Планарно-хиральные фосфа- и азапалладациклы неметаллоценового типа: синтез, структура и стереохимия тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА, ОРДЕНА ОКТЯБРЬСКОЙ РЕВОЛЮЦИИ И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕЮ! М.В. ЛОМОНОСОВА

химический факультет Кафедра органической химии

ТУРУБАНОВА ЕВГЕНИЯ ИВАНОВНА

ПЛАНАРНО-ХИРАЛЬНЫЕ ФОСФА- И АЗАПАЛЛАДАЦНКЛЫ НЕМЕТАЛЛОЦЕНОВОГО ТИПА: СИНТЕЗ, СТРУКТУРА И СТЕРЕОХИМИЯ

02.00.03 - органическая химия; 02.00.08 - химия элементоорганических соединений

ДИССЕРТАЦИЯ 2 5 НОЯ ?П10

на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2010

004614262

Работа выполнена в группе металлокомплексного катализа кафедры органической химии Химического факультета МГУ им. М.В.Ломоносова

Научные руководители:

кандидат химических наук, в.н.с. Дунина Валерия Владимировна

кандидат химических наук, доц. Ливанцов Михаил Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Ефименко Инэсса Александровна ИОНХ РАН им. Н.С. Курнакова

доктор химических наук, профессор Одинец Ирина Леоновна ИНЭОС РАН им. А.Н. Несмеянова

Ведущая организация:

Институт химической физики РАН им. H.H. Семенова

Защита состоится « 8 » декабря 2010 г. в 11 часов на заседании Диссертационного совета Д 501.001.69 по химическим наукам при Московском Государственном Университете им. М.В. Ломоносова по адресу: 119992, Москва, ГСП-2, Ленинские горы 1, стр. 3, Химический факультет имени М.В. Ломоносова, ауд. 446

I

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан « / » ноября 2010 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор химических наук

Т.В. Магдесиева

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Синтез энантиомерно чистых органических соединений привлекает все большее внимание в связи с потребностями фармацевтической промышленности. Из всех способов получения таких веществ каталитический асимметрический синтез представляется оптимальным за счет возможности многократного переноса хиральности от оптически активного катализатора к субстрату или реагенту. При металлокомплексном катализе энантиоселекгивность реакций определяется структурой и стереохимией хирального лиганда, причем планарно-хиральные координационные соединения обычно обеспечивают наиболее высокую эффективность.

Одним из важнейших достижений последних десятилетий следует признать обнаружение уникальной активности циклопалладированных комплексов (ЦПК) в ахиральном металлокомплексном катализе. Естественным развитием этого направления стала их апробация в энантиоселективном катализе, при этом наиболее значимые результаты (>99% ее) были получены именно с планарно-хиратьными ферроценовыми и кобальтиценовыми пачладапик-лами. Комплексы этого типа известны также и как высокоэффективные реагенты для разделения энантиомеров органических молекул, их асимметрического синтеза и спектрального определения энантиомерного состава

Существенным ограничением всех сфер применения металлоценовых палладациклов является их выраженная редокс-активность, препятствующая созданию координационных вакансий при их применении в качестве реагентов или катализаторов. Эти обстоятельства определяют актуальность разработки методов получения энантиомерно чистых неметалло-ценовых планарно-хиральных ЦПК, обладающих высокой окислительной стабильностью. Такие структуры могут быть созданы на основе лигандов с [2.2]парациклофановым (рСр) остовом. Однако до настоящего времени были известны лишь диастерео- и региоизомерные СЛ^палладациклы неметаллоценового типа на основе одного и того же лиганда - (£с)-окса-золинил[2.2]парациклофана.

Цель работы - разработка путей синтеза новых оптически активных и энантиомерно чистых неметаллоценовых СР- и ОУ-палладациклов на основе фосфинитов, имина и амина с [2.2]парациклофановым остовом.

Научная новизна и практическая ценность работы

1. Синтезированы первые представители планарно-хиральных неметаллоценовых палладациклов с фосфинитной, иминной и аминной донорными группами. Показано, что пониженная ароматичность фениленовых колец рСр-остова затрудняет прямую активацию связи (5Р2)С-Н во всех лигандах.

2. Впервые показана возможность внутримолекулярной активации связи (sp2)C-H в фосфинитах в рамках процесса обмена циклопалладированных лигандов (ОЦЛ), а также твердофазного орто-палладирования iV-арилимина с рСр-остовом.

3. Проведено детальное спектральное исследование моноядерных производных новых CP- и CiV-палладациклов методами ЯМР lH (NOE, COSY, TOCSY и двойной гомо- и гетеро-ядерный резонанс) с привлечением структурных параметров (из РСА) и найден ряд общих закономерностей в параметрах спектров ЯМР *Н всех фосфиновых аддуктов. Полученные результаты создают надежный базис для интерпретации спектральных характеристик других орто-палладированных соединений данного типа. '

4. Разработана новая методология получения оптически активных СР-палладациклов из рацемических Р-донорных лигандов, основанная на разделении энантиомеров последних через их аддукты с хиральным СТУ-палладациклом, с последующим внутримолекулярным цик-лопалладированием выделенных индивидуальных диастереомеров этих аддуктов в рамках процесса ОЦЛ; ее эффективность продемонстрирована на примере выделения (Spt,Spi)- и (Л^Л^О-энантиомеров димерных фосфипитных ЦПК.

5. Оптимизирован разработанный нами ранее метод диастереоселективной декоордина-ции с палладацикла хирального лиганда на сшшкагеле путем замены вспомогательного (Sc)-пролинатного лиганда на (йс)-валииатный; повышенная эффективность модифицированного метода показана на примере выделения (Spi,Spi)- и (Л^/,Лр/)-энантиомеров С/У-палладацикла с иминной донорной группой.

6. Получен индивидуальный (З^^-энантиомер первого представителя планарно-хи-ральных неметаллоцгновых GV-палладациклов с третичной амино-группой в качестве ге-теродонора.

7. При анализе структурных параметров полученных нами комплексов обнаружена зависимость стереохимии координационного окружения металла и направления скручивания основания металлированного ароматического кольца от планарной хиральности: во всех структурах (^-конфигурации кеази-тетраэдрический полиэдр имеет Д-конфигурацию с ст-твистом металлированного ароматического кольца.

8. Установление абсолютной конфигурации (АК) первых представителей трех типов CN- и СР-палладациклов методами РСА или независимым встречным синтезом создает основу для оценки конфигурации их аначогов по хироптическим свойствам.

Апробация работы. Материалы исследования докладывались на четырех конференциях: Международная конференция студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "JIo-моносов-2006", Москва, 2006, 12-15 апреля; "Ломоносовские чтения", Москва, 2008, 16-25

апреля; Международная конференция по неорганической и координационной химии, Иерусалим, Израиль, 2008, 20-25 июля; Всероссийская молодежная конференция-школа "Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века", Санкт-Петербург, 2010, 23-26 марта. Диссертационная работа выполнена при поддержке грантов Отделения химии и наук о материалах РАН по программе "Теоретическое и экспериментальное изучение природы химической связи и механизмов важнейших химических реакций и процессов" (ОХНМ-01) и РФФИ (04-03-32986).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе статей - 3, тезисов докладов на конференциях - 6.

Структура н объем работы. Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, включая введение, литературный обзор (посвященный анализу методов разделения энантиомеров производных [2.2]парациклофана), обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список литературы (165 наименований) и приложение; она содержит 22 рисунка, 16 таблиц и 72 схемы.

Автор выражает глубокую признательность д.х.н. Ю.К. Гришину, к.х.н. О.Н. Горуновой, к.х.н. Е.Д. Размысловой, к.х.н. К.Ю. Дорогову (МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва, РФ), д.х.н. К.А. Лысенко, к.х.н. Н.В. Воронцовой, Д.Ю. Антонову (ИНЭОС им. А.Н. Несмеянова, РАН, Москва, РФ) за помощь при проведении данного исследования.

Обсуждение полученных результатов представлено в четырех главах; в первых трех из них описаны синтез исходных рацемических лигандов, способы их циклопалладирования, получение моноядерных производных новых фосфа- и азапалладацихлов и их структурные характеристики; последняя глава посвящена разработке путей получения новых планарно-хиральных ЦПК в энантиомерно чистом состоянии.

1. Синтез рацемических лигандов

В качестве планарно-хиральных [2.2]парациклофановых лигандов нами избраны новый фосфинит НЬ', известные фосфинит НЬ2 и Л^арил-замещенный имин III/, а также ранее не описанный третичный амин НЬ4.

Основное содержание работы

HL1 (Х=Вг) HL2 (Х=Н)

HL4

Эти лиганды были предназначены для создания первых планарно-хиральных неметал-лоценовых аналогов широко изученных фосфинитных, иминных и аминных ЦПК с фениле-новым остовом. Все лиганды синтезированы из коммерчески доступного незамещенного [2.2]парациклофана. Фосфшшты НЬ1 и НЬ2 получены фосфорилированием фенолов 1 и 2 -продуктов окисления соответственно 4-бром- и 4,16-дибром[2.2]парациклофанов, которые выделены при прямом бромировании рСр (схема 1).

(1)

гас-НЪ1, X - Вг, 40% гас-НЬ2, Х = Н,56%

0 Вг2, РеВг3, СС14; и) п-ВиЦ, Е120,0-20 °С; В(ОМе)3,0-20 °С, 1 ч; №ОНч, Н,02,40 °С; ¡и) Р^РС!, Е13М, толуол, 20 °С

Имин НЬ3 получен с выходом 80% конденсацией альдегида рСр-СНО-4 с 2,6-даметил-анилином, катализируемой Е128пС12 в описанных ранее условиях. Исходный третичный амин НЬ4 синтезирован аминометилированием бромида 4-Вг-рСр реагентом Эшенмозера с последующим пиролизом промежуточного хлоргидрата (схема 2).

Н)

гас-НЬ • НС1

гас- НЬ", 55%

(2)

¡) п-ВиЫ, Е120; СНгНЧ'МеЛ"; НС1, Е120; ¡¡) КаОНм, экстракция

Структура фосфинитов НЬ1, НЬ2, имина НЬ3 и амина НЬ4, а также промежуточных продуктов в их синтезе, подтверждена данными масс-спектрометрии (Е1) и спектроскопии ЯМР 'Н и 31Р{1Н }. Правильность отнесения сигналов в спектре ЯМР 'Н лиганда НЬ2 подтверждена дополнительно расчетом его структуры и химических сдвигов (5н) методом ОРТ.

2. Циклопалладирование рацемических лигандов НЬ'-НЬ4

Пониженная ароматичность фениленовых колец рСр-остова всех лигандов заметно затрудняла процесс активации связи (5р2)С-Н, что потребовало тщательной оптимизации условий их циклопалладирования. В максимальной мере эти проблемы проявились при орто-палладировании фосфинитов. Прямое срто-палладирование этих лигандов хлоридом пал-ладия(11) в толуоле при нагревании в присутствии Е1зК в качестве основания (в случае НЬ1) или без него (для НЬ2) не позволяло получать димеры 1а и 2а с выходами выше 27 и 37% соответственно (схема 3) вследствие прогрессирующего выделения Рё°.

