Полифурилалканы в синтезе производных бензофурана, оксазулена и циннолина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Гутнов, Андрей Владимирович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Владикавказ
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
1998
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
о
На правах рукописи
ГУТНОВ Андрей Владимирович
ПОЛИФУРИЛАЛКАНЫ В СИНТЕЗЕ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОФУРАНА, ОКСАЗУЛЕНА И ЦИННОЛИНА
02. 00. 03 - органическая химия
Авторе ферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Краснодар 1998
Работа выполнена в Северо-Осетинском,государственном университете им. КЛ. Хетагурова
Научный руководитель:
кандидат химических наук, доцент Абаев В.Т.
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор Л.И. Беленький;
кандидат химических наук, доцент Кайгородова Е.А.
Ведущая организация: Астраханский государственный технический
университет
Защита состоится 1 декабря 1998 года в 14-00 часов на заседании диссертационного совета Д 063.40.02 при Кубанском государственном технологическом университете по адресу: 350006, г. Краснодар, ул. Красная, 135, ауд. 174.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке КубГТУ по адресу: 350072 г. Краснодар, ул. Московская, 2.
Автореферат разослан « 2?! » октября 1998 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
кандидат химических наук, доцент
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы: Широкое внедрение в органический синтез, которое в последнее время получили фурановые соединения и поли-фурилалканы в частности, обусловлены высокой реакционной способностью этих гетероциклических соединений, одновременно сочетающих в себе явные и скрытые качества ароматических соединений, диенов, эфиров енолов, 1,4-дикарбонильных соединений. Именно поэтому в их ряду столь многочисленны разнообразные перегруппировки, реакции раскрытия цикла, перемещения двойных связей. Подобное многообразие свойств субстратов определяет интерес к ним многих исследователей. Химия углеводов, простогланди-ны, гетероциклические соединения, алкалоиды - таков перечень областей, в которых фураны активно затребованы.
Разрабатывавшиеся ранее многочисленные методы синтеза по-лифурилалканов ограничивались в основном технологическими целями, так как их широкое промышленное использование общеизвестно - это, например, пластмассы, парфюмерия, сельское хозяйство и другие отрасли промышленности. В тоже время, несмотря на внимание к этим соединениям со стороны технологов, в отношении синтетической органической химии они, как представляется, остаются недостаточно хорошо изученными.
Наиболее актуальными являются исследования функцнонализи-рованных арилполифурилалканов, как эффективных многовариантных синтонов, химия которых сейчас активно развивается и уже продемонстрировала новые, нестандартные пути синтеза основных гетероциклических систем, таких как бензофураны, индолы, бензотиази-ны, карбазолы и многих других. Отдельный раздел составляют вопросы реакционной способности и механизмов протекающих реакций, учитывая, что полифурилалканы представляют собой гетеро-
циклические аналоги полиарилметанов, на примере которых разра-
I
ботаны фундаментальные вопросы теории органических радикалов и ионов.
Все это говорит о том, что и в настоящее время и в будущем фу-рановые соединения будут оставаться в поле пристального внимания химиков-органиков.
Диссертационная работа является составной частью НИР СОГУ по госбюджетной теме №1, § 51 «Органические реакции одноэлек-тронного переноса» (госрегистрация № 01850031639, информационная карта № 03860007600), касающейся изучения механизмов окислительно-восстановительных органических реакций с одноэлектрон-ным переносом, определения и доказательства существования радикальных и ион-радикальных частиц как интермедиатов этих превращения.
Цель работы: Детальное изучение реакций, протекающих при кислотной конденсации салициловых альдегидов и 5-метилфурана (сильвана). Поиск новых способов получения 2-гидроксиарилполи-фурилмеганов и синтез на их основе новых гетероциклических систем. Исследование диазотирования 2-аминоарилдифурилметанов. Изучение окислительно-восстановительных свойств полученных соединений методом циклической вольтамперометрии. Скрининг синтезированных веществ с целью выявления их биологической активности.
Научная новизна: Установлено, что 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутил)бензофураны под действием сильных кислот претерпевают внутримолекулярную циклизацию с образованием 2,4-диметил-6Н-бензо[Ь]фуро[2,3-Ь]-1-оксазуленов, которые далее диспропорцио-нируют на соли бензофуро[2,3-Ь]-1-оксазуления и 5,6-дигидро-2,4-димегил-4Н-бензо[Ь]фуро[2,3-1г]циклогепта[Ь]фураны. Синтезирован ряд других производных бензо[Ь]фуро[2,3-Ь]циклогепта[Ь]фурана. Алкилированием сильвана 2-гидроксибензшговыми спиртами по-
лучены соответствующие 2-гидроксиарил(5-метилфур-2-ил)метаны, осуществлена их перегруппировка в производные 3-R-2-(3-оксобутил)бензо[Ь]фурана. При диазотировании 2-аминоарилди-фурилметанов получены производные 3-(бут-2-ен-3-он)-4-(фур-2-ил)циннолина. При изучении электрохимических свойств 5,6-дигидро-2,4-диметил-4-арил-4Н-бензо[Ь]фуро[2,3-Ь]-1-оксазуленов обнаружено окислительное расщепление С-С связи и установлен его механизм. Установлен механизм дегидрирования 2,4-диметил-6Н-бензо[Ь]фуро[2,3-Ь]-1-оксазуленов.
