Новый метод синтеза долихолоподобных соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

п и . ил

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК * ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАШИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОМ ХИМИИ имени Н.Д.ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукошкш УДК 641.63:642.91: 541.64:547:366

ШШСКЕР Ольга Ллвкошздроша

НОВЫЙ МЕТОД СИНТЕЗА ДОШОЛОПОДОВНШС СОЕДИНЕНИЙ

02.00.03 - органическая химия

Автореферат даооертацпн на оонсканне ученое степени кандидата ХЕьспесккх наук

Москва - 1993

Работа выполнена в лаборатория шшшепредвльншс соединений Института органической химик им.Н.Д.Зелинского РАН

Научные руководители : член-корреспондент РАН

А.Ы. Моисеенкоа

Официальные ошоненти :

доктор химических наук,

старший научный сотрудник Н.Я.Григорьева

доктор химических наук, профеооор Э.П.Серебряков °

доктор химических наук, старший научный сотрудник Л.А.ХейЯиц

Ведущая организация :

Защита диооертации ооотоитоя "

ЮГГХТ им.и.В.Ломанааона

■ ¿¿¿.¿^а^Л I эээг.

в "_" чао. вв васедании специализированного Совета К 002.62.02

ш присуждению ученой отепвни кандидата химических наук в Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адреоу : 117913, Москва, Ленинский проспект, д.47, конференц-вал.

О диссертацией мокио ознакомиться в библиотеке Института органической химии им.Н.Д.Зелинского РАН.

Автореферат разослан Ученый оехретарь специализированного Совета К 002.62.02

доктор химических наук (^[¿и^

^¿¿1^X993 г.

Н. Я. Григорьева

ИНИН'

• Актуальность проблема. Долихолн - относящиеся к груша полипренолов (I) 2,3-дигидроизопреноид1ше спирта общей формулы II, являются характерным типом полипренолов млекопитащих.

1:1 = 2,3, и > 3, п-0 •ОУ II : 1 = 2, m = 8-20, n - I

Интерес, проявляемый в последние года к этой груше природных веществ, обусловлен преяде всого той ватой ролью, которую они играют в формировании углеводсодераащих биополимеров клеточной стенки, являясь кембраноактпвныгя! участниками коапзтиатячоского тша в биосинтезе гллнопротеипов и пептндоглнкапоп. Исследование специфики и да талой этого етзненно ваяного для организма процесса, а таюсе дальнейшее изучение биологических функций полипренолов и долихолов невозможно без наценкой базы их пндивя-дуалышх представителей. Выделение последних из природных источ-. ников, где подобные соединения содерзатся в виде наборов изо-пренологов, весьма затруднительно. Поэтому актуальной задачей становится разработка общих методов синтеза полипреннльных п долихологодобных соединений.

Выполненные ранее синтезы долихолов осуществлялись, в основном, наращиванием с помощью изопентановых блоков-сиятонов смеси природных полипренолов (I) либо индивидуальных соединений, полученных стадийной Z-Cg-гомологизацией сескви-шш дитерпено-лов. Из анализа литература, наиболее аффективным представляется тодход, основанный на конденсации изопренондных блоков-синтонов заданной конфигурации с одновременным образованием нового 5-изопренового звена.

Цель работа. Создание нового "блочного" метода синтеза до-шхолоподобных соединений, включающего ¡хысокостереоселективное юстроо ие Z-тризамещенной связи С=С.

Научяая новизна н практическая ценность работы. Разработан новый мотод синтеза долихоподобных соединений включающий васоко-стереоселективдае ( > 95*) построение с помощью направленной альдольной конденсации а,р-дизамещенншс Е-акролеинов и стерео-спвпиратскую восстановительную трансформацию последних в целевые 2,З-дигидрополипреноды.

Эффективность метода продемонстрирована синтезом рацемических октапренола ИТ3С3ЗОН* и нонапренола ИТ3С480Н, а также окта-пренола »Г^БОН с природной (Б)-конфигурацией а-звена. В ходе работы осуществлен,кроме того, полный синтез фармакологически активных гексапренола *Т3С20Н и октапренола тазС4Ш и модифицированного аналога последнего - октапренола ЯТ3С3ТОН. Установлено влияние структуры альдегидного компонента направленной альдоль-ной конденсации на соотношение альдольного и кротонового продуктов а той ключевой стадии синтеза целевых соединений, и определен! условия, необходимые для получения максимального выхода а,р-дизамещенных Е-акролеинов. Разработаны способы получения сескви- и дитерпеноидных альдегидных блоков-синтонов для построения рацемических долиходоподобных и полипренильных молекул, исходя из продуктов озонолиза натурального каучука. Впервые разработан высокостереоселективный метод й-олефинировяния поли-пренилбцетонов по реакции Петерсона.