РРЬ,

гас- Ш.'Х = Вг гас-НЬ2 X = Н

РаС1г _ толуол, Д

гасЛа, Х = Вг гас-2а, X = Н

К сожалению, все попытки оптимизации условий активации связи С-Н на примере лиганда НЬ,1 не привели к успеху (табл. 1). Поэтому мы обратились к альтернативному способу синтеза димера 1а, основанному на обмене циклопалладированных лигандов, высокая эффективность которого хорошо известна. В качестве реагента был выбран доступный СЫ-димер 5ц на основе Л^Л'-диметмбензиламипа (схема 4). Термолизом промежуточного моноядерного адцукта 5Ь в апротонной среде димер 1а получен с низким выходом (13%), который был повышен лишь до 26% путем введения в реакционную смесь небольших количеств уксусной кислоты.

(4)

с-Ш,1

сот

тее-5Ь

гас-1а

О 0.5 ея С| А (5а), толуол, 20 "С, 0.5 ч; ¡¡) толуол, Д, 5 ч; +АсОН, 50 °С, 2 ч

Таблица ]

Условия орто-палладирования фосфшшта НЬ1

Палладируюпшй агент Условия Выход димера 1а, %

РёСЬ толуол, Д, 11 ч 23

РёСЬ толуол, Д, 20 ч; +Е1з1Ч, Д, 30 мин 27

РсЮЬ толуол, Д, 20 ч; +Е£зК, Д, 8 ч 16

СИ-димер 5а толуол, Л, 10 ч 33

СЛ-димер 5а толуол, Д, 5 ч; +АсОН, 50 "С, 2 ч 26

Вопреки ожиданиям, о/>то-палладирование имина НЬ3 меньше осложнялось пониженной ароматичностью фениленовых фрагментов рСр-остова, возможно за счет вклада стери* ческого стимулирования. В его реакциях с ацетатом палладия(П) двукратное увеличение выхода димера За было достигнуто за счет перехода от протонной среды, типичной для реакций с иминными субстратами, к апротонной: от 41 % в АсОН до 85% в толуоле (табл. 2, схема 5).

rac-HV гас-3b

¡) Pd(OAc)2, толуол, 60 °C, 7 ч; ¡i) UCL, ацетон Сопоставимые выходы CN-палладацикла 3 получены при использовании мало популярного способа твердофазной активации связей С-Н на SÍO2, который в данном случае оказался высокоэффективным. В реакции имина HL3 с Pd(OAc)2 на силикагеле целевой CiV-палла-дацикл выделен в виде его фосфинового производного Зе с выходом 70%, несмотря на четы-рехстадийную методику, включающую активацию связи (sp2)C-H лигаида на SiO;, снятие ц-ацетатного димера ЗЬ с носителя в виде его более растворимого пиридинового производного Зс, с последующим обменом АсО-анионов на хлоридные и заменой пиридинового ли-ганда в образующемся аддукте 3d на фосфин PPhj в адцукте Зе на заключительной стадии (схема 6).

rac-HL?

гас-3b

Ас

¡o

Pd(Py)X

iv)

X = OAc (гас-Зс)

111) f

X = C1 (ra>3d)

i) Pd(OAc>2, Si02, 85 °C, 14 ч; ¡i) Py, CH2C12; iii) LiCI, ацетон; ¡v) PPhj

X'

rac-3e

PPh,

(6)

Таблица 2.

Условия циклопалладирования имина HL

Палладирующий агент Условия Выход ЦПК, %

Pd(OAc)2 (¡) НЬ3, ледяная АсОН, 60 °С, 8 ч; (И) 1лС1, ацетон, 2 ч 41 (За)

Pd(OAc)2 (¡) НЬ3, толуол, 60 °С, 7 ч; (¡¡) ЫС1, ацетон, 1 ч 85 (За)

Pd(OAc)2 0) НЬ3, ЭЮг, 85 °С, 14 ч; (¡1) раствор Ру в СНзСЬ; (110 ЫС1, ацетон, 1 ч; (¡V) РРЬз, ацетон, 30 мин 70 (Зе)

Пониженная ароматичность фениленовых колец [2.2]парациклофанового заместителя в третичном амине НЬ4 заметно осложняла активацию связи орто-С-Н в нем. В реакции ли-ганда НЬ4 со стандартным для таких соединений реагентом УгРсЮЦ димер 4а образуется лишь в следовых количествах (табл. 3, схема 7) по контрасту с почти количественным выходом (96%) димера 5а при о/тао-палладировании ДЛЧгшметилбензиламина в тех же условиях.

Даже в реакциях с более электрофильным палладирующим агентом Pd(OAc)2 первоначально выходы целевого ЦПК 4а оставались пренебрежимо низкими. Только тонкий баланс температурного режима с длительностью реакции позволил повысить выходы димера 4а от 12% (50 "С, I ч) до вполне приемлемых 64% (23 °С, 9 сут).

i) Pd(OAc>2,толуол, 20°С, 9 суток; ii) LiCI, ацетон, 12 ч

Таблица 3. Условия ор/яо-палладирования амина HL4

Палладирующий агент Условия Выход димера 4а, %

Li2PdCl4 Н1ЛНС1, А с ОН а, МеОН, 50 °С, 2 ч Следы

Pd(OAc)2 (¡) ШД толуол, 50 °С, 1 ч; (и) 1ЛС1, ацетон, 30 мин 12

Pd(OAc)2 0) шД толуол, 45 °С, 5 ч; (10 1лС1, ацетон, 1 ч 31

Pd(OAc)2 (0 Н1Д толуол, 20 °С, 9 сут; (п) УС1, ацетон, 12 ч 64

В итоге нами получены в виде рацематов первые представители планарно-хиральных неметаллоценовых фосфинигных (1, 2), иминных (3) и аминных палладащшгов (4).

3. Спектральное подтверждение структуры новых CP- и CV-палладацнклов

ср/ио-Палладированная структура димерных комплексов 1а-4а подтверждена спектрально с использованием их рацемических моноядерных аддуктов с трифенилфосфином и/или пиридином, полученных стандартной реакцией раскрытия' хлоридных мостиков в димерах (схема 8). Димерные ЦПК неприменимы для этих целей вследствие их динамической подвижности и существования в виде смесей рацемической (R,R'S,S) и л<езо-форм (R,S), с син- и аиты-изомерами каждой из них.

Г*>'>< Г^раскРРЬз) со

Ч^/ толуол, 20 °С Vc^

( = гас-HL1 (lb, Е=Р), rac-l\l} (2b, Е=Р), rac-HL3 (Зе, E=N), rae-HL4 (4b, E=N)

Структура фосфиновьгх аддуктов подтверждена методом ЯМР *Н с привлечением техники NOE, COSY, TOCSY и двойного гомо- и гетероядерного резонанса. Эффект Овер-

хаузера использовали для идентификации пространственно сближеных псевдо-геминалънык протонов двух фениленовых колец рСр-остова, а также метиленовых и ближайших к ним ароматических протонов рСр-фрагмента. Найден ряд общих закономерностей в спектрах ЯМР'Н всех фосфиновых аддуктов транс(Р,£)-конфигурации (рис. 1):

1) сигнал метиленового протона Н(2а) можно идентифицировать по его силыгопольному смещению под влиянием анизотропии РРЬ-колец вспомогательного лиганда РРЬз;

2) сигнал метиленового протона Н(2з) характеризуется наличием КССВ (5./нр 0.7-2.1 Гц) с атомом фосфора фосфина РРЬз с вкладом от взаимодействия ядер через пространство;

3) сигнал метиленового протона Н(9з), сближенного с функциональной группой (ОРРЬг, СН=КАг или СЬ^Мег), можно локализовать по его наиболее слабопольному положению;

4) сигналы протонов Н(7) и Н(8) металлированного феннленового кольца рСр-остова во всех случаях сильнопольно смещены относительно сигналов всех остальных ароматических протонов.

орто-Палладированную структуру фосфиновых аддуктов 1Ь, 2Ь, Зе и 4Ь (а следовательно и исходных димеров 1а-4а) доказывает как отсутствие в их спектрах ЯМР ]Н сигнала ароматического протона при атоме С(5)' свободного лиганда, так и сохранение интегральной интенсивности 8Н сигналов в области резонанса метиленовых протонов рСр-остова.

Фосфинитные СР-палладациклы обнаруживают шикую региоселективность при координации вспомогательного лиганда: фосфиновые аддукты 1Ь и 2Ь образуются в виде 11:1 и 10:1 смесей трдлс(Р,-Р)/'г/ис(Р, ^-изомеров,2 что вполне согласуется с известными свойствами фосфапалладациклов, основанными на близких величинах структурного транс-влияния их С- и /"-донорных атомов.

Х=Вг гграпс(Р .РугасАЪ (И : !) цис(Р ,Р)-гас- 1Ь Х=Н пранс(р,ругас- 2Ь (Ю : 1) цис{Р,Р)-гас-2Ь

Рис. 1. Нумерация атомов СР- и СУУ-палладациклов в фосфиновых аддуктах

1 Нумерация атомов рСр-остова и описание АК хиральной плоскости изменяются при переходе от свободных лигандов к их о/жо-палладированным производным в соответствии с принципами старшинства заместителей (Ра>0,Р<1>С).

2 Здесь и далее параметры двух или более комплексов приведены в соответствии с упоминанием этих соединений в тексте.

Существенный вклад в интерпретацию спектров ЯМР 'Н доминирующих транс(Р,Р)-изомеров фосфиновых адцуктов 1Ь и 2Ь внесли обнаруженные диполь-дипольные взаимодействия (рис. 2). Следует отметить различие (Д5 > 0.6 м.д.) химических сдвигов орто-ща-тонов двух диастереотопных фенильных колец фосфинитной группы ОРРЬг, причем слабо-полыюму смещению подвергаются сигналы орто-протонов фенильного кольца, сближенного с неметаллированным ароматическим циклом рСр-фрагмента.

Рис. 2. Основные диполь-дипольные взаимодействия в структурах доминирующих транс(Р,Р)-изомеров фосфиновых аддуктов 1Ь (а) и 2Ь (б).

Иминный СЯ-палладацикл реагирует с Р-донорным вспомогательным лигандом РРЬз региоселективно с образованием транс(Р, А^-изомера аддукта Зе, ор/ло-Палладированная структура и геометрическая конфигурация этого комплекса подтверждены спектральными (рис. За) и рентгеноструктурными данными (рис. 36), с привлечением структурных параметров аддукта Зе в кристалле для интерпретации эффектов ТТОЕ в растворах.

Рис. 3. Основные диполь-дипольные взаимодействия в спектрах ЯМР *Н транс(Р,Щ-изомера фосфинового аддукта Зе (а) и его молекулярная структура (б).

Два факта подтверждают сохранение геометрической транс(Р,^-конфигурации аддукта Зс в растворах: (¡) наличие небольшого (0.8%) диполь-дипольного взаимодействия орто-протонов Я-фенильных групп фосфина с метиленовым протоном Н(2з), что согласуется с

укороченным до 2.423 А расстоянием между H(2s) и орто-Н ближайшей PPh-группы в кристалле; (ii) обнаружение методом ЯМР 'H{jlP} и итерационным расчетом дальней КССВ JHP = 1.7 Гц для метиленового протона H(2s). обусловленной его взаимодействием с атомом фосфора лиганда PPI13 как через пять связей, так и через пространство; вклад последнего подтверждает укороченное до 2.698 А расстояние H(2s) "Р (данные РСА). Отметим, что выраженная диастереотопность двух метальных групп анилинового фрагмента (Д5 0.33 м.д.), связанная с различным влиянием на них анизотропии хдоридного лиганда, также согласуется с заметной разницей между расстояниями СН'"С1 для этих Ме-групп в кристалле (3.114 и 3.743 А по данным РСА).