Практическая значимость работы: Предложены селективные катализаторы, позволяющие с высоким выходом получать из салициловых альдегидов и сильвана 2-гидроксиарилбис(5-метилфур-2-ил)метаны (борные кислоты и триметилхлорсилан), 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутил)бензо[Ь]фураны (НС1 в этаноле), соли бензофуро-[2,3-Ь]-1-оксазуления (HCIO4 в диоксане). Предложен универсальный метод получения производных 3-К-2-(3-оксобутил)бензо[Ь]фурана. Синтезированные производные циннолина показали при биологических испытаниях активность против культуры Staphylococcus aureus 209 P.
Публикации и апробация работы: По основному содержанию работы опубликовано 4 статьи и 4 тезиса докладов. Материалы диссертации доложены па одной Всероссийской и трех Международных конференциях.
Объем и структура работы: Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста, содержит 20 таблиц, 8 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы из 92 названий и приложения.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
I
1. Новые катализаторы синтеза 2-гидроксиарилбис(5-метилфур-2-ил)метанов
После предварительного поиска нами было выяснено, что наибольшей эффективностью для целей синтеза 2-гидроксиариддифу-рилалканов конденсацией салицилового альдегида и сильвана обладают триметилхлорсилан и борная кислота.
Предположительно, в случае триметилхлорсилана первой стадией реакции является его координация с карбонильной группой альдегида ввиду высокой прочности связи кремний-кислород. Образовавшийся карбокатион достаточно электрофилен для атаки фуранового цикла. Следующий шаг - обычное электрофильное замещение в фу-рановом цикле арилфурилкарбениевым катионом:
1а Я=Н, Л'=Н; 16 Я=Н, К'СНз; 1в К=Н, Я>=ОСН3; 1г Я=Н, К'=С1; 1д 11=Н, Вг; 1с Я=Н, К!=Ы02; 1жЫ=Вг, Б^Вг; 1з Е=1, 1и Я=1Ч02, Я'=Н; 1к Ы02, СНз; 1л Я= N02, К'=ОСН3; 1м Я= Я'=Вг; 1н 11= Вг, Ы02; 1о СНз, Я>= N02.
Выходы продуктов 1 составляют 65-90%.
При попытке синтеза соответствующих метанов из резорцилово-го и 2-гидрокси-1-нафтойного альдегидов был выделен с высоким входом трис(5-метнлфур-2-ил)метан. По-видимому, здесь имеют место следующие превращения:
Возможно, что на первой стадии в качестве промежуточного продукта образуются соответствующие 2-гидроксиарилбис(5-метилфур-2-ил)метаны 1, которые далее легко протонируются образующимся в ходе реакции хлороводородом. Фрагментация неустойчивого ст-комплекса приводит к стабильному дифурилметильному катиону, который тут же реагирует с избытком сильвана, давая трис(5-метилфур-2-ил)метан и резорцин (р-нафтол).
Катализатором конденсации может также служить борная кислота, при этом процесс сопровождается минимальным осмолением, выходы высокие. Реакция селективна, в нее ¿ступают только салициловые альдегиды, что, по всей вероятности, связано с промежуточным образованием хелатного комплекса альдегида с борной кислотой:
он
Я
ши
-*
ОН
сно Н3В03 к1
в-он он
'гк
о
* я'
и
К В(ОН)2 4 1
1а К'=Н; 1г 11=Н, К»=С1; 1е К'=Ы02; 1ж 11=Вг, Л'=Вг; 1н
К=К02, К'=Н.
Исходя из различных 2-гидроксибензиловых спиртов и 2-гидро-ксибензгидролов нами были получены соответствующие 2-гидрокси-арил(5-метилфур-2-ил)алканы:
2а Я2=РЬ, Я'^СНз; 26 Я^р-ВгР1г, Я'=СНз; 2в 112= р-СНзРЬ, К'=СН3; 2г Л^РЬ, Я'=Н; 2д 112=р-СНзРЬ, Л^Н; 2с Л2=СН2РЬ, Я^СНз; 2ж Я^СгНз, Я'=СН3.
В качестве катализатора алкилирования была использована р-тодуолсульфокислота. Кипячение с насадкой Дина-Старка в бензоле
2. Синтез 2-гидроксиарилфурилалканов
2
приводило к соответствующим 2-гидроксиарил(5-метилфур-2-ил)ал-канам 2 с количественными выходами.
Строение веществ подтверждено ПМР-спектрами. В ИК-спектрах зафиксирована характерная полоса поглощения ОН-группы в области 3550 см-1.
3. Синтез производных 2-(3-оксобутил)бензо[Ъ]фурана
В качестве катализатора перегруппировки2-гидроксиарилбис(5-метилфур-2ил)метанов в 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутил)бензо-[Ь]фураны нами был предложен этанольный раствор хлороводорода.
Предположительно, механизм протекающего превращения следующий: после первоначального протонирования одного из фурано-вых циклов, образующийся карбокатион атакует фенольный гидро-кснл, и с выбросом протона формируется спиросоединение, перегруппировывающееся далее в конечный продукт:
За Л^Н; 36 Л=Н, Л^СШ; Зв Л=Н, Ю=ОСН3; Зг 11=Н, Я!=С1; Зд Л=Н, Я'= Вг; Зе Я=Н, ^ЖЬ; Зж К=Вг, И>=Вг; Зз И=1, 1^=1; Зи
Впоследствии было установлено, что 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-
I
оксобутил)бензо[Ь]фураны можно получать исходя непосредственно из салициловых альдегидов и сильвана.
Перегруппировку не удалось провести для целого ряда 3- и 5-нитрозамещенных 2-гидроксиарилбис(5-метилфур-2ил)метанов. Это, предположительно, можно объяснить сильным снижением нуклео-фильности фенольной гидроксигруппы, в том числе, за счет внутримолекулярной водородной связи последней с орго-нитрогруппой.
Аналогично, из 2-гидроксиарилфурилалканов были получены соответствующие производные бензофурана 4.