Публикация а апробация работы. Основное содержание диссертации изложено в Б статьях и I авторском свидетельстве СССР. Результаты исследования докладывались на IV Московской конфе-

*3десь и далее использованы следующие сокращения, рекомендованы] ИШАК для номенклатуры поляпренолов : V -концевое, Т -внутреннее Е 0 -внутренее 1 - звенья, Б - 2,3-дигидроизопреновое звено.

г

ренции по органической химии и технологии (Москва, 1985г), VI Конференции ИШАК по органическому синтезу (Москва, 1986г), XII и XIII конференциях по химии изопреноидов (Прага, 1987г.; Познань, 1989т).

Объем диссертации а ее структура. Диссертация изложена на 123 стр.машинописного текста и состоит из введения, трех глав, выводов и списка литература. В гл. I дан обзор литературных данных по методам построения регулярных функциояализированнкс Я-изопреноидов и их 2,3-дигидропроизводных, разработанным для синтезов полапрено-лов и долихолов. В главе II обсуждаются результаты собственных исследований. Глава III содержит экспериментальную часть работы. Список литературы включает /30 наименований.

Основное содержание работы

Настоящая работа является продолжением и развитием исследований по синтезу полипренолов и их модифицированных аналогов, проводимых в последние годы в лаборатории полинепредельных соединений ИОХ РАН. Разработанный в атой лаборатории блочный метод построения г-изопреноидов базируется на термодинамической предпочтительности Е-изомеров а, р-дизамеценных акролеинов, полученных в результате направленной альдольной конденсации блоков-синтонов с определенной конфигурацией изопреновых звеньев и стэреоспецифическом превращении указанных Е-акролеинов в соответствующие г-метилолефины.

ретросмнтетический анализ долихололодобной молекулы общей формулы Па, содержащей 7-11 изопреновых звеньев (1 = 3.4; я -3-6; п = 1) позволяет предлохить два альтернативных пути ее построения в рамках указанного метода (схема I).

.Л/Ви

Н

П--' " 1Г

На

И в СН20Н (для I), СН20ВП (для 2, 3, 4а, ). С00а1к (для 4а), (СН2)ЭСН( ) (для 46. 18), (СН2)3СН « ЯВи1 (для 16)

Первый из них, "а", предполагает непосредственное создание углеводородного скелета На исходя из альдишнного блока-синтона типа 1, содержащего Е-изопреноидгшй фрагмент долихолоподобной молекулы, и альдегидного блока типа 2, несущего помимо г-изопреновых звеньев концевое изопвнтановое звено. Второй путь, "б", включает промежуточное построение полипренолов I или их трисгомопроизводных 1а, получаемых, в свою очередь, на основе блоков-синтонов типа 1 и 4а или 40, соответственно, и превращаемых далее в Па с помощью блока-синтона 3 через стадию образования альдиминов 16. Путь "б" представляет особый интерес при получении оптически активных доли-холов, так как предполагает использование хиральных блоков-синтонов 3 только на завершающих стадиях синтеза Па и, следовательно, позволяет существенно снизить расход хиральных исходных веществ.

Оба ега подхода реализуются в диссертации на примере синтеза долихолоподобных рацемических окта-(«Т3ОэБОИ) и ноналренолов «■ГдС^ОИ, 3 (Б )'-октапренола *Т303Б0Н, а также природных фармаколо-

гпчоски активных гекса-(Ш!3С20Н) и октапренолов нТ3Сд0П п стороо-изокера последнего - октапреиола 7!Т303ТОН.

I. Синтез рацешгооскпх октапреиола ЭТ3035Ш (33) и попапрвнола ЭТдС^БШ (34).

В соотвэтствия о ре тросннгеппвской схемой 1 (путь "а") необходимые для осуществления сшггеэа рацемических долюсолоподобних веществ 33 п 34 альдимшшнй Слок-сиптон типа I - Ц, а такте альдогиднне блоки типа 2 -21, 22, приготовлены как показано па схемах 2 » 3, соответственно.

