Полный синтез простагландидов через 11-дезоксипроизводные тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК СССР

ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи УДК 547.569 + 547.915

ПИВНИЦКИЙ Казимир Константинович

ПОЛНЫЙ СИНТЕЗ ПРОСТАГЛАНДИНОВ ЧЕРЕЗ 11— ДЕЗОКСИПРОИЗВОДНЫЕ

02.00.10 — Биоорганическая химия, химия природных и физиологически активных веществ

Диссертация

на соискание ученой степени доктора химических наук в форме научного доклада

Москва 1990

Работа выполнена во Всесоюзном эндокринологическом научном центре АМН СССР (до 1989 г.— Институт экспериментальной эндокринологии и химии гормонов АМН СССР).

Официальные оппоненты:

член-корреспондент АН СССР И. В. Торгов, доктор химических наук С. Д. Варфоломеев, доктор химических наук А. Ф. Свиридов.

Ведущая организация: Московский институт тонкой химической технологии им. М. В. Ломоносова.

Защита состоится « » ^'¿¿^¿¿¿¡/ЯХ 1990 г. в .^«¿?час.

на заседании специализированного совета Д 002.62.01 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора химических наук при Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского АН СССР (117913, Москва, Ленинский проспект 47, конференц-зал).

Доклад разослан « ^» 1990 г.

Ученый секретарь специализированного совета Д 002.62.01 доктор химических наук В. А. Петросян

ОБОАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТИ

Престагландины явились первыми представителями ныне обгирного нового семейства природных биорегуляторов - эг озаноидов. метаболитов эйкозаполиеновых кислот. Открытие в 60-70-х годах простагландинов как эндогенных регуляторов многих жизненных функций организмов человека и животных, открытие их высокой, разнообразной и потенциально полезной Физиологическои активности немедленно поставило задачу получения этих веяеств в количествах, достаточных для биологического и медицинского изучения, а в дальнейаен - и практического чаюльэозания о медицине и сельском хозяйстве. Два возмоапых источника простагландинов - препаративный биосинтез из эйкозаполиеновых кислот, в первую очередь арахидоновой, и выделение из- немногих известных природных источников - редкие кораллы, некоторые микроорганизмы - хотя и используются в ограниченном масштабе до сих пор, не могут реяить эту задачу, в особенности в связи с быстро выяснившейся потребность» в простагландинах с модифицированной химической структурой. Задачу обеспечения человечества простагландинами, в том числе модифицированной структуры, моют решить только химический полный синтез.

Первой полный синтез простагландннов бил опубликог н Кори в 1908 год/, но разворачивание в иное гаоот по синтезу нростагллнлч-нов началось с 1972 г. и интенсивные работы продолжаются до сих пор. В нашей стране исследования ;ю синтезу простагландинов начались с 1975 г., когда Междуведомственным научно-техническнм советом по проблемам молекулярной биолог 'и и молекулярной генетики при' ГКНТ СИ СССР была организована Всесоюзная программа "Простагландин". а интенсификация исследований произоила на 2-4 года лозже.

Интерес к полному синтезу простагландинов, кроме необходимости обеспечения потребностей биологии к медицины, определяется еае по крайней мере двумя обстоятельствами. Во-непвых. полный- синтез простагландинов, как в свое время полный синтез стероидов, уде привел и продолжает приводить к разработке и открытию новых реакций, ыето-лов, реагентов и приеаов органического синтеза, находявнх принеие-ние в синтезе других природных и Физиологически активных соединений. Во-втормх, имеюаийся сейчас в большинстве стран проинзленный полный синтез простагландинов относится к наиболее сложный химический производствам и испытывает постоянную нужду в соверзенствованни используемых и разработке новых схем синтеза.

- 2 - '

Вымепрнвеяенное позволяет считать достаточно обоснованной актуальность исследования полного синтеза простагланлинов. направ-леаного на разработгу новых автолов и схем синтеза.

Цель здбот^ заключалась в разработке орпгина.чьиых и экономичных схем полного синтеза основных природных простагландинов. пригодных и для синтеза аналогов с хоаифицириаанной структурой.

В осуществленных нави полных синтезах простагландинов можно выделить следусыие основнке результаты, представляюмие научный я практически« интерес:

- разработана новая общая стратегия синтеза простагландинов через 11-дезоксипроизводные;

- разработаны новые подходы к контролю стереохимии при полном

• ,

синтезе простагландинов проведением синтезов

а) через 8,13-цг.клопростеновые кислоты:

б) ч«реэ ^-гидрокс-чпростаноиды:

- разработан метод стреоседектчвного 1ld-гидроксилирования 11-дезокс1гпростаглан!инов; .

- предложены Нийые методы стереоселектвввых трансфсрмапий простагландинов типа Е в типы Fd и F8!

- ho ори~иналь«ым. стереоселективиым схемам синтезированы простагландины A:, кг, Е: . Е2 , Fid, F2d:

- синтезирован ряд нсвых 11-дезоксипростагллндиноБ:

- .предложены новые синтонч «-боковой aems простагландинов -1-гептин и 2-геитанон;

- открыты новые реакции стереоспеш'*ичесього 1.4-й"-пмсоеди-пия аплилсульфоксидов к 2-иикяопентенонам и одностадийного превращения вииилсульфоксида в аллнловый .-шфт;

- предложен новый сннтоя для стереосеяективного введения • -боковой цепи простагландинов - 3-*енилсуль$1'нил-1 -октен;

- открыто восстановление оксир'чнилинклопропилкетонов в £-г«д роксн-УГЛЕ»-непредельные кетоны 1,8-првсоединениеы;

- обнаружена диастереоселэктивнос-ь конденсации титаноавети-ленов с альдегидами и влияние на нее лигаидов лри титане:

- обнаружена энаитийселективность эстеразы коралла Piexaur*

honomalla; '

- разработаны новые, короткие л препаративные схемы пол*ченвя обме: потребительного простагланлинового синтона - 2-(6-карбоксигек сил)циклопеит-2-ен-1-она. опробированные на больвих загрузках;

- разработана новая схема получения синтона пиклопентаноиаов

2-эндо-гнлрокси6ицикло13.з )]окт-6-ена, в том числе в обеих энан-тиомерних формах, и 11-яезоксианалога альдегида Кори - сынтона простагландинов серии 2.

Апрпбяппя пяботи. Основные результаты диссертации были доложены на xi Менделеевском съезде по об*ей и прикладной химии (Ал-ыь Лта, 1975), X Всесоюзной конф' енции "Простагландины в эксперименте и в клинике" (Носква. 1978).. v Советско-Индийском сиипозиуие п хинии приролннх соединений (Ереван. t978). Всесоюзном симпозиуме "Лнпиды биологических нембран" (Тазкемт. 19В0), IX Всесоюзном съезде эндокринологов (Ленинград. 1981). i. П. ш и iv Всесоюзных совежаниях (конференциях) "Синтез и исследование простагландинов" (Рига, 1982: Уфа, 1984: Таллинн, 1986: Минск. 1989). xiv Меядуна-роднои симпозиуме по природным соединениям (Познань, 1984). v Всесоюзном биохимическом съезде (Киев, 1986), vi Международной конференции ИЮПАК по органическому синтезу (Москва, 1986), xv V ждуна-родиом симпо:зиуме ИЮПАК по химии г.риродиых соединений (Гаага, 1986), Ежегодном съезде химического общества ГДР (Халле-Саале. 1986), iv Международной конференции по химии и биотехнологии биологически активных природных соединений (Будапешт, 1987), v Всесоюзном симпозиуме по органическому синтезу (Москвл, 19831.

НлбяШШШй. Основной материал диссертации изложен в 34 статьях, 25 тезисах докладов и описаниях 5 авторских свидетельств.

