема 38).

36).

еодн. МеОН 60 °С, 18 ч <40%

Схема 37

75.

о

водн. МеОН 60 сС, 18 ч

К,СО,

0.5 М НС1 / МеОН

60 "С, 18 ч

75,70%

С!

74

76, 48%

Схема 38

S Биологическая активность соединений, полученных в настоящей работе

Антипролиферативная активность. Новые соединения, полученные в настоящее работе, были протестированы на антипролиферативную активность. Тестирование проводилось в отношении клеточных линий рака DLD-1 (аденокарцинома прямой кишки), DU-145 (карцинома мозга) и T-47D (опухоль молочной железы). В концентрации 30 мкМ соединения 59о и 59п показали наибольшую антипролиферативную активность на всех трех клеточных линиях, выраженную в величинах процента ингибирования клеточного роста (таблица 4). Таблица 4

№ Клеточная линия

DLD-1 DU-145 T-47D

59п 48 77 61

59о 45 67 70

Было показало, что соединения 59п-о при той же концентрации приводят к сравнимому (в процентном выражении) ингибированию АВГ-киназы, одной из важнейших киназ, регулирующих клеточную пролиферацию и дифференциацию. Таким образом, эти вещества могут служить перспективными кандидатами для разработки противораковых препаратов. Конечно, ингибиторное действие в отношении АВЬ-киназы этими веществами - заметно слабее, чем, например, клинически используемым препаратом Иматшшб (рис.12).

Однако в нашем случае мы имеем с представителями нового хемотипа, ингибитор-ного в отношении данной важной (и клинически валидированной!) мишени. Дальнейшая медицинско-химическая оптимизация данного химического класса будет направлена как раз на улучшение активности и физико-химических характеристик новых лекарственных кандидатов (выходит за рамки данного исследования).

Иматиниб ABL ICk, = 0.6 мкМ

Рис. 12

Ингибиторы металлоэнзимов. Нами было также установлено, что соединения 8а, 8с и 8р являются эффективными ингибиторами бис-марганцевых [(Mn2+)2J ферментов с измеренными значениями IC50 < 10 мкМ (кривые ингибирования фермента аргиназы приведены на рис. 13).

Аналоги этих имидазо[2,1-6]тиазолов в настоящее время изучаются с точки зрения разработки на их основе лекарственных кандидатов для лечения гипертонии и других сердечнососудистых расстройств. Их ингибиторная активность в отношении аргиназы сравнима с таковой для соединения AIP (рис. 14), которое показало эффективность in vivo в модели воспаления дыхательных нутей.

» Ы'Ь^р.! 1. 1

J LoglC50*\

1 -5.206

1 -5.146 :

3 -5.539

7> -Т.2 -7.0 -в.в -С.С 4.4 -6.0 6 3 -5 3 í J Л2 -в.О -4J -1 i -Ч i J! i Concentraron, logíW]

NH,

V N

Nw

OH

NH,

A1P

аргиназа IC50 = 4 мкМ

Рис. 13

Рис. 14

Противотуберкулезная активность. Поиск и разработка новых препаратов для лечения туберкулеза - краше важная задача. Новые формы туберкулеза часто оказываются резистентными к имеющимся препаратам, и в отсутствии препаратов нового поколения, являются неизлечимыми. Некоторые из соединений 41, 43, 44 (всего 22 соединения) были протестированы при концентрации 33 мкмоль/л на способность подавлять рост бактериальной культуры М. tuberculosis Ií37Rv, с использованием рифампи-щша в качестве контроля. Биологическое тестирование проводили в ФГУН ГНЦ Прикладной микробиологии и биотехнологии (п. Оболенск Московской области). В то время как рифампицин показал 75%-ное подавление роста бактериальной культуры при данной концентрации, для 6-ти из 22-х вновь протестированных соединений этот показатель был в диапазоне 22,9 - 59,4%!

Эти 6 соединений были отобраны и протестированы при той же концентрации на цитотоксичность на эмбриональных почечных клетках НЕК293. Как видно из табл. 5, где данные по противотуберкулезной активности и цитотоксичности приведены при концентрациях, выраженных в мкг/мл, все 6 соединений оказались практически неци-тотоксичными и обладают выраженной селективной активностью в отношении туберкулезного штамма H37Rv. Примечательно, что одно соединение (43Ь) будучи практически нецитотоксичным при концентрации 8,3 мкг/мл (1С50 » 10 мкг/мл), ингибирует рост бактериальной культуры на 59,1% (MIC « 10 мкг/мл), что при данной концентрации сравнимо с действием рнфамиицина.

Таблица 5

№ Концентрация, мкг/мл (33 мкмоль/л) % ингибирования роста М. tuberculosis H37Rv % цитотоксичности (НЕК293)

41а 11,1 20,6 0

41Ь 12,1 23,1 9

44а 14,4 22,9 0

43а 9,6 31,7 0

43 b 8,3 59.4 2

43с 8,3 26,2 0

Таким образом, ряд синтезированных в данной работе соединений также является представителями перспективных новых хемотипов для разработки противотуберкулезных препаратов.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ВЫВОДЫ

1. Для реакции Грсбке-Блакбериа предложены методы надежного контроля региоспе-цифичиости, а также установлено, что проведение реакции в присутствии эквимоляр-ных количеств ТМ8С1 существенно расширяет область применения данной реакции и позволяет считать данный реагент универсальным активатором ее субстратов.

2. Впервые в широкую практику МКРИ введен новый тип конвертируемого реагента -трш-бутшшзоциаиид. Показано, что для реакции Гребке-Блакберна его использование позволяет существенно расширить структурное разнообразие продуктов реакции, имя-дазо[1,2-д]азинов и имидазо[2,1-6]азолов.

3. Показано, что ароматическая аминогруппа способна выступать в качестве эффективного нуклеофила в МКРИ: на основе ароматических 1,2-диаминов и о-аминобензофенонов реализованы принципиально новые подходы к синтезу хиноксали-нов и хиназолинов. При этом, в отличие от ароматической аминогруппы, другие нук-леофильиые группы - фенольная и тиофенольная - не являются эффективными нук-леофилами для МКРИ.

4. Найдены примеры взаимодействия ароматических аминов с изоцианидами напрямую, с образованием амидшюв и дальнейшим формированием гетероцикла, что позволяет считать данную реакционную способность новым направлением химии изоциани-дов, требующей дальнейшего развития.

5. Показана возможность использования продуктов ГРУ в дальнейших модификациях по реакциониоспособному атому азота (реакции восстановительного алкилирования и второй ГРУ). Впервые продемонстрировано наличие «гидразино-поворота» в гидрази-нодипептидных структурах, а также чувствительность пространственной структуры к типу замещения гидразинового фрагмента.

6. Установлено, что в ГРУ могут применяться бифункциональные кетокислоты и неизвестные ранее гидразонсодержащие карбоновые кислоты. Показано, что их использование в ГРУ ведет к образованию гетероциклических структур с новым типом замещения. С использованием данной стратегии синтезирован и изучен новый тип миметиков пролина.

7. Показана возможность использования продуктов ГРУ с участием гидразида а-цианоуксусной кислоты как субстратов для «внутримолекулярного» синтеза пиразол-3-онов по Кнорру. При этом установлено, что в щелочных условиях реакция идет по

иному пути, ведущему к образованию пиразол-3-онов с неописанным ранее типом замещения.

8. Установлено, что продукты реакции Уги, содержащие остатки 1//-пиразол-3-карбоновых, индол-2-карбоновых кислот, а также а-аминокислот (в сочетании с остатком конвертируемого /n/w/и-бутилизоцианида) способны вступать во внутримолекулярную циклизацию в ледяной уксусной кислоте под действием микроволнового излучения. При этом эффективно образуются полизамещенные пиперазин-2,5-дионы. Дтя продуктов реакции Уги с участием хиральных а-аминокислот показана возможность получения диастереомерно чистых продуктов.

9. Впервые разработано направление пост-Уги модификаций, основанное на последовательности «реакция Уги - внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера - ароматизация» с участием тиофен-5-оксидов в качестве диена.

10. Синтезирован широкий круг новых потенциально биологически активных гетероциклических и пептидомиметических соединений. Для ряда синтезированных соединений обнаружена антипролиферативная и противотуберкулезная активность, установлена способность ингибировать ферментативную активность аргиназы.

ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи в журналах, рекомендуемых ВАК РФ для публикации основных результатов докторской диссертации:

1. Ilyin A. P., Trifilenkov A. S., Kurashvili I. D., Krasavin М., Ivachtchenko А. V. One-Step Construction of Peptidomimetic 5-Carbamoyl-4-sulfonyl-2-piperazinones. // J. Comb. Chera. - 2005. -Vol. 7. - P. 360-363.

2. Krasavin M., Kobak V. V., Bondarenko T. Y., Kravchenko D. V. Preparation of 1-Alkyl-2-aryl-11I-imidazo[4,5-6Jpyridines from 2-alkylamino-3-aminopyridines and Aromatic Aldehydes Using Air As an Oxidant. // Heterocycles. - 2005. - Vol. 65. - P. 2189-2194.

3. Parchinsky V. Z., Shuvalova O., Ushakova O., Kravchenko D. V., Krasavin, M. Multi-component reactions between 2-aminopyrimidine, aldehydes and isonitriles: the use of a nonpolar solvent suppresses formation of multiple products. // Tetrahedron Lett - 2006. -Vol. 47.-P. 947-951.

4. Parchinsky V. Z., Koleda V. V., Ushakova 0., Kravchcnko D. V., Krasavin, M. Air-oxidized Products of Multi-componcnt Reactions between 3-amino-l,2,4-triazole, aromatic aldehydes and isonitriles. // Tetrahedron Lett. - 2006. - Vol. 47. - P. 6891-6894.

5. Parchinsky V. Z., Koleda V. V., Ushakova 0., Talismanova T. D., Kravchenko D. V., Krasavin, M. Practical Outcome of Azaphthalimide Reduction at Various Temperatures. // Lett. Org. Chem. - 2006. - Vol. 3. - P. 379-383.

6. Ilyin, A. P., Loseva M, V., Vvedensky V. Y., Putsykina E. B., Tkachenko S. E., Kravchenko D. V., Khvat A. V., Krasavin M. Y., Ivachtchenko A. V. One-Step Assembly of Carbamoyl-Substituted Heteroannclated [l,4]Thiazepines. // J. Org. Chem. - 2006. - Vol. 71.-P. 2811-2819.

7. Ilyin, A., Kysil, V., Krasavin, M., Kurashvili, I., Ivachtchenko, A. V. Compexity-Enhancing Acid-Promoted Rearrangement of Tricyclic Products of Tandem Ugi 4CC/TntramoIecuIarDieis-AIdcrReaction. //J. Org. Chem. -2006.- V. 71,-P. 9544-9547.

8. Krasavin M., Parchinsky V. Z. Expedient Entry into 1,4-Dihydroquinoxalines and Qui-noxalines via a Novel Variant of Isocyanide-based MCR. // SynletL - 2008. - №5. - P. 645-648.