Лльдгаяш Ц, содэрзазий Е-шзопроноздгшЛ фрягаояг иолэкулц На, получен на основе кожорчеиш доступного'Е.Е-горшшлляиалсюла (Б) по методу, разработанному роше а лаборатории полинэпредольтге соодшюшй ИОХ РАН, через стадии бромида 6, сульфща 7, ацатоглй § п 9 п, паконоц, альдегида 10 с обгцим выходом -505.

Схема 2

т

ц -¡о _£

Роагента п условия г а. РВг3-Ру/Е1;г0,-10о; Ь. РЬЗЫ/НМРА.-Ю0-. 20°; с. ВиИ/п -С6Ни-Ш,-70°; 1. Вг-^-^З /ТГФ,-70°; а. Е1/ИН3,-40°;

I. 0.5% Н2504/Н20-Ие2С0(1:4),кип; в.Виг1Шг/Е^0,-5°- 10°.

Неизвестные ранее альдегида.21 и 22 синтезировшш в Б стадий (схема 3), на основе котоальдегидов 12 (ш = 1-12)- продуктов глубокого озонолиза натурального каучука.

О

ОН

"" <2,(1

•О&п

(9.го и.Уг

13, 1§, И. 1§. 21: ю - 2; 14, 16, 18. 20, 22 : ш = 3; а:2г; б:2Е

Реагенты и условия) а. 03; Ь. Не0Н-НН401, 20°;с.Вакуумн.разгонка ; Ы

й. и&3ыкаООЪ\/т, -Т8°; е. Ы/МН ¿-40°; £.НаН,ВпС1/Ие0, 20°| е- п-1в0а/Н20-МегС0, юш.

Преобладающие олитомерн 12 (ш » 2,3) выделены в индивидуальном состоянии в виде кетоацеталей 13, 14, полученных обработкой смеси 12 метанолом в присутствии КН4С1 при 20° с последующей вакуумной разгонкой. Олефгаирование 13, 14 по Патерсону с помощь» 11-производаого атая-триметилсюшацетата при -78° количественно приводит к ефирам 15, Г6, в виде смеси 2г/2Е изомеров в соотношении (3 :2), что следует из сравнения в их спектрах ПНР интегральных интенсивдостей сигналов СИдС3 со 1,87 (й-изомер) и 2,16 и.д.(Е-изомер). Эфиры 16, 16 хемоселективно восстановлены действием Ъ1 в НН3 в карбинолы 17, 18, превращенные стандартным способом в бензилоксиацвтали 19, 20. Гидролиз последних дает целевые

Диссертант благодарит проф. В.Н.Одинокова за предоставление образцов К0тоацет8л9й 13, 14.

альдегида 21, 22 о общим выходом ЗБЖ. Структуры неописанных ранее соединений 13 - 22 надехно подтверждены денными элементного и спектрального анализов.

Конденсация депротонированного о помощью диизопропиламида лития (Ы)Л) альдимина Ц с альдегидами 21, 22 (схема 4) в эфире при -78° и послэдущоо гидролитическое расщепление промежуточных р-оксишинов 23, 24 при рН 4-4,5 приводит о выходом 40« к смеоям Е-акролепноа 25, 26, соответственно, со значительно более полярным п легко отделяемым хронатографпески, в обоих случаях, продуктом в соотношении (1:4).

23 , 25, 27 , 29 , 31., 33 : т=2; 24 , 26 , 28 , 30, 32 , 34 : т=3 Реагенты я условия: а. ЫОАт20,-20°; Ь. Ц тит. 22тг0,-70°; с. 5« (С00Н)г, 0°- 20°; с\ 3% Н01, 0°-» 20°; б. КаВП/ЕШН, 0°- 20°; е. Ру^Од/ТН?, 0°; Г. ИЛ1Н/ТГФ, 0°-> 20°; g. 11/Ш3, -40°.

Строение Е-акролеинов 25, 26 подтверждено спектральными данными, в частности, наличием в их УФ-спектрах интенсивной полосы поглощения с Атах 237 нм, а в спектрах ГОЛ5 - сигнала протона СНО-группы о 0 9,35 м.д. Сопоставление интенсивности последнего с ин-

тенсивностью сигнала, характеристичного для протона СНО-группи г-акроленна (0 10,1 м.д.) свидетельствует о том, что стереохими-ческая чистота 26, 26 по новой связи С=С превышает 952.