4а К2=Р11, И'=СНз; 46 Н^-ВгРЬ, И^СНз; 4в Я2= /?-СНзРЬ, И'=СНз; 4г Л^РИ, К>=Н; 4д И^-СНзРЬ, Ю=Н; 4е Я^СНзРЬ, Я^СНз; 4ж Ц2=С2Н5, И'=СНз.
Строение веществ подтверждено ПМР-спектрами. Характерной их особенностью являются триплеты а- и {З-метиленовых групп. В ИК-спектрах зафиксирована полоса поглощения карбонильной группы в области 1700-1710 см*1.
4. Синтез производных бензо[Ь]фуро[2,3-Ь]циклогепта[Ь1фурана
Было найдено, что при кипячении 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутил)бензо[Ь]фуранов с хлорной кислотой в дноксане эти вещества претерпевают внутримолекулярную циклизацию в 2,4-диметил-6Н-бензо[Ь]фуро[2,3-11]циклогепта[Ь]фураны 5, которые далее дис-пропорционируют с образованием соответствующих солей бензофу-
и
ро[2,3-Ь]-1 -оксазуления 6 и 5,6-дигидро-2,4-диметил-4Н-бензо[Ь]фуро-[2,3-Ь]циклогепта[Ъ]фуранов 7:
Гипотетические промежуточные 2,4-диметил-6Н-бензо[Ь]фуро-[2,3-Ь]циклогепта[Ь]фураны 5 были получены восстановлением перхлоратов бензофуро[2,3-Ь]-1 -оксазуления 6 боргидридом натрия в ацетонитриле:
На основе реакции диспропорционирования нами был предложен удобный препаративный способ получения перхлоратов бензо-
фуро[2,3-Ь]-1 -оксазуления исходя непосредственно из салицил(
*
альдегидов и сильвана. Выходы соединений 6 составляют 40-50% Взаимодействием 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутил)бензо[1 ранов с арилмагнийбромидами и дальнейшей циклизацией о зующихся третичных карбинолов под действием фосфорной кисх были получены 5,6-дигидро-2,4-диметил-4-арил-4Н-бензо[Ь]фуро Ь]циклогепта[Ь]фураны 8.
8а 11=К<=Х=Н; 86 К=Н, Я'СНз, Х=Н; 8в R=H, Я»=С1, Х=Н; К=К'=Х=Н; 8д СН3, Х=Н; 8е Я=Н, К1=С1, Х=Н; 8ж
X = 4-ОСНз; 8з Я=Н, СН3,Х= 4-ОСН3; 8н К=Н, Я'=а, Х= 4-ОС 8к И = К1 = Вг, Х= 4-ОСНз; 8л Е=Я1=Н, X = 2-ОСН3; 8м Я=Н, СНз,Х= 2-ОСН3; 8н Я=Н, Х= 2-ОСН3; 8о Я = Я1 = Вг, Х= 2-ОС]
5,6-Дигидро-2,4-диметил-4Н-бензо[Ь]фуро[2,3-Ь]циклогепта[Ь]| раны 7 были также получены встречным синтезом путем восстан
ления 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобугил)бензо[Ь]фуранов 3 боргид-ридом натрия до соответствующих вторичных карбинолов с дальнейшей циклизацией под действием серной кислоты в растворе уксусной:
Я Я Я 7
7а 11=Н, Н.'=Н; 76 Я=Н, СН3; 7г 11=Н, ^=01; 7ж Н=Ю=Вг
Попытки провести циклизацию и окисление ряда полученных 3-арил-2-(3-оксобутил)бензо[Ь]фуранов 4 тритилперхлоратом в хлористом метилене или хлоранилом в присутствии НС1С>4 в кипящем ди-оксане не выявили никаких признаков солеобразования:
Предполагается, что причина неудачи заключается в стоящих на пути реакции стерических препятствиях. Взаимное отталкивание пери-протона бензофурана и о-протона арильного цикла не допускает существования плоской ароматической структуры соли.
5. Электрохимические исследования
«
Электрохимическое восстановление перхлоратов бензофуро[2,3-Ь]-1-оксазуления 6 протекает в одну одноэлектронную малообратимую волну при потенциалах Епк порядка -0,40...0,71 В, приводя, предположительно, к соответствующему радикалу:
Появляющаяся на вторичной анодной ветви волна с Епа=+0,26...0,14В отвечает, вероятно, окислению продукта димериза-ции или распада радикала.
Электрохимическое окисление 5,6-дигидро-2,4-диметил-4-(/?-метоксифенил)-4Н-бензо[Ь]фуро[2,3-Ь]циклогепта[Ь]фурана 8ж протекает в две волны (рисунок 1), обе одноэлектронные.
Схема 1
Рис.1 Циклическая вольтамперограмма окисления 8ж в ацето-нитриле.
Образующийся на первой стадии (при потенциале «1,02В) катион-радикал (схема 1) распадается на анизильный радикал и соответствующий пентадиенильный катион . Образование анизильного радикала было подтверждено по появлению волны окисления анизола (1,56 В) после проведения препаративного электролиза 8ж. На вторичных катодных ветвях первой волны (при отсечении второй) отсутствуют какие-либо пики восстановления, прежде всего протонов, что говори! об устойчивости пентадиенильного катиона и об отсут-
ствии депротонирования и образования 2,4-диметил-6Н-бензо[Ь]ф^
I
ро[2,3-Ь]циклогепта[Ъ]фурана 5. Пентадиенильный катион, таким оС разом, непосредственно окисляется в одну одноэлектронную волн по схеме -е, -Н+, -Н' при потенциале порядка 1,9 В, причем, на обрат ном волне восстановления зафиксировано появление пиков при -0,0 В (протонная волна) и -0,40 В, который отнесен к восстановленш катиона бензофуро[2,3-Ь]-1 -оксазуления (подтверждено добавление! заведомого образца).