9. Krasavin M., Tsirulnikov S., Nikulnikov M., Kysil V., Ivachtchenko A. V. Poorly reactive 5-piperazin-I-yl-l,3,4-thiadiazol-2-amines rendered as valid substrates for Groebke-Blackburn type multi-componcnt reaction with aldehydes and isocyanides using TMSC1 as a promoter. // Tetrahedron Lett. - 2008. - Vol. 49. - P. 5241-5243.

10. Krasavin M., Konstantinov I. O. Minimizing Side Reactions in Classical Pyrazole Synthesis from p-Oxonitriles: The Use of Acetylhydrazine. // Lett. Org. Chem. - 2008. -Vol. 5.-P. 594-598.

ll.Sandulenko Y., Komarov A., Rufanov K., Krasavin M. Greater variety in Groebke-Blackburn-type 3-aryIaminoimidazo[l,2-<j]azines accessed via Pd-catalyzed arylation of a primary amine precursor. // Tetrahedron Lett. - 2008. - Vol. 49. - P. 5990-5993.

12. Krasavin M., Tsirulnikov S., Nikulnikov M., Sanduleriko Y., Bukhryakov K. Tert-butyl isocyanide revisited as a convertible reagent in the Groebke-Blackburn reaction. // Tetrahedron Lett. -2008. - Vol. 49. -P. 7318-7321.

13.Krasavin M., Nikulnikov M., Tsirulnikov S., Kysil V., Ivachtchenko A. V. Teri-Butyl Isocyanide as Convertible Reagent in Ugi Reaction: Microwave-Assisted Preparation of 5,6-Dihydropyrazolo[l,5-a]pyrazine-4,7-diones. // Synlett. - 2009. - № 2. - P. 260-262.

14. Krasavin M., Shkavrov S., Parchinsky V., Bukhryakov K. Imidazo[l,2-a]qumoxalines Accesscd via Two Sequential Isocyanide-based Multicomponent Reactions. // J. Org. Chera. - 2009. - Vol. 74. - P. 2627-2629.

15.Sandulenko Y., Komarov A., Krasavin M. Development of privileged Groebke-Blackbum-type 4-(3-aminoimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)benzoic acid core into a combinatorial library on solid phase. // Lett. Org. Chem. - 2009. - Vol. 6. - P. 491-495.

16. Tsirulnikov S., Nikulnikov M., Kysil V., Ivachtchenko A., Krasavin M. Streamlined access to 2,3-dihydropyrazino[l,2-a]indole-l,4-diones via Ugi reaction followed by microwave-assisted cyclization. // Tetrahedron Lett. - 2009. - Vol. 50. - P. 5529-5531.

17. Krasavin M., Busel A., Parchinsky V. BF3-OEt2-promoted reaction of isocyanides with o-aminobenzophenones. // Tetrahedron Lett. - 2009. - Vol. 50. - P. 5945-5950.

18. Красавин M. Ю., Шкавров С. В., Ильин А. П., Кравченко Д. В., Атрощенко Ю. М. Получение имидазо[1,2-а]хиноксалина из 1,2-диаминобензола последовательными мультикомпонентньши реакциями с участием изонитрилов. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2009. - Т. 52. - № 8. - С. 24-27.

19. Красавин М. КХ, Бушкова Е. Е., Парчинский В. 3., Дорогов М. В. Синтез N-amm-N'-алкилгидразинов по модифицированной реакции Уги. // Изв. вузов. Химия и хим. технология.-2009.-Т. 52.-№ Ю.-С. 11-15.

20. Красавин М. Ю., Бушкова Е. Е., Парчинский В. 3., Дорогов М. В. Дальнейшая модификация К-ацил-М'-алкилгидразинов, синтезируемых по модифицированной реакции Уги. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2009. - Т. 52. - № 10. - С. 1519.

21. Tsirulnikov S., Kysil V., Ivachtchenko А. V., Krasavin М. Trimethylsilyl chloride as a promoter for the Groebke-Blackbum Reaction: preparation of imidazo[2,l-¿][ 1,3]benzothiazoIes. // Synth. Commun. - 2010. - Vol. 40. - P. 111-119.

22. Krasavin M., Parchinsky V., Shumsky A., Konstantinov I., Vantskul A. Proline-like P-Turn Mimics Accessed via Ugi Reaction Involving Monoprotected Hydrazine Inputs. // Tetrahedron Lett.-2010.- Vol.51.-P. 1367-1370.

23. Krasavin M., Bushkova E., Parchinsky V., Shumsky A. Hydrazinopeptide Motifs Synthesized via the Ugi Reaction: an Insight into the Secondary Structure. // Synthesis. ~ 2010. -№6.-P. 933-942.

24. Krasavin M., Bushkova E., Parchinsky V. Efficient entry into hydrazinopeptide-like structures via sequential Ugi reactions. // Mol. Diversity. - 2010. - Vol. 14. - P. 493-499.

25. Nikulnikov M., Shurasky A., Krasavin M. Convenient Preparation of Diastereomerically Pure, Diversely Substituted Piperazine-2,5-diones from Л-protected a-Amino Acids. // Synthesis. - 2010. - № 15. - P. 2527-2532.

26. Lakontseva E., Krasavin M. Diversity-oriented PyrazoI-3-one Synthesis Based on Hydra-zinodipeptide-like Units Prepared via the Ugi Reaction, (t Tetrahedron Lett. - 2010. - Vol. 51.-P. 4095-4099.

27. Krasavin M., Parchinsky V. Thiophene-containing products of the Ugi reaction in oxidation-triggered IMDA/aramatization cascade: a facile access to 3-oxoisoindolines. // Tetrahedron Lett. - 2010. - Vol. 51. - P. 5657-5661.

28.Tsirulnikov S., Dmitriev D., Krasavin M. o-Aminothiophenol in Reactions with Carbonyl Compounds and Isocyanides: A Word of Caution. // Synlett - 2010. - № 13. - P. 19351938.

29. Иващенко А. В., Иваненков Я. А., Кисиль В. M., Красавин M. Ю., Ильин А. П. Многокомпонентные реакции изоциапидов в синтезе гетероциклов. II Усп. Химии. -2010.-Т. 79. - С. 861-893.

30. Красавин М. Ю., Никульников М.М. Циклизация продуктов реакции Уги с участием индол-2-карбоновон кислоты под действием микроволнового излучения. II Изв. вузов. Химия и хим. технология.-2010.-Т. 53.-№4. - С. 51-53.

31. Красавин М. Ю., Лаконцева Е.Е. Противотуберкулезная активность моно- и диалки-производных гидразидов пиразин- и пиридин-4-карбоновых кислот. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2010. - Т. 53. - № 5. - С. 28-30.

32. Красавин М. Ю., Цырульников С.А. Получение этиловых эфиров замещенных ими-дазо[1,2-й]тиазолкарбоновых кислот по реакции Гребке-Блакберна. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2010. - Т. 53. - № 6. - С. 18-21.

Публикации в сборниках тезисов научных конференций:

33. Ilyin А. P., Kysil V., Zaraaletdinova, A., Kurashvili I., Ivachtchenko A. V., Krasavin M. New Skeletal Rearrangement of Tandem U-MCR-DA Reaction Products. // 3rd International Conference Multi-Component Reactions and Related Chemistry, 9-13 July 2006, Amsterdam. - Programme and Abstract Book. - P. 92.

34. Цырульников С. А., Кисиль В. М., Иващенко А. В., Красавин М. Ю. Крупномасштабный синтез новых Лг-Алкил-ГЯ-Лг-спиро[пиперидин-4,2'-хиноксалин]-3'-аминов. // XXI международная научно-техническая конференция "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии", г. Уфа, 14-16 октября 2008 г. -Тез. докл.-С. 27-29.

35. Красавин М. Ю., Бушкова Е. Е., Парчинский В. 3. Продукты реакции Уги с участием ацигидразинов, альдегидов и трифторуксусной кислоты: «азапептоидные» тем-плейты для дальнейшей модификации. // Международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений» Кисловодск, 3-8 мая 2009 г. -Сб. материалов - С. 279-280.

36. Красавин М. Ю., Бушкова Е. Е., Парчинский В. 3. Синтез новых псевдопептидных структур на основе ацилгидразинов двумя последовательными реакциями Уги. // XLI Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии. 20-24 апреля 2009 г. Тезисы и доклады Секции Химии. - Москва . - Росс. Ун-т Дружбы Народов. - 2009. - С. 113-115.

37. Krasavin М., Tsirulnikov S. Continued Evidence for the utility of TMSC1 as a Promoter for the Groebke-Blackburn Reaction: Preparation of Imidazo[2,l-b][!,3]benzothiazoles. // 4th International Conference "Multi-Component Reactions and Related Chemistry". Ekaterinburg, 24-28 May, 2009. - Book of Abstracts - PS. 20.

38. Krasavin M. Novel hydrazinopeptide beta-turn mimics accessed via isocyanide-based multicomponent reactions. // International Symposium on Advances in Synthetic and Medicinal Chemistry. Kiev, 23-27 August, 2009. - Program and Book of Abstracts. - P038.

39. Красавин M. IO., Цырульников С. А., Кисиль В. M., Иващенко А. В. Синтез производных дигидробензотиазинов по реакции о-аминотиофенолов с карбонильными соединения и изонитрилами. // Всероссийская конференция по органической химии. Москва, ИОХ РАН. 25-30 октября 2009 г. - Тезисы и доклады. - С. 234.

40. Красавин М. Ю., Лаконцева Е. Е. Неожиданные превращения цианоацетилгидрази-дов, синтезируемых по реакции УГИ. // XIII Международная научно-техническая конференция «Наукоемкие химические технологии». Иваново-Суздаль, 29 июня-2 июля 2010 г. - Тез. докл. - С. 244.

41.Красавин М. Ю., Никульников М. М. Использование природных аминокислот в синтезе диасгереомерно чистых пипсразин-2,5-дионов. // Симпозиум НП «Орхи-

мед» «Разработка лекарственных и физиологически активных соединений на основе природных веществ», г. Санкт-Петербург, 14-18 июня 2010 г. - Сб. материалов. - С. 328.

42. Красавин М. Ю. Продукты реакции гидразо-Уги в синтезе гетероциклов и пептадо-миметиков. III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста. Москва, 18-21 октября 2010 - Сб. материалов. - У-29.

Красавин Михаил Юрьевич (Россия)

Новые синтетические стратегии на основе мультикомпонентных реакций изоциаии-дов.

Разработаны новые синтетические направления, решающих задачу расширения хемо-типного разнообразия продуктов мультикомпонентных реакций изоцианидов (МКРИ) и продуктов их модификации. Использован ряд новых бифункциональных реагентов для МКРИ, суррогатных замен традиционным компонентам реакции Уги, предложены различные способы пост-Уги модификаций, приводящих к новым гетероциклическим системам. Для некоторых соединений установлена разнообразная биологическая активность (антипролиферативная, противотуберкулезная, ингибиторная в отношении ме-таллоэнзимов).