Строение полученных наряду с 25, 26 полярных продуктов также было установлено с помощью спектральных методов. Наличие в их ИК-спектрах полос поглощения, соответствующих ОН-(3450 см-1) и' СНО-(1720, 2720 см""1) группам, а в спектрах ПЫР удвоенных вследствие диастереометрин сигналов группы СНО (0 9,7 м.д.) и НССНО (0 2,4 ы.д.) позволяет приписать втим веществам структуры альдолей 27, 28.

Использовшше более жестких условий расщепления промежуточных р-оксииминов (3% НС1) позволило свести к минимуму, на примере 23, образование альдоля 27 и выделить Б-акролеин 25 с выходом 40%.

Восстановление 25 и 26 ЫаВН4 в втаноле количественно дает спирты 29, 30, из которых при взаимодействии с Ру»803 получены соответствующие О-сульфаты, восстановленные без выделения избытком ЫА1Н, в бензиловые зфиры 31 и 32. Дебензилирование последних о помощью Ы в НН3 приводит к октапренолу ЯТ^БОН (33) и нонапрено-лу «ТдС^ОН (34), соответственно..

Все стадии восстановительной трансформации Е-акролеинов 25, 26 в целевые пренолы 33, 34 протекают с хорошими выходами и с полным сохранением конфигурации новых Л14- и Л18-двойных связей, соответственно, что подтвервдено с помощью доступных физико-химических методов.

2. Синтез окталренола ВТ^БОН (72) с природной 3(5)-конфигурацией

Синтез долихолоподобного октапренола 72 о (Б)-конфигурацией насыщенного а-звена представлялось целесообразным осуществить в соответствии с ретросинтетической схемой I (путь "б"), используя

*

при атом п качоствв "головного" блока-синтона тало 1 альдгоаш 11. в.качество блоков типа 4а, 40, носуящх основной Z-Фрагаопт молекулы Но, - оль до гада 39а и 45, соответственно, о в качестве "хвостового" сяптоиа 3 - хиролышй (З)-альдогид 396.

Альдоглда 39а,б получены окислительным расщеплением по вал Тсмэлену (схема 5) бонзиловых офнров нерола (35а) п (З)-цптрошллола (356), соответственно, через стадии бромгидрипов 36ахб, эпоксвдов 37пгб и даолов 38ахо с общим доходом Б05.

Схо:ла Б

к(НН=г 'МНН^г

■ 36 о, f 3îaS

¿£SS 39а.£

a : m = i, n = 0; б : m = 0, n = 1 Роагопта п условия: a. NBS/DtJSO-HgO, -5°; b. î^^/MeOH, 20°;' С. 5% HC10/THF-H20, 20°; d. llaID/TIfF-1^0, 20°. ■

Альдегвдоацеталь 45 синтезирован (схема 6) исходя из тиофени-лового афира нерола (40), С3-гомологизация которого осуществлена в 2 стадии: алкилированием 40 этиленацеталем 3-бромпрогоюнового альдегида и послэдуишш восстановительным десульффованпом образовавшегося 41 в оцетапь 42; Дальнейшая регносэлектшшая трансформация ïï-звена 42 по вон Тамелену через стадии бромгидрина 43 и _ _____

В соответствии с принятой для линейных игопренолдов терминологией "головой" называется углеводородный фрагмент цепи, а "хвостом" -фуикционализированннй.

эпоксида 44 дзет целевой альдегадоацэгаль 45 с общим выходом-402. Неизвестные ранее соединения 366, 38а,б. 396 в 41-45 охарактеризованы с помощью элементного н спектрального анализов.

Схема 6

fp ¿и

П Ь Ih.

Реагенты к условия! a. Bu Ll/n-C6H14-THF, -70°; b. Br ^^VJ /

"1°. « ТЧ/МИ H МПС/Й1»*Г

ТИР, .-70°; с. Ы/Ш3, -40°; d. NBS/Bi^OH-HgO, -5°; е. KgCOg/lieOH, 20°; f. На10д/ТНР-Н20, 20°.