Структура и объем работы. Диссертация представляется к защите в форм? научного доклада на 44 с границах маиннописного текста со схемами.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ В-полном синтезе простагландинов. как и других достаточно сложных природных соединений, доаиннруюаую роль играет выбранная стратегия синтеза, опредеяяюпая все основг ! этапы работа: выбор доступных негодных соединений, выбор ключевых промежуточных соединений (синтонов), способов и последовательности их соединения, легкость создания требуемой стереохимии асиныетрнческих ц< троэ. необходимость использования временной завиты Функциональных групп. При планировании синтезов простагландинов обычно основное внимание уделяют созданию углеродной цепи, ее разбиению на фрагменты и способам их сочетания. Анализируя особенности структуры простагландинов мы усмотрели возиожность другой обжей стратегии синтеза, ставящей, на первое место последовательность введения Функциональных прупп и связанных с ними асимметрических центров и обежаю» 1 за

- 4 - ■

счет этого яать дополните;аяые. яреко.хЕСТва по простоте н эффективности синтеза. Практической разработки! этого обжего плана полного синтеза простагландинов применительно к синтезу основных природных простагландинов серна 1 и 2 и являетсн настояиая работа.

.В настояжее время идентифицировано нрсколько десятков биосин-тезиру.емих в организмах простагландинов (pg), подразделяемых на .серии -Г-3 и далее на типы a-j. Простагландины минорной серии 3 пока ne находят, практического использования. Важнейшими для синтеза ти'йами простагландинов считаются типы Е или F. поскольку и:: относительно несло*!!!"3 химические трансформации друг в друга и в прос-тагланлины остальных типов уже разработаны. В то же врем» химическое превращение pgi в pgj .пока невозможно, а pgî b'pgi затруднительно и нерационально пвпду большей трудности синтеза Рбг.' Поэтому основными объектами синтеза в настоящей работе явились pgei (D. Ег (2>. Fid (3) и Fad <£) (схема 1).

Варной для синтеза и химических свойств особенностью структуры простагландинов является расположение 3 из 4 кисчородных функции и всех асимметрических центров о <С®-С15(-Фрагменте молекулы, причем 4 асимметрических центра (в pcf) находятся на соседних углеродных ' атомах циклопенганового кольца. Получение именно этого фрагмента молекулы (или его большей части) на ранних этапах синтеза обычно и составляет основную задачу в синтезах простагландинов. Мы спланировали вводить П-гидроксильную группу при полном синтезе простагландинов на последней этапе синтеза, используя близость 9-карбо-нмлгруппы pce. В этом подходе промежуточными объектами синтеза явлгются i 1 ■ дезокси-pge (5.1, не имеюаие прпсужей' fge высокой химической лабильности, связанной с наличием группировки 6-гидрок-сикетона. Е«е более важно отсутствие стереохимических проблем в пкгг-.ггхнон кольце 11-дезокси-рое - два вицинальных заместителя (боковые цепи) примут необходимую транс-конфигурацию в условиях термодинамического контроля. Последний &о£но осукествить, например, енолизацией 9-карбонильной группы.. Последующе введение асимметрических центров pgf при С0 и С11 можно проводить с использованием асимметрической индукии:: от соседних центров при С8 и С1:.

При анализе возможных путей синтеза 11-дезокси-рсе мы учитывали i проблему синтезов, простагландинов - трудность контроля стереохимии нециклического асимметрического центра при C1S. Расположение этого центра.в конФормационно-нодбижной боковой цепи к

уть Б

О я

О

С? £1

X ^ $.

сно

10

Сврчя

Сери' 2.: К

-О-

7 5 3 1 Хб^/^А. С ООН

^СООИ

- - 6 - •

удаленность от остальных асимметрических центров и Функциональных групп оставляют мало надежд на возможность отыскания метода контроля его конфигурации хиральностью остальной части молекулы. Такой контроль представляется более реальным либо при ограничении копфор-манионноП подвианостн участка С13-С15 Соковой цепи <ппь А), либо при введении асимметрии в щ-бокову* иепь сначала при углеродном атоме С1", соседнем с асимметрическим центром кольца, с: последующим стереоселектнвным переносом на С1Ь туть Б).

с учетом характера и взаиморасположения Функциональных групп в молекуле П-дезокси-рое синтез по пути а ножно проеодить через 0,13-цикюпростановые производные 6. и I (Х=Н или активирумиЯ циклопропановое кольцо заместитель). При этом контроль стереохимии при С15 осуществляется при введении заместителя v - гидроксилыюй группы или ее эквивалента. Погичиим предшественником циклопропано-вого производного Т является соответствующий олрфин

Синтезы пи пути 5 идут через 13-гидрсксипроизводные а. сте-реонаправленкое получение которых можно пытаться провести из уже упомянутого сш:тона 8 или из альдегида Ш. используя днастерео-селективное присоединение к карбонильной группе.

Детализация планов синтезов синтонсв типов Е и ЦО. зависящая от серии получаемых простагландннов. будет приведена позже в соответствуют!:; разделах. Здесь г.е остается резюмировать, что намеченный обсий план синтеза простагландннов позволяет использовать внутримолекулярную асимметрическую индукцию в последовательности Св-->С12-->С15. С1г-->С11 и С»-->С9, т.е. для всех асимметрических центров.

Для простагланаиндинов серии I синтоном гипа и является соединение И. (схема 2). Этот синтон был использован в разработке обоих (А и Б) запланированных путей стереонаправленного синтеза.

11.1. Гинтргч (Г--Г12 )-Фрагцрнта попгтагпанзингт серки 1

Хотя для требуемого сиитона И. сейчас описаны десятки вариантов синтеза, к началу настоящей работы не было опубликовано ни одной детальной методики. Ьвиду ожидавшейся потребности з сотни граммов при разработке метода получения синтона 11 (схема 21 особс внимание было обращено на доступность исходных соединений и препаративность синтеза.

Очевидное из структуры синтона использование как исходного соединения эфира 7-галпидэнантовой кислоты было невозмоино ввиду

а) НаСП(С00ЕОа/ЕЪ0Н| Ь) КгСОа-Ыа1/МезСО; о) НаБО«-АсОН-НаО, » (1) МеОН-ТвОН/С<Не ; е) СиВга (2 и )/ЕЮАо-СИС1э ! I) КОЛЛИДИН, Д-8) Ма1-АеОН/МегСО; Ь) Кг 8а 09 -Нг /На О! 1) РРА/АсОН

его относительно трудной доступности. Эквивалентной заменой послужил броипентилиалонат 12, получаемый из девевого 1,5-дибромпен-тана (12). ллкилирование карбэтоксипиклопемтанона (14.). ; ойное декарбоалк'чсилирование полученного трнэ«ира и и лернФик^чня.

- 8 - •

без очисток промежуточных 15. и 1£.< приводят к насыщенному аналогу Ц целевого синтона с удовлетворительным обеим выходом.

Введение двойной связи в 12 методом бромированич-дргидро-бромнрования, как н для многих других ииклопонтанонсе, оказалось нетривиальной задачей вследствие несслпктивности мопобромирования. Из испробованных реагентов бронирования 1Вг?/скс1э, РИКМеаВга, СиВга/еъоас-снс!] ) наиболее селективным оказался последний. Но и в этой случае для прелотврааения образования трудноразделимой смеси И ♦ 12 необходимо проводить бронирование избытком реагент.а в . смесь ионо- и дибромкетонов 18. + 13. и после дегидробромирования образующийся (в смеси с 11) броменон 20 дебромировать. получая '■'(нтон П.. не трсбуювий хроматограФической очистки. Этот метод был использован в лаборатории для пг.л>чения 150 г синтона 11.

На схеме 2 представлен также лииенный выше)казенных осложнений вариант получения соответствуавей синтону 11 кислоти 21. использующий размыкание циклопентанового кольца в 1Е. окислением по Сайеру-Виллигеру и циклизацию снеси сГ-лактона 22 и гидроксидикис-лота поли^оссорно" кислотой. Хотя этот вариант не дал повышения общего выхода,- сам Факт успешной циклизации <Г-лактона 22. вместе с литературными данными об аналогичной циклизации У-лак-тонов и а1,в-непредепьных кислот, привел к гипотезе о возможности получения цнклопентенонз 21 ».иклодегидратацией любых гилооксидо-декан-1,12-диовых кислот. Разработка этой гипотезы, проведенная совместно с лабораторией про®. Г.И.Никишина (ИОХ лН СССР), представлена на схеме 3.