Mikhail Y. Krasavin (Russia) New Synthetic Strategies Involving Isocyanide-based Multicomponent Reactions

Л number of synthetic avenues have been developed aimed at achieving greater chemotype diversity of isocyanide-based multicomponent reaction (IMCR) products as well as products of their subsequent modification. Л number of bifunctional reagents for IMCR and surrogate replacements for the traditional Ugi reaction components have been proposed and successfully used. Several new strategies for post-Ugi modification have been realized and resulted in novel heterocyclic systems. For a number of newly synthesized compounds, associated biological activities (such as antiproliferative, antitubercular, and inhibitory toward metalloen-zymes) have been discovered.

Подписано в печать 30.03.2011 Формат 60x92/16. Объем 2 пл. Тираж 100 экз. Заказ № 87 ГОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского» 150000, Ярославль, ул. Республиканская, 108

Типография ГОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского 150000, Ярославль, Которосльная наб., 44

СОДЕРЖАНИЕ.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ СТРАТЕГИИ РАСШИРЕНИЯ

СТРУКТУРНОГО РАЗНООБРАЗИЯ ПРОДУКТОВ, ПОЛУЧАЕМЫХ НА

ОСНОВЕ МКРИ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Использование бифункциональных реагентов в реакции Уги.

1.2 Использование «альтернативных нуклеофилов» в реакции Уги.

1.3 Реакция Гребке-Блакберна.

1.4 Другие К,1Ч-динуклеофилы как бифункциональные реагенты для МКРИ.

1.5 «Пост-Уги» модификации как путь к широкому разнообразию продуктов на основе МКРИ. £

1.6 Использование суррогатов аминной (иминной) компоненты в реакции Уги.

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1 Синтез новых имидазо[1,2-а]азинов и имидазо[2,1-6]азолов по реакции Грёбке-Блакберна.

2.1.1 К вопросу о региоизомерной чистоте продуктов РГБ.

2.1.2 Особенности использования 3-амино-1,2,4-триазола в РГБ.

2.1.3 Реакция Гребке-Блакберна для субстратов с низкой реакционной способностью: важность использования триметилсилилхлорида.

2.1.4 К вопросу о разнообразии заместителей в гетероциклических продуктах РГБ.

2.2 Новые направления использования бифункциональных реагентов» в мультикомпонентных реакциях изоцианидов.

2.2.1 Ароматические 1,2-диамины в реакциях с альдегидами и изоцианидами.

2.2.2 Реализация стратегии «МКРИ с бифункциональным реагентом, приводящая к новому бифункциональному реагенту для МКРИ»: продуктивное наращивание сложности гетероциклической структуры.

2.2.3« о-Аминотиофенолы в реакциях с карбонильными соединениями и изоцианидами.

2.2.4 Реакция о-аминобензофенонов с изоцианидами в присутствии 149 ВБз-С^.1.

2.3 Использование №ацил(алкоксикарбонил)гидразинов в качестве компоненты для реакции Уги.

2.3.1 Мультикомпонентная реакция ацилгидразинов с карбонильными соединениями, изоцианидами и трифторуксусной кислотой. Синтез различных К-ацил-Ы'-алкилги дразинов.

2.3.2 Дальнейшая модификация М-ацил-Ы'-алкилгидразинов по нуклеофильному атому азота.

2.3.3 Дизайн, синтез и биологическое тестирование новых ацилгидразинов с противотуберкулезной активностью.

2.3.4 Исследование пространственной структуры синтезированных ЧЧ-ацил-Ы'-алкилгидразинов и продуктов их модификации.

2.3.5 Использование бифункциональных реагентов в ГРУ.

2.4 Новые направления «пост-Уги» модификаций как метод синтеза азотсодержащих гетероциклов.

2.4.1 Циклизация продуктов реакции Уги под действием микроволнового излучения.

2.4.2 «Пост-Уги» циклизации продуктов ГРУ: путь к скелетно-разнообразным пиразол-3-оновым пептидомиметикам.

2.4.3 «Пост-Уги» модификации через внутримолекулярное циклоприсоединение.

2.5 Исследование биологической активности соединений, полученных в настоящей работе.

2.5.1 Антипролиферативная активность.

2.5.2 Ингибиторы аргиназы человека.

2.6 Основные результаты работа и выводы.

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1 Методики и аналитические данные соединений к разделу 2.1.

3.2 Методики и аналитические данные соединений к разделу 2.2.

3.3 Методики и аналитические данные соединений к разделу 2.3.

3.4 Методики и аналитические данные соединений к разделу 2.4.

3.5 Описание методик биологического тестирования соединений, проведенного в данной работе.

Мультикомпонентные реакции (МКР) позволяют объединять - строго определенным и предсказуемым образом - в структуре своего продукта более двух реагентов. Такие реакции часто являются чрезвычайно эффективными (обеспечивают высокий выход продукта), атом-экономичными (большинство атомов, принадлежащих исходным реагентам, оказываются включенными в структуру продукта реакции), а также крайне удобными в техническом исполнении (для осуществления большинства известных МКР требуется стандартное лабораторное оборудование, реакции эффективно протекают на воздухе, при комнатной температуре или небольшом нагревании). Кроме того, в силу природы МКР, физико-химические характеристики продукта реакции часто существенно отличаются от таковых для реагентов. Тогда в растворителях, подходящих для смешения реагентов и протекания реакции, продукт оказывается малорастворимым; тем самым процедура выделения последнего сводится к простому фильтрованию.

Поскольку химизм МКР практически всегда задается уникальным сочетанием взаимной реакционной способности реагентов, сам мультикомонентный процесс оказывается ортогональным в отношении широкого круга функциональных или потенциально реакционноспособных групп, что приводит к поразительно широкой области применения конкретной МКР. Этот же аспект открывает возможности и для включения в структуру реагентов таких групп, которые, уже войдя в состав продукта МКР, станут попарно реакционноспособными, но до завершения МКР, не мешают протеканию последней. Это открывает широкие возможности для дизайна, например, тандемных процессов, еще больше расширяющих разнообразие и повышающих уровень структурной сложности получаемых соединений. б

Одно из лидирующих положений в бурно развивающейся «мультикомпонентной химии» занимают мультикомпонентные реакции изоцианидов (МКРИ). Обладая всеми перечисленными достоинствами МКР, такие процессы имеют ряд дополнительных преимуществ. По своей природе изоцианиды являются весьма реакционноспособными химическими соединениями. Уникальность изоцианидной функциональной группы состоит в том, что она как никакая другая функциональная группа, за исключением карбенов и монооксида углерода, способна вступать в реакцию с нуклеофилами и электрофилами по конкретному атому углерода, приводя к так называемому а-аддукту. МКРИ приводят к образованию устойчивых ковалентных С-С связей, они во многих случаях являются хемо-, регио- и стереоселективными.

Следует помнить, что в современном обществе проблематика фундаментальных исследований в области органической химии во многом определяется потребностью фармацевтической промышленности как в новых методах синтеза уже известных биологически активных веществ, так и в новых (т. е. обладающих высоким потенциалом для защиты связанной с ними интеллектуальной собственности) органических веществ. При этом, чем более сложной оказывается структура (коннективность) проявившего себя биологически активным в скрининге соединения, но чем более простым является способ его получения, тем более привлекательным оказывается такой объект, с точки зрения патентования. Современные стратегии органического синтеза, основанные на МКРИ, с нашей точки зрения, только начинают развиваться в направлении расширения структурного разнообразия получаемых соединений. Однако имеющийся на сегодняшний день опыт убедительно показывает, что данная потребность фармацевтической индустрии оказывается очень удачно ими восполнена. Уникальность и возможность патентной защиты нового биологически активного вещества определяется, прежде всего, новизной его центральной 7 структуры, гетероцикла или линейного остова (скаффолда). Однако жесткая конкурентная ситуация, в которой пребывает современная фармацевтическая индустрия, требует также наличия таких методов получения соединения с вновь обнаруженной биологической активностью (на языке высокопроизводительного скрининга, хита), чтобы далее также имелась возможность независимо и информативно варьировать элементы его периферийной структуры (боковые заместители скаффолда) оптимизировать его биологическую активность и физико-химические параметры в итеративном режиме. И здесь МКР(И) и синтетические стратегии на их основе совершенно удачным образом отвечают именно этой потребности! В самом деле, мульткомпонентная химия предполагает, что природа заместителей в продукте реакции задается структурой используемых реагентов, при этом последнюю можно варьировать для одного реагента независимо от других.

Помимо перечисленных преимуществ МКРИ, их продукты также часто оказываются соединениями с оптимальным набором физико-химических параметров, обеспечивающих их абсорбцию, распределение, метаболизм, экскрецию и отсутствие токсичности в организме. Эти характеристики {англ. ADMET - Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion and Toxicology) чрезвычайно важны в разработке новых лекарственных препаратов. Яркий пример, показывающий, насколько удачным является использование стратегий на основе МКРИ в разработке лекарственных препаратов, - противовирусный препарат Aplaviroc (антагонист рецептора CCR5), выведенный компанией Abbott Laboratories в стадию клинических исследований на ВИЧ-пациентах всего за 3 года! Отправными точками для разработки Aplaviroc (хитами) были соединения - продукты МКРИ, а в их дальнейшей доклинической оптимизации также использовался синтез на основе МКРИ. Именно это, скорее всего, и позволило завершить разработку клинического кандидата в рекордно короткие сроки.

В настоящей работе автором изложены и обобщены результаты многолетнего исследования, направленного на разработку новых синтетических стратегий на основе МКРИ и, в частности, реакции Уги. Исследовательская работа велась автором по следующим основным направлениям:

- использование суррогатных замен традиционным компонентам МКРИ (в частности, альтернативных нуклеофилов для образования а-аддукта в реакции Уги, производных гидразина вместо аминов в реакции Уги);

- использование бифункциональных реагентов в МКРИ (т. е. таких реагентов, которые содержат одновременно две функциональные группы, необходимые для протекания МКРИ);

- реализация новых стратегий «пост-Уги» модификаций продуктов реакции Уги с целью повышения структурной сложности и расширения хемотипного разнообразия получаемых соединений;

- изучение возможностей сочетания нескольких подходов в рамках одной синтетической стратегии.

Обзор литературы (Глава 2), открывающий настоящую диссертацию, посвящен обобщению современного состояния исследований в очерченных выше направлениях. Обсуждению результатов, полученных автором, посвящена Глава 2. Аналитические данные для полученных новых соединений и описание методик их получения и биологического тестирования представлены в Главе 3.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Исследования в области мультикомпонентных реакций изоцианидов (МКРИ) получили наиболее яркое развитие в последние 10-15 лет, прежде всего, благодаря тому, что как инструмент создания новых органических соединений с потенциальной биологической активностью и перспективой быть развитыми в новые лекарственные вещества, они отвечают некоторым важным требованиям. 1) МКРИ высокопроизводительный метод для комбинаторного синтеза библиотек соединений для биологического скрининга, позволяющий, контролируя матрицу» используемых реагентов, однозначно контролировать разнообразие конечных продуктов. Кроме того, часто МКРИ характеризуются широкой областью применения в отношении пространства доступных реагентов, что повышает «процент успеха» в реализации комбинаторных синтетических подходов. 2) продукты МКРИ часто обладают совокупностью физико-химических характеристик в диапазоне, определяемых широким понятием drug-likeness («сходство с лекарственным веществом»). С точки зрения догм, принятых сегодня в индустрии поиска и разработки лекарственных средств, это — важная и привлекательная особенность МКРИ как метода в целом. Но есть у МКРИ и серьезный недостаток: без проведения серьезных исследований фундаментального характера (в области синтетической органической химии) хемотипное разнообразие продуктов традиционного набора МКРИ (а это реакции Уги и

Пассерини) ограничивается линейными пептоидными структурами, с традиционными же для пептидов недостатками (такими как низкая протеолитическая стабильность in vivo, низкая оральная биодоступность).