Аналогичная картина наблюдалась и в случае 5,6-дигидро-2,4 диметил-4-(о-метоксифенил)-4Н-бензо[Ь]фуро[2,3-Ь]циклогепта[Ь]фу-рана 8л. Однако, для 5,6-дигидро-2,4-диметил-4-фенил-4Н-бензо[Ь] фуро[2,3-Ь]циклогепта[Ь]фурана 8а, после легкой (0,99 В) одноэлек тронной волны распада катион-радикала по приведенной выше схем 1 не происходило.
При окислении 2,4-диметил-6Н-бензо[Ь]фуро[2,3-Ь]циклогепта[Ь] фуранов 6, проходящего в одну одноэлектронную волну (рисунок 2) зафиксировано образование катиона бензофуро[2,3-Ь]-1-оксазуления Образующийся катион-радикал непосредственно распадается на ка тион бензофуро[2,3-Ь]-1-оксазуления и атом водорода. В некоторые случаях нами были обнаружены небольшие протонные волны, не общий удельный вес образующихся протонов пренебрежимо мал, чте позволяет отнести 1« появление к погрешностям эксперимента.
Рис.2 Циклическая вольтамперограмма окисления 6а в ацето-нитриле.
Как неожиданность необходимо отметить то, что при исследовании электрохимического окисления ряда 2-гидроксиарилбис(5-метил-фур-2-ил)метанов 1, 2-гидроксиарилфурилалканов 2, 3-Я-2-(3-оксобу-тил)бензофуранов 3 и 4, а также 5,6-дигидро-2,4-диметил-4Н-
бензо[Ь]фуро[2,3-Ь]циклогепта[Ь]фуранов 7 не удалось зафиксировав появления катионов бензофуро[2,3-Ь]-1-оксазуления.
6. Синтез производных циннолина.
В продолжение исследований возможного применения арилфу-рилалканов в синтезе гетероциклических соединений нами была предпринята попытка синтеза производных циннолина на основе 2-аминоарилдифурилметанов.
Исходные 2-шпроарилдифурилметаны 9 были синтезированы конденсацией соответствующих о-нитробензальдегидов с сильваном и 2-этилфураном в диоксане в присутствии хлорной кислоты. Их последующее восстановление боргидридом натрия в метаноле в присутствии 10%-ного Р<1/С привело к необходимым аминам 10:
и1.
сно
€С
Гк
нею.
О КаВН4,Ра/С
сн3он
я1.
Я1'
'0ч
I >
№1,
9 10 9,Юа К'=Ю=Н, Я=СН3; б 11>=111=ОСНз, К=СН3; в К'=К1=ОСНз,
Б^СзШ; г К',К1=0СН2СН20, 11=СН3; д И'Д^ОСШСШО, И=С2Н5.
Диазотирование и циклизацию 2-аминоарилдифурилметанов проводили при помощи изоамилнитрита и тримегилхлорсилана в сухом ацегонитриле при 0°С:
R
R
О n 5 " QTR CH3CN
i-C5H„ONO, (CH3),SiCl
10
R
R
+
— >
R
>
R
11
11a R'=R«=H, R=CH3; б R>=R'=OCH3, R=CH3; в R>=R'=OCH3, R=C2H5; r R',Ri=0CH2CH20, R=CH3; д R>,R>=0CH2CH20, R=C2Hs.
Строение всех 3-(3-оксобут-1-енил)-4-фурилциннолннов 11 подтверждено ЯМР-спектрамн. Характерным для них является присутствие во всех случаях двух дублетов <х,р-винильных протонов. ИК-спектры показали наличие полосы поглощения карбонильной группы в области 1680 см-'. Исследование фрагментации соединения 116 под действием электронного удара показало в масс-спектре интенсивный молекулярный ион массой 338, что соответствует расчетной молекулярной массе исследуемого вещества.
7.Исследование биологической активности полученных соединений
Нами было предпринято исследование активности полученных производных циннолина 11 в отношении культур золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus) и кишечной палочки (Escherichia coli). В процессе испытаний было установлено, что все тестируемые соединения проявляют выраженное антибактериальное действие на
грамположительные бактерии. Наибольший антистафилококковьп
л
эффект проявило соединение 11а, минимальная подавляющая кон центрация которого составила 31,25 мкг/мл.
ВЫВОДЫ
1. Изучена кислотнокатализируемая конденсация салициловые альдегидов и сильвана. Предложены удобные высокоселективны« катализаторы, позволяющие остановить протекающие реакции ш стадии образования 2-гидроксиарилбис(5-метилфур-2-ил)метаноЕ (борная кислота, триметилхлорсилан) и 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутил)бензо[Ь]фуранов (этанол, HCl).
2. Проведено систематическое исследование производных бензо-[Ь]фуро[2,3-1]]циклогепта[Ь]фурана: а) синтезированы 5,6-дигидро-2,4-диметил-4-арил-4Н-бензо[Ь]фуро[2,3-Ь]циклогепта[Ь]фураны; б) обнаружена тандемная реакция внутримолекулярной циклизации-диспропорционирования характерная для 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутил)бензо[Ь]фуранов, протекающая под действие сильных кислот и приводящая к солям бензо[Ь]фуро[2,3-Ь]-1-оксазуления и 5,6-дигидро-2,4-диметил-4Н-бензо[Ь]фуро[2,3-Ь]циклогепта[Ь]фуранам, исследован ее механизм, встречным синтезом подтверждено строение продуктов; в) восстановлением солей бензо[Ь]фуро[2,3-Ь]-1-оксазуле-ния синтезированы 2,4-диметил-6Н-бензо[Ь]фуро[2,3-11]циклогепта-[Ь]фураны - предполагаемые интермедиа™ предыдущей реакции; г) предложен одностадийный удобный способ получения солей бен-зо[Ъ]фуро[2,3-1г]-1-оксазуления из салициловых альдегидов и сильвана.