О 0.еха_2

а

см2,- сн(снг)3соон

С ООН с

ноосссн^снонссн^соан

2.4

О ... соон

о

к^У 26 ^^ 21 т.пл.З 9-ЧО

а) НаОа-КеБО»-СиЗО«/МеОН-НаО; Ь) 1-ВиООН,Д; с) КаБгОв-наэоч/нго; а) рра, а

Уже известный методом с использованием двух свободнорадикаль-ных реакции, из циклогексанона полумают кетокислоту 21. содержа-жую необходимые 12 углеродных атомов. Окисление по Байеру-Виллнгеру приводит к б-гидроксилодекан-1.12-диовой кислоте (25). Цнклоде-гидратация протекает сложно, с промежуточным образованием сГ- и V--л" ктонов и соответствующих олеФ^-'ов, но в качестве конечных продуктов образуются циклопентенон 21, и циклогексенон 2Е в соотно-я- 'ни 3-4:1 с суммарным выходок 45-50%. Спнтои 21 выделяют нз маслянистой смеси низкотемпературной кристаллизацией с обеим выходом 12% на ЦИКЛ01 ексанон. Эта схема ы!:же била успешно испробована для получения более 100 г enmona 21. Но малостаднйности (4 химические операции), доступности и дешевизне единственного органического исходного (циклогексанон) схема 3 получение (С1-С1а)-син-тона простагландинов серии 1 представляется оптимальной на сегодняшний день.

0ЛЗгшп!лш1Рлс1ДЖ1Бие лпюдохы. 1путь_А1

Лля конкретизации плана синтеза по пути А (см. схему П необходимо решить следующие задачи: и внГюр способа рлскри ия цикло-пропанового кольца, в 6. го связи С'-С13: 2) выбор способа введения двойной связи С14 =С15: 3) связанное с преаыаужиы определение точной структуры заместителей х и y в Ü. Мы спекулировали на возможности осуществления приведенной на схеме 4 реакции восстановительного превращения оксир^нилциклоп опилкетона 21 в характерную для простагландинов группировку е-гидрокси-^.сГ-кепредрчьнсго кетона 2&. Такая реакция эффективно реаает ees приведенные задачи к, хотя и не имеет известной нам аналогии, представлялась реализуемой (формально - 1,8-присоединение). В соответствии с этиы промежуточными в синтезе И-дезокси-PaEi (23.) должны служит- 14,15-эпоксидирован-ный (Эй) И 14,15-непредельный (31) циклопростанонды. Для цикло-пропанирования (С1-С»2 Ьсинтоиа 11 была выбрана реакция со стабилизированными илидами серы.

Из изученных илидов 32.-35. (схема 5) наиболее перспективный оказался t шлиденсульФуран 31. Илид 32 слишком иалореакционноспосо-бен, нлид 3á реагирует с 11 нестереоселективно (см. ниже), а выс вий гоиологЗБ. илида 31 не удается генерировать с удовлетворительным выходом из нестойкой сульфониевой соли 3Z. В то ие вреыя илид 31 в реакции с синтопом И. стереоспециФически дает винилциклопропан 3ñ с высоким входом. Для получения больвих количеств илид? 31 существенным обстоятельством оказалась возможность использования

О ^

44 Л5

«V"

27

о

2.5

Схама 4

О И

С ООН

о

соон

29

ОН

СООМе Б - С ИХ

О

СООН

л.л х = СООЯ,СН=СН1?

31

для синтеза предшествующей сулоФониевой соли ЗВ. взамен труднодоступного айвк* его диоксаната. Последний, как оказалось, легко получить из водного раствора, и ок ыо*ет быть рекомендован как заменитель несольватированной соли при синтезе солей днарнлсульфснкя.

Сувественная для продолжения синтеза эидо-конфигурация винил-циклопропана За была установлена получением через дикислоту 1Л. трициклического лаптопа 41. а также сравнение* с экзо-виниг мк-лопропановым производным 12. синтезированным с использованием илида 23.. В реакции последнего с синтонон 11 образуется 2 стерео-изонерных аддукта 13. и в соотношении 1:4, главный из которых через кетоальдегид 15 трансформирован в экзо-эпниер 12, а минорный - в уге полученную из эндо-эпиыера 3& дш:ислоту 10. Сравнение эпинерных 33 и 12 доказало зндо-стереоспецифичность реакции аллилидрнсульфурана 3.1, незаслуженно мало используемого в органическом синтезе ¡еае один пример см. ниже, схема 19).

Доступность викилциклопропана 33. позволила проверить осувест-вимость планируемой ключевой реакции 22 --> 2& (см. схему 4!. Лей-ствнтелыю,- эпоксид 1Я (схема 6) при восстановлении литием в жидком акммаке привел к снеси продуктиа с преобладанием оксикетона 17. (ср. с 2В.), окисление которой дает индивидуальный кетоальдегид 1В. с высоким обеим выходом. Транс-конфигурация боковых цепей в 1й,- равно как и его пригодность для нестереоселективного (по конфигурации при С15) полного синтеза 1 дезокси-р<;1, были показаны превращением в

8

- и

Bt./~HzCH=CHR

Me2S = CHCOOR 32. R-Et 33 R.= N«.

PkzS(BF4) CHzCH = С H R. Jfi R = H 99% 37 R = п-Лы ¿3%

'I

PbzS = CHCH=CHR

ЪЧ R = H -100%

35 R <A0°/>

0

COOMe

Ii

eil 53%

86%

COOR

CH = CH

38 R = Mc.

-ÍOOV.

39 R = H

О

^^«яСООН

С OOMp.

COOMe

^X^XS^COOM.

сно

50%

.COOMe

CH-

45"

42.

a) PhïS-AgBF».(СгНёО*)j/HeiCO; b) n-BuLi/THF, -78°Ci c) M/THF, -500C; d) ai/»ej SO! e) NaOH/MeOH-КгО; f) KMnO« -NaI04 /HjO, pH 7-8; g) NaBIM/EtOH; h) Bí He /THF¡ J) СгОэ.2Py/CHjС1г¡ j) Phj P=CHi/THF

а) МСРВА-Кг СОз/СНг С1г; b) NaOH/MeOH-HzО; .с) Li/ЖИДК.NHa, затем СНгЫг ; <i) СгОз . 2Py/CIl2 С1г ; е) n-Arr.MgBr/EtzO

ll-ae30KCH~PGEi (22.) и его 15-эпимер селективной реакцией с n-AmHßBr. Оба простаноида и 4Я оказались идентичными образцам, полученными в ходе других синтезов (м.р.L.Caton, Великобритания; W.P.Schneider, США). В последушем сннтон 4Я был использован рижскими коллегами для синтеза серии «-гомологов П-дезокси-PGEi.

Достройка углеродного скелета до простанового проведена через лактон 11 (см. схему 5). Восстановление последнего в гемиацеталь 50. (схема 7) и реакция Биттига стереоселектнвно привели к (14.15-Z циклопростеновому производному 51. эпоксидирование которого, в подтверждение ожиданий, протекало стереоселектнвно, однако сопровождалось внутримолекулярным раскрытием зпоксида гидроксильной группой с образованием единственного стереоизомера 9,14-оксидо-8,13-.»иклопростанонда 52. с жетаемой 05S") конфигурацией. В этом соединении инклопропановый цикл оказался стойким к восстановительному размыканию, так что в дальнейшем для эпокснднрования был использован соответствующий кетоолеФин 53. И в этом' случае эпоксш

51

ССЮМе.

е / Н о Н

----< .ТЧ

j4 % х --

5ъ

5S

СООМе.

" О

a) i-Buj AlH/PhMe, -78° С; b) Phs t-CHAm-n/Mej SO, затем CHaNl ¡ o) p-OjNCeHíCOsH-KHCOs/CHjClj j d) HPjrCrOsCl-AcCH; !iCla$ e) MCPBA-KHCOj/CHiCJj

51 с U5S*»-конфигурацией преобладал над (iBR*)-H30»epoa 55, хотя стереоселектавность была ииве (2.7:1!