Поэтому в последние годы усилия исследователей, занятых в области

• МКРИ, направлены в основном на разработку новых синтетических стратегий, которые позволили бы, не отказываясь от уникальной реакционной способности изоцианидов, от атом-экономичной, ю четырехкомпонентной реакции Уги, расширить разнообразие получаемых конечных веществ. Новые синтетические стратегии на основе МКРИ могут включать использование бифункциональных реагентов, замену традиционных для реакции Уги компонентов «суррогатными», осуществление дизайна продуктов реакции Уги таким образом, чтобы открыть возможности для последующей эффективной - хемо- и региоспецифичной - модификации этих продуктов (это так называемые «пост-Уги модификации). Перечисленные направления как раз и явились предметом исследований, представленных в настоящей работе.

Работа является частью исследований, проведенных в Научно-образовательном центре "Инновационные исследования" Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского" и в Центре высоких технологий «ХимРар» в период 2005-2010 годов в рамках Государственных контрактов № 02.527.11.9002 и № 02.740.11.0092 и исследований по заказу ЗАО «Исследовательский институт химического разнообразия» и ООО «Интеллектуальный Диалог». Цель работы. Разработка новых стратегий синтеза важных, с биомедицинской точки зрения, органических веществ на основе использования в МКРИ бифункциональных реагентов и пост-МКРИ модификаций.

Научная новизна. Разработано новое научное направление, раскрывшее потенциал использования в МКРИ бифункциональных реагентов (2-аминоазинов и 2-аминоазолов, ароматических 1,2-диаминов, о-аминотиофенола, о-аминобензофенонов и др.), «суррогатных» замен традиционным компонентам (ацилгидразинов - вместо аминной компоненты, ароматической аминогруппы — вместо карбоксилат-аниона), а также пост-конденсационных модификаций (циклизация в микроволновом поле, внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера, внутримолекулярный» синтез пиразолов по Кнорру) продуктов МКРИ. Предложены надежные методы контроля региоспецифичности протекания реакции Гребке-Блакберна (РГБ), расширена область применения данной реакции.

Предложен новый «конвертируемый изоцианид» (/-ВиТЧС) для реакций Уги и Гребке-Блакберна. Реализованы практические стратегии получения неизвестных ранее веществ с использованием конвертируемого характера данного реагента.

С рядом новых бифункциональных реагентов разработаны новые реакции получения азотсодержащих ароматических гетероциклов: хиноксалинов и пиридо[2,3-&]пиразинов - из ароматических 1,2-диаминов; имидазо[1,2-а]хиноксалинов - двумя последовательными МКРИ; 3,4-дигидрохиназолин-4-олов - из 2-аминобензофенонов и др.

Впервые получены УУ-ал кил-Аг-аци л гид разины по модифицированной гидразо-реакции Уги (ГРУ). Изучена их пространственная структура, направления дальнейшей модификации, синтез замещенных пиразолонов на их основе.

На примере различных кетокислот и производного моногидразида янтарной кислоты (полученного в данной работе впервые) была продемонстрирована принципиальная возможность использования бифункциональных реагентов в ГРУ.

Впервые осуществлено получение 5,6-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4,7-дионов и 2,3-дигидропиразино[1,2-а]индолов с новым типом замещения через пост-Уги циклизацию под действием микроволнового излучения. Впервые получены диастереомерно чистые продукты на основе пост-Уги циклизации соединений, содержащих остатки хиральных а-аминоксилот.

Впервые использован тиофен в качестве латентного диена для постконденсационной модификации продуктов реакции Уги через внутримолекулярное циклоприсоединение/ароматизацию. Практическая значимость. В ходе работы синтезировано более 400 новых органических соединений. Продемонстрирована практическая значимость выбранных стратегий для расширения структурного разнообразия продуктов МКРИ и продуктов их дальнейших превращений. Предложены новые реакции и методы получения важных классов гетероциклических соединений (хиноксалинов, хиназолинов, пиридазинов, пиперазин-2,5-дионов, изоиндолин-1-онов, пиразол-3-онов и др.). Ряд синтезированных соединений проявил значительные уровни биологической активности в ходе первичных испытаний и может рассматриваться в качестве потенциальных объектов для дальнейших доклинических и клинических исследований.

Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликовано 32 статьи в отечественных и зарубежных научных журналах. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на III (Амстердам, 2006) и IV

Екатеринбург, 2009) Международных конференциях по мультикомпонентным реакциям, XIII международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2008), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), ХЫ

Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (РУДН, Москва, 2009), Международном симпозиуме по достжениям в синтетической и медицинской химии (Киев, 2009),

Всероссийской конференции по органической химии (ИОХ РАН, Москва,

2009), XIII Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии» (Иваново-Суздаль, 2010), Всероссийской молодежной школе-конференции «Химия под знаком Сигма» (Омск, 2010),

13

Симпозиуме НП «ОрХиМед» «Разработка лекарственных и физиологически активных соединений на основе природных веществ» (Санкт-Петербург, 2010). Кроме того, работа представлялась автором в виде доклада в следующих университетах и исследовательских центрах: Ecole Nationale Supérieure de Techniques Avancées (Париж, Франция, группы Лорана Эль-Каима и Жепинга Жу, 2009), Orion Pharma Medicinal Chemistry Group (Эспоо, Финляндия, 2009), Âbo Academy University (Турку, Финляндия, группа Реко Лейно, 2009), Helsinki University of Technology (Эспоо, Финляндия, группа Ари Коскинена, 2009), GSK Novel Synthetic Methods Symposium (Стивенедж, Великобритания, 2010).

Вклад автора. Определение цели исследований, постановка задач и разработка методов их решения, непосредственное участие во всех этапах выполнения исследований. Описание и интерпретация результатов, формулировка основных выводов работы.

Положения, выносимые на защиту. Использование новых бифункциональных реагентов для МКРИ и методы синтеза на их основе гетероциклов (хиноксалинов, хиназолинов, пиридазинов, пиперазин-2,5-дионов, изоиндолин-1-онов, пиразол-3-онов и др.).

Новые постконденсационные модификации продуктов реакции Уги и родственных МКРИ с участием шрет-бутилизоцианида и других. Перспективность МКРИ как способа конструирования не только традиционных пептидомиметических, но и разнообразных гетероциклических соединений: полициклических конденсированных азотсодержащих гетероциклов, хиноксалинов, бензо[1,4]тиазинов, хиназолинов, пиридазинов, пиперазин-2,5-дионов, изоиндолин-1-онов, пиразол-3-онов и др.

Структуры диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и

1. Baker R., Schlesinger A. The application of the Passerini reaction to steroid ketones. // J: Am. Chem. Soc. - 1945:,- Vol:67. - P: 1499-1500:

2. Baker R., Stanonis. D. The Passerini reaction III. Stereochemistry and; mechanism. // J: Am.;Chem. Soc. 1951. — Vol. 73. —P: 699-702.

3. Ugi I., Meyer R:, Fitzer U., Steinbrucker: G. Versuche mit isonitrilen. // Angew. Chem. 1959.-Vol. 71. - P. 386.

4. Ugi I;, Steinbrucker G. Reaction von isonitrilen mit carbonylverbindungen, aminen und stickstoffwasserstoffsaure. // Chem. Ber. 1961. - Vol. 94. - P: 734742. :;

5. Ugi I. The a-addition of immoniiim ions and anions to isonitriles accompanied by secondary reactions. // Angew. Chem. Int. Ed 1962. - Vol. 1 -P. 8-21.

6. Ugi I., Domling A., Horl W. Multicomponent reactions in organic chemistry. // Endeavor 1994. - Vol. 18. - P. 115-122.

7. Bossio R., Marcaccini S., Pepino R., Marcos C.F. Multicomponent Reactions: A Convenient Undergraduate Organic Chemistry Experiment. // J. Chem. Educ. 2000. - Vol. 77. - P. 382.

8. Harriman G. Synthesis of small and ,medium sized 2,2-disubstituted lactams via the "intramolecular" three-component Ugi reaction. // Tetrahedron Lett. -1997. Vol. 38. - P. 5591-5594.

9. Short K., Mjalli A. A solid-phase combinatorial; method for the synthesis of novel 5- and 6-membered ring lactams. // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38. - P. 359-362.

10. Pirrung M., Sarma K. Multicomponent reactions are accelerated in water. // J. Am. Chem. Soc. 2004. - Vol. 126. - P. 444-445.

11. Pirrung M., Sarma K. 6- lactams synthesis by Ugi reaction of B-keto acids in aqueous solution. // Synlett. 2004. - P. 1425-1427.

12. Marcaccini S., Pepino R., Torroba Т., Miguel D:, Garcia-Valverde M. Synthesis of thiomorpholines by an intramolecular Ugi reaction. // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. - P. 8591-8594.

13. Marcaccini S., Miguel D., Torroba Т., Garcia-Valverde M. 1,4-thiazepines, l,4-benzothiazepin-5-ones, and 1,4-benzothioxepin orthoamides via multicomponent reactions of isocyanides. // J. Org. Chem. 2003. - Vol. 68. - P. 3315-3318.

14. Ilyin A. P., Trifilenkov A. S., Kurashvili I. D., Krasavin M., Ivachtchenko A. V. New one-step construction of peptidomimetic 5-carbamoyl-4-sulfonyl-2-piperazinones. // J. Comb. Chem. 2005. - Vol. 7 - P. 360-363.

15. Ilyin A. P., Kuzovkova J., Shkirando A., Ivachtchenko A. An efficient synthesis of 3-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo 1,2-a.piperazine-1 -carboxamides using novel modification of Ugi condensation. // Heterocycl. Commun. 2005. -Vol. 11. - P. 523-526.

16. Hanusch-Kompa C., Ugi I. Multi-component reactions 13: synthesis of y-lactams as part of a multi-ring system via Ugi-4-center-3-component reaction. II Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - P. 2725-2728.

17. Международная патентная заявка WO 2007117180. Azaheterocycles, combinatory library, focused library, pharmaceutical composition and methods for the production thereof. / Ivashchenko A. V., Ilyn A. P., Kysil V. M. et al. -Опубл. 18.10.2007.

18. Патент 2 318 818 РФ. Азагетероцнклы, комбинаторная библиотека, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения. / Иващенко А.В., Ильин А.П., Кисиль В.М. и др. Опубл. 10.03.2008.

19. Международная патентная заявка WO 2005105805. Annelated carbamoylase-heterocycles, focused library, pharmaceutical composition' and methods for the production thereof. / Ivashchenko A. V., Vvedensky V. Y., Ilyn A. P. etal.-Опубл. 10.11.2005.