При координации димера За с пиридином обнаружена крайне нетипичная для C.V-пал-ладациклов низкая региоселективность: аддукт 3d образуется в виде 5:1 смеси mpaHc(NrN) и г/ис(ДЛО-изомеров (схема 9).

(9)

гас-За

На транса цис изомеризацию комплекса в растворах указывает как уширение сигналов в спектрах ЯМР 'Н при варьировании температуры, так и многочисленные проявления переноса намагниченности, наблюдаемые в МОЕ-экспериментах.. Сильное перекрывание сигналов в спектре пиридинового аддукта позволило сделать их полное отнесение только для основного изомера транс{К'М)-ЪА (рис. 4). Доказательством г/исСДЛО-конфигурации минорного изомера 3<1 может служить сильнопольное смещение (Д5 0.63 м.д.) сигнала а-протонов пиридинового кольца по сравнению с его положением в спектре доРис. 4. Основные диполь-дипольные вза- минирующего изомера транс{Ы,Ы)-Ъй за счет ани-имодействия в спектре доминирующего

трансф.АО-изомера пиридинового ад- зотропии А-арильного кольца, дукта 3<3

Аминный С№-палиадацикл реагирует региоселективно с вспомогательным лигандом РРЬз с образованием аддукта 4Ь в виде только транс(Р,М)-изомера. Спектральные исследования производного 4Ь убедительно подтверждают активацию именно (эрОС-Н связи. Как и

•4mAJ

^-¿вУо

следовало ожидать, в спектре этого комплекса проявляется диастереотопность /У-метильных групп (Д5 0.17м.д.) и гораздо более отчетливо выражена неэквивалентность метиленовых

Рис. 5. Основные диполь-дипольные риальному протону. Сигналы протонов Н(7)/Н(8) пал-

взаимодеиствия в спектре аддукта ладированного фениленового кольца идентифициро-транс(Р,Ы)-гас-4Ъ

ваны по наличию дальней константы 3./нр ~0.7 Гц для протона Н(8). Из пары протонов Н(15) и Н(16) неметаллированного фениленового кольца первый локализован по его КОЕ-отклику (1.9%) на облучение псевдо-гемгтального протона Н(8).

4. Энантиомерно чистые палладациклы

Для получения новых ЦГГК в энантиомерно чистом состоянии разработана новая версия асимметрического обмена циклопадладированных лигандов (1а, 2а) и модифицирован метод диастереоселективной конверсии мономера в димер на ахиральном носителе (За). Кроме того использовалось и традиционное расщепление рацемического димера через его диастереомер-ные производные (4а).

4.1. Фосфинитные СЯ-палладациклы

Окислительная нестабильность фосфинитов НЬ1 и НЬ" заставила искать пути получения энантиомерно чистых СР-палладациклов 1а и 2а, не сопряженные с промежуточным выделением свободных оптически активных лигандов. Этим требованиям удовлетворяет недавно разработанный в нашей лаборатории метод асимметрического ОЦЛ с прохиральными Р-донорными лигандами.

Однако попытки кинетического расщепления лиганда гас-НЬ1 в рамках этого процесса не привели к успеху. В его реакциях не только с конформационно лабильным а-метилбензил-аминатным СЛ'-димером (5о5с)-6а, но и с оптимальным для асимметрического ОЦЛ а-Ви'-замещенным аналогом (5с,5с)-7а в апротонной среде селективность не обнаружена ни на стадии координации НЬ1, ни при активации связи С-Н в ходе термолиза эквимолярной смеси диастереомерных аддуктов 6Ь, 7Ь (схема 10).

а-протонов группы СЩЫМег по сравнению со свободным лигандом (Д6 0.02 и 0.51 м.д.). Заметим, что для экваториальной Д'-Ме-группы (ЫМе"', рис. 5) характерна большая величина КССВ 4Л,Р по сравнению с таковой для аксиальной (3.2 и 1.7 Гц). Из пары сигналов протонов а-СНг только один обнаруживает КССВ 4/нр 5.1 Гц, что позволяет отнести его к эквато-

P/Ph'

гас-HL

с- la

1 : 1

И = Ме ¡)СУ-димер (5с,5с)-6а (0.25 ец), толуол, 40 мин; и)толуол, Д, 5 ч Я = Ви' ¡) ОУ-димер (£с,5'с)-7а (0.5 еф, толуол, I ч; й) толуол, Д, 11 ч

В связи с этим было предпринято детальное исследование интермедиатов в процессах асимметрического ОЦЛ на примере модельной реакции энантиомерно чистого СУ-димера (КсЯс)-7а с фосфином РВи'СТЫ0): (НЬ8) в апротонной среде (схема 11).

Н Ви'

Н Ви'

(.Rc.Rcy7a

+ 2 BiiPCToIb

HL

(И)

(Sp.SPy 8а

HL

Состав участников этого процесса установлен на основании мониторинга реакции методом ЯМР 31Р, с последующей идентификацией интермедиатов (7c-d, 8а-с) по спектральным параметрам известных, полученных встречным синтезом или генерированных in situ соединений заведомой структуры или их близких аналогов (схема 12).

(Rc)- 7а

/ f ^

(ХсЯсУ7d

44rv

HL8

litH С1

Л >d V

Vc^ vp СН (Rc)- 7с ^

А

/

Pd^

Н

/

С1

(SPy 8а

нЬв

(12)

.CI

(SP,RC)-Sc

Принципиально важным результатом этой части работы было доказательство промежуточного образования в процессе ОЦЛ стабильного аддукта исходного СУ-реагента с Р-донор-ным лигандом. Этот факт стимулировал разработку принципиально новой версии асимметрического обмена циклопалладированных лигандов, ориентированной на системы с рацемическими Я-донорными лигандами. Эта новая методология основана на использовании одного и того же хирального С'У-палладацикла в двух амплуа - как реагента для разделения энантио-меров рацемата, так и в качестве металлирующего агента. Она включает две стадии: Г) коор-

динацию рацемического Р-донорного лиганда с энантиомерно чистым CW-реагентом и разделение генерированных in situ диастереомеров его моноядерного производного; ii) внутримолекулярное циклопалладировавие монодентатно /'-координированного лиганда в индивидуальных диастереомерах моноядерных аддуктов в рамках процесса ОЦЛ (схема 13).

Оптимальным реагентом для асимметрического срязо-лалладирования фосфинитов НЬ1 или НЬ2 новым методом оказался конформационно стабильный СЛ'-димер (Лс,Лс)-9а с первичной аминогруппой: оба индивидуальных диастереомера каждого из аддуктов 9Ь и 9с (>98% с1е, данные ЯМР 3|Р) выделены хроматографически с выходами от 29-35% до 77-85%. При термолизе этих диастереомеров в апротонной среде (9Ъ) или в присутствии АсОН (9с) получены оба энантиомера циклопалладированных димеров, (5р/.5у)- и 1а, (¡Зр&р!)- и

(Яр/Яр/)-2а с умеренными выходами 43-53%. При этом введение кислоты лишь ускоряет процесс, без заметного увеличения выхода ЦПК. Полную энантиомерную чистоту выделенных димеров 1а и 2а подтверждает присутствие только двух синглетов в их спектрах ЯМР 31Р, отвечающих сын- и анты-формам димера.

X

(14)

iv) толуол/АсОН 10:1, Д, 1.5 ч (S„,,ic>9b (Х=Вг). 29% (Rpl,RplH* (Х=Вг), 43%

(Spl,Rc>9c (Х=Н), 85% (.Rpl,Rpl>2a (Х=Н), 50%

(Spl,Rcy 10b

Отметим, что аналогичный ОУ-димер (5*с,5'с)-10а с третичной аминогруппой оказался менее эффективным реагентом для фосфинита НЬ : диастереоселективной координации в этой системе также не наблюдалось, а при хро-матографическом разделении моноядерных аддуктов уда-

лось выделить только один индивидуальный (>98% йе) диастереомер (5,,/,Лс)-10Ь, тогда как второй диастереомер (ЯР1,КС)-10Ъ был обогащен лишь до 67.3% с1г.

Таким образом, нами впервые показана возможность циклометаллирования я-акдептор-ных фосфинитов в рамках ОЦЛ и разработана новая методология получения энантиомерно чистых фосфапалладациклов из рацемических Р-донорных лигандов, основанная на использовании одного и того же хирального С.У-палладацикла в качестве расщепляющего и метал-лирующего агента. Этот подход особенно ценен для получения хиральных ЦПК на основе окислительно нестабильных лигандов.

Спектральные исследования диастереомерных аддуктов 9Ь, 9с, 10Ь были направлены прежде всего на выяснение закономерностей, полезных для оценки их относительной конфигурации. При этом нами обнаружена определенная зависимость параметров спектров ЯМР 'Н от стереохимии комплексов: (¡) в спектрах (-Кр;,Лс)-Диастереомеров этих аддуктов орто-протоны двух диастереотопных РРИ-колец перекрываются (5 7.9-8.1 м.д.), тогда как в спектрах (5^,йс)-аддукгов они хорошо разрешены за счет слабопольного смещения сигнала орто-протонов одного из фенильных колец (8 8.40-8.53 м.д.); (и) сигнал ароматического протона Н(5) рСр-остова претерпевает слабопольное смещение в спектрах (,/?р/,Лс)-диастереомеров (5 6.56-6.58 м.д.), но силыюпольное - в случае (5р(,йс)-адДУКтов (8 5.81-6.05 м.д.).

Отнесение сигналов ароматических протонов рСр-остова во всех аддуктах базировалось на идентификации сигнала протона Н(5) по наличию КССВ А3Ю (0.8-1.5 Гц) и отсутствию вицинальной константы (3./нн). Сигналы метиленовых протонов рСр-фрагмента локализованы на основании их диполь-дипольного взаимодействия с ближайшими ароматическими протонами рСр-остова. Для всех аддуктов характерна неэквивалентность ертга-протонов диастереотопных РРЬ-голец, обусловленная их различной ориентацией относительно неме-таллированного фенилеяового кольца рСр-остова, что подтверждено соответствующими дипояь-дипольными взаимодействиями (рис. 6 и 7).

"Н "Н23

Рис. 6. Основные диполь-диполь-ные взаимодействия в диастерео-мере

Рис. 7. Основные диполь-диполь-ные взаимодействия в днастерео-мере (8р,Яс)-9с

Н9а' Н95-

Абсолютпая конфигурация хиральной плоскости в фосфинитном димере (БрьБр определена однозначно рентгеноструктурным исследованием его (¿с)-пролинатного производного (5'р(,5'с5'л')-2с, полученного реакцией раскрытия хлоридных мостиков (схема 15).

О. Н

РР1ъ

С5с)-Рго1К толуол, 20 "С, 12 ч

(15)

Данные РСА пролинатного комплекса подтверждают уис^/^-геометрию

координационной сферы металла в этом моноядерном производном в кристалле, а также до-казывют орто-палладированную структуру исходного димера 2а (рис.8).