3. Изучено алкилирование сильвана 2-гидроксибензгидролами. Выделены и описаны 2-гидроксиарил(5-метилфур-2-ил)алканы, а
также продукты их дальнейшей перегруппировки - 3-R-2-(3-oKco6y-тил)бензо1Ь]фураны.
4. Методом ЦВА изучено окисление-восстановление ряда полученных соединений. Для 5,6-дигидро-2,4-диметил-4-арил-4Н-бензо[Ь]фуро[2,3-11]циклогепта[Ь]фуранов обнаружено окислительное расщепление С-С связи, происходящее через промежуточно образующийся катион-радикал. Установлено, что дегидрирование 2,4-диметил-бН-бензо[Ь]фуро[2,3-11]циклогепта[Ь]фуранов проходит по схеме -е, - Н*
5. При диазотироваиии 2-аминоарилдифурилметанов получены производные 3-(3-оксобут-1 -енил)-4-фурилциннолина.
6. Установлено, что синтезированные циннолины проявили высокую биологическую активность против культуры золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus).
Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:
1. Синтез азотсодержащих гетероциклических соединений на основе арилдифурилметанов / Бутин А.В., Абаев В.Т., Гутнов А.В. и др. // Тез. докл. VI Всеросс. конф. «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов»,- Саратов, 1996.- С. 46.
2. Novel Route to Benzofuran Derivatives / A.V.Butin, V.T.Abaev, A.V.Gutnov ct al // 5th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry, Casta- Papiernichka, Slovak Republic, June 14-17, 1995, p.74.
3. A.V.Butin, A.V.Gutnov, V.T. Abaev. Synthesis of cinnolin derivative // 6th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry, Brno. Czech Republik. September 1-4. 1996, P24.
4. Andrey V. Gutnov. Alexander V. Butin, Vladimir T. Abaev. Synthesis and investigation of 2- hydroxyaryl(5-methylfur-2-yl)aIkanes // 2nd Interna-
tional Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry (ECSOC-2
5. o-Nitroarylbis( 5-methylfur-2-yl)methanes as Versailles synthonc for nitrogen-containing heterocycles synthesis / Alexander V.Butin, Vlad mirT.Abaev, Andrey V.Gutnov et al // Molecules, 1997, v.2, №4, p. 62-68 6. Полифурил(арил)алканы и их производные. 10. Селективны синтез 2-гидроксиарилдифурилметанов / Гутнов А.В., Абаев В.Т Бутин А.В. и др. II Химия гетероцикл. соединений- 1995.- № 2.- С.\(и
7. Абаев В.Т., Гутнов A.B., Бутин A.B. Полифурил(арил)алканы их производные. 16. Удобный путь к бензофурановым кетонам. , Химия гетероцикл. соединений- 1998.- № 5,- С.603-607.
8. Бутин A.B., Гутнов A.B., Абаев В.Т. Полифурил(арил)алканы их производные. 17. Синтез производных оксазулена. // Химия гск роцикл. соединений- 1998.-№7.- С.883-892.
t
http://www.mdpi.org/ecsoc-2.htm , September 1-30, 1998.
167.
СЕВЕРО-ОСЕТИНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ
им. К. Л. ХЕТАГУРОВА
На правах рукописи
ГУТНОВ Андрей Владимирович
ПОЛИФУРИЛАЛКАНЫ В СИНТЕЗЕ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОФУРАНА, ОКСАЗУЛЕНА И ЦИННОЛИНА
02.00.03 - органическая химия
ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата химических наук
Научный руководитель: к. х. н. В.Т. АБАЕВ
ВЛАДИКАВКАЗ - 1998
ОГЛАВЛЕНИЕ
стр.
ВВЕДЕНИЕ................................................................................................5
1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР................................................................8
1.1. Подходы к синтезу бензо[Ь]фуранов и циннолинов..........................8
1.1.1. Стратегия построения бензофуранового цикла..............................8
1.1.2. Диазо- и азогруппы как источник
гетероатомов в синтезе циннолинов........................................................10
1.2. 2-Гидроксиарилполифурилалканы....................................................15
1.3. Использование фурилалканов в
синтезе гетероциклических систем...........................................................19
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ........................................................25
2.1. Синтез 2-гидроксиарилполифурилалканов......................................25
2.1.1. Новые катализаторы в синтезе
2-гидроксиарилбис(5-мети лфур- 2-ил)метанов........................................ 25
2.1.2. Синтез 2-гидроксиарилфурилалканов...........................................33
2.2. Синтез производных 2-(3-оксобутил)бензо[Ь]фурана......................36
2.3. Синтез производных бензо[Ь]фуро[2,3-Ь]циклогепта[Ь]фурана......43
2.4. Электрохимические исследования....................................................59
2.5. Синтез циннолинов...........................................................................79
2.6. Исследование биологической активности
полученных соединений...........................................................................86
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ..................................................87
3.1. Методы синтеза и очистки исходных соединений..........................87
3.2. Спектральные методы........................... ...........................................89
3.3. Методы электрохимического эксперимента....................................89
3.4. Методики синтезов............................................................:..............91
ВЫВОДЫ................................................................................................100
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ.............................102
ПРИЛОЖЕНИЕ.....................................................................................112
\
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ИК спектр - инфракрасный спектр поглощения
СТВ - сверхтонкое взаимодействие
ЯМР (ПМР) - ядерный (протонный) магнитный резонанс
ГМДС - гексаметилдисилоксан
ТМС - тетраметилсилан
ТМХС - триметилхлорсилан
с -синглет
д - дублет
т - триплет
к - квадруплет
м - мультиплет
КССВ - константы спин-спинового взаимодействия
ТСХ - тонкослойная хроматография
ДНФГ - 2,4-динитрофенилгидразин
1т - трифенилметил
гк - гексан
бзл - бензол
эа -этилацетат
ВВЕДЕНИЕ
Интересное вещество - это всегда компромисс между неустойчивостью, способностью претерпевать дальнейшие изменения и, одновременно, достаточной стабильностью, чтобы можно было «пощупать его руками».