20. Патент 2281947 РФ- Аннелированные карбамоилазагетероциклы, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения. / Ильин А. П., Иващенко А. В. и др. Опубл. 20.08.2006.

21. Heck S., Dömling A. A versatile multi-component one-pot thiazole synthesis. // Synlett 2000. - P. 424-426.

22. Kolb J., Beck-В., Dömling A. Simultaneous assembly of the ß-lactam and thiazole moiety by a new multicomponent reaction. // Tetrahedron Lett. 2002. -Vol. 43.-P. 6897-6902.

23. Gizolme M. Ph.D. Dissertation. Nouvelles réactions multicomposant avec des phénols et des isonitriles, Ecole Polytechnique, 2007.

24. Zinner, G., Moderhack, D.', Heuer, W. Assembly of amidines by a multicomponent reaction. // Chem. Zëit. 1974. - Vol. 98: - P. 112-113.

25. McFarland I. Reactions of cyclohexylisonitrile and isobutyraldehyde with various nucleophiles and catalysts. // J. Org. Chem. 1963. - Vol. 28. - P. 21792181.

26. Ugi I. Neues über isonitrile. // Angew. Chem. 1960. - Vol. 72. - P. 639.

27. Поляков А.И., Медведева JI:A., Дьяченко O.A. Синтез производных 4-имино-2-аминоимидазолинов-2. Новый пример многокомпонентной конденсации с участием изонитрилов. //ХГС. 1986. - Вып. 1. - С. 53-61.

28. Bunnet J., Zahler R. Aromatic nucleophilic substitution reactions. // Chem. Rev. 1951.-Vol. 49.-P: 273-412.

29. Selvakumar N., Srinivas D., Azhagan A. Observation of O—>N type Smiles rearrangement in certain alkyl aryl nitro compounds. // Synthesis. 2002. - P. 2421-2425.

30. Bossio R., Marcaccini S., Paoli P., Pepino R. Studies of isocyanides and related compounds. Synthesis of benzofuran derivatives. // Synthesis. 1991. - P. 999-1000.

31. Ugi I., Steinbrucker C. Über ein neues kondensations-prinzip. // Angew. Chem. 1960. - Vol. 72. - P. 267-268.

32. Burger K., Ottlinger R., Albanbauer J. Synthese und reaktionverhalten von 2-H-l,3-thiazeten. // Chem Ber. 1977.-Vol. 110. - P. 2114-2123.

33. Deyrup J., Killion K. The reaction of N-acyl imines with tert-butyl isocyanide. 11 J. Heterocycl. Chem. 1972. - P. 1045-1048.

34. Diorazio L., Motherwell W., Sheppard T. Observations on the reaction of 7V-alkyloxazolidines, isocyanides and carboxylic acids: a novel three-component reaction leading to N-alkyloxyethylamino acid amides. // Synlett. 2006. - P. 2281-2283.

35. Behnke D., Taube R., Illgen K., Nerdinger S. Substituted 2-(cyanomethyl-amino-)-acetamides by a novel three-component reaction. // Synlett. 2004. - P. 688-692.

36. Gamez-Montano R., Zhu J. Rapid access to tetracyclic ring system of lennoxamine type natural product by combined use of a novel three-component reaction and Pummerer cyclization. // Chem. Commun. 2002. - Vol. 20. - P. 2248-2249.

37. Sun X., Janvier P., Zhao G., Bienayme H., Zhu J. A novel multicomponent synthesis of polysubstituted 5-aminooxazole and its new scaffold-generating reaction to pyrrolo3,4-b.pyridine. // Org. Lett. 2001. - Vol. 3. - P. 877-880.

38. Gonzalez- Zamora E., Fayol A., Bois-Choussy M., Chiaroni A., Zhu J. Three component synthesis of oxa-bridged tetracyclic tetrahydroquinolines. // Chem. Commun. -2001.-P. 1684-1685.

39. Janvier P., Sun X., Bienayme H., Zhu J. Ammonium Chloride-promoted four-component synthesis of pyrrolo3,4-6.pyridin-5-one. // J. Am. Chem. Soc. -2002. Vol. 124. - P. 2560-2567.

40. Bonne D.3 Dekhane M. H., Zhu J. Exploiting the dual reactivity of o-isocyanobenzamide: three-component synthesis of 4-imino-4H-3,l.-benzoxazines. // Org. Lett. 2005. - Vol. 7. - P. 5285-5288.

41. Deyrup J.A., Vestling M.M., Hagan W.V., Yun H.Y. Reactions of imines with t-buthylisocyanide. // Tetrahedron. 1969. - Vol. 25. - P. 01467-01478.

42. Burger K., Marschke G., Friedrich M. Vierring-synthesen durch 3+1.-cycloaddition. Synthese von 3-imino-azetidinen aus azomethin-yliden und isonitrilen. // J. Heterocycl. Chem. 1982. - Vol. 19. - P. 1315-1317.

43. Burger K., Wassmuth U., Penninger S. Heterocyclen-Synthesen mit 4,4-Bis(Trifluoromethyl)-l,3-Diazabuta-l,3-Dienen. // J. Fluorine Chem. 1982. -Vol. 20. - P. 813-826.

44. Berthet J.-C., Nierlich M., Ephritikhine M. Reactions of isocyanides and pyridinium triflates- a simple and efficient route to imidazopyridinium derivatives. // Eur. J. Org. Chem. 2002. - P. 375-378.

45. Ley K., Eholzer U., Nast R. Synthesis of iminopyrrolidones and iminothiopyrrolidones from aminoalkenes and isonitriles plus isocyanates or isothiocyanates. //Angrew. Chem. 1965. - Vol. 4. - P. 519-520.

46. Mironov M., Ivantsova M., Tokareva M., Mokrushkin V. Novel synthesis of dihydrothiophene-2,5-diimine derivatives by the thre-component reaction of isocyanides with enamines and arylisothiocyanates. // Heterocycles. 2007. -Vol. 73.-P. 567-579.

47. Groebke K., Weber L., Mehlin F. Synthesis of imidazol,2-a. annulated pyridines, pyrazines and pyrimidines by a novel three-component condensation. //Synlett.-1998.-P. 661-663.

48. Blackburn C., Guan B., Fleming P., Shiosaki K. Parallel synthesis of 3 -aminoimidazol,2-a.pyridines and pyrazines by a new three-component condensation. // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - P. 3635-3638.

49. Bienayme H., Bouzid K. A new heterocyclic multicomponent reaction for the combinatorial synthesis of fused 3-aminoimidazoles. // Angew. Chem. Int. Ed. 1998. - Vol. 37. - P. 2234-2237.

50. Blackburn C. A three-component solid- phase synthesis of 3-aminoimidazol,2-a.azines. // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - P. 54695472.

51. Varma R.S. Solvent-free synthesis of heterocyclic compounds using microwaves. // J. Heterocycl. Chem. 1999. - Vol. 36. - P. 1565-1571.

52. Blackburn C., Guan B. A novel dealkyiation affording 3-aminoimidazol,2-ojpyridines: access to new substitution pattern by solid- phase synthesis. // Tetrahedron Lett. 2000. - Vol. 41. - P. 1495-1500.

53. Chen J. J., Golebiowsky A., McClenaghan J., West L. Universal Rink-isonitrile resin: application for the traceless synthesis of 3-acylamino imidazol,2-a.pyridines. // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42. - P. 2269-2271.

54. Mandair G. S., Light M., Russel A., Hursthouse M., Bradley M. Reevaluation of the outcome of a multiple component reaction: 2- and 3aminoimidazol,2-a.pyrimidines?. // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. - P. 4267-4270.

55. Ireland S. M., Tye H., Whittaker M. Microwave-assisted multi-component synthesis of fused 3-aminoimidazoles. // Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44. - P. 4369-4371.

56. Schwerkoske J., Masquelin T., Perun T., Hulme S. New multi-component reaction accessing 3-aminoimidazol,2-a.pyrimidines. // Tetrahedron Lett. -2005. Vol. 46. - P. 8355-8357.

57. Mironov M., Tokareva M., Ivantsova M., Mokrushin V. New catalytic sistem for the synthesis of imidazol,2-a.pyrimidines by the Ugi reaction. // Russ. Chem. Bull. 2006. - Vol. 10. - P. 1768-1772.

58. Shaabani A., Soleimani E., Maleki A. Ionic liquid promoted one-pot synthesis of 3-aminoimidazol,2-a.pyridines. // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47.-P. 3031-3034.

59. Carballares S., Cifuentes M., Stephenson G. Regioselective two-step synthesis of 3-substituted 2-aminoimidazo 1,2-<a.pyrimidines. // Tetrahedron Lett. 2007. - Vol. 48. - P. 2041-2045.

60. Umkehrer M., Ross G., Jager N., Burdack C., Hu H., Hulme S. Expeditious synthesis of imidazol,2-c.pyrimidines via a [4+l]-cycloaddition. // Tetrahedron Lett. 2007. - Vol. 48. - P. 2213-2216.

61. Rousseau A., Matlaba P., Parkinson C. Multicomponent synthesis of imidazol,2-tf.pyridines using catalytic zinc chloride. // Tetrahedron Lett. 2007. -Vol. 48. - P. 4079-4082.

62. Adib M., Mahdavi M., Noghani M., Mirzaei P. Catalyst-free three-component reactions between 2-aminopyridines, aldehydes and isocyanides in water. // Tetrahedron Lett. 2007. - Vol. 48. - P. 7263-7265.

63. Shaabani A., Maleki A , Rad J., Soleimani E. Cellulose Sulfuric acid catalized one-pot three-component synthesis of imidazoazines. // Chem. Pharm. Bull.-2007.-55.-P. 957-958.

64. DiMauro E., Kennedy J. Rapid synthesis of 3-amino-imidazopyridines by a microwave-assisted 4-component coupling in one pot. // J. Org. Chem. 2007. -Vol. 72.-P. 1013-1016.

65. Shaabani A., Soleimani E., Maleki A. One-pot three-component synthesis of 3-aminoimidazol,2-a.pyridines and -pyrazines in the presence of silica sulfuric acid. //Monatsh. Chem. 2007. - Vol. 138. - P. 73-76.

66. Nenajdenko V., Reznichenko A., Balenkova E. The synthesis of aminoimidazol,2-a.azinecarboxylic acid esters from ethyl glyoxylate. // Russ. Chem. Bull. 2007. - P. 539-541.

67. Che C., Xiang J., Wang G., Fathi R., Quan J., Yang Z. One-pot synthesis of quinoline-based tetracycles by a tandem three-component reaction. // J. Comb. Chem. 2007. - Vol. 9. - P. 982-989.

68. Sun C., Ji S., Liu Y. A novel, simple and efficient synthesis of 3-amino-benzo^imidazo[2,l-£.thiazole derivatives via a multicomponent procedure. // J. Chinese Chem. Soc. 2008. - Vol. 55. - P. 292-296.

69. Shaabani A., Soleimani E., Maleki A., Rad J. Rapid synthesis of 3-aminoimidazol,2-tf.pyridines and-pyrazines. // Synth. Commun. 2008. - Vol. 38.-P. 1090-1095.