(б)

Рис. 8. Молекулярная структура пролинатного комплекса (^/ЛоЗД-Зс в кристалле по данным РСА (а) и основные диполь-дипольные взаимодействия в этом комплексе в растворах по данным ЯМР 'Н (МОЕ) (6).

Присутствие одного синглета в спектре ЯМР 31Р комплекса (Spi.ScS.yy2с подтверждает

как региоселективную координацию несимметричного N. О-лиганда с СР-палладациклом в

растворах, так и полную энантиомерную чистоту исходного димера (5р/,5р/)-2а. Отметим, что

альтернативный диастереомер (Яр/.ЗоЗД-Зс существует в растворах в виде смеси соизмеримых количеств цис(М,Ру и транс{Н,Р)-томцюъ (два сигнала в спектре ЯМР 3,Р)1

4uc(N,Py(Rpi,ScSNy2c

'О

npaHc{N,P}-{}ip¡,ScSNy2c

Попытки определения АК фосфинита HL1 в диастереомерах аддуктов 10b и lib с использованием техники NOE или в энантиомерах палладацикла 1 методом РСА не увенчались успехом. Эта проблема решена путем сравнения характеристик в парах диастереомеров аддуктов СДг-палладаииклов с лигандами HL1 и ЩД с учетом стереохимии энантиомера ли-ганда установленной по РСА его циклопалладированного производного (Sp¡,ScSn)-

2с. Отнесение конфигурации хиральной плоскости в фосфините HL1 и полученных из него ЦПК сделано на основании следующих фактов:

(i) положительный знак удельного вращения димеров (+)д-1а и (Sp¡,Sp¡)-2а ([cc]d +139° и +165°), выделенных из аддуктов (+)о-10Ь и (RpíRc)-9с, но отрицательный в случае димеров (-)n-la н (Rpi,Rpt)-2a ([а]0 -153° и -162"), полученных из производных (-)d-1 Ob и (Sp/,Rc)-9c;

(ií) большая хроматографическая подвижность фосфинитных аддуктов CiV-палладацик-лов (RpiRcy9с (с лигандом HL:) и (+)0-9b, (+)D-10b (с лигандом HL1) по сравнению с соответствующими диастереомерами (SpíRc)-9с и (-fe-9b, (-)о-ЮЬ (R/ 0.40 > 0.33; 0.75 > 0.47; 0.64 > 0.55);

(iii) только для диастереомеров (Spi,Rc)-9c и (-)о-10Ь обнаружены диполь-дипольные взаимодействия протонов а-Ме-группы CjV-палладацикла с ароматическим протоном Н(5) рСр-остова (см. рис. б), тогда как в случае диастереомеров. (Rp¡,Rc)-9с и (+)о-10Ь подобные отклики не зафиксированы.

Такие аналогии позволяют предположить, что циклопалладированные димеры (+)в-1а и (-)о-1а имеют АК (Sp¡) и (Rp¡) соответственно, а монодентатно /"-координированный фосфи-нит HL1 в его аддуктах с QV-палладациклами, (+)o-9b, (+)D-10b и (-)D-9b, (-)D-10b, имеет АК (Rpi) и (Spi) соответственно. Эти отнесения можно считать достаточно убедительными, если учесть близкое подобие двух фосфинитов, отличающихся лишь заместителем на периферии рСр-остова.

4.2. Иминный СЛ-налладацнкл

Попытка кинетического расщепления рацемического иминного СУ-димера За за счет диастереоселективного комплексообразования со вспомогательным (Дс)-валинатным лиган-дом оказалось неудачной. Для разделения энантиомеров рацемического палладацикла 3 нами модифицирован разработанный в нашей группе метод, основанный на диастереоселективной декоординации вспомогательного лиганда на ахиралыюм носителе. Хроматографирование эквимолярной смеси диастереомеров (^с)-валинатного производного димера гас-За, (Яр/,Кс)-3! и (5Р1,Яс)-3?, позволило выделить один энантиомер димера, и один диасте-

реомер (Лс)-вадинатного производного, (^¿Лс)--"', с выходами 40 и 68%. Протолизом (Лс)-ва-линатного аддукта ЗГ получен второй энантиомер димера, (схема 16).

Стереохимическая индивидуальность диастереомера (Spi,Rc)-3f и вьщеленных энантиомеров димера, (-)D-(SpiSpi)-3a и (+)D-(^ti^/)-3a, подтверждена спектрально (ЯМР 'Н) и по

идентичным абсолютным величинам удельного вращения соответственно.

(

Спектральные исследования валинатного аддукта (Spi,Rc)-3f импниого GV-паллада-цикла обнаружили нетипичную для ЦПК CV-типа низкую региоселективность координации с несимметричным вспомогательным ЛГ,0-лигандом: комплекс (Spt,Rc)-3i существует в растворах в виде ~1:2 смеси геометрических mpauc{N,N)- и цис{Ы,ЬГ)-т<шероъ (ЯМР *H).

Несмотря на сильное перекрывание сигналов в спектрах ЯМР 'Н двух изомеров, их отнесение сделано на основании мультиплетности, анализа диполь-дипольных взаимодействий (рис. 9), а также идентификации сигналов диастереотопных протонов ЫНг-группы по интенсивности кросс-пиков (COSY).

3.5%

18.14'

5.7%

(а) ¡/«с(Л'Д)-(5,,;,Лс)-ЗГ

(о) пранс(М,КУ(5р,,Яс>Н

Рис. 9. Основные диполь-дипольные взаимодействия в цис(И,Щ- (а) и транс(.(ЧЛГ)- (б) изомерах вадянагного производного (5Р1,Лс)-ЗГ

Сравнение эффектов КОЕ для двух возможных конформаций уплощенного ДО-хе-латного кольца (рис. 10а,б) показало его существование в необычной 6(йс)-стереохямии.

Рис.10. Проекции Ньюмена вдоль связи М-С(а) для двух возможных 5(7?с) (а) и Х(Лс) (б) конформаций (Яс)-валинахного хелатного кольца в комплексе (5^,Лс)-ЗГ с данными ЫОЕ для доминирующего цис(КМ)-и минорного транс(№, А^-изомера (последние - в скобках).

(а) 3(ЯС)

Вывод о г/2«'(уУ^-конфигурации доминирующего изомера аддукта основан на

следующих фактах: (х) сдабопольный сдвиг сигнала метиленового протона Н(2э) до 5 4.40 м.д. (по сравнению с 8 3.34 м.д. при транс^уЛО-геометрии) под влиянием анизотропии непо-деленной пары электронов кислорода; (и) отклик протонов Ме2-группы ¿У-арильного заместителя на облучение протона N1^' (рис. 9).

В пользу транс{Ы,Ы)-геометрии минорного изомера (8Р1,ЯсУИ свидетельствуют следующие данные: (¡) большая диастереотопность двух Ме-групп анилинового фрагмента (Д8 0.5 и 0.3 м.д. для транс- и г/ис-изомера) за счет анизотропии пространственно сближенного с одной из них атома кислорода валинатного лиганда (рис. 9); (и) интенсивный отклик (3.9 %) метиленового протона Н(2з) на облучение при частоте протона КН11* (рис. 9).

А К оптически активного илшнного С^'-паляадицикла определена независимым синтезом (Лр/,Лр/)-энантиомера димера За из имина (¿^-НЬ3, полученного из предварительно расщепленного (5р/)-[2.2]парациклофан-4-карбальдегида. Положительный знак удельного вращения полученного таким образом энантиомера (+)о-(Кр1,Крд-За (Мп23 +5 59 (с 0.247,

СН2СЛ2)) позволяет отнести (КрьЯр!)- и (5р/,5р/)-конфигурапию энантиомерным димерам (+)0-Зз и (-)о-За, вьщеленным при диастереоселективном "разложении" валинатных производных.

4.3. Ампнный СЛ-палладацикл

Энантиомеры рацемического димера гас-4а разделены традиционным способом его хи-ралыюй дериватизации (5с)-пролинатом с последующей двукратной перекристаллизацией образующейся 1:1 смеси диастереомеров моноядерных производных ^¿¿о!»,у)-4с и 4с. В этих условиях удалось выделить с выходом 38% только один индивидуальный (>98% с/е) диастереомер (5р(,5с5'л()-4с, протолизом которого в стандартных условиях получен (+)о-энантиомер димера (^¿З^)-4а (схема 17).

К сожалению, попытка применения диастереоселективной декоординащш вспомогательного (,?с)-пролинатного лиганда при хроматографировании эквймолярной смеси диастереомеров аддукта 4с не привела к успеху: величины удельного вращения и спектры ЯМР 'Н выделенных при этом димерного (4а) и моноядерного (4с) комплексов свидетельствуют об отсутствии диастереоселективности в этом процессе.

АК оптически активного аминного СН-палладацикла в димере (+)о-4а установлена реитгеноструктурным исследованием (^¿¿ЬЗД-днастереомера (5с)-пролинатного производного 4с (рис. 11а), которое подтвердило также орто-палладированную структуру как этого моноядерного комплекса, так и исходного димера 4а. Показано, что пролинатный аддукт 4с существует в кристалле в транс(И,И)-конфигурации. Структура диастереомера (5^5'о5,у)-4с в растворах подтверждена спектрами ЯМР 'Н с применением техники КОЕ (рис. 116).

т

крист. Ме0Н-Е(20

(17)

Рис. П. Молекулярная структура пролинатного"комплекса (5^5'с5л')-4с в кристалле по данным РСА (а) и основные диполь-дипольные взаимодействия в этом комплексе в растворах по данным ЯМР 'Н (КОЕ) (б).

4.4. Структурные особенности С/У- и СР-палладациклов с рСр-остовом

Проведенный анализ данных РСА полученных нами моноадерных производных С/У- и СР-палладациклов с вспомогательными лигандами (Е'ПЕ")~ позволил выяснить ряд стереохи-мических особенностей собственно палладациклов, координационного окружения металла, а также рСр-остова. На основании сравнения структурных пара-

у

г^ \ метров новых планарно-хиральных ЦПК с таковыми известных

I \\л УЕ

ахиральных фениленовых аналогов оценено влияние рСр-остова на структуру и стереохимию полученных нами комплексов,

-С...

><1

Е"

\

Конфорлшция палладациклов охарактеризована усредненным по абсолютным значениям внутрихелатным торсионным "углом шяу (показатель степени складчатости) и торсионным углом ^С4-Рй-Е-У (показатель степени и направления твиста).

Стереохимия координационного окружения металла обсуждалась в терминах двугранного утла (Шра) между плоскостями {С4Р(1Е}/{Е'Р11Е"} (показатель степени тетраэдрического искажения) и лсевдо-торсионного угла юра ^С4"'Е"'Е"""Е', проведенного через четыре связанных с металлом донорных атома (показатель направления твиста). Положительный знак угла аР1) соответствует Л-конфигурацни координационного окружения, а отрицательный предполагает Л-стереохимию.

Степень непланарности фениленовых колец рСр-остова охарактеризована углами между средней плоскостью четырех центральных атомов ("основание лодки") и плоскостями, включающими загнутые концы "лодки" (шЛг). Степень и направление обнаруженного, нами скручивания центральной части фенпленоьых колец обсуждаются в терминах

торсионного утла (а>Лг), образованного этими четырьмя атомами углерода, положительный или отрицательный знак которого свидетельствует о а- или р-направлении твиста.