Наиболее рациональным путем синтеза целевого октапренола WT3C3SOH (Y2) на основе блоков-синтонов 11, 39а,б и 45 apriorl представлялся путь о использованием в качестве блока типа 46 (схема I) альдегидоацеталя 45, содержащего в молекуле трисгомо-пренальный фрагмент. Однако конденсация депротонированного с помощью LDA альдимина 1.1. с альдегидоацеталем 45 в ранее найденных условиях с хорошим шходом дала смесь ожидаемого дизамещенного акролеина 46 (Е > 96«, данные ПМР) о примерно трехкратным количеством альдоля 47 (схема 7), структура которого установлена спектрально (ПМР, ИК), подобно тому как это сделано для 27 и 28.

Схема 7

IL té v *i2

Реагента в условия: a. LDÀ/Et20, -20°; b. 45/Et20, -70°; с. 5S(C00H)2, 0 - 20°.

' Попытки изменить соотнопвиио 46 и 47 в пользу акролеина 46 варьированном условий расщепления промеяуточного р-оксиимипа в продолах, позволяющих coxpoiniTb необходимую для дальнейших стадий синтеза ацотальную защиту (оксалатшй, вцетатпий, тортрапшй бу-фэрн, тегагаратура 0-25°, время пиролиза 2-Бч) оказались безуспешными. Получить 46 с выходом > 18% не удалось.

Независимое псслодовшпю, проведанное о целью оптимизации синтеза,трот.бутвлимино г.г-трасгомофарнезаля, показало, что перекрестная конденсация допрототтроватюго с псмощьп IDA ольдтта 43 с том го альдэгвдооцетолэм ¿5 (схема 8) дает в описшпшх еглпэ условиях с выходом 553 сггась акролеина 49 (Б > 95Ж, дазпшо ГП£Р) л альдоля 60 в coonioseinm (5:6). - Схомп_8

Аналогично, взаимодействие альдимлна 5Г с б-этилепдиокси-пентаналем (52) (схема 9) в тех пэ условиях приводит к смеси-акролеина 53 с альдолем 54 в'соотношении (1:Б), тогда, как конденсация того ко вльдимина Б1 с пвитаиолем ББ, несущим 0-бензилокси-группу, дает смесь акролеина 56 (Е > 95%, датше ПМР) с альдолем 57 со значительным (4:1) преобладанием первого. Схома_9

îi

So

5J

ÏI

5У

5"6

5J

Эти результаты, а также приведенные в диссертации литературные данные, позволяют заключить, что отмеченное выше преимущественное образование алъдольного продукта типа 47, БО и 64 в направленной альдольной конденсации с участием ш-атилендиоксизамещешшх компонентов носит общий характер, что следует учитывать при планировании синтезов I и II с помощью рассматриваемого метода.

Таким образом, арг1ог1 представлявшийся предпочтительным путь синтеза окталренола ТЯ^С^ОН (72) оказался маловффективным, в связи с чем была изучена альтернативная возможность выхода к целевому 3(8)-октапренолу 72 с использованием в качестве г-альдегидного блока-синтона типа 4а (схема I) альдегида 39а, полученного, как показано, на схеме 4, из бензилового эЗира нерола.

Конденсация дэпротонированного о помощью Ы)А альдимина Ц о альдегидом 39а (схема 10) в описанных выше условиях и расщепление р-оксиимина 58 ЗХ-ной НС1 дает с выходом 68» акролеин 59 (Е > 95», данные ШР), не загрязненный альдолем 60. Схема 10

-ОВп

а и 5/

б/

Реагенты и условия: а. Ш/Е1;г0, -20°; Ь. 39а/Е^0. -70°; с. 3%НС1, 0°- 20°; й. НаВН4тОН, 0°- 20°; е.Ру-БОд/ТШ', 0°; ЫА1Н/ТНР, -30°-» 20°; Ь1/М3, -40°.

Восстановительная трансформация Б9 чероз стадам Е-аллшктого спирта 61 и отвечающего оиу сульфээфгра о хорошим выходом н полнил сохранением конфигурации А6-связи (ЯИР Ml, 13С) приводат к бензиновому эфиру 62, гладкр деСензилированному в гексапренол ТО3С20Н (63). Последний бил выделен недавно в индивидуальном состоянии из сока американской пальмы Serenoa repena наряду о другими ияо-преиологами общей формулы I (1 ■ 4, m = 2-5), которые проявили высокую фармакологическую активность относительно функциональных расстройств, связанных с гипертрофия предстательной гелезы.