70. Международная патентая заявка WO 2008134553. Methods for using bicyclic compounds in treating sodium-channel-mediated diseases. / Fraser R., Fu J., Kambouj R., Liu. S. Опубл. 06.11.2008.

71. Патент Великобритании GB 2448808. Preparation of imidazol,2-ajpyridines as agonists at GABAA receptors for treating or preventing neurological or psychiatric disorders. / Van Niel M. В., Miah A. Опубл. 29.10.2008.

72. Trigo F. F., Chat M., Marty A. Enhancement of GABA release through endogenous activation of axonal GABAA receptors in juvenile cerebellum. // J. Neurosci. 2007. - Vol. 27. - P. 12452-12463.

73. Патент ФРГ DE 102006048728. Preparation of 3-aminoimidazol,2-aQpyridines as antidiabetic agents. / Klein M., Gericke R., Beier N., Cezanne В., Tsaklakidis C., Mederski W. Опубл. 17.04.2008.

74. Патентная заявка США US 2008085896. Imidazol,2-a.pyridine derivatives as histone deacetylase inhibitors and their preparation and pharmaceutical applications. / Lee К. C., Sun E. Т., Wang H. Опубл. 10.04.2008.

75. Международная патентная заявка WO 2008016648. Preparation of imidazol,2-a.pyridine derivatives as skeletal muscle myosin modulators. / MuciA., Finer J. Т., Morgan В. P., Russell A. J., Morgans D. J. Jr. Опубл. 07.02.2008.

76. Gupta S., Chhibber M., Sinha S., Surolia A. Design of Mechanism-Based Inhibitors of Transthyretin Amyloidosis: Studies with Biphenyl Ethers and New Structural Templates. // J. Med. Chem. 2007. - Vol. 50. - P. 5589-55991.

77. Международная патентная заявка WO 2006131003. Angiogenesis inhibitors. / Berset C., Audetat S., Tietz J., Gunde T. Barberis A., Schumacher A., Traxler P. Опубл. 14.12.2006.

78. Saenz J. В., Doggett T. A., Haslam D. B. Identification and characterization of small molecules that inhibit intracellular toxin transport. // Infection and Immunity. 2007. - Vol. 75. - P. 4552-4561.

79. Keung W., Bakir F., Patron A.P, Rogers D., Priest Ch.D., Darmohusodo V. Novel a-amino amidine synthesis via scandium (III) triflate mediated 3-CC Ugi condensation reaction. // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45. - P. 733-737.

80. Franckevicius V., Longbottom A., Turner R., Ley S. 8,9,10,1 Oa-tetrahydro-6#-tetrazolol,5-a.pyrrolo[2,l-c]pyrazines: new heterocyclic frameworks generated by an Ugi-type multicomponent reaction. // Synthesis. 2006. - P. 3215-3223.

81. Carballares S., Espinosa J.F. Revision of outcome and mechanism of a new multicomponent reaction. // Org. Lett. 2005. - Vol. 7. - P. 2329-2331.

82. IIlgen K., Nerdinger S., Behnke D., Friedrich C. A novel three-component one-pot synthesis of l/f-imidazol-4-yl-pyridines. // Org. Lett. 2005. - Vol. 7. -P. 2517-2518.

83. Shaabani A., Maleki A., Moghimi-Rad J: A novel isocyanide-based three-component reaction: synthesis of highly substituted l,6-dihydropyrazine-2,3-dicarbonitrile derivatives. // J. Org. Chem. 2007. - Vol. 72. - P. 6309-6911.

84. Paulvannan K. Preparation of Tricyclic Nitrogen Heterocycles via Tandem Four-Component Condensation/Intramolecular Diels-Alder Reaction. // Tetrahedron Lett. 1999. - Vol. 40. - P. 1851 -1854.

85. Bossio R., Marcaccini S., Pepino R., Torroba T. Studies on Isocyanides and Related Compounds. A Facile Synthesis of 1-Substituted 3-Cyano-2-Methoxy-3-Phenylpyrroles. // Heterocycles. 1999. - Vol. 50. - P. 463-467.

86. Bienayme H., Bouzid K. Synthesis of Rapid Hydrophobic Tetrazoles Usingan Ugi Multi-Component Heterocyclic Condensation. // Tetrahedron Lett. — 1998. Vol. 39. - P. 2735-2738.

87. Domling A. Recent Developments in Isocyanide Based Multicomponent I Reactions in Applied Chemistry. // Chem. Rev. 2006. - Vol. 106. - P. 17-89.

88. Gracias V., Moore J.D., Djuric S. W. Sequential Ugi/Heck cyclization strategies for the facile construction of highly functionalized ^-heterocyclic scaffolds. // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45. - P. 417-420.

89. Xiang Z., Luo T., Lu K., Cui J., Shi X., Yang Z., Fathi R., Chen J., Yang Z. Concise Synthesis of Isoquinoline via the Ugi and Heck Reactions. // Org. Lett. -2004.-Vol. 6.-P. 3155-3158.

90. Umkehrer M., Kalinski C., Kolb J., Burdack C. A new and versatile one-pot synthesis of indol-2-ones by a novel Ugi-four-component-Heck reaction. // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47. - P. 2391-2393.

91. Kalinski C., Umkehrer M., Schmidt J., Ross G., Kolb J., Burdack C., Hiller W., Hoffmann S.D. A novel one-pot synthesis of highly diverse indole scaffolds by the Ugi/Heck reaction. // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47. - P. 4683-4686.

92. Bonnaterre F., Bois-Choussy M., Zhu J. Rapid Access to Oxindoles by the Combined Use of an Ugi Four-Component Reaction and a Microwave-Assisted Intramolecular Buchwald-Hartwig Amidation Reaction. // Org. Lett. 2006. -Vol. 8.-P. 4351-4354.

93. Ma Z., Xiang Z., Luo T., Lu K., Xu Z., Chen J., Yang Z. Synthesis of Functionalized Quinolines via Ugi and Pd-Catalyzed Intramolecular Arylation Reactions. // J. Comb. Chem. 2006. - Vol. 8. - P. 696-704.

94. Kadzimirsz D., Hildebrandt D., Merz K., Dyker G. Isoindoles and dihydroisoquinolines by gold-catalyzed intramolecular hydroamination of alkynes. // Chem. Commun. 2006. - P. 661-662.

95. M. de Greef, Abeln S., Belkasmi K., Domling A., Orru R.V.A., Wessjohann L. A. Rapid Combinatorial Access to Macrocyclic Ansapeptoids and Ansapeptides with Natural-Product-like Core Structures. // Synthesis. 2006. -P. 3997-4004.

96. Xing X., Wu J., Feng G., Dai W.-M. Microwave-assisted one-pot U-4CR and intramolecular O-alkylation toward heterocyclic scaffolds. // Tetrahedron.2006. Vol. 62. - P. 6774-6781.

97. Xing X., Wu J., Luo J., Dai W.-M. C-N Bond-Linked Conjugates of DibenzZ>j/.[ 1,4]oxazepines with 2-Oxindole. // Synlett. -2006. P. 2099-2103.

98. Trifilenkov A.S., Ilyin A.P., Kysil V.M., Sandulenko Y.B., Ivachtchenko A.V. One-pot tandem complexity-generating reaction based on Ugi four component condensation and intramolecular cyclization. // Tetrahedron Lett.2007. Vol. 48. - P. 2563-2567.

99. Kalinski C., Umkehrer M., Gonnard S., Jager N., Ross G., Hiller W. A new and versatile Ugi/SNAr synthesis of fused 4,5-dihydrotetrazolol,5-¿z.quinoxalines. // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47. - P. 2041-2044.

100. Cristau P., Vors J.-P., Zhu J. Rapid Synthesis of Cyclopeptide Alkaloid-Like /?tfra-Cyclophanes by Combined Use of Ugi-4CR and Intramilecular SNAr Reaction. // QSAR Comb. Sci. 2006. - Vol. 25. - P. 519-526.

101. Banfi L., Basso A., Guanti G., Lecinska P., Riva R. Multicomponent synthesis of dihydrobenzoxazepinones by coupling Ugi and Mitsunobu reactions. // Org. Biomol. Chem. 2006. - Vol. 4. - P. 4236-4240.

102. Oikawa M., Naito S., Sasaki M. Skeletal diversity by allylation/RCM on Ugi four-component coupling reaction products. // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47.-P. 4763-4767.

103. El Kaim L., Grimaud L., Oble J. New Ugi-Smiles-Metathesis Strategy toward the Synthesis of Pyrimido Azepines. // J. Org. Chem. 2007. - Vol. 72. -P. 5835-5838.

104. Basso A., Banfi L., Riva R., Guanti G. Preparation of optically pure fused polycyclic scaffolds by Ugi reaction followed by olefin and enyne metathesis. // Tetrahedron. 2006. - Vol. 62. - P: 8830-8837.

105. El Kaim L., Gizolme M., Grimaud L. New Indolizine Template from the Ugi Reaction. // Synlett. 2007. - P. 227-230.

106. El Kaim L., Gageat M., Gaultier L., Grimaud L. New Ugi/Pictet-Spengler Multicomponent Formation of Polycyclic Diketopiperazines from Isocyanides and a-Keto Acids. // Synlett. 2007. - P. 500-502.

107. Hulme C., Cherrier M.P. Novel Applications of ethyl glyoxalate with the Ugi MCR. // Tetrahedron Lett. 1999. - Vol. 40. - P. 5295-5299.

108. Nixey T., Tempest P., Hulme C. Two-step solution-phase synthesis of novel quinoxalinones utilizing a UDC (Ugi/de-BOC/cyclize) strategy. // Tetrahedron Lett.-2002.- Vol. 43.-P; 1637-1639. : ; .

109. Zhang W. Fluorous-Enhanced Multicomponent Reactions for Making Drug-, Like Library Scaffolds. // Comb. Chem. High Through. Screen. 2007. - Vol. 10.-P. 219-229.

110. Zhang W., Tempest P: Highly efficient microwave-assisted fluorous Ugi and post-condensation reactions for benzimidazoles and quinoxalinones.: // Tetrahedron Lett. -.2004. Vol. 45. - P. 6757-6760.

111. Ugi I., Rosendahl F.K. Cyclohexenyl-isocyanid. // Ann. Chem. 1963. -Vol. 666. - P. 65-67. •

112. Huime, C., Morrissette M.M., Volz F.A., Bums C.J. The Solution Phase Synthesis of Diketopiperazine Libraries via the Ugi Reaction: Novel Application of Armstrong's Convertible Isonitrile. // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - P. 1113-1116.

113. Maison W., Schlemminger I., Westerhoff O., Martens J. Multicomponent Synthesis of Novel Amino Acid-Nucleobase Chimeras: a Versatile Approach to PNA-Monomers. // Bioorg. Med. Chem. 2000. - Vol. 8. - P. 1343-1360.

114. Linderman R.J., Binet S., Petrich S.R. Enhanced Diastereoselectivity in the Asymmetric Ugi Reaction Using a New „Convertible" Isonitrile. // J. Org. Chem. 1999. - Vol. 64. - P. 336-337.