Таблица 4. Стереохимия С/У- и СР-палладациклов с рСр-остовом по данным РСА

Комплекс Палладацикл Окружение металла рСр-остов*

¿С4-РС!-Е-У (°) О <вР„(0)/АК Шаг О шАг (°)! АК

(^¿ЗоЗД-Зс 9.41 -1.22 7.30 -4.81 /Д 12.97-14.30 -3.9/а

6.19 -0.93 16.9 -16.48/А 13.18-16.56 -3.0 / с

(^о&Ис 23.03 -5.51° (5) 7.90 -4.00/А 14.U-15.45 -1.7/а

* Приведены параметры циклометаллированного ароматического кольца.

Степень непланаряости падладациклов в новых СР- и ОУ-комплексах подобна найденной дм известных ахиральных фосфинитных, иминных и аминных ЦПК с фениленовым остовом, однако параметры ша» близки к верхним границам значений, типичных для стеричес-ки загруженных структур этих трех типов. Только в аминном ЦПК (^ЗоЗД-!с степень твиста палладацикла достаточна для вывода о его 8-конформации; остальные палладациклы практически планарны.

Плоско-квадратное координационное окружение атома палладия в СР- и СУ-комплексах искажено тетраэдическн и степень искажения (-4-16°) превышает аналогичный параметр в известных фениленовых аналогах. Этот эффект можно связать с появлением рСр-остова, поскольку максимальные значения тетраэдрического искажения (-16-31°) найдены в структурах диастереомеров циклопалладированного оксазолинил[2.2]парациклофана.

Нами показано, что непланарность ароматических колец рСр-остоаа (показатель нарушения ароматичности) наиболее выражена в металлированном ароматическом кольце. Интервал вариации параметра тадг (10.95-16.56°) в новых комплексах 2с, Зе и 4с почти идентичен с таковым для известных оксазолиновых аналогов (10.84-16.19°) и может считаться типичным для ЦПК данного класса. Мы нашли, что направление скручивания центральной части металлированного фениленового кольца определяется конфигурацией хиральной плоскости: все ЦПК (^-конфигурации характеризуются отрицательным значением торсионного угла шАг, что соответствует а-направлению твиста. Корректность такой корреляции подтверждает аналогичная зависимость, найденная нами для органических 4,5-дизамегценных производных [2.2]парациклофана, которые обнаруживают а- или р-твист при (.5у)- и (/^-конфигурации соответственно (данные ССЭС).

Таким образом, (Spt)- конфигурация палладациклов индуцирует закрепление псевдо-тет-раэдрического координацонного полиэдра в Д-стереохимии и вызьшает сг-твист центральной части металлированного фениленового кольца рСр-остова.

Выводы

1. Разработаны условия синтеза первых представителей планарно-хиральных неметал-лоценовых палладациклов с фосфинитной (1, 2), иминной (3) и аминной (4) донорными группами. Отмечены затруднения в процессах орто-палладирования всех лигандов, связанные с пониженной ароматичностью фениленовых колец рСр-остова. Впервые показана возможность прямой внутримолекулярной активации связи (sp2)C-H в фосфинитах в рамках обмена циклопашгадированных лигандов, а также эффективного твердофазного орюо-паллади-рования jV-арилимина.

2. Структура и геометрическая конфигурация новых ЦПК установлены методами РСА и ЯМ]1 'н (с привлечением техники NOE, COSY, TOCSY, двойного гомо- и гетероядерного резонанса), с использованием параметров из РСА для интерпретации спектральных данных. Найдены общие закономерности в параметрах ЯМР 'Н фосфиновых аддуктов патладацик-лов, полезные для отнесения сигналов в спектрах других соединений данного типа

3. Установлена региоселективная активация только ароматической связи (sp2)C-H в изученных лигандах. Обнаружена нетипичная для азапалладациклов транса цис изомерия моноядерных аддуктов иминного CN-комплекса с пиридином (3d) и валином (3f) в растворах, обусловленная стерическим влиянием рСр-остова.

4. Разработана новая методология получения оптически активных фосфапачладашпслов из рацемических лигандов, включающая оптическое расщепление лиганда на CiV-реагенте с последующим внутримолекулярным циклопалладированием /"-координированного лиганда в индивидуальных диастереомерах образующихся аддуктов с GV-палладациклом в рамках процесса ОЦЛ. Преимущества метода для окислительно нестабильных Р-донорных лигандов проиллюстрированы на примере выделения (S„i,Spi)- и (Rpi,Лр/)-эУттюжров фосфишггаых СР-димеров 1а и 2а.

5. Оптимизирован предложенный недавно метод получения энантиомерно чистых C/V-палладациклов, основанный на диастереоселективной декоординации вспомогательного а-аминоацидатного лиганда на носителе. Замена (¿у-пролинатного лиганда со вторичной аминогруппой на (йс)-валинат с первичной аминогруппой позволила выделить индивидуать-ные изомеры как димера, так и его (/?с)-валинатного производного за счет более эффективного взаимодействия комплекса с носителем. Этим способом получены энантиомерно чистые иминные димеры (Spi,Spi)- и {Rpi,

6. Новый энантиомерно чистый димер (5'/,л5;,/)-4а с аминной функцией получен традиционным способом, перекристаллизацией смеси диастереомеров (5с)-пролинагного производного рацемического димера 4а.

7. Абсолютная конфигурация фосфинитного димера и аминного димера (3Р1,$р1)-4а установлена на основании РСА их яролинатных производных (.?„/,5Ь5\)-2с и (ЗдоЗоУ;*)-4с соответственно; для определения АК иминного димера (¿>р,'Д,„')-За выполнен его встречный синтез из оптически активного имина (Лр/)-НЬ3 известной конфигурации. Установление АК первых представителей трех типов палладациклов (2-4) открывает путь последующей оценки конфигурации их аналогов на основании хироптических свойств.

8. Анализ структурных параметров полученных ЦПК показал, что их стереохимия определяется прежде всего планарной хиральностыо: во всех структурах (^-конфигурации металл находится в псеедо-тетраэдрическом координационном окружении Д-конфигурации, а металлированное фениленовое кольцо рСр-остова скручено в а-конфигурацин.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Дунина В.В., Горунова О.Н., Кузнецова Е.Д., Турубанова Е.И., Ливанцов М.В., Гришин Ю.К., Кузьмина Л.Г., Чураков А.В. Асимметрический обмен циклопалладироваяных ли-гандов: новый путь получения оптически активных фосфапалладациклов // Известия АН, Сер. хим., 2006, №12, 2112-2129.

2. DuninaV.V., Turubanova E.I., Livantsov M.V., Lyssenko K.A., Grishin Yu.K. New approach to chiral phosphapalladacycles: first optically active phosphinite PC-palladacycle with non-me-tallocenic planar chirality // Tetrahedron: Asymmetry, 2008, vol. 19, pp. 1519-1522.

3. DuninaV.V., Turubanova E.I., Livantsov M.V., Lyssenko K.A., Vorontsova N.V., Antonov D.Yu., Grishin Yu.K. First enantiopure imine CV-palladacycle of non-metallocenic planar chirality with the [2.2]paracyclophane backbone // Tetrahedron: Asymmetry, 2009, vol. 20, pp. 1661-1671.

4. Turubanova E.I., Razmyslova E.D., Dunina V.V. Investigation of asymmetric exchange of cyc-lopalladated ligands. "Ломоносов-2006", Москва, 12-15 апреля, 2006, с. 218.

5. Турубанова Е.И., Дунина В.В., Ливанцов М.В., Лысенко К.А., Воронцова Н.В., Антонов Д.Ю., Гришин Ю.К. Иминный СЛг-палладацикл неметаллоценовой планарной хираль-ности. "Ломоносовские чтения ", Москва, 16-25 апреля, 2008, с. 5.

6. Турубанова Е.И., Дунина В.В., Ливанцов М.В., Лысенко К.А., Гришин Ю.К. Первый оптически активный планарно-хиральный фосфапалладацикл с [2.2]парациклофановым остовом. "Ломоносовские чтения", Москва, 16-25 апреля, 2008, с. 6.

7. DuninaV.V., Turubanova E.I., Livantsov M.V., Lyssenko K.A., Grishin Y.K. First enantiopure phosphopalladacycle of non-metallocenic planar chirality with the [2.2]paracyclophane backbone. 38th International Conference on Coordination Chemistry, Jerusalem, Israel, July 20-25, 2008, p.522.

8. DuninaV.V., Turubanova E.I., Livantsov M.V., Lyssenko K.A., Vorontsova N.V., Antonov D.Y., Grishin Y.K. First enetiopure imine CN- palladacycle of non-metallocenic planar chirality with the [2.2]paracyclophane backbone. 38th International Conference on Coordination Chemistry, Jerusalem, Israel, July 20-25, 2008, p.521.

9. Горунова O.H., Турубанова Е.И., Зыков П.А., Ливанцов М.В., Гришин Ю.К., Кочетков К.А., Дунина В.В. Новый метод определения энантиомеркой чистоты CiV-палладацик-лов. Всероссийская молодежная конференция-школа "Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века", Санкт-Петербург, 23-26 марта, 2010, с. 185.

Подписано в печать е/.//. 2010 года. Заказ .

Формат60х90/16.Усл. печ. листов .Тиражэкз. Отпечатано на ризографе в отделе оперативной печати и информации Химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова

I. Введение

П. Литературный обзор

Пути получения оптически активных производных [2.2]парациклофана"

II.1. Солеобразование 3 П.1.1. [2.2]Парациклофан-карбоновые кислоты 4 II. 1.2. [2.2]Парациклофанил-замещенные основания

11.2. Ковалентная дериватизация 10 П.2.1. Карбоннльные соединения

11.2.2. Карбоновые кислоты

11.2.3. Гидрокси-производные

11.2.4. Амино[2.2]парациклофаны

11.2.5. Сульфоксидные производные рСр

11.3. Координативная дериватизация

11.4. Кинетическое разделение 31 II. 5 Энзиматическое разделение

II.6. Разделение энантиомеров и диастереомеров на хиральных колонках

Синтез энантиомерно чистых органических соединений привлекает все большее внимание в связи с потребностяит фармакоиндустрии. Поскольку участники всех важнейших процессов в живом* организме хиральны, неудивительно, что биологическая активность вводимого извне препарата обычно зависит от его конфигурации. При этом различие может быть не только количественным, но и качественным: антипод хирального лекарственного препарата может оказаться не просто неактивным, но и обладать высокой токсичностью, как например, в печально известной ситуации с транквилизатором Талидамид.

Из двух основных подходов к оптически активным веществам, основанных на стехиометрическом или каталитическом асимметрическом синтезе, второй гораздо выгоднее экономически из-за существенно меньших затрат дорогих хиральных реагентов. Этот эффект достигается за счет многократного переноса хиральности от оптически активного катализатора - органической молекулы (органокатализ) или комплекса металла (металлокомплексный катализ) к субстрату. Последний вариант катализа наиболее перспективен, поскольку позволяет адаптировать природу металла к каждому конкретному химическому процессу, а дизайн структуры хирального лиганда позволяет оптимизировать энантиоселективность реакции.