О.Ю. Охлобыстин.
Широкое промышленное использование полифурилалканов общеизвестно, это, например, пластмассы [1], парфюмерия [2], сельское хозяйство [3] и другие отрасли промышленности [4]. Полифурилалканы распространены в природе, в частности, входят в состав аромата кофе [5]. В тоже время, как представляется, все эти промышленные достижения еще недостаточно сильно стимулировали использование этих соединений в тонком органическом синтезе. Между тем, полифурилалканы могут проявить себя эффективными многовариантными синтонами практически во всех областях синтеза и в первую очередь в синтезе гетероциклов. Они настолько многолики, что могут сочетать в себе явные и скрытые качества ароматических соединений, диенов, эфиров енолов, 1,4- дикарбонильных соединений. Интересны они и в теоретическом аспекте, так как представляют собой гетероциклические аналоги полиарилметанов, на примере которых разработаны фундаментальные вопросы теории органических радикалов и ионов. Все это говорит о том, что и в настоящее время и в будущем полифурилалканы будут оставаться в поле пристального внимания химиков-органиков.
Выражаю особую признательность к.х.н. Бутину A.B. (Кубанский Государственный Технологический Университет) за всестороннюю помощь и внимание к работе.
Диссертационная работа является составной частью НИР СОГУ по госбюджетной теме №1, §51 «Органические реакции одноэлектронного переноса» (госрегистрация № 01850031639, информационная карта № 03860007600).
Цель работы. Детальное изучение реакций, протекающих при кислотной конденсации салициловых альдегидов и 5-метилфурана (сильвана), и их механизмов. Подбор катализаторов и оптимальных условий синтеза 2-гидроксиарилбис(5-метилфур-2-ил)метанов, 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксо-бутил)бензо[Ь]фуранов, 5,6-дигидро-2,4-диметил-4-К-4Н-бензофуро[2,3-Ь]-
1-оксазуленов и солей бензо[Ь]фуро[2,3-Ь]-1-оксазуления. Синтез 2-гидроксиарил(5-метилфур-2-ил)алканов алкилированием сильвана 2-гидроксибензиловыми спиртами. Изучение химических свойств синтезированных веществ и установление зависимости их реакционной способности от структуры, характера заместителей и т.д. Исследование диазотирования
2-аминоарилдифурилметанов. Изучение электрохимических свойств полученных соединений. Поиск производных, обладающих полезными биологическими свойствами.
Научная новизна. Установлено, что 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксо-бутил)бензо[Ь]фураны под действием сильных кислот претерпевают последовательно внутримолекулярную циклизацию с образованием 2,4-диметил-6Н-бензо[Ь]фуро[2,3-Ь]-1-оксазуленов, затем диспропорционирование на соли бензофуро[2,3-Ь]-1-оксазуления и 5,6-дигидро-2,4-диметил-4Н-бензо-[Ь]фуро[2,3-Ь]циклогепта[Ь]фураны. Синтезирован ряд других производных бензо[Ь]фуро[2,3-Ь]циклогепта[Ь]фурана. Алкилированием сильвана 2-гидроксибензиловыми спиртами получены соответствующие 2-гидрокси» арил(5-метилфур-2-ил)метаны, осуществлена их перегруппировка в производные 3-Я-2-(3-оксобутил)бензо[Ь]фурана. При диазотировании 2-амино-
арилдифурилметанов получены производные 3-(бут-2-ен-3-он)-4-(фур-2-ил)циннолина. При изучении электрохимических свойств 5,6-дигидро-2,4-диметил-4-арил-4Н-бензо[Ь]фуро[2,3-Ь]-1 -оксазуленов обнаружено окислительное расщепление С-С связи и установлен его механизм. Также установлен механизм дегидрирования 2,4-диметил-6Н-бензо[Ь]фуро[2,3-Ь]-1-оксазуленов.
Практическая значимость работы. Предложены селективные катализаторы, позволяющие с высоким выходом получать из салициловых альдегидов и сильвана 2-гидроксиарилбис(5-метилфур-2-ил)метаны (борные кислоты и ТМХС в бензоле), 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутил)бензо[Ь]фу-раны (НС1 в этаноле), соли бензофуро[2,3-Ь]-1-оксазуления (НСЮ4 в диок-сане). Предложен универсальный метод получения производных 3-R-2-(3-оксобутил)бензо[Ь]фурана. Синтезированные производные циннолина показали при биологических испытаниях активность против культуры Staphylococcus aureus 209Р.
1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР
1.1. Подходы к синтезу бензофуранов и циннолинов 1.1.1. Стратегия построения бензофуранового цикла
Способы построения гетарильного цикла бензофурана могут быть разделены на четыре подхода, каждый из которых можно проиллюстрировать следующим образом:
Пунктиром указаны места циклизации.