Для осуществления заключительного отапа синтеза октапренола 72, в соответствии о ретросинтетической схемой I (путь "б"), полученный гексапренол 63 долкен быть трансформирован в альдишш типа 16-68, что было выполнено (схема 11) через стадию аллилсульфида §4, приготовленного, в свою очередь, взаимодействием отвечающего 63 тозилата с PhSLl, Схема 11 •

SdTl* y 6J- ■ -J

Реагента и условия: a. BunLi/n-C,H,,-TH?, 0°: b. TaCl/НЫРА, 0°; c. PhSLl/HMPA, 0°-* 20°; d. Br S^^Cj /ТНР, -70°; e.Ll/HH3, -40°; f. 0,5itH2S04/Iie2C0-H£0, кип ; g. ButNHg/EtgO, -10°; h. IDA/EtgO, -20°; 1. 396/EtgO -70°- 20°; J. 3XHC1, 0°- 20°; k. HaB»4/EtOH, 0°; 1. Py-SCyTH?, 0°; га. LLA1H/THF, -30°-» 0°.

Алкшшрование 64 этилепацеталеы З-бромпрогоюнового альдегида и последующая восстановительная десульфуризация ацеталесульфида 65 дают ацеталь трпсгомогекоапреналл 66, превращенный стандартными методами через стадию альдегвда 67 в альдимнн 68 с общим выходом А" 45®.

Конденсация депротонированного с помощью Ы)Л альдовдина 68 с альдегидом 396 дает Е-акролэин 69 с выходом 40£'и стероохимичоской чистотой по Дб-связи > 95% (данные ШР). Его дальнейшее восстановительное превращение через стадии Е-аллилового спирта 70, отвечающего последнему сульфоафира и, наконец, бензолового офнра 71, как описано выпе для 63, приводит к целевому 3(3)-октапренолу ОТдОдБОН (72) о общим выходом 12,5% но 63.

Строение всех неописанных ранее соединений 59-62 и 6472 подтверждено спектралышш данными.

3. Синтез октопрвнолов гегзсд011 (79а) п Ш?3С3!Г0Н (796)

Результаты, изложенные в предыдущем разделе показывают, что для построения высших полипренолов и долихолов весьма полезными блоками-синтонами типа 4а (схема I) могли бы быть альдегидовфиры 73 и легко получаемые из них Сензллокснальдегиды 74. Эфиры 73 могут быть достаточно просто получены на основе описанных выше кето-ацеталей 13, 14 - полупродуктов в синтезе 21, §2 (схема 3). Так, взаимодействие 13 с Ы-производннм трот.Оутнл(Ж)-ац0тата .(схема 12) дает ацеталеэфири 75 в виде смеси 2г(75а)- и 2Е(75б)-изомеров в соотношении (3:2), обладающие заметно большим различием в чем соответствующие етиловые вффы 15ахб. Благодаря атому Дг-изомеры 75 удалось практически количественно разделить на Б1С>2 в условиях флет-хроматографии. Стореохимическая чистота выдэлешшх при этом эфиров 75алб, а также образующихся при их гидролизе альдегидоэфиров 76а^б составляет 97 и 100% (данные ПМР), соот-

В0ТС1ВЭШЮ. Схема 12

О-

ft £ Л**^, m-- 2,3

•ju -ew^oBh*

ii

fSq

Использование 76аАб в качосгве альдегидных блоков иллюстрируется (схема 13) полным синтезом фармакологически активного окта-пренола ИТ3С40Н (79а) и его модифицированного аналога - окта-пренола ОТ3С3Т0Н (796). , .

Как показано на схеме 13, конденсация альдегидов 768^6 с де-протоиированным о помощью LDA альдтшюм Ц и последупцая гидролитическая обработка рекционной смеси при рН 4-4,6 приводит с выходом 60* и стереоселективностью > 95% (данные ПМР) к ключевым акролеинам 77аАб. . Схема 13

.ОН

7 yjr tSS ?9jT

Реагента u условия: a. LDA/Et20, -20°; b. 76a ; V. 760/Et20, -70°; C. 5%<COOH)2, 0°- 20°; d. NaBH/EtOH, 20°; e.' Py"s03/THP, О ? f. A1H3/Eta0, -5°; g. LlAlH4m20, --30°- 20°.