Одним из впечатляющих достижений последних десятилетий следует признать обнаружение высокой эффективности оптически активных циклопалладиро-ванных комплексов (ЦГНС) в роли энантиоселективных катализаторов.^ При этом максимальные успехи достигнуты с металлоценовъши планарно-хиральными комплексами, единственным недостатком которых является выраженная редокс-ак-тивность. Эти обстоятельства определяют актуальность разработки методов получения энантиомерно чистых неметаллоценовых планарно-хиральных ЦПК.

Такая задача может быть решена с использованием производных [2.2]пара-циклофана (рСр), молекула которого представляет собой жесткую структуру, состоящую из двух параллельно расположенных бензольных колец, связанных в пара-положениях диметиленовыми мостиками.

Высокая способность планарно-хиральных ЦПК к хиральному распознаванию, вместе с окислительной стабильностью соединений с рСр-остовом, стимулировали интерес к созданию серии неметаллоценовых фосфа- и азапалладациклов.

Целью данной работы была разработка путей получения энантиомерно чистых пал-ладациклов на основе производных рСр с фосфинитной (1, 2), иминной (3) и амин-ной (4) донорными группами.

1 (Х=Вг), 2 (Х=Н) 3 4

Отметим, что до настоящего времени были известны лишь три диастерео- и региоизомерных СУУ-палладацикла неметаллоценового типа на основе двух диасте-реомеров одного и того же лиганда - оксазолинил[2.2]парациклофана[2).

II. Литературный обзор

Пути получения оптически активных производных [2.2]парациклофана

В отличие от наиболее популярных металлоценовых планарно-хиральных соединений, производые рСр становятся хиральными уже при введении одного заместителя в ароматическое кольцо. Оптически активные соединения этого типа находят применение в самых разнообразных областях, например, в биомедицине как нейромедиато-ры для дофаминовых рецепторов/3*51 в нелинейной оптике16,71 и для создания молекулярных сенсоров/6'81 и для создания полимерных электролюминесцентных материалов.^. Однако в последние десятилетия все больше исследований концентрируется на применении оптически активных производных рСр в качестве вспомогательных реагентов или катализаторов в стехиометрических или каталитических асимметрических синтезах.110"121 Развитие этого важнейшего направления требует детальной информации об удобных методах получения таких реагентов или катализаторов в энан-тиомерно чистом состоянии.

Однако, в опубликованных ранее обзорах^10,11'121 проблема получения оптически активных производных рСр затрагивается лишь вкратце. Мы попытались восполнить этот пробел и провели анализ имеющихся литературных данных по методам получения планарно-хиральных соединений с рСр-остовом в виде индивидуальных энантио-меров или диастереомеров. Материал классифицирован по принципам разделения энантиомеров - через их диастереомерные производные (полученные за счет солеоб-разования, ковалентной или координативной дериватизации) или за счет разницы в скоростях реакций энантиомеров с энзимами, хиральными реагентами или сорбентами.

11.1. Солеобразование

Расщепление энантиомеров через солеобразование требует присутствия«полярно-го заместителя. В частном случае производных рСр этот метод применялся к соединениям, содержащим такие функциональные группы, как карбоксильная, фосфиноксидная или аминогруппа.

П.1.1. [2.2]Парациклофан-карбоновые кислоты

Именно этим методом было осуществлено оптическое расщепление трех моно

Расщепление рацемических кислот осуществлялось с помощью оптически активных оснований (7?с)-В: по стандартной схеме, включающей раскристалли-зацию диастереомерных солей с последующим кислотным гидролизом выделенных диастереомеров:

Лр/,5р/)-АН + (Дс)-В (^/^С)-А-ВН+ + (5'р/,7?с)-А~ВН+ Основная проблема в этом подходе сводилась к подбору оптимального основания, обеспечивающего достаточно высокую разницу в растворимости двух диастереомерных солей. В первых попытках разделения энантиомеров [2.2]парациклофан-4-карбоновой кислоты (1) в качестве основания были опробованы несколько высокотоксичных г 131 алкалоидов:1 J

Хинин и цинхонин оказались непригодными из-за близкой растворимости или низкой стабильности диастереомерных солей, соответственно. Успех принесло применение бруцина и цинхонидина в качестве расщепляющих агентов. Однако даже более эффективный из них потребовал пятикратной фракционной перекристаллизации из водного ацетона бруциновой соли кислоты гас-1, что позволило выделить энантиомер (-)-1 с выходом 54%*. Второй энантиомер, (+)-1, выделен с выходом <30% из обогащенных им маточных растворов двукратной перекристаллизацией из уксусной кислоты самой скалемической кислоты 1. Абсолютная конфигурация (АК) (+)-энантиомера pCp-4-COOH установлена позже[14'15] как (Spi) на основании рентгено-структурного анализа (РСА) сложного эфира (6) (+)-(15)-камфор-10-сульфоновой кислоты (CSA) со спиртом рСр-4-СН2ОН, полученным восстановлением кислоты (+)-1 (схема 1).

5р/М+И (5р/>(+>5 (Spl)-(+)-6

Расщепление через бруциновую соль оказалось эффективным и в случае замещенного аналога, 7-метил[2.2]парациклофан-4-карбоновой кислоты (2),[16] хотя процедура разделения диастереомеров была несколько модифицирована. Трехкратной перекристаллизацией соли из ацетона с последующим гидролизом с выходом 60% получен энантиомер (-)-2; второй энантиомер кислоты, (+)-2, выделен с выходом 22% трехкратной перекристаллизацией маточного раствора смеси диастереомерных солей (растворитель не указан).

В качестве критерия энантиомерной чистоты (ЭЧ) авторы двух цитированных работ113'161 использовали постоянство величин удельного вращения диастереомеров бруциновой соли или кислоты при их последовательных перекристаллизациях.

Замена токсичного алкалоида бруцина на легкодоступный и менее токсичный синтетический амин (¿"сМ-^а-метилбензиламин (а-МБА) представлялась вполне резонной и она была сделана на примере расщепления рСр-4-карбоновой кислоты 1.117,18]

Здесь и далее (если не указано иное) цитируется выход, рассчитанный по отношению к теоретическому количеству данного энантиомера или диастереомера.

К преимуществам этой методики следует отнести ее меньшую трудоемкость (двукратная перекристаллизация смеси диастереомерных солей из абсолютного ЕЮН), и возможность выделения (+)-энантиомера кислоты с выходами 41-47% (для диастереомер-ной соли 1а), превышающими характерное для расщепления через бруциновую соль значение1131 (<30%, схема 2). Однако этот метод имеет два существенных недостатка. Во-первых, он не позволяет выделить (-)-энантиомер кислоты 1, [17'18] хотя с использованием столь же доступного второго энантиомера реагента, (Лс)-(+)-а-МБА, в принципе это возможно. Во-вторых, этот метод оказался плохо воспроизводимым: отмечалось,1191 что раскристаллизация диастереомеров иногда происходит неселективно, а с увеличением числа перекристаллизаций выход индивидуального диастереомера существенно уменьшается по сравнению с заявленным в работе.1181

Эта методика была усовершенствована^191 за счет замены а-МБА на его 4-нитро-за-мещенный аналог, который хорошо зарекомендовал себя в расщеплении других карбо-новых кислот[20].

Следует отметить несколько преимуществ усовершенствованной методики.1191 Во-первых, оба энантиомера модифицированного амина вполне доступны коммерчески или расщеплением рацемата,[20] что упрощает выделение обоих энантиомеров кислоты 1. Во-вторых, этот расщепляющий агент обеспечивает настолько высокую разницу в растворимости двух диастереомерных солей, 1Ь и 1Ь' что только один диастереомер соли с (5,с)-(-)-а-(р-нитрофенил)этиламином кристаллизуется непосредственно при обработке рацемической кислоты 1 амином в хлороформе в интервале температур от 50°С до -5°С, без дополнительных перекристаллизаций (схема 3).

Таким образом энантиомер (£р/)-(+)-1 получен с выходом 63%, превышающим характеристики всех других методов. Второй энантиомер кислоты, (/?р/)-(-)-1, выделен из обогащенного до 85% ее(ЯР[) маточного раствора с использованием {Яс)-(+)-а-{р-Ш1т-рофенил)этиламина. Как ни странно, но, несмотря на столь сильное обогащение расщепляемой на второй стадии скалемической кислоты, выход кислоты (7?р/)-(-)-1 оказался пониженным до 48% (>97% ее), возможно вследствие дополнительной перекристаллизации смеси диастереомерных солей из спирта. ЭЧ выделенных энантиомеров кислоты 1 определена сравнением величин их удельного вращения с известными из литературы параметрами/13'171

Рацемическую [2.2]парациклофан-1-карбоновую кислоту (3) с карбоксильной группой при метиленовом мостике удалось разделить на энантиомеры с использованием (5с)-(-)-а-МБА в качестве расщепляющего агента/161 Трехкратной медленной кристаллизацией из ацетона или метанола смеси диастереомерных солей За с выходом 32% получен (-)-энантиомер кислоты 3, тогда как второй ее энантиомер (+)-3 выделен из маточного раствора с выходом лишь 10%, несмотря на использование затравки соли (+)-За на этой стадии (схема 4).

В качестве критерия ЭЧ индивидуальных (-)- и (+)-изомеров кислоты 3 использовали неизменность удельного вращения промежуточных диастереомерных солей. К сожалению, абсолютная конфигурация энантиомеров рСр-1-карбоновой кислоты до сих пор не определена.

Тот же расщепляющий агент был использован для получения оптически активной [2.2]парациклофан-4,7-дикарбоновой кислоты (4).[21] Перекристаллизация смеси диастереомерных солей, образованных кислотой 4 с двумя эквивалентами (5с)-а-МБА, из ацетона и далее из 5:1 смеси ацетон-хлороформ позволила выделить с умеренным выходом 55% только один энантиомер (-)-4 (>96% ее) (схема 5).

Его АК определена как (/?р/)-(-)-4 рентгеноструктурным исследованием диасте-реомерной соли (/?р/5с)-4а\ Энантиомерный состав дикарбоновой кислоты СЯр/)-(-)-4 определен методом ЯМР 'Н после ее ковалентной дериватизации амином (£с)-а-МБА в диамид. О выделении второго энантиомера не сообщалось.

П.1.2. [2.2]Парациклофанил-замещенные основания

Тот же принцип солеобразования применяют и для разделения энантиомеров рацемических производных рСр, обладающих основными свойствами, но в этом случае на стадии хиральной дериватизации используют оптически активные кислоты, а основания выделяют из солей щелочным гидролизом.

Так, индивидуальный (7?р/)-(-)-энантиомер 4-амино[2.2]парациклофана (6) был выделен с выходом 48% двукратной низкотемпературной перекристаллизацией из этил-ацетата смеси диастереомеров соли гас-1 с (15'с)-(+)-камфор-10-сульфоновой кисло-той[22] (схема 6).

Вывод о полной ЭЧ и (Лр/)-АК амина (-)-7 сделан на основании сравнения величины и знака его удельного вращения с таковыми для амина (Яр1)-1, синтезированного из энантиомерно чистой кислоты (7?р/)-1 [13]. Ранее (/?р/)-конфигурация амина (-)-7 была установлена методом химических корреляций, путем его превращения в 5-фор-мил-4-гидрокси [2.2]парациклофан известной конфигурации [23,24]. Выделение второго энантиомера не описано.