Из-за обширности накопленного общемировой практикой синтетического материала, а также, учитывая конкретное направление нашей работы, мы рассмотрим только реакции, относящиеся к первой из приведенных схем.
Как правило, исходным материалом для подобного рода синтезов служат орто-замещенные фенолы, содержащие в заместителе электрофиль-ный (3-углеродный атом.
Наиболее типичным представителем этой группы синтезов является циклодегидрирование 2-стирилфенола с получением 2-фенилбензофурана [6], восходящее еще к первоначальным синтезам бензофурана пиролизом 2-этилфенола и 2-винилфенола:
Аналогично циклизуются 2-гидроксиарилацетилены, легкодоступные in situ по реакции 2-галогенфенолов с ацетиленами в присутствии оксида меди [7], различных палладиевых катализаторов [8,9,10,11], LiCl [12], BiuNCl как катализатора межфазного переноса [8,10]:
При обработке 2-гидроксифенилвинилкетона йодом в присутствии ацетата серебра или окиси ртути образуется З-гидрокси-2-йодметилбензо-фуран [13]:
Помимо окислительной циклизации фенолов, содержащих ненасыщенные орто-заместители, в реакцию формирования бензофуранового цикла могут вступать соответствующие карбонильные производные. Так, циклизация различных производных 2-гидроксифенилпропан-2-она (доступных, например, по реакции Неницеску - присоединения енаминов к
/7-бензохинонам) под действием кислых агентов приводит к бензофуранам
Простые эфиры енолов также могут быть использованы в синтезе бен-зофуранов [20]:
1.1.2. Диазо- и азогруппы как источник гетероатомов в синтезе цинно-линов
Не встречающаяся в природе гетероциклическая система циннолина является наименее изученной из всего класса бензодиазинов. В небогатом списке общих методов синтеза этой структуры центральное место занимает первоначальный синтез Рихтера, осуществленный им еще в 1883 году. Суть его состоит в использовании в качестве источника обоих гетероатомов азота диазониевой группы при внутримолекулярной циклизации диазо-ниевой соли, полученной из о-аминофенилпропиоловой кислоты, с образованием 4-гидроксициннолинкарбоновой кислоты [21]:
[14,15,16,17,18,19]
соон
соон
он
я
ын
НЛО.
НС1
>
я
я
соон
Если Н,ОСНз,С1,Вг выходы составляют от 60 до 70%, однако, в случае замены СООН на Н и II = Н,ОСНз,С1,Вг выходы падают до 20-40%.
Одним из видоизменений синтеза Рихтера является синтез Видмана-Штермера, заключающийся во внутримолекулярной циклизации диазо-ниевых солей, полученных из оаминостиролов:
Где И.1 = алкил, арил, гетарил, но не Н; Я2 = Н, алкил или арил (выходы от средних до почти количественных). В случае же К1 = Н образования циннолина либо не происходит, либо проходит реакция Пшорра с образованием производных фенантрена [22].
Другая модификация синтеза Рихтера - синтез Борше, исходящий на этот раз из производных оаминоацетофенона:
Обычно выходы циннолинов составляют 70-90%. Считается, что реакция проходит через стадию енолизации кетогруппы [23].
При щелочной внутримолекулярной конденсации некоторых оформил и о-ацилфенилгидразонов, полученных при сочетании диазотиро-ванных 0-аминобензальдегидов или о-аминоацетофенонов и нитрометана, выделены соответствующие 3-нитропроизводные циннолина:
Н, СН3. Наивысший выход для СН3 - 59%. В случае Я= ОН, ОСН3 реакция не проходит [24].
Другим примером может быть сходная по типу циклизация фенилгид-разона динитрила мезоксалевой кислоты, полученного сочетанием мало-нодинитрила и фенилдиазониевой соли [25]:
Отметим также своеобразную реакцию Дильса-Альдера, описанную еще в 1926 году. Авторами было установлено, что при циклоприсоедине-нии диазодикарбометоксилата к стиролу образуется производное 1,2,3,4-тетрагидроциннолина [26]:
н
сн3оос.к.кСООСНз
гг4 * 2 ^'СООСНз — оЛ
Ч^ ^соосн3 Ч^^сООСНз
соосн3
Интересный подход продемонстрирован в следующей работе [27], где в качестве источника гетероатомов азота использован легко доступный циклопалладированный комплекс азобензола, известный как сильный С-электрофил, а в качестве достраивающей компоненты - замещенные тола-ны:
На нуклеофильности диазогруппы основан синтез, осуществленный японскими исследователями. При обработке этилового эфира о-галоид-бензоилуксусной кислоты тозилазидом с последующей циклизацией образующегося при этом диазоэфира под действием трибутилфосфина был получен З-карбэтокси-4-гидроксициннолин [28]:
о он
X II
Х= ¥,с\ н "
Стратегически схожа с предыдущей следующая схема чешских ученых. При сочетании о-галоидбензоилуксусных эфиров с солями арилдиазониев были выделены арилгидразоны соответствующих оксокислот, которые далее при циклизации под действием оснований образовывали 1-арил-4-циннолиноны [29]:
О
О
О
оС"
сосж
+ Аг1Ч,
+
сосж
х^кн ДМФА
Аг
>г
Аг
Х= С1, Р.
Удивительно использование для построения циннолинового кольца, казалось бы, минимальной нуклеофильности азота в азобензоле [30]:
"■а:
соосн,
(СН3)38Ю35СР3
Я1.
~ СН2С12, Е13>Г М^
И', Я2, яз= н, N02, Н(С2Н5)2, ИНАс.