Их восстановительная трансформация через стадии аллиловых спиртов 78ахб и соогветствущих им сульфоафиров в условиях, отработанных ранее для родственных этиловых эфаров, неожиданно дала, наряду с целевыми октапренолами 79а Аб, до 60% их 2,3-дигидропроизводного -долихолоподобного октапренола 33 (данные ВЭП и ГОЛ3). Содержание последнего в скэсп удалось снизить до 5-8% при замено на стадии восстановления слокноэфгрной группы 78а ЛС ЫА1(0Е1;)Н3 на Л1Н3. Все стадии превращения 77пАб в 79ахо полностью сторооспошфгпш (дшшые ПНР).

Октапрвнол 79а мокет бить превращен, как показано для 63 (схома 11), в внсшае долихолоподобное соединение, о 796 в его модифицированный аналог.

Строение всех неописанных ранее соединений, приведенных в

разделах 1-3, подтверадено совокупность» обсуздае,\шх в работе

спектральных данных, хорошо укладывающихся в закономерности, выявленные ранее для подобных структур.

4. О стереохимии олефянпровоная пзопроноадых потопов с поиоцьо алкил(триолкилсилил) ацетатов

Выше отмечалось, что конденсация кетоацеталей 13, 14 по Пе-терсону с использованием Ы-производных этил- и трет.бутил-(ТМЗ)ацетатов дает смеси изомерных эфиров 15аАб, 16охб и 75а,б, соответстве!шр, с необычно высоким (— 60%) для реакций олефшшрования кетонов содержанием г-изомера. Поскольку эта реакция представляет собой удобный и часто применяемый в направленном органическом синтезе метод построения тризамещенных олэфиновых систем, было решено более подробно изучить ее стереохимию на примере нерилацетона (80).

£о €¿5 *££

Л в ые3, ЫеР^,, Р^; П'= Е1;, Виъ; М = II, К; а: 21 ; б : 2Е

Проведанное исследование влияния факторов, повышающих, согласно литературным данным, г-стереоселэктивность олефширования альдегидов по Патерсону (объем заместителя при атоме кремния и в слояноэффной груше триалкилсшшлацетатов 81, а такте природы металла в основании, используемом для генерирования кврбаниоиа из последних), показало, что все они слабо влияют на стереохимию процесса в случае кетона 80. Предположив, что определяющим для сторооселективности олефпшровання является значительное стери-ческое различие а- и а'-заместителей в карбонильном соединении, было решено попытаться увеличить г-стереосалективность олефширо-вания 80 введением в его а-метиленовую группу объемного заместителя, легко удаляемого затем из продуктов реакции. В качестве такового был выбран РЬБ-заместитель.

Последовательная обработка 80 Н.Н'-йистриметилсилиламидом На в смеси ТНР-Е^О (1:1) и дифенилдисульфвдом в среде ТНУ-НМРА (2:1) дает с выходом 60* целевой БР11-квтон 83, строение которого подт-верадено дашшйм элементного и спектрального анализов.

/ ¿ЧгЛ/.Л'Л'а

£о 12 ¿РА

Конденсация депротонированных с помощью 1ЛА шгал-(триалкилсилил)ацетатов 81 о кетоном 83 с хорошими выходами приводит к смесям I- и Е-эффов 84, соотношение которых (данные ПУР,

1Т

ВЭЯХ) слабо зависит от объема заместителя при атоме кремния п Ь значительно большей степени - от объема апкила в слокноэфирной группе 81 (табл. I). При этом максимальная <90Ж-ная) г-отереоселективность достигается в случае метил(ТМЗ)-ацвтота.

Таблица I

Влияние заместителей Н п П' у олквл(трпелкялсшшл)&цотатов 81 на стереоишгш реакции (I)

УЗ

SM

Cotß' а : 2Z; б : 2Е

т—Г

т

Заместитель 81

Общий

84а /

IHN J -1 " 1* выход 845S / 846 j

1. И0Э Ue 70 90 : 10

2. м*з Et 50 88 : 12

3. Не3 Bu* 60 87 : 13

4. HeaPh Et 90 85 : 15

5. Me2Ph BU* 60 80 : 20

6. HePhg Et 65 80 : 20

Г. MePlu, But 40 55 : 45

8. ph3 Bu* 8 55 : 45

Изомерные вфиры 84 обладают заметным различием bEj и количественно разделяются с помощью флэш-хроматографии на S102. Восстановление индивидуальных 84а и 846 (схема 14) А1Н3 приводит к спиртам 85а, 856, де сульфирование которых с помощью ЬШН4 в присутствии ДВ18С6 количественно дает Z,Z(86a)- и Е,Z(866)-фарнезолы,

соответственно, содержащие не более 83 примеси гомоаллилового спирта 87, образунцегося а результате известного- для подобного десульфирования побочного процесса - сдвига А2-связи. Примесь 87 легко удаляется о помощью ВЭЖХ.