Восстаиоаленив эпоксида 54. завернает синтез,11-дезокси-PGi (схема 8). При этой вариациейусловий реакци» юяио направить либо в сторону образования И-дезоксм-paEi (2Ш. либо П-дезок* i-POFiß (5Ш. Аналогично из 5S. образуются соответстзуване (15к")-простанонды áü й 51. В этом восстановлении одноврененио возникает до 3 новая конфигурационных центров - С8, С* и (Е)-двойная связь. Конфигурации двойной связи й при С® диктуются териодамаиикоЯ,. но причина й-стереоселективности при С* неочевидна, ¡ta виясиили» что восстановление '9-капбонильной группы раз/и.чных pge (схема 9) литвеи в смеси «идкий аммиак - twf, как для природного (я«ои) -rat. и И-дезокси (й»и) рядов и сне зависимости ст конфнгура.ами пр? С".

„СООМе. -<ЗЗУ„

и о Н £5;

a) ЫьОН/кеОН-НгО ; Ь) Li/ХИДК. НН; , NH3-TIÏF» -75°С

£«2. Q|_( -г.пи.бв-бЭ

1э-Элм - i-f-qCiOKc и--!5-Эп« --M-gciofccu- Pi^T^/i

57 -г. пл. 5 7-60° ' -75°С; с) Li-t-ЛтОН/жидк.

протекает с преимуиественным образованием рсрв со стереоселек-тненостями 7-!1 : 1. С другое стороны, рсм стереоспенифнчески образуются при всссганс.елешш К-Селектридоа. Эти методы превосходят ра:;зе известии« по стереоселективности я далее нами использовались (сы. схемы 29, 33. 34).

НО

R

R=N и*« ОН

Li/XHAK. NHj-THF, -75° с: K-k-Buî BH/ïiîF:

У

87-92 : 8-13 <0.5 : >S9.5

Buse опись ниш"! синтез через 8,13-ииклопростанопые кислоти может проваляться без отделения минорных стерео'гаомеров на промежуточных стаж«нл. В такой; случае сСкне выходы Л-лезокси-PGEi (291 или ! 5-se30KCiî-PGF£t (£2.) достигает (без оптимизации) 14-16Х из (С1-С1*}-cnuToi:a LL <10 стадий).

и. з-. Сиадеа.. 11 - я езаиг •'.ддг.пт!» г л * и ч и т к» чсоел 13-гидрокси-пР-0сд_аиши1н._{ ¡ить-£1

При разработке схемч синтеза по пути В (си. схему 1) целесообразно и:. рать исходным соединением уге полученный (С1-С12 )-сиитон . 11 (см. схему 2). т.е. снятой типа й. Для стерео«апразле:шого про|зраа.ен);я его п 13-гидроксипростаноиды 0. мы не нанли в литературе готовой синтетической методологии и в поисках таковоЯ изучили в~тимодейстиие 2-циклопонтеноноп со стабилизированными серасодер-ааанмн заместителя«« аллилкарбаниоиамн 5Е-Б0. (схема 10).

Схеаа_ой

Сульфид 58. образует с 2-циклоаеитеноков {31) только яродух-ти 1,2-прйсоздинейия 52 к ОЗ.. В отлнчиз от этого сулъооксид 5Е дает едннстввнния I,4-#-аддукт 64. (о конфигурация при атсае серн сн. ниге), а сульфоя 00. - смесь 1,4-«1- и -У-аядукто» 55. а ЕИ, со значительным преобладанием последнего. Ряя превращений 1.4-У-аядуктов С4 и Щ представлен на схеме П. ТраисФораааяя в|111илсуль»оксидной группировки аддукта 64 о необковннуа ял., прос-

67 X =(ОСНг)г

3 85%

/ л г\

ÇI у. = о--

69, X ~(ОСНх)а

<а i>

-ÎOOe/i Mi 64

qh sopk

о

p V 73

eywoov. /)m-h

U О

70

S07Ph

R

66 R = H 72. R =

%

50%

о ■ sW- X

S02Pb

ZiL

a) (CHjOH)a-TsOH/CoHe ! b) i-Ргг NLi /1uf, -2Ö°C; c) n-Aml/HMPa-THF, -20°CS d) спонтанно при -20°С; e) МСРВА/СНгС1г; f) DBN/THF; g) t-BuOOH-NaOH/t-EuOH-HïO; h) t-BuOK/THF

тагландинов группировку аллнлового спирта принципиально возможна деконьюгацией в эллилсульфоксид с последуюжим обессериванием тау-тоиерного аллилсульфената. В поисках такого метода мы изумили поведение винилсульфоксидов в присутствии оснований. Стойкие к слабы; основаниям, винилсульфоксид 64. и рго кеталь Б! гладко образуют </-ка»-^аниони БЕ и БЯ с сильным основанием. Карбанион 6£. имеювпй карбонильную группу, быстро претерпевает внутримолекулярнуг циклизацию в [3.2.1 ]-бициклическое произьодное 7И. Для болео

11

а, Ъ-ВиОК/г-ЗиОН

Сх£«а_12

с тер«омдом«-ры л'л

стойкого карбаниона 69. возиожно алкилирование и получение продуктов 21. 72 с характерной для простагланлииов 8-углеродной щ-цепью. Ллл создания в этой цепи группировки аллилового спирта могли бить использованы изученные на низвек гомологе, вннилсульФоне Ей,, превращения в эллилсульфон 23. или эпоксисульфон та и известная богатая химия этих классов соединений.

Синтетически наиболее ценный результат найден при попытках деконъюгацин (¿-замененного винилсульФоксида 21» в которой а!-де-протенирование (как для низаего гомолога 62.) невозмияно (схема 12). При действии трет-бутилата калия с высокий выходом образовывался сраэу аллнловый спирт 25 с желаемом расположением гидрок-силыюй группы пр» С1', ло-видиыому как результат последовательного протекания деконъюгании, аллиловой перегруппировки сульфоксида в сульфенат и гидролитического расщепления последнего. Эта реакция, вместе с реакцией 1.4-^-присоединения сульфинилаллилкарбаниона 53. (см. схему 10), образует малостаднйний метод трансформации цикло-пентеноновых синтонов типа 8. в 13-гидроксипростак чды типа й. Стереохимические аспекты этого иетода будут рассмотрены ниже.

М-ЛтСНССНзрН

36%

"И-Якп'

'ОН

■ -«■* и-Лн .

80%

а) Ь1А1Н4/ТНР; Ь) РЬЗсг-ЗЪзЫ/ЗиО, ИЛИ п-ВиЫ-РЬ5С1/ТНР

В синтезе простагландинов по обсуждаемой схене для позипения конвергентности целесообразно использовать анильный.гоиолог аниона Ей. получение исходного 21 для которого представлено на схеае 13. Конденсапия (С'-С1*)-синтона Ц. с аллилсульфоксидом П. привела к 1.4-У-аддукту 2Я (схеуа 14). стереохимически гомогенному

-

ВО 79

по всем асимметрическим центрам, включая хиральнып атом серы. Аналогично стереоипднвидуален был и ранее полученный (см. схему 1С) аддукт &4 и его производные Б7_-Ц. Конфигурация аддукта 2Е оказалась существенной для его дальнейших трансформаций. (Е)-Кон-Фигурация двойной связи в соединении 7-Д установлена сопоставлением его спектральных свойств го свойствами викилсульфоксидз Ц. стереохимия которого определяется получением алкилирсванием (Е)-олеФипа 51 с сохранением конфигурации (с*, схему !1). Сгер=охи-кическая индивидуальность по хиральному атому серы аддуктов аллил-сульфоксиеов с циклопентенонами. удаленному от ближайшего хираль-ного центра на 4 связи, указывает на протекание реакции через вы-сококоордшшровапное переходное состояние. Вероятный для 1.4-й"-присоединения 10-центровый промежуточный комплекс 8Д правильно предсказывает (Е)-конфигурацию двойной связи и появление продуктов другого типа присоединения при 2-замеиении циклопентенонов (р-) и ({-эаневении аллилсульФоксидов (в') (сы. появление 1,2-'Х'-аддукта Ш из 11 к 71). Ивазизкваториальное расположение объемистой э-«еиилыюй группы в комплексе 8.0. определяет указанную в Формулах 61 и Ш относительную конфигурацию при хирзлыюм атоме серы. Впоследствии параллельно работавсими австралийскими химиками образование комплекса 80. в рассматриваемой реакции было подтверждено другими наблюдениями, а конфигурация аддуктов при хиральном атоме серы доказана рентгеноструктурным анализом одного из производных.