Хотя основность фосфиноксидов ниже, чем аналогичных аминов, тем не менее солеобразование, как способ хиральной дериватизации, было успешно применено для оптического расщепления [2.2]парациклофан-4,12-дифосфиноксида, рСр-4,12-{Р(0)РЬ2}г (8).[25] В качестве хиральных реагентов при этом использовали оба энантиомера дибензоилвинной кислоты. (/?р/)-(-)-Энантиомер соединения 8 был получен с довольно высоким выходом 62% и с великолепной ЭЧ (>99.5% ее) медленным осаждением одного из диастереомеров соли с £>-дибензоилвинной кислотой из смеси этилацетат-хлороформ при охлаждении (схема 7). соон

Р(0)РЬ2 ВгО 1)

ОВг соон

2) ЭА-СНС1, 60-20 °С, 18'

Р(0)РЬ2 3) 0.5 М ЫаОН гас-(псевдо-ф то)- 8

Р(0)РЬ2

Р(0)РЬ2

62%, >99.5% ее

7)

Аналогично, но с использованием ¿-дибензоилвинной кислоты, из скалемичес-кого дифосфиноксида, выделенного из маточного раствора, получен энантиомерно чистый (>99.5% ее) дифосфиноксид (5р/)-(+)-8 со вполне удовлетворительным выходом 56% (схема 8).

Р(0)РЬ2 соон

ВгО—I

1) ВгО—|

СООН

Р(0)РЬ2 скалемическии

V"8

2) ЭА-СНСЦ 60-20 °С, 2 ч

3) 0.5 М №ОН

Р(0)РЬ2

Р(0)РИ2

5р/)-(+)-8

56%, >99.5% ее

8)

ЭЧ выделенных энантиомеров (5,р/)-(+)-8 и (/?р/)-(-)-8 установлена методом ВЭЖХ на хиральном носителе. Для отнесения АК энантиомеров 8 был проведен РСА (Лр/.бУ-диастереомера промежуточной соли дифосфиноксида.

К преимуществам метода относится доступность обоих энантиомеров хирально-го реагента и высокая разница в растворимости двух дистереомеров соли, определяющая легкость выделения одного из них с высоким выходом непосредственно из реакционной смеси без дополнительных перекристаллизаций.

V. Выводы

1. Разработаны условия синтеза первых представителей планарно-хиральных неметаллоценовых палладациклов с фосфинитной (1, 2), иминной (3) и аминной (4) донорными группами. Отмечены затруднения в процессах ор/яо-палладирования всех лигандов, связанные, с пониженной ароматичностью фениленовых колец рОр-остова. Впервые показана возможность прямой внутримолекулярной активации связи (sp )С-Н в фосфинитах в рамках обмена циклопалладированных лигандов, а также эффективного твердофазного орото-палладирования TV-арилимина.

2. Структура и геометрическая конфигурация новых ЦПК установлены методами РСА и ЯМР 'Н (с привлечением техники NOE, COSY, TOCSY, двойного гомо- и ге-тероядерного резонанса), с использованием параметров из РСА для интерпретации спектральных данных. Найдены общие закономерности в параметрах ЯМР 'Н фосфи-новых аддуктов палладациклов, полезные для отнесения сигналов в спектрах других соединений данного типа.

3. Установлена региоселекгивная активация только ароматической связи (sp )С-Н в изученных лигандах. Обнаружена нетипичная для азапалладациклов транса цис изомерия моноядерных аддуктов иминного CTV-комплекса с пиридином (3d) и валином (3f) в растворах, обусловленная стерическим влиянием рСр-остова.

4. Разработана новая методология получения оптически активных фосфапаллада-циклов из рацемических лигандов, включающая оптическое расщепление лиганда на C/V-реагенте с последующим внутримолекулярным циклопалладированием Р-коорди-нированного лиганда в индивидуальных диастереомерах образующихся аддуктов с CTV-палладациклом в рамках процесса ОЦЛ. Преимущества метода для окислительно нестабильных Р-донорных лигандов проиллюстрированы на примере выделения (Spi,Spi)- и (Рр/,Рр/)-энантиомеров фосфинитных СР-димеров 1а и 2а.

5. Оптимизирован предложенный недавно метод получения энантиомерно чистых CiV-палладациклов, основанный на диастереоселективной декоординации вспомогательного а-аминоацидатного лиганда на носителе. Замена (£с)-пролинатного лиганда со вторичной аминогруппой на (Рс)-валинат с первичной аминогруппой позволила выделить индивидуальные изомеры как димера, так и его (Рс)-валинатного производного за счет более эффективного взаимодействия комплекса с носителем. Этим способом получены энантиомерно чистые иминные димеры (Spi,Spi)- и (Rpi,Rpi)-За.

6. Новый энантиомерно чистый димер (^¿¿у)-4а с аминиой функцией получен традиционным способом, перекристаллизацией смеси диастереомеров («ЭД-пролинат-ного производного рацемического димера 4а.

7. Абсолютная конфигурация фосфинитного димера (5^/,¿у)-2а и аминного димера (¿^/,5^/)-4а установлена на основании РСА их пролинатных производных (^З'сЗ'лг)-2с и (5р/,6'с'5лг)-4с соответственно; для определения АК иминного димера (5р/)5,р/)-За выполнен его встречный синтез из оптически активного имина (7?р/)-НЬ3 известной конфигурации. Установление АК первых представителей трех типов палладациклов (2-4) открывает путь последующей оценки конфигурации их аналогов на основании хироптических свойств.

8. Анализ структурных параметров полученных ЦПК показал, что их стереохимия определяется прежде всего планарной хиральностью: во всех структурах I

5^,^-конфигурации металл находится в исевдо-тетраэдрическом координационном окружении А-конфигурации, а металлированное фениленовое кольцо рСр-остова скручено в а-конфигурации.

1. В.В. Дунина, О.Н. Горунова, П.А. Зыков, К.А. Кочетков. Циклопалладирован-ные комплексы в энантиоселективном катализе. Успехи химии, 2011, 80, N1, в печати.

2. С. Bolm, К. Wenz, G. Raabe. Regioselective palladation of 2-oxazolinyl2.2.para-cyclophanes.: Synthesis of planar-chiral phosphines. J. Organomet. Chem., 2002, 662, 23-33.

3. S. Lober, B. Ortner, L. Bettinetti, H. Hubner, P. Gmeiner. Analogs of the dopamine D4 receptor ligand FAUC 113 with planar- and central-chirality. Tetrahedron: Asymmetry, 2002, 13, 2303-2310.

4. B. Ortner, H. Hubner, P. Gmeiner. Planar chiral indoles: synthesis and biological effects of the enantiomers. Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 3205-3208.

5. B. Ortner, R. Waibel, P. Gmeiner. Indoloparacyclophanes: Synthesis and dopamine receptor binding of a novel arylbioisostere. Angew. Chem. Int. Ed., 2001, 40, 12831285.

6. G.J. Rowlands. The synthesi of enantiomerically pure 2.2.paracyclophane derivatives. Org. Biomol. Chem., 2008, 6, 1527-1534.

7. З.А. Старикова, И.В. Федянин, М.Ю. Антипин. Конформационная жесткость и лабильность парациклофанового остова в замещенных 2.2.парациклофанах. Изв. АН СССР, Сер. хим., 2004, 1707-1732.

8. Е. Elacqua, Dejan-Kreimir Buar, Yu. Skvortsova, J. Baltrusaitis, M. Lei Geng, L.R. MacGillivray. Dramatic red-shifted fluorescence of 2.2.paracyclophanes with peripheral substituents attached to the saturated bridges. Org. Lett., 2009, 22, 51065109.

9. Y. Morisaki, L. Lin, Y. Chujo. Through-space conjugated polymer containing 2.2.paracyclophane and dithiafulvene units in the main chain. Polymer Bull., 2009, 62, 737-747.

10. S.E. Gibson, J.D. Knight. 2.2.Paracyclophane derivatives in asymmetric catalysis. Org. Biomol. Chem., 2003, 1256-1269.

11. V. Rozenberg, E. Sergeeva, H. Hopf, in Modern cyclophane chemistry, Ed. H. Hopf, Wiley-VCH, 2004, 435-462.

12. S. Brase, S. Dahmen, S. Hofener, F. Lauterwasser, M. Kreis, R.E. Ziegert. Planar andcentral chiral 2.2.paracyclophanes as powerful'catalysts for asymmetric 1,2-addition-reactions. Synlett, 2004, 2647-2670.

13. D.J. Cram, N.L. Allinger. Macro rings. XII. Stereochemical comsequences of steric compression in the smallest paracyclophane. J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 62896294.

14. V. Tochtermann, G. Olsson, C. Vogt, E.-M. Peters, K. Peters, Hans Georg von Schnering. Bestimmung der absoluten konfigurationen von chiralen 3,6-hexanooxe-pinen,6.paracyclophanen und verwandten Verbindungen. Chem. Ber., 1987, 120, 1523-1532.

15. Von H. Falk, K. Schlögl. Die absolute konfiguration der 2.2.paracyclophan-carbon-saure. Angew. Chem., 1968, 80, 405.

16. H. Delton, D.J. Cram. Macro rings. XL1V. Photolytic racemization mechanisms of chiral compounds. J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 2471-2478.

17. H. Falk, P. Reich-Rohrwing, K. Schlögl. Absolute configuration und circular dichro-ismus von optisch aktiven 2.2.paracyclophan-derivaten. Tetrahedron, 1969, 26, 511527.

18. J.L. Marshall, L. Hall. The electronic spectrum of (-)-S-(jpS>2,5,3\6'-tetrahydro2.2.-paracyclophane-carboxylic acid. Tetrahedron, 1981, 37, 1271-1275.

19. V. Rozenberg, N. Dubrovina, E. Sergeeva, DAntonov, Yu. Belokon\ An improved synthesis of (£)-(+)- and (i?)-(-)-2.2.paracyclophane-4-carboxylic acid. Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 653-656.

20. C.W. Perry, A. Brossi, K.H. Deitcher, W. Tautz, S. Teitel. Preparation of R(+)- and S(-)-a-methyl-p-nitrobenzylamines and their use as resolving agents. Synthesis, 1977, 492-493.

21. A. Cipiciani, F. Fringuelli, V. Mancini, O. Piermatti, F. Pizzo. Synthesis of chiral (R)-4-hydroxy- and (Ä)-4-halogeno2.2.paracyclophanes and group polarizability. Optical rotation relationship. J. Org. Chem., 1997, 62, 3744-3747.

22. D.Yu. Antonov, Yu. N. Belokon, N.S. Ikonnikov, S.A. Orlova, A.P. Pisarevsky, N.I.

23. V.l. Rozenberg, V. Kharitonov, D. Antonov, E. Sergeeva, A. Aleshkin, N. Ikonnikov, S. Orlova, Yu. Belokon\ Scalemic 2-formile-3-hydroxy2.2.paracyclophane: a new auxiliary for asymmetric synthesis. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1994, 33, 91-92.

24. PhJ. Pye, K. Rossen, R.A. Reamer, N.N. Tsou, R.P. Volante, P.J. Reider. A new planar chiral bisphosphine ligand for asymmetric catalysis: highly enantioselective hydrogénations ubder mild conditions. J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 6207-6208.