115. Baldoli C., Maiorana S., Licandro E., Zinzalla G., Perdicchia D. Synthesis of Chiral Chromium Tricarbonyl-labelled Thymine PNA Monomers Via the Ugi Reaction. // Org. Lett. 2002. - Vol. 4. - P. 4341-4344.

116. Kehagia K., Ugi I. The Synthesis of 4-Acetoxy-azetidin-2-ones as Key Intermediates for p-Lactams. // Tetrahedron. 1995. - Vol. 51. - P. 9523-9530.

117. Kennedy A.L., Fryer A.M., Josey J.A. A New Resin-Bound Universal Isonitrile for the Ugi 4CC reaction: Preparation and Applications to the Synthesis of 2,5-Diketopiperazines and l,4-Benzodiazepine-2,5-diones. // Org: Lett. -2002.-Vol. 4.-P. 1167-1170.

118. Bienayme H., Hulme C.,' Oddon G., Schmitt P. Maximizing Synthetic Efficiency: Multi-Component Transformations Lead the Way. // Chem. Eur. J1. -2000. Vol. 6. - P. 3321-3329.

119. Strocker A.M., Keating T.A., Tempest P.A., Armstrong R.W. Use of a Convertible Isocyanide for Generation of Ugi Reaction Derivatives on Solid Support: Synthesis of a-Acylaminoesters and Pyrroles. // Tetrahedron Lett. -1996. Vol. 37. - P. 1149-1152.

120. Keating T.A., Armstrong R.W. Molecular Diversity via a Convertible Isocyanide in the Ugi Four-Component Condensation. // J. Am. Chem. Soc. -1995.-Vol. 117.-P. 7842-7843.

121. Zinner G., Moderhack D., Kliegel W. Hydroxylamine in der Vierkomponenten-Kondensation nach Ugi. // Chem. Ber. -1969.- Vol. 102. P. 2536-2546.

122. Zinner G., Moderhack D., Hantelmann O., Bock W. Hydroxylamine in der Vierkomponenten-Kondensation nach Ugi, II. // Chem. Ber. 1974. - Vol. 107. -P. 2947-2955.

123. Moderhack D. Unerwarteter Verlauf der Ugi-Reaktion mit N-Alkylhydroxylaminen. // Liebigs Ann. Chem. 1973. - P. 359-364.

124. Basso A, Banfi L., Guanti G., Riva R. Riu A. Ugi multicomponent reaction with hydroxylamines: an efficient route to hydroxamic acid derivatives. // Tetrahedron Letters 2004. - Vol. 45. - P. 6109-6111.

125. Campian E., Lou B., Saneii H. Solid-phase synthesis of a-sulfonylamino amide derivatives based on Ugi-type condensation reaction using sulfonamides as amine input. // Tetrahedron Letters 2002. - Vol. 43. - P. 8467-8470.

126. Zychlinski A. V., Ugi I. MCRIX: a new and easy way for the preparation of piperazine-2-keto-3-carnoxamides. // Heterocycles. 1998. - Vol. 49. - P. 29-32.

127. Sanudo M., Marcaccini S., Basurto S., TorrobaT. Synthesis of 3-hydroxy-6-oxo-l,2,4.-triazin-l-yl alaninamides, a new class of cyclic dipeptidyl ureas. // J, Org. Chem. 2006. - Vol. 71. - P. 4578-4584.

128. Diaz J. L., Miguel M., Lavilla R. iV-Acylazinium Salts: A New Source of Iminium Ions for Ugi-Type Processes. // J. Org. Chem. 2004. - Vol. 69. - P. 3550-3553.

129. Mironov M., Mokrushin V., Maltsev S. New method for the combinatorial search of multi component1 reactions. // Synlett 2003. - P. 943-946.

130. Kiselyov A. Reaction of A^-fluoropyridinium fluoride with isonitriles and TMSN3: a convenient one-pot synthesis of tetrazol-5-yl pyridines. // Tetrahedron Letters. 2005. - Vol. 46. - P. 4851-4854.

131. Bo Qian, Ming-Jin Fan, Yong-Xin Xie, Lu-Yong Wu, Yun Shi, Yong-Min Liang. A Novel One-Pot, Three-Component Synthesis of 5-Imino-2,3,5,8-tetrahydropyrazolol,2-of.pyridazin-l-one Derivatives. // Synthesis. 2009. - P. 1689-1693.

132. Ugi I., Bodesheim F. Umsetzung von Isonitrilen mit Hydrazonen und Carbosauren // Liebigs Ann. Chem. -1963. Vol. 666. - p. 61-64.

133. Burger K., Mütze K., Hollweck W., Koksch B. Incorporation of a-trifluoromethyl substituted a-amino acids into C- and iV-terminal position of peptides and peptide mimetics using multicomponent reactions. // Tetrahedron. -1998.-Vol. 54.-P. 5915-5919.

134. Failli A., Nelson V., Immer H., Götz M. Model Experiments Directed towards the Synthesis of iV-Aminopeptides. // Can. J. Chem. 1973. - Vol. 51. P. 2769-2765.

135. Ugi I., Bodeshiem F. Umsetzung von isonitrilen mit hydrazonen und shtickstoffwasserstoffsaure. // Chem. Ber. 1961. - Vol. 94. - P. 2797-2801.

136. Zinner G., Bock W. Zur kennitnis der Ugi-reaktion mit hydrazinen. // Arch. Pharm. 1971. - Vol. 304. - P. 0933-0943.

137. Marcos C. F., Marcaccini S., Pepino R., Polo C., Torroba T. Studies on isocyanides and related compounds; a facile synthesis of functionalized 3(2H)-piridazinones via Ugi four-component condensation. // Synthesis. -2003. P. 691-694.

138. Marcaccini S., Pepino R., Polo C., Pozo M. C. Studies on isocyanides and related compounds; a facile synthesis of 4-phenyl-l-(2ZZ)-phthalazinone-2alkanoic acid amides. // Synthesis. 2001. - P. 85-88.

139. Tempest P., Ma V., Kelly M. G., Jones W., Hulme C. MCC/SNAr methodology. Part 1: novel access to a range of heterocyclic cores. // Tetrahedron Letters 2001. - Vol. 42. - P. 4963-4968.

140. Gante J. Azapeptides. // Synthesis. 1989. - P. 405-413.

141. Peisach E., Casebier D, Gallion S.L., Furth P., Petsko G.A., Hogan J.C. Jr, Ringe D. Interaction of a peptidomimetic aminimide inhibitor with elastase. Science. 1995. Vol. 269. - 5220. - P. 66-69.

142. Amour A., Collet A, Dubar C, Reboud-Ravaux M. Synthesis and protease-catalyzed hydrolysis of a novel hydrazinopeptide. // Int. J. Pept. Protein Res. -1994.-Vol. 43.-P. 297-304.

143. Lelais G., Seebach D. Synthesys, CD spectra and enzymatic stability of J32-oligoazapeptides from (iS)-2-hydrazino carboxilic acids earring the side chains of Val, Ala and Leu. // Helv. Ghim. Acta. 2003. - Vol. 86. - P. 4152-4168.

144. Moyle G., Gazzard B. Current knowledge and future prospects for the use of fflV protease inhibitors. // Drugs. 1996. - Vol. 51. - P. 701-712.

145. Lecoq A., Marraud M., Aubry A. Hydrazino and iV-amino peptides. Chemical and structural aspects. // Tetrahedron Letters. 1991. Vol. 32. - P. 2765-2768.

146. Neidrich H., Koller G. Synthese von eledoisinpeptiden, die a-hydrazinnopropionsaure enthalten. // J. Pract. Chem. 1974. - Vol. 316. - P. 729-740.

147. Vidal J., Damestoy S., Guy L., Hannachi J.-C., Aubry A., Collet A. N-alkyloxtcarbonyl-3-aryloxaziridines: the preparation, structure and utilization as electophilic amination reagents. // Chem. Eur. J. 1997. - Vol. 3. - P. 1691-1709.

148. Aubry A., Mangeot J.P., Vidal J., Collet A ., Zerkout S., Marraud M. Crystal structure analysis of a P-turn mimic in hydrazino peptides. // Int. J. Pept. Protein Res. 1994.-Vol. 43.-P. 305-311.

149. Mandair G. S., Light M., Russell A., Hursthouse M., Bradley M. Reevaluation of the outcome of a multiple component reaction 2- and 3-amino-imidazo 1,2-a.pyrimidines?// Tetrahedron Lett. - 2002. - Vol. 43. - P. 4267-4269.

150. Carballares S., Cifuentes M. M., Stephenson G. A. Regioselective two step synthesis of 3-substituted 2-aminoimidazol,2-a.pyrimidines // Tetrahedron Lett. 2007. - Vol. 48. - P. 2041-2045.

151. Cristau P., Vors J.-P., Zhu J. A Rapid Access to Biaryl Ether Containing Macrocycles by Pairwise Use of Ugi 4CR and Intramolecular SNAr-Based Cycloetherification // Org. Lett. 2001. - Vol. 3. - P. 4079-4082.

152. Janvier P., Sun X., Bienayme H., Zhu J. Ammonium Chloride-Promoted Four-Component Synthesis of Pyrrolo3,4-b.pyridin-5-one // J. Am. Chem. Soc. -2002. Vol. 124. - P. 2560-2567.

153. Fayol A., Zhu J. Synthesis of Polysubstituted 4,5,6;7-Tetrahydrofuro2,3-cjpyridines by a Novel Multicomponent Reaction // Org. Lett. 2004. - Vol. 6. -P. 115-118.

154. Huang Y., Hu X.-Q., Shen D.-P., Chen, Y.-F., Xu, P.-F. Synthesis of 1 H -imidazol,2-6.-l,2,4-triazol-6-amines via multieomponent reaction // Mol. Diversity. 2007. - Vol. 11. - P. 73-80.

155. Bienayme H., Bouzid K. A New Heterocyclic Multieomponent Reaction For the Combinatorial Synthesis of Fused 3-Aminoimidazoles // Angew. Chem. Int. Ed. 1998. - Vol. 37. - P.2234-2237.

156. Blackburn C., Guan В., Fleming P., Shiosaki K., Tsai S. Parallel synthesis of 3-aminoimidazol,2-a.pyridines and pyrazines by a new three-component condensation // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - P. 3635-3638.

157. Патент СССР SU 1685941. Метод получения органометоксисиланов метанолизом органохлорсиланов. / Копылов В. М., Темош И. И., Поливанов А. Н., Грешилова Е. Ю. Опубл. 23.10.1991.

158. Dilman A., Ioffe S. Carbon-Carbon Bond Forming Reactions Mediated by Silicon Lewis Acids // Chem. Rev. 2003. - Vol. 103. - P. 733-772.

159. Патентная публикация США US2004/0127719. / Yang К., Lou В. -Опубл. 01.07.2004.

160. Sun С., Ji S.-J., Liu Y. J. A novel, simple and efficient synthesis of 3-amino-benzo<i.imidazo[2,l-6]thiazole derivatives via a multieomponent procedure // J, Chinese Chem. Soc. 2008. - Vol. 55. - P. 292-296.