ОН 52 *-виок 4,5-ъ •• <

он 8з

-{.-/иок • 1

8Л ^

яг

а) (СНгОН)з-ТзОН/СвНа, ЗаТвН КаОН/МеОН-НгО; Ь) Ъ-ВиОКЛ.-ВиОН ИЛИ Ь-АтОК/Ь-АтОН, Затем СНзИг

Для продолаения синтеза функциональнее группы аядукта Ш били задияены и получэапай винилсульфоксид 81 (схеиа.151 о¿рабо-тан в уяе известных условиях преврадения в аллиловый спирт. В отличие 01 аналогичного нестереоселективного превращения суяьоокси»а 21 (сы. схену 12), здесь 13-зпнаерние спирта и ВЗ. образуются с преобладание!! ¿-зпинера 82 (до 3:1 с трет-бутилатои калия), а приненение трет-амилата калия превращает процесс в воспроизводим стереоселективный (92:8)» Уы объясняем эту стереоселектизиость следующим образом. Первая стадия процесса - деконъюгааия виннлсуль-

фокснда - включает У-депротонирование в анион Й1 и его d-прото-' нирование в аллнлсульФоксид BS. В наиболее стабильной w-коифор-нацин аниона 81 e-сторона экранирована Феннльной группой, в связи с чем протоиирование идет прениуяественно из d-областн. приводя к эллилсульфоксиду 05. с ¿-конфигурацией 15-заместителя и (Е)-двойной связь». Не исключено также ассистируьаее экранирование а-углеролиой боковой цепью. Стереохимия сигматропной перегруппировки в аллилсульфенат ВБ. - вторая стадия - как известно, не зависит от конфигурации при атоме серы и при условии (Е)-конфигурации двойной связи подчиняется закону сохранения конфигурации аллкловэго асимметрического центра. Для высокой стереоселективностн процесса необходимо протекание в принципе обратимых стадий 81-->85.-->25-->82 i.pn кинетической контроле, что мояет объяснить сильную зависимость величины стереоселектквности от условии.

Получение 13о(-гидроксипростаноида 82 реыает проблему сте-реонаправленного синтеза 11-дезокси-PGEi, поскольку для (zi-алли-ловых ацетатов известна катализируемая палладием(и) стереоспени-«ическая аллиловая перегруппировка. Для ее использования спирт 82 манипуляцией защит Пигврааен в 13-ацетат BZa. (схема 16), который при действии Pdcij.(MeCNи образовал равновесную смесь с соответствующим !5-ацетатом ОЖ с преобладанием последнего (16:84). Омыление защищенного просганоида 876 приводит к И-дезокси-PGEi (2S)

Gx£iia_lfi

СООМе

<00 %

82.

ОН

С ООН

2.9

ОН

94% из 8 7«. (кокаереи « '827.)

ОЙс

а) AcOll/THF-ШО, затем АсгО/Ру; b) PdClz . (MeCN)l/THF! с) NaOH/МеОИ-ИгО

СООМ^

СООМе

£7<Г

с oGjwm выходом 36.6% (30% 'ез репиклизации 0.16.) на (С1-С12)-сип-тон ii. Ввиду относительной чистоты протекания реакций и их селективности (93:7, 92:8 и 84:16) 10-стадийиая последовательность стадий or аллилсЕОГС сг/::та 2Б. до простанонга 22. может быть проведена без очисток проиехгточнгх к отдс г - -я минорных чзомеров. Обаяй выход г.ри этом пс'--.жается 20%, не белее ноловчни И-дезок-ch-pgei 22. иожет вхтъ полу-:«но прямой kpvzrzv^эацией. т.е. без применения /усиатспэаФических очисток на всеь; протяжении синтез:» из 1,5-дг'1с:гс^пе/тана или циклогексанона.

В зг.зервение раздела необходимо заметить, что хотя реакция стереоспе;'Г1>ической конденсации amioiioD эллилсульфоксидов сейчас успешно используется для синтеза различных циклопентаноидов, область ее применения ограничивается, по-видимому, малозамесемными цик-лопентенонами (схема 17). 2,4-Дизакеиен;!ый простагландиновый синтон ВЦ (любезно предоставлен проф. Я.Ф.Фрейманис. НОС All Латв.гСР). в отличие от 4-монозааеженного ВВ.. ^о-ет много 1,2-У-аддукта Ой. Потенциальные синтоны с пираноновыи Q1 и У-лактонным 02 циклами реагируют без стереоселективности по й-углероду или хиральной сере.

ТТ.4. Сравнение ехгц по.чноп. синте-чд 11 -■ де^жси-П л

Описанные выше 3 схемы полного синтеза 11-дезоксипростаглан-дина Е! 2Я из одного и того же спи гона 1Л - кестерпоселектизная (схема 6> и две более или менее сгереосолектизмые, через 8,13-цик-лонростановые кислоты (схемы 7,8) или 13-гидроксипростаноиды (схемы 13-18) - имеют каждая относигел! .ые достоинства и недостатки. ' Сравнение по достигнутым обеим выходам мало корректно до полной оптимизации всех стадий каждой из схем. Инеюниеся выходы - от 15 до 30% - вполне сопоставимы; для стереоселектнвных схем вполне реально удвоение выходов после отработки стадий. Нестереоселективная схема короче (7 стадий против 10 в стереоселект^-чых). но ее. достиаимый обчий выход ограничен 50%. а рециклизация 15-эпниера 49. не практична. Это, однако, не является недостатком при синтезе некоторых модифицированных простагландинов, например, 15-метилирОва'ч'ах, где иожет быть использован любой 15-эпимер или их смесь (см. ниже, схема 23).

Две стереоселектнвные схены, близкие по сложности, иллюстрируют разные-методические подходы к контролю стереохимии. В одном в ревавжей стадии используется внутримолекулярная стереохиническая индукция, в другом - иежмолекулярнаг. Пегвый вариант нам представляется болееобаии и легче планируемы«. Действительно, в л-тературе

о

01

- 22 -О

Схема 17

ил и £

72-75-%

ОСМе^РЬ ?8

О

^СООМс.

89

л —а?:

о

£5'

9-1

50Р1,

О

>41

О

Г

92.

щомери по 5 л'л

0 О

а

•ОВГ>М&

а

Б"

I

с о

.РЬ

+ о I

а) ¿а/ТНР, -78°С; Ь) 77-1-РггЛ1Л/Т111-\ -78"с

описан стереоселективный синтез простагландинов и через 11.13-цик-лопростановые кислоты. Синтезы по второму варианту значительно менее предсказуемы \см. схему 17); в нашем случае успех был обязан счастливой находке редких свойств анионов аллилсульфоксидов.

В целом, стрреоселективные синтезы простагландинов по путям А и Б (см. схему 1) сравнимы по Эффективности и выбор пути должен определяться конкретными обстоятельствами - доступностью стартовых синти"ов того или иного типа или Щ), наличием стерсоселек-тивных реагентов и т.п. Приведенный анализ был использован при выборе схемы синтеза простагландинов серии 2.

Применимость разработанной для серии 1 схемы синтеза через О,13-цикпопростановые кислоты выглядит проблематичной для проста-гландиноь серии 2 ввиду необходимости проведения на одной из стадий селективного эпокснд.чрования (или другой реакции) 14,15-двойной с1з..зи в присутствии эквивалентно 5,6-лвойной связи, и требует

использования выглядяяего труднодоступный сннтона 93. (схема 18) как сгар;0вс>г0. В синтезах про"тагландинон чисто испол^уется введение (С1-С5)-Фрагмента в полечу.|у ня поздних этапах, но тогда требуеиий неходкий синтон ЗА становится нелостаточчо сложным субстратом для натериало- и трудоемких стадии стереоселективного введения (¿-боковой цепи простагландинои. Целесообразнее исходить из более сложного синтона обиегс типа 10., где и - двухуглеродное звено с альдегидной группой или ее эквивалентом н* конце, а X -кислородная функции. Выбор синтона типа 1Д определяет путь через 13-гидроксипростаноиди (путь Б) как способ изыскания метода . контроля конфигурации при С15.