25. S. Banfi, A. Manfredi, F. Montari, G. Pozzi, S. Quici. Synthesis of chiral Mn(III)-/rceso-tetrakis-2.2.paracyclophanyl-porphyrin: a new catalyst for enantioselective epoxidation. J. Mol. Catal. A: Chemical, 1996, 113, 77-86.

26. D. Parker. NMR determination of enantiomeric purity. Chem. Rev., 1991, 91, 14411457.

27. V. Rozenberg, T. Danilova, E. Sergeeva, E. Vorontsov, Z. Staricova, A. Korlyukov, H. Hopf. Resolution and novel reaction of 4-hydroxy2.2.paracyclophane. Eur. J. Org. Chem., 2002, 468-477.

28. L. Minuti, A. Taticchi, A. Marrocchi. An improved synthesis of (S)-(+)~ and (/?)-(-)-4-ethyl2.2.paracyclophane. Teterahedron: Asymmetry, 2000,11, 4221-4225.

29. V.I. Rozenberg, N.V. Dubrovina, E.V. Vorontsov, E.V. Sergeeva, Yu.N. Belokon-. New chiral (J-diketones based on 2.2.paracyclophane. Tetrahedron: Asymmetry, 1999,10, 511-517.

30. B. Jiang, Xiao-Long Zhao, Xoang-Ya Xu. Resolution of (±)-2.2.paracyclophane-4,12-dicarboxylic acid. Tetrahedron: Asymmetry, 2005,16, 1071-1074.

31. Xue-Long Hou, Xun-Wei Wu, Li-Xin Dai, Bo-Xun Cao, Jie Sun. Novel N,S- and ./ViSe-planar chiral 2.2.paracyclophane ligands: synthesis and application in Pd-cata-lyzed allylic alkilation. Chem. Commun., 2000, 1195-1196.

32. C. Bolm, T. Focken, G. Raab. Synthesis of iridium complexes with novel planar chiral chelating imidazolylidene ligands. Tetrahedron: Asymmetry, 2003,14, 1733-1746.

33. D. Pamperin, Ch. Schulz, H. Hopf, C. Syldatk, M. Pietzsch. Chemoenzymatic synthesis of optically pure planar chiral (5)-(-)-5-fonnyl-4-hydroxy2.2.paracyclophanQ.Eur. J. Org. Chem., 1998, 1441-1445.

34. B. Jiang, Xiao-Long Zhao. A simple and efficient resolution of (±)-4,12-dihydroxy-2.2.paracyclophane. Tetrahedron: Asymmetry, 2004,15, 1141-1143.

35. D.Ch. Braddock, I.D. MacGilp, B.G. Perry. Improved synthesis of (±)-4,12-dihyd-roxy2.2.paracyclophane and its enantiomeric resolution by enzymatic method: planar chiral (R)- and 0S>phanol. J. Org. Chem., 2002, 67, 8679-8681.

36. Tang-Zhi Zhang, Li-Xin Daia, Xue-Long Houa. Synthesis of planar chiral 2.2.para-cyclophane monophosphine ligands and their application in the umpolung allylation of aldehydes. Tetrahedron: Asymmetry, 2007, 18, 251-259.

37. W. Duan, Yudao Ma, H. Xia, Xueying Liu, Q. Ma, J. Sun. Design and synthesis of planar chiral heterocyclic carbene precursors derived from 2.2.paracyclophane. J. Org. Chem., 2008, 73, 4330-4333.

38. P.B. Hitchcock, G.J. Rowlands, R.J. Seacom. The synthesis and directed ortho-lithia-tion of 4-te/'/-butylsulfInyl2.2.paracyclophane. Org. Biomol. Chem., 2005, 5, 38733876.

39. P.B. Hitchcock, G.J. Rowlands, R. Parmar. The synthesis of enantiomerically pure 4-substitiuted 2.2.paracyclophane derivates by sulfoxide-metal exchange. Chem. Commun., 2005, 4219-4221.

40. I. Fernández, N. Khiar. XI. Chiral sulfoxides in enentioselective metal-catalyzed asymmetric synthesis. XII. Sulfoxides as chiral auxiliaries in metal-promoted asymmetric synthesis. Chem. Rev., 2003,103, 3651-3705.

41. S.B. Wild. Resolutions of tertiary phosphines and arsines with orthometallated palladium(II)-amine complexes. Coord. Chem. Rev., 1997,166, 291-311.

42. N.W. Alcock, D.I. Hulmes, J.M. Brown. Contrasting behavior of related palladium complex-derived resolving agents. 8-H conformational locking of the 1-naphthyl side-chain. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995, 395-397.

43. P. Dorizon, C. Martin, J-C. Daran, J-C. Fiaud, H.B. Kagan. A practical kinetic resolution of 4-acetyl2.2.paracyclophane. Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 26252630.

44. K. Rossen, P.J. Pye, A. Maliakal, R.P. Volante. Kinetic resolution of rac-4,12-dibro-mo2.2.paracyclophane in a palladium [2.2]PHANEPHOS catalyzed amination. J. Org. Chem., 1997; 62, 6462-6463.

45. M; Kreis, C.J. Friedmann, S. Brase. Diastereoselective Hartwig-Buchwald reaction of chiral amines with rac-2.2.paracyclophane derivatives. Chem. Eur. J., 2005, 11, 7387-7394.

46. M. Toyota, T. Yoshida, Y. Kan, Sh. Takaoka, Y.Asakawa. (+)-Cavicularin: a novel optically active cyclic bibenzyl-dihydrophenanthrene derivative from the liverwort Cavicularia densa Steph. Tetrahedron Lett., 1996, 37, 4745-4748.

47. T. Izumi, T. Hinata. Enzymatic kinetic resolution of 2.2.para-cyclophane derivatives. J. Chem. Tech. BiotechnoL, 1992, 55, 227-231.

48. D. Pamperin, H. Hopf, Ch. Syldatk, M. Pietzsch. Synthesis of planar chiral 2.2.para-cyclophanes by biotransformations: kinetic resolution of 4-formyl-[2.2]paracyclopha-ne by asymmetric reduction. Teterahedron: Asymmetry, 1997, 8, 319-325.

49. A. Cipiciani, M. Cittadini, F. Fringuelli. Improving the enantioselectivity of Candida rugosa lipase in the kinetic resolution of racemic methyl 2-(2,4-dichlorophenoxy)pro-pionate. Tetrahedron, 1998, 54, 7883-7890.

50. W.A. König, B. Gehrcke, D.H. Hochmuth, C. Mlynek, H. Hopf. Resolution of chiral 2.2.paracyclophanes by enantioselective gas chromatography. Tetrahedron: Asymmetry, 1994, 5, 347-350.

51. D.K. Whelligan, C. Bolm. Synthesis of pseudo-geminal-, pseudo-ortho-, and ortho-phosphinyI-oxazolinyl-2.2.paracyclophanes for use as ligands in asymmetric catalysis. J. Org. Chem., 2006, 71, 4609-4618.

52. Sh. Tanji, A. Ohno, I. Sato, K. Soai. Asymmetric autocatalysis of a pyrimidyl alkanol induced by chiral monosubstituted 2.2.paracyclophanes. Org. Lett., 2001, 3, 287289.

53. D. Enders, S. Noll, J.W. Bats. Efficient1 entry to diastereo- and enantiomerically pure a-branched 2.2.paracyclophanyl-alkylamines. Synlett, 2005, 2679-2681.

54. D. Enders, S. Noll, G. Raabe, J. Runsink. Synthesis of all possible stereoisomers of a-branched 2.2.paracyclophanylalkylamines. Synthesis, 2008, 1288-1296.

55. M. Lammerhofer, P. Imming, W. Lindner. Direct high-performance liquid chromatographic enantiomer separation of anti-inflammatory planar chiral 2.2.paracyclopha-ne-4-acetic acid. Chromatographici, 2004, S13-S17.

56. R.B. Bedford, S.L. Hazelwood (nee Welch), P.N. Norton, M.B. Hursthouse. Orthopalladated phosphinite complexes as high-activity catalysts for the Suzuki reaction. Dalton Trans., 2003, 4164-4174.

57. R.B. Bedford, S.L. Welch. Palladacyclic phosphinite complexes as extremely high activity catalysts in the Suzuki reaction. Chem. Commun., 2001, 129-130.

58. A.J. Roshe, B. Canturk. An exploration of Suzuki aryl cross coupling chemistry involving 2.2.paracyclophane derivatives. Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 515-519.

59. M. Krohn, PI. Hopf, H. Rieger, D. Barrett, P.G. Jones, D. Doring. Reaction of 4-hydroxy2.2.paracyclophane with the mimoun molybdenum oxodiperoxo complex [Mo(02)2]*Py*HMPT. Chem. Ber., 1990, 123, 1729-1732.

60. H.J. Reich, D.J. Cram. Macro Rings. XXXVII. Multiple electrophilic substitution reactions of 2.2.paracyclophanes and interconversions of polysubstituted derivatives. J. Am. Chem. Soc., 1969,91, 3527-3533.

61. H.J. Reich, D.J. Cram. Macro rings. Macro rings. XXXVIII. Determination of positions of substitutes in the 2.2.paracyclophane nucleus through nuclear magnetic resonance spectra. J: Am. Chem. Soc., 1969, 91, 3534-3543.

62. D.J. Cram, A. G. Day. Macro rings. XXXI. Quinone derived from 2.2.paracyclopha-ne, an intramolecular-molecular complex. J. Org. Chem., 1966, 31, 1227-1232.

63. L. Ernst, L. Wittkowski. Diastereomers Composed- of Two Planar-Chiral Subunits: Bis(2.2.paracyclophan-4-yl)methane and Analogues. Eur. J. Org. Chem, 1999, 1653-1663.

64. L. Ernst. The conformational equilibrium of 2.2.paracyclophanes in solution. Liebigs Ann., 1995, 13-17.

65. DJ. Cram, J.M. Cram. Cyclophane chemistry: bent and battered benzene rings. Acc. Chem. Res., 1971, 4, 204-213.

66. D J. Cram, H. Steinberg. Macro Rings. I. Preparation and spectra of the paracyclo-phanes. J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 5691-5704.

67. B.B. Дунина, O.A. Залевская, B.M. Потапов. Общие принципы и особенности реакций циклопалладирования. Успехи химии, 1988, 57,434-473.

68. J. Schreiber, Н. Maag, N. Hashimoto, A. Eschenmoser. Dimethyl(methylene)ammo-nium iodide. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1971,10, 330-331.

69. S. Ogo, Y. Takebe, K. Yamazaka, H. Nakai, Y. Watanabe, S. Fukuzumi. pH-Dependent C-C coupling reactions catalyzed by water-soluble palladacycle aqua catalysts in water. Organometallics, 2006, 25, 331-338.

70. A. D. Ryabov in Perspective in Coordination Chemistry, Ed. A. F Floriani, C. Merbach, VCH: Weinheim, 1994, 271-292.

71. R. M. Ceder, M. Gomez, J. Sales. Ligand exchange reactions of TV-donor ligands in cyclopalladated complexes. J. Organomet. Chem., 1989, 361, 391-398.

72. V.V. Dunina, E.D. Razmyslova, O.N. Gorunova, M.V. Livantsov, Yu.K.Grishin.

73. Asymmetric exchange of cyclopalladated ligands with a high level of asymmetricf