161. Wolfe J. P., Wagaw S., Marcoux J.-F., Buchwald S. L. Rational Development of Practical Catalysts for Aromatic Carbon-Nitrogen Bond Formation//Acc. Chem. Res. 1998. - Vol. 31. - P. 805-818.

162. Blackburn C., Guan B. A novel dealkylation affording 3-aminoimidazol,2-a.pyridines: access to new substitution patterns by solid-phase synthesis // Tetrahedron Lett. 1998.-Vol. 41. - P. 1495-1500.

163. Walborsky H. M., Niznik G. E. Lithium Aldimines. A New Synthetic Intermediate // J. Am. Chem. Soc. 1969. - Vol. 91. - P. 7778-7780.

164. Buchwald S. L., Mauger C., Mignani G., Scholz U. Industrial Scale Palladium Catalyzed Coupling of Arylhalides and Amines- A personal account // Adv. Synth. Catal. 2006. - Vol. 348. - P. 23-39.

165. Fivush A. M., Willson Т. M. AMEBA: An acid sensitive aldehyde resin for solid phase synthesis // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38. - P. 7151-7154.

166. Fara M. A., Diaz-Mochon J. J., Bradley M. Microwave-assisted coupling with DIC/HOBt for the synthesis of difficult peptoids and fluorescently labelled peptides—a gentle heat goes a long way // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47. -P. 1011-1014.

167. Патент США US 4,631,211. / Houghten R. A. Опубл. 23.12.1986.

168. Ding S., Gray N. S., Wu X., Ding Q., Schultz P. G. A Combinatorial Scaffold Approach toward Kinase-Directed Heterocycle Libraries // J. Am. Chem. Soc. 2002. - Vol. 124. - P. 1594-1596.

169. Yutilov M. Yu., Shcherbina L. L // Chem. Heterocycl. Compounds. 1987. -Vol. 23. - P. 529-5321

170. Weidenhagen R., Weeden U. Über neue Imidazoloverbindungen. der heterocyclischen Reihe (VII. Mitteil, über Imidazole) // Berichte. 1938: - Vol. 71.-P. 2347-2352.

171. Singh M. P., Bäthini Y. Site Selective Alkoxymethylation of Imidazo4,5-¿>.pyridines: Structural Analysis by High Field NMR Methods// Heterocycles. 1993.-Vol. 36.-P; 971-989.

172. Dubey P. K., Kumar R. V., Naidu A., Kulkarni S. M. A Review on the Biological Activity of Imidazo 4,5-Z>. Pyridines and Related Compounds // Asian J. Chem.-2002.-Vol. 14.-P. 1129-1135.

173. Международная патентная заявка WO 2008022800: // Wessjohan L. A., Phuong Т. Т., Westermann.B. — Опубл. 28.02.2008. .

174. Heravi M. M., Baghernejad В., Oskooie Hi A. A Novel and Facile One-Pot Synthesis of 3-Aryl-4//-benzol,4.thiazin-2-amine // Synlett 2009. - P: 11231125.

175. Saegusa Т., Ito Y., Kobayashi Y.,.Hirota K., Yoshioka Hv Synthetic reaction by complex catalyst. I. copper catalyzed reaction of amine with isocyanide // Tetrahedron Lett.-1966.-Vol. 7. P. 6121-6124.

176. Smith R., Livinghouse T. An Improved Synthesis of Trimethylsilylmethyl Isocyanide and Some of Its Reactions with Nucleophiles // Synth. Commun. -1984.-Vol. 14.-P. 639-646.

177. Hashida Y., Imai A., Sekiguchi S. Preparation and reactions of isocyano-1,3,5-triazines. // J. Heterocycl: Chem. 1989. - 26. - p. 901-905.

178. Simon J. R. Studies on the Reactivity of 1-Cyano-l-isocyanoalkylphosphonic. Acid Esters // Synthesis. 2001. - P. 2011-2014.

179. Cao C., Shi Y., Odom A. L. A Titanium-Catalyzed Three-Component Coupling To Generate a,ß-Unsaturated ß-Iminoamines // J. Am. Chem. Soc. -2003.-Vol. 125. P. 2880-2881.

180. Патент США US 3,714,188 / Bell S. С., Gochman С. Опубл. 30.01.1973.

181. Ghose К., Rama Rao V. A., Bailey J., Coppen A. Antidepressant activity and pharmacological interactions of ciclazindol // Psychopharmacology. 1978. -Vol. 57.-P. 109-114.

182. Pfeffer S., Niepel C., Franke P. Biotransformation von 5-Phenyl-1,3,4-benzotriazepinen // Pharmazie. 1989. - 44. - p. 51-55.

183. Bahr F., Dietz G. Zur Herstellung und Umwandlung von 3,4-Dihydrochinazolin-4-olen // Pharmazie. 1980. - 35. - p. 256-263.

184. Dietz G., Bahr F. Zur Herstellung und Umwandlung von 3,4-Dihydrochinazolin-4-olen // Pharmazie. -1980. 35. - p. 751-755.

185. Pirrung M. C., Das Sharma K. Multicomponent Reactions Are Accelerated in Water // J. Am. Chem. Soc. 2004. - Vol. 126. - P. 444-445

186. Adib M., Mahdavi M., Noghani M. A., Merzaei P. Catalyst-free three-component reaction between 2-aminopyridines (or 2-aminothiazoles), aldehydes, and isocyanides in water // Tetrahedron Lett. 2007. - Vol. 48. - P. 7263-7265.

187. Somoskovi A., Parsons L., Salfinger M. The molecular basis of resistance to isoniazid, rifampin, and pyrazinamide in Mycobacterium tuberculosis // Respiratory Research. 2001. - Vol. 2. - P. 164-168.

188. D6mling A., Achatz S., Beck B. Novel anti-tuberculosis agents from MCR libraries // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. - Vol. 17. - P. 5483-5486.

189. Aubury A., Mangeot J.-P., Vidal J., Collet A., Zerkout S., Marraud M. Crystal structure analysis of a P-turn mimic in hydrazino peptides // Int. J. Pept. Protein Res. 1994. - Vol. 43. - P. 305-311.

190. Novak P., Piculjan K., Hrenar Т., Biljan Т., Meic Z. Hydrogen bonding and solution state structure of salicylaldehyde-4-phenylthiosemicarbazone: A combined experimental and theoretical study // J. Mol. Struct. 2009. - Vol. 919. -P. 66-71.

191. Abraham R. J., Mobli M. An NMR, IR and theoretical investigation of 1H Chemical Shifts and hydrogen bonding in phenols // Magn. Res. Chem. 2007. -Vol. 45. - P. 865-870.

192. Grzesiek S., Cordier F., Jaravine V., Barfield M. Insights into biomolecular hydrogen bonds from hydrogen bond scalar couplings // Prog. Nucl. Magn. Reson. Spectrosc. 2004. - Vol. 45. - P. 275-300

193. Altenbach R. J., Agrios K., Drizin I., Carrol W. A. 5-Amino-2H-pyran-3(6H)-one, 1, a Convenient Intermediate in the Synthesis of Pyran Containing 1,4-Dihydropyridines // Synth. Commun. -2004. Vol. 34. - P. 557-565.

194. Boger D. L., Fink В. E., Hedrick M. P. A new class of highly cytotoxic diketopiperazines // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. - Vol. 10. - P. 1019-1023.

195. Attia M. I., Witt-Enderby P. A., Julius, J. Synthesis and pharmacological evaluation of pentacyclic 6a,7-dihydrodiindole and 2,3-dihydrodiindole derivatives as novel melatoninergic ligands // Bioorg. Med. Chem. 2008. -Vol. 16.-P. 7654-7657.

196. Hulme C., Chapetta S. A simple, cheap alternative to 'designer convertible isonitriles' expedited with microwaves // Tetrahedron Lett. 2009. - Vol. 50. - P. 4054-4057.

197. Kysil V., Tsirulnikov S., Nikoulnikov V., Tkachenko S., Khvat A., Ivachtchenko A. // 21st International Congress for Heterocyclic Chemistry, University of New South Wales. Sidney, July 15-20, 2009. - p. 247

198. Варламов В. А., Сидоренко H. В., Зубков Ф. И., Чернышев А. И. Синтез 2-арилзамещенных З-аллил-7-карбоксифталамидинов новых синтонов для построения изоиндоло2,1-а.хинолинов // Хим. Гетероцикл. Соедин. - 2002. -Т. 79.-С. 556-566.

199. Kang J., Santamaría J., Hilmersson G., Rebek J. Self-Assembled Molecular Capsule Catalyzes a Diels-Alder Reaction // J. Am. Chem. Soc. 1998. - Vol. 120.-P. 7389-7390.

200. Zeng H., Eguchi S. Selective Formation of Mono- and Tetra-Cycloadducts by the Diels-Alder Reaction of 60.fullerene with 2,5-Dimethylthiophene S-Oxides // Synlett. 1997. - P. 175-176.

201. Li Y., Thiemann Т., Sawada Т., Mataka S., Tashiro M. Lewis Acid Catalysis in the Oxidative Cycloaddition of Thiophenes // J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62. - P. 7926-7936.

202. Naperstkow A. M., Macaulay J. В., Newlands M. J., Fallis A. G. л-Facial diastereoselectivity in Diels-Alder reactions of 2,5-dimethylthiophene oxide // Tetrahedron Lett. 1989. - Vol. 30. - P. 5077-5080.

203. Krause D. S., Van Etten R. A. Mechanisms of Disease: Tyrosine Kinases as Targets for Cancer Therapy // New Engl. J. Med. 2005. - Vol. 353. - P. 172187.

204. Grody W. W., Dizikes G. J., Cederbaum, S. D. Human arginase isozymes // Isozymes: Curr. Top. Biol. Med. Res. 1987. - Vol. 13. - P. 181-214.

205. Meurs H., Maarsingh H., Zaagsma J. Arginase and asthma: novel insights into nitric oxide homeostasis and airway hyperresponsiveness // Trends Pharmacol. Sci. 2003. - Vol 24. - P. 450^155.

206. Ilies M., Di Constanzo L., North M. L., Scott J. A., Christianson D. W. 2-Aminoimidazole Amino Acids as Inhibitors of the Binuclear Manganese Metalloenzyme Human Arginase I // J. Med. Chem. 2010. - Vol. 53. - P. 42664276.

207. Di Costanzo L., Flores L. V., Jr., Christianson D. W. Stereochemistry of guanidine-metal interactions: Implications for L-arginine-metal interactions in protein structure and function // Proteins. 2006. - Vol. 65. - P. 637-642.

208. Blackburn C., Guan B. A novel dealkylation affording 3-aminoimidazol,2-a.pyridines: access to new substitution patterns by solid-phase synthesis // Tetrahedron Lett. 2000. - Vol. 41. - P. 1594 - 1500.

209. BaumgartenH. E., CregerP.L. Cinnolines. VII. The Neber-Bossel Synthesis // J. Am. Chem. Soc. 1960. - Vol. 62. - P. 4634-4638.

210. Hanusch-Kompa C., Ugi I. Multi-component reactions 13: Synthesis of y-lactams as part of a multiring system via Ugi-4-centre-3-component reaction // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - P. 2725-2728.