Т1Х.1. Синтез <С"-Г")-фр1 С£ВК11_2

С учетом необходимости дпФФеренцировки 3 кислородных ьункаий и возможности внутренней зааиты обвая Формула Ш конкретизуется в (Т4=1...кил). Для предиествуюяего диальдегида 0& наиболее экономика источником двух альдегидных групп может служить двойная связь в бициклооктеноле 21. который и бил принят за первую синтетическую чель.

Уже .хорошо нам знакомый аллилидегсульфуран 34 в реакции с 2-циклопеите1: ном 61 дает винилциклопропановый ародукт 90. '"¡хека 19). и в это" случае строго Зндо-селектнвно. Пироли~ вызывает аи-

о й

сг%

6-i

3.7%

93 и

&) м/THF. -70° С ; Ь) 6Э0°С/1 МЫ ; с ) NaBIU /THF

97 M

нилциклолропан-шшлопентеновую перегруппировку в 6иииило13.3.о]ок-теновый кетоп Оа, восстановленный е спирт 01. Этот синтез хотя и короток, но очень мьтериалоеиок (стадия ->28.) и мало пригоден для приготовления десятков граммов синтона 91. Впрочем, для прев-пажения винилцикюпропана 0£ в цкклопентен ОЯ в литературе был описан впоследствии более высокий выход.

Альтернативный, более препаративный вариант основан на описанной трансаннулярной окислительной циклизации 1,5-ииклооктадиена 10С! в производное Р|!цикло[з.я.о]октана 101 при катализе РсНИ) (схема 20). Парциальный пиролиз дчаиета^а 101 удаляет одну из 2 идентичных ацетоксильных групп, приводя после омыления к синтону ОТ с высоким выходом.

ДсО.

И ?

75%

С

лоо

И

лол

\ 'О Ас.

RO

Г

1ъ%

H

Схема 20

H

лог_ п-рс. --— gj R - H -*-

а) РЪ (ОЛс )<-PdCla/АсОН; Ь) 600°С/38 НЧ; с) NaOH/MeOH-Hz О.

95%

Превращение первичного синтона 21 в (С3 -С13) -сиитон Ю*У106 представлено на схеме 21. Конфигурация аномерного центра оказалась существенной для протекания дальнейших реакций, поэтому нужно отметить, что изменением условий ацетализации диальдегида ОБ. ноено варнировйть соотношение аиегалей с эндо-альдегидной группой ЮЗ/101 от 4:6 ло 1:9. Уже полнота их изомеризации в экзо-иэо-мерн 1Ш/ШБ зависит от конфигурации аномерного центра - остаточная концентрация эндо-альдегида в равновесии в 2 раза ниже для пары -'чдо-ацеталей 103/1115. В синтезе использовались смеси ачо-ыеров 103/101 и 105/102. (с примесью 20-25% 103/101). Следует отметить, что представленные на схеме 21 нревравесия описаны а литературе в кратком сообщении, но с другими стереохимическлми результатами.

, "'СИО

3

91

96

'СИО

СНО

Л 05"

л Схема 2,1 ОМе.

ь ._

О |с: 4:9

Ц:

О

•V

ОМе.

СНО

л « £2.

Я*

НО

«/Об

а) ОвО«-НзЮб/Ру-ТНР-НгО; Ь) Оэ/МеОН, -78°^; с) С.04 N НС1-МеОН; (1) 1Ш-МеОН; е) ЕЬл.Ч/СНгСЪ

Все обсугдазшиеся до сих пор соединения (кроме 91 и и продуктов из них на схеме 17) представляли собой рацемические соединения, хотя на схемах, в соответствии с принятой практикой, изображалась Формула только одного энактиомера, у нас соответствуювегг по абсолютной конфигурации природным простагландинаи. В случае простагландинов серии 1 практическое использование, в особенности.в ветеринарии, находят в основном именно рацемические простагландины. Простагландини серии 2 имеют больнее применение в медицине и используются как с рацемических, так и в оптически активных Формах. Проблема полного синтеза нерацемических простагландинов решается либо выбором нерацемических исходных соединений, либо разделением энан-тиоиеров какого-либо промежуточного в синтезе соединения, с после-дуювим использованием на "природном" энэнтиомере разработанной на рацемическом исходном схемы синтеза. Мы избрали второй зариант, наиболее эффективный при проведении расцепления рацемата на ранн°й стадии синтеза.

Для расвепления рацематов перспективно использовать энантио-селективныр энзиматкческие трансформации, например, гилоолиз хираль-ных ацетатов. В поиске подходявего Фермента мы обратили внимание на извесшую эстеразную активность легко доступной в относительно больших количествах МЯГКОЙ ткани коралла Р1еханга ЬототаНа Еарех-, используемой как богатый источник простагландина Аг (образец кубим-

HO H

ЛеО И

рац

-<t02

>*о

Ч

c-i-îi

39% и.». 4 0%

1-) ~

чъ.5%

О) -121

И.9. «2%

рац- ^¡p-l

н ''O/U н •'ОД С. н 'он С-)--fot (+)-'J02 (-)-ios

а) ацетоновый поповой P.homomalla, pli 6.4/1UO; b) AciO-Py

Ch.ofi P.homomalla любезно предоставлен С. D. Исай. ТИБОХ ДВО АН СССР).

Окаэалосьч что ацетоновый порошок ткани P.homonmiia ыохет проводить и энантиоселективный гидролиз. В оптимальных условиях в енацетаге pau-ifl2 гидролизуется предпочтительно энаитиомер с Iв)-ацетокскльной группой: в результате ьолугидролиза получена легко разделяеная смесь (-)-(2S)-H)2 и энант"омерного спирта (-)-(2B)-iil'(схема 22) с избытками эн'антиокеров (и.э.) в продуктах в 40-50%. Ббльшая энантиоселективнпсть обнаружена при гидролизе-диацетата рац-idL. В результате кву(ступенчатости гидролиза двух (п)-АсО-групп в одном из энантиомеров образующийся дисл i-)-(2R,-6r)-1M и сохранившийся диацетат (-)-(2s,ôs)-lûi, loi)» -100° i оба имеют и.э. 82-88%, достаточно высокие для практического использования образцов.(повышения и.э. до ~100% можно ожидать при перекристаллизации какого-либо последующего продукта). Продукт однократного гидролиза - моноацетат (♦) - ( 2R,6R)—1HZ. обладает лкпь умеренным н.э., но может быть рециклизован. Ацетилирование днола (-)-(2R.,6R)-юа приводит к диацетату (♦)-(2R,6R)-1HL с Idîe +9Ь , т.е. доступны оба энантиомера диацетата 1Q1.

Другим подходящим ферментным препаратом для той же цели оказался легко доступный в ГДР панкреатин из печени свиньи [.этот раздел работы выполнен в сотруцничестве с лабораторией проф. Г.Шик irf.SchJck}, (1И0Х АН ГДР]. Апеллирование рац-диола 1QH трихлор-этилаиетатом при кагалмз« панкреатином слекти'чо для эчантиомера с

- 27 -НО, Н

рач - 08

л V <> -

АеО. М

Схсча_23

Н

'ОН

н о а с. (+■)-'* об i*)-10.1

5 7 %. 3 2.%, м", э. >

С-)-15-1; >

99%

а) СЪССИгОАс-пакКреаТИЛ печени С'ВИНЬИ/ТНР-Е1эЬ> АогО-Ру

Ш-гндроксильныуи группа«]', и приводит к энзнтиомерно-чистому ди-ацетату (♦) - ( 2Н, 6Ш-1Ш. [оГ *113°. (схема 23). минорному при получении с помоаью Р.ЬототаНа. Возвражаюкийся лиол (*>-(23.ее)-108 с умеренный н.э. мсжет быть превращен в диаиетат (-)-(2Б,бЗ)-101. [с(Ь -113°, н.э. >99%, после повторной обработки панкреатином.