Схема 14

•г

85ч /6*

М/М;

ш т.

85Г ¿РЬ £££

И

Таким образом, олефинирование 3-фенилтиокетонов по Петерсону открывает новый путь нысокоотереоселективного построеш!я г-тризамещенной связи ОС.

Изложенные результаты показывают, что блочный синтез й-изопреноидов, базирупцийся на термодинамической предпочтительности а,р-дизамещенных Е-акролеинов, - полученых направленной альдольной конденсацией соответствущих альдегидных блоков-синтонов, может быть успешно использован для построения долихоло-подоОных молекул.

выводи

I. Разработан новый эффективный метод синтеаа долахолоподобны* соединений, включающий . высокостереоселективное построение г-тризашщонной связи С»С о использованием направленной альдольной конденсации яа ключевой стадии.

2. Осуществлен синтез рацемических, долихолоподобных октапренола ЯТ3С3Б0Н и нонапренола WT3C4S0H, октапренола f»T3C3SOH с природной 3(S)-конфигурацией , природных фармакологически активных гексапренола ЯТ3С20Н, октапренола WT3C40H и стереоизомера пос-г леднего - октапренола RT3C3T0H.

3. Разработан способ получения сескви- и дитершноидошх альдегидных блоков-синтонов для синтеза рацемических долихолоподобных и полипренилышх соединений исходя из продуктов озонолиза натурального каучука.

4. Установлено влияние структуры исходных компонентов на соотношение альдолышх и крогоновых продуктов направленной альдольной конденсацией, сформулированы условия, необходимые для оптимизации выхода целевого Е-акролеина.

5. Впервые на примере нерилацетона разработан высокостереоселек-тивный метод Z-олефинировання полипренилацетонов по Патерсону.

Основные результаты диссертация изложены в следухщх публикации :

1. Одиноков В.И., Толстиков Г.А., Игнатш В.К., Кривоногой В.П., Ситникова Ф.Х., Моисеенков A.M., Григорьева Н.Я., Пинскер O.A.

•Ациклические Z-изопреноидные кетоацетали в качестве синтонов полипренолов // A.C. 102641Б (СССР). Опубл. Бюл. 1983. - й 48.

2. Григорьева Н.Я., Аврутов И.Ы., Пинскер O.A., Юдина О.Ы., Лу-ценко А.И., Моисеенков A.M. Направленная альдольиая конденсация как стереоселективный путь синтеза Z-тризамвщешшх олефинов // Изв. АН СССР. Сер.хим. - 1985. - * 8. - с. 1824-1835.

3. Григорьева Н.Я., Пинскер O.A., Одиноков В.Н., Толстиков Г.А., Моисеенков A.M. Синтез рацемических октапренола WT3C3SOH и нонапренола WTgC^SOH. // Изв. All СССР. Сер.хим. - 1987. - JS 7. - с. 1546-1552.

4. Григорьева Н.Я., Юдина О.Ы., Пиискер O.k., Даева Е.Д., Мои сеенков A.U. Синтез грет.бутнлимшш Z,г-грисгомофарнозаля. /,■ Изв. All СССР. Сер. ХИМ.- 1990. - AI. - О. 97.-108. Б. Григорьева Н.Я., Пиискер O.A., Даева Е.Д., Ыоисеенков A.M. Стереоселективинй синтез долихолоподобного октапреноля (S)-WP3C3S0H. //Изв. АН СССР, Сер.хим. - 1991 - № 10. - с. 232Б-2333.

6. Григорьева Н.Я., Пинскер O.A., Моисеенков А.Ы. СтереоспениЯт ческий синтез октапренолов «Т3Сд0Н и ЯТ3С3Т0Н. // Изв. АН OiüiK Сер.хим. - 1991. - Л 10. - с. 2333-2338.