I
о^ овкануз
Следует отметить также серию работ, проведенных итальянскими исследователями по диазотированию 2-(2-аминофенил)пирролов [31,32].
Схема 1.1
я
Ас, СООС2Н5.
В зависимости от того какой растворитель использовался для проведения реакции - концентрированная соляная кислота или уксусная кислота (схема 1.1), были выделены 1Н-пирроло[3,2-с]циннолин и пирроло[1,2-с]бензо[1,2,3]триазин соответственно. В дальнейшем было установлено, что при термолизе триазинов при 180°С образуются соответствующие цинно-лины. В случае 11= Н получается только циннолин.
Сходное азосочетание было проведено для 2-(2-аминофенил)тиофенов и 3-(2-аминофенил)тиофенов и получены соответствующие изомерные тие-ноциннолины [33]:
1.2. 2-Гидроксиарилполифурилалканы
Первое упоминание о синтезе 2-гидроксиарилполифурилалканов в доступной нам химической литературе относится к 1959 году. В серии работ японского автора [34,35], посвященной изучению конденсации фенолов и крезолов с фурфуриловым спиртом, были описаны 2-гидроксиарилфу-рилметаны как одни из продуктов этой реакции:
я
он
он
он
4 моля
о^сн2он
4 моля
Ри
+
9 г
Ри 124 г
ОН ОН
+
ОН он
У
4 моля
4 моля
7 г
Ри 123 г
Ри 28 г
ОН
н3с
4 моля
Гк
О СН2ОН
НС1
он
+
Н3С
4 моля
21 г
Ри 58 г
ОН
+
сн3
4 моля
ОН
в-
НС1
0^-СН2ОН
4 моля
+
сн,
40 г
ОН
ри
СН3 9 г
В результате большой, кропотливой работы из реакционных смесей были выделены и идентифицированы не только растворимые в щелочах гидроксиарилфурилметаны, но и многочисленные полифурилалканы, образующиеся в результате самоконденсации фурфурилового спирта. В целом же, этот метод неприемлем для синтеза 2-гидроксиарилфурилметанов, так как разница в скоростях алкилирования по пара- и орто-положениям оказалась столь велика, что реакция была даже предложена для промыш-
ленной тонкой очистки /?-крезола от других крезолов и фенола из-за явной предпочтительности пара-алкилирования [35].
Более поздними исследованиями была показана возможность синтеза 2-гидроксиарилбис(5-метилфур-2-ил)метанов конденсацией салицилового альдегида и его производных с сильваном в присутствии кислотных катализаторов: хлорной кислоты [36,37] и сильнокислой ионообменной смолы АтЬегНзМ5[38]:
к сно н+
я
к
Однако, к существенным недостаткам этих катализаторов в данной реакции следует отнести низкую селективность; требуемые 2-гидрокси-арилбис(5-метилфур-2-ил)метаны получались загрязненными продуктами своих дальнейших превращений - 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутил)бен-зо[Ь]фуранами и 5,6-дигидро-2,4-диметил-4-(5-метилфур-2-ил)-4Н-бензо[Ь]-фуро[2,3-Ь]циклогепта[Ь]фуранами [36,37]:
В связи с этим, соответственно, снижался их выход, а выделение было связано с определенными трудностями, требующими использования колоночной хроматографии. Исключение составляли производные 3-
нитросалицилового альдегида, которые при конденсации с сильваном с высокими выходами и конверсией «50% давали исключительно соответствующие 2-гидроксиарилбис(5-метилфур-2-ил)метаны. Этот факт объясняется наличием внутримолекулярной водородной связи между фенольной гидроксильной группой и атомом кислорода нитрогруппы, что пассивирует фенольный гидроксил и препятствует протеканию дальнейших превращений [37],
Как было установлено в работе [39], окисление всех трех вышеупомянутых соединений с разными выходами приводит к новой гетероциклической системе - солям бензофуро[2,3-Ь]-1-оксазуления (схема 1.2):
Таким образом, необходимо отметить, что при изучении всего комплекса указанных реакций возникла серьёзная необходимость в поиске мягких катализаторов, позволяющих оптимизировать каждую стадию, сводящих к минимуму все побочные реакции и одинаково эффективных для всех салициловых альдегидов.
Схема 1.2
я
и.
1.2. Использование фурилалканов в синтезе гетероциклических систем
Простейшей реакцией превращения полифурилалканов в другой гете-роцикл является их взаимодействие с сероводородом в сильнокислых средах (схема 1.3), причем, в зависимости от условий можно получить как фу-рилтиенилалкил(арил)метаны, так и дитиенилалкил(арил)метаны[40]:
Сам фуран под действием соляной кислоты олигомеризуется, давая новую гетероциклическую систему - 4,7-бис(2-фурил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[Ь]фуран [41]:
Известное превращение фуранового цикла в пиррольный получило интересное оформление в работе [42]:
Схема 1.3
ш3,н2
—
1Чь Ренея
Известно много других случаев использования полифурилалканов в синтезе различных гетероциклов. Например, следующий вариант реакции Бишлера-Напиральского [43], где наблюдалась, в общем-то, не характерная для фуранов электрофильная атака по (3-положению, тем более, при свободном пятом положении:
о
ЫНСОРЬ
РОСЬ
толуол
83%
О
По сходной схеме осуществляется и внутримолекулярная циклизация ^-(ФурфУРИЛ-2)-а-Я-меркаптоуксусных кислот в 5-13.-4,5-дигидро-7Н-фуро-[2,3-с]-тиапираноны, дальнейшая десульфуризация которых дает 2-метил-З-ацилфураны [44]:
С1СНСООН
___
О
о
яу^он
гО
О. я
1. эоси
о
2. БпСГ,