Аналогичное представленному на схеме 21 для рацемического соединения поевраисние диаиетат^ (-)-(2э,бз)-101 приводит к син-тону («)-21 (схема 24) без изменения н.э. при высокотемпературном пиролизе. Аналогично из энангиомевного диацетата (♦)-1Ш_ может быть получен антипод (-)-9Х Абсолютная конфигурация полученных соединения установлена сравнением знаков и величин оптических вра жений полученных из ацетата («)-21 спирта 1-)-1Ш и к^тона С-)-110 с описанными в литературе образцами этих соединений с

Схема 24

АсО

(и. 9. 7 6%)

(+)- лол

Си... 7 6%)

а) 380-420°С/20 км: Ь) ыаон/меои-НгО; с) Нг-Рй/С/МеОН; .1) НРуС гОэ С 1-АсОКа/СН2 СХг

t

НО w

н

о

R

R

-л-«

известной абсолютной ко.фигурацией.

Вопрос о соответствии абсолютной конфигурации синтонов (♦)-или '.-)-27.'абсолютной конфигурации природных простагландинов не тривиален. Если дальнейший синтез будет протекать через синтон 105. /1Ш., т.е. с инверсией при С1г. то "природным" энантиоыерои является синтон Ы-92 (схема 25). Если же продолжать синтез без инверсии при С1г, через зндо-альдегиды 11ШШ4- и в дальнейшем уничтожать карбинольный асимметрический центр при С® окислением в 9-кетон 111'(в любом случае необходимая для последую*его 11-гид-роксилиройания стадия, см. раздел v), то появится возможность инверсии при С5 (а'-ыесто к карбонилу) и "природным" знантиомрром • станет эмантиомерный синтон (-)-QZ. Возможность подобной энан-тиононвергентности органично присуча синтезам простагландинов через 11-дезоксипроиэводные, инеюиие только 2 потенциально инвертируемых асимметрических центра в пятичленнои кольце, и является дополнительным достоинством синтезов простагландинов по этой стреэгии. Поскольку при .расцеплении рацената диаигтата 101 мы неизбежно получали оба энантномера в сопоставимых количествах, желательно было иметь cxeiu преврааения каждого из них в простагландины природной абсолютной конфигурации, что и было осуществлено. Разработка этих схем проводилась на рацемических исходных синтонах 1Ш-1Ш,. но лля изображений формул на схемах мы в дальнейшем будем выбирать тот энантиомер. который по обсуждаемой схеме ведет к простаглачдинам природной абевлйтной конфигурации.

1X1.2.

Согласно намеченному обвему плану синтеза !сх°ма 1) необходимо изыскать метол диастереоселекп.аного присоединения к хэрбонильноН групп«1 альдегидов 11)3/101 или И)5/1л!£. какого-лнСю (С:1-С70)-Фрагмс-нта с 14, и-двойной связью или ее эквивалентом. 13 качестве такого фрагмента мы выбрали 1-гептин. а из альдегидов - пару 103/ 10-1 • н которой благодаря: зндо-ориентапии альдегидных групп могио рассчитывать на ббльшую стереоселэктивносгь их реаьиий.

Присоединение ацетиленид-анионов к карбонильным соединениям обычно мало стереоселективно, но мы нашли, что гтереоселективность значительно увеличивается при переходе от обычно используемых аие-тиленидов лития или магния к аиетиленидам титана (схема 26; этот раздел работы выполнен в сотрудничестве с лабораторией проф. Г.Шик, Ц110Х АН .ГДР). При этом степень стереоселективности реакций гепти-нилидов титана с альдегидами ЮЗ/1хМ оказалась существенно или даже сильно (в случае экзо-анонера 1М) зависимей от лигандов на титане, достигая в оптималышх "лучанх трис .изопрспокси) - и трис-(цпклогексилокси)титановых производных величин 10-12 : 1.

ОМе

Соотнозения 112:113 ОН

____

1Л

MgBг • Т1(0-1-Рг)< и Т1 (ОРЬ )э ТМО-п-Рг)э Т1 (О- 1-Рг )э ТН0-сус1о-Нх)з

из 103__из . 104

51:49 49*51

61:39 79:21

66:34 71:29

70:30 80:20

67:33 82:18

75:25 92.5:7.5

76:24 91: 9

' На схеме 26, в соответствии с указанным в конце преяыдуиего раздела, изображены энантиомери альдегидов 1Ш/Ш1 противоположные по конфигурации представленным на схеье 21.

Дополнительное исследование на 4 других альдегидах - простаг-цандинових еннтонэх. включая аироко используемый альдегид Корн -показало, что использование гептинилидов титана hbj. ется обеим методом повышении диастереоселективности присоединения к альдегидной группе (конкретные данные в докладе на приводятся).

Поскольку неразделимая смесь амомеров 103/104 может быть получена с соотноиениеы аноыеров 1:9 (см. схему 21), в реакции такой смеси с (1-гептинил)-трис(изопропокси)титаном образуется смесь 13(s')- и 13'!Г Ьспиртов, 112 и ИД (каждый в виде снеси аномеров), с суммарной диастереоселективиостью 91:9.

Транс-восстаковление тройной связи в ацетиленовом карбиноле 112 приводит к 13(S- )-аллиловому спирту ill (схема 27), стерео-направленн-.г трансформация которого в 15(s* (-ацетат НЕ. полностью аналогична ранее использованной в синтезе простагландииов серии 1. Интересно ответить, что тот же 1Ш. был получен и из (13П'1-эпи-мера ИЗ. при цис-восстановлении тройной связи (возможность сте-реоконвергентноСтм).

При достройке d-боковой цепи гидролизом ацеталя в 115. и известной реакцией Виттига одновременно гидролизуется ацетат и образуется метиловый эфир 8-эпи-11-дезокси-Р<5Кгв ИХ- Селективное силилнрозание при с15 и окисление при С9 приводят к 6нс-эфиру 8-энн-П-дезокси-РСЕг ИД. при снятии защитных групп с которого в результате одновременной.инверсии при С» образуется сразу 11-дезок-

СИ-PGEl Ш.

Корректность стереохимии 1Ш доказана синтезом образца сравнения из синтона 102/1Ш о заведомым транс-расположением "затравок* боковых цепей с использованием классического метода нарааи-ванйя ®-боковой пепй реакцией Виттига-Хорнера (схема 28, обратите внимание на выбор энантиомера, противоположного использованноау на схеме 26). Полученный этой реакцией 15-кетон 120. после восстаиов-легая и стандартного наращивания d-цепи дает Н-дезокси-PaFjd 122 и его (1бя* )-эпннер 122. в соотновении 1.4:1. как результат нестереоселективного протекания реакции нь стадии 120 ->121. Селективное 014-силилнрование диола 122 не удается, так что для перехода типа pgp—>pge использовав прием хеиоселективного ^-восстановления Q, 15-дикетона 121 «ианборогидридон натрия, с рециклиза-цией (16R*)-эпиыера. Полученный простаноид 11а идентичен образцу из схемы 27.

На схеме 28 представлен также альтернативный способ получения 1ъ-кетона 120, использующий дешевый 2-гептаиоь как (С14-Сго)-

ОМг

Ь

с

■Ь

лл%

79%

ОМе.

Схаиа 27.

О

Г

ОН

Ч— с

б к ¿±4 ^ - 'Ч « = Ас.

Л 99%

1±к ОН : £,с\5Г2%

СООМе. х,е. Ч

ОМе

Ъ1аА из Ц£.

-И "7

ОН

На. ОЛс

СООМе ^ ^ "92%

'СООИ

ОН «

-г.г.л. ЧЧ.5-5.5

а) 1ЛА1Н«/ТНР; Ь) АсгО/Ру; с) РёС1г . (МеС.Ч)г /ТИР; (1) АсОН/ЮТ-Н2 О:

е) РЬзР(Вг)(СН2 NСООН-Ь-ВиОК/ТНК, загем тагИг;

Г) 1-ВиМе2 31С1-4-МегМРу/Ру; я) СгОз.2Ру/СНгС1г; Ы 11С1/МеОН-Н2 О;

1) ЫаОН/МеОН-НгО; а) Нг-N12 В/< СНг N112 )г-ЕЬОН

Фрагмент вместо реактива Р ттига-Хорнера. Направленная альдольная кондснсаиип альдегидов 1Ш/1М с 1-енолятон 2-гептапона приводит к паре эпикерных 13-гидроксипроизродных 125 и 12Б. (калдый -смесь аномеров) с почти отсутстЕУЮвей отереоселективностью. Велоч-

ОМе.

ОМ г

Ь

о. = о =

а ~ а

4 \ ^. 5

аоъьоч

'сио

ои

+ Л, ^ О 126 ¿н о

¿1 65% ИЗ юз/юч

И2.7 О

И22.

о

ам • •

АЛ9

ОН

а) МеСОАю-п - 1-РгаШЛ/ТНР, ~78«С! Ь) А12Оз (ОН* )/СНг С1з ; с) <НеО)2ОРСНгСОАга-п -МаН/ВМЕ; <1) СВЩ в) гп(ВН4)|Д Е; I) АсОН /ТНР-НгО; в) РЬ»Р(Вг>(СН2 СООН-МеГОСНгИа/Меа80; Ь) СгОа-НаЗО« /МегСО-НаО; 1) ЫаВН»СИ-НС!/МеОН, -70»С

ной дегидратацией получен 15-кетои 122. С12-эпимерный кетону 120. и изоаеризурщийся в последний частично уме в процессе получения. а полностью - при обработке, основаниеи. Этот экономный спо-слб синтеза простагланвиповых !5-кетонов применим только в П-дез-

оксиряду вследствие опасности «елочного элиминирования !1-кисло-родного заместителя при его наличии. В то же время схема синтеза г, использованием 1-гептина как (С14-с20 )-синтона уннаерсальна и без существенных модификаций была использпзанг ллч стере^направлечногп синтеза рг.гы из альдегида Кори (данныг» не приводятся) .

¡¡так. по схеле чергз ¡з-гплроксипропзсолиые 11-дезокси-РаЕг 11R синтезирован иэ I,Б-циклпиитадиена ИЛ в 16.стадии со сте-реоселекшвность» не ниже 91:9.

IV. Биологическая активность некоторых 11-дезоксипроптаглан-

дшша

Синтез модифицированных простагллндинов не являлся цель» настоящей работы, однако во время ее выполнения стало появляться все больве сведений'о высокой биологической активности многих П-дезок-сипроизводных и сейчас удаление 11-гидроксильной группы считается зарекомендоваввии себя способом модификации структуры прос-тагла.чдппоЕ, ведущим к препаратам селективного биологического действия. По литературным даннкм. ' 1 -везо.чси-изЕх сохраняет ентясэк-реторную активность pgei и по 10% бронхолилаторной и мхскулости-мулнруюжей активностей, а 11-дезокси-POFicf имеет 12% лютеолнтнчес-кой активности PGFid. В СССР на основе 11-дезоксп-pgei и аналога П-йезокси-PGFici разработаны препараты "Допростон" (ИОС АН Латв.ССР) и "Лютеометркн" (ИХ БНЦ УрО АН СССР) для ветеринарии. За рубежом (15S*)-15-метил-11-дезокси-poei 13Q (схема 29> предложен как антиастматический препарат "Локсапросг",

Имея в своем распоряжении различные 11-лезоксипростаглоадинь: ни дополнили имеющиеся сведения данными о 11 геи пении активностей при 15-метилировании П-дезоксипростагланллшов: 2) антчагоегацмок-ной активности 11-дезоксипростагландинов. Яа схеме 29 представлен синтез стереохииически индивидуальны). 15-*етил-11-дезокгн-РОЕ» 1ЛП. ISLL. с' тветствугних -pgf«o( 12Й. 122 а 13, ¡4-дигидро-аналогов 132 - 13л иэ смеси 11-дезокси-pge» 2я о 15-знимерои 43. Из 11-дезокси-ра?1с( 122 стандартной шхяедоватильностьв реакций получена натриевая соль 11-дезоксияр.эсгациклина (схема 30).

В тесте на ингибирование кислой желудочной секреции (провален в Институте физиологии им. И.П. Павлова АН СССР) 1 Ьдезокси-pgei 23 (150 мкг/кг) и его (16s* )-1б-ме-аналог 1311 '40 ыкг/кг> более активно и продолжительно действуют (рН 2 --> 6.4, 100 мчн) чей 1-pgei (12 мкг/кг) (рН 2 --> 4. 60 мин). В отличие от секреции.

Lif

Ц2Х = -С^Н"ТЬо% m X=^OH"7(gO%

ГЬЧ X = О «ar—-J «jjg К - О «е—^

а) CHjNj, затеи K-e-BusBH/THF, -7Р°С; ь ) nDQ/диоксаи; с> (Hesш(аян-meisici/thf, затем HeMgi/Etjo, затеи асОИ/тнр-ШО, И НвОН/ТНР-НяО; d, СгОз.2Py/CHjCli| •) На-Pd/C/MeOH-ttsN; f) HPyCrOiCl~AcON«/OHaC.ls

Ci2xa_3fl

COON«-

'v.

OH

12.6 OH

a) CHzNz, Зате* 1г-Nal-NazСОз /СНг С1г-Нг О; Ъ) UBN/C»Hg. затем -NaOiI/MeO/l-Нг О

иигибирооание агрегации тромбоцитов (измерено сотрудникам!-. ЕКНИ АНН СССР) резко ослабляется при удалении 11-гидрг.ксилыюя группа -относителыше активности составляет: i-pgei 100?«, 1 i-дсзокси-poei 22 0.02%, П-дезокии'Ростациклин 13й 4?»\

ПредстлЕлег.ные данные покачивают, что ^интез npociai ландннсз через И-дезоксипроизБодиие попутно лает также селективные биологически abTSiBHue модифицированные проста!.Jидь¡.

v. Гинтяз прост,тг.чаниингв из 11 -пяаокснпюизводних Осуаествнть П-гндроксилироваме i1-дезоксипростагландшюв мы планировали введением 10.11-двойной связи (т.е. переходом к проста гландинам типа А) с последующим использованием реакций этой связи. 0 отличие от литературных данных, енолсилилировачие 11-дезок-

СхеядЛ!

OSiMe^

О

г ^ОМс.

о

СООМе

49

с

,2.0% иг 46

\ !i

-138 ОН

<39 ОН

a) FjCClOSiMej )=NHSiMej-(CH2 JsNH-DBU; b) PhNMej Згз /ТИК; с) LlBr-MpO/ DM FA

- 3S

С ООН

, PhS 88-90% (конверсия SO/í)

29

СОО R

■100%

R =Ме

PP.SQ

CuOR

■145

1че

ОН \

соон

a) JPhS /2 -i-PuNLi/THF-HMPAв -78®С;

b) NtiIOi /МеОН-Н»О; с) МСРВА/СНл CU , -78«С| d) CUjNi ! e) PhSOjMe-NaH/DHKl f) (Мез Si! a NH/PhHo > A; g) HjOj-N&OH/ i-PrOH-HiO, затеи ЛсОК/ТРР-НгО;

h! Al/Hg-N»HCOj/THF-EcOH-KiO; t) pH 4/MoOH-HaO

си-рое 23 и 122. ведет преимущественно к производным. 8,9-енолов 132 (схема 31). Карбонил-солективное бронирование дает 10-бромнд 131. но дегидробромировьше приводит ср&зу к производному ров» 12£. что коаст служить быстрых методом его получения. К сожалению, ров является единственным типом природных простагландинов. превращение которого в другие тиры пока невозможно.

Парщиальное «енилсуль»енилирование И-дезскси-PaEi 2& ре-гиоселективно приводиткЮ-сульфяду 1УС (схема 32), окисленному в соответствующий сульфокси.л lili. Тот' же сульфоксид. мокет быть получен в одну стадию прямым сульоинилииованием - незаслуженно мало используемой реакцией, цп» ко-гуасй или известно лииь несколько

- 37 - •

примеров. Пиролиз сульфоксидэ 111 оптимально проводить в присут- . ствии гексаметилдисилазана, который одновременно защищает гидрок-сильнур и карбоксильную группы и нейтрализует отве.ыяювуюся "шенил-. сульФеновую кислоту'. Этик достигается рыссклй ьычод бнс-сйлилового. эфира pqai ил. котаьчй можно гидролизовато в ьестойкий свободный-pgai 141. Для получения рое», 1. Giic-эфир 113' эпокснлируэт в .. мягких щелочных условиях, предохраняя от преждевременного' гидрслйза при О15. Благодаря этому rf-эпокснд 145. образуется со стереосе-лективностью до 7:1,'в то Бремя как аналогичное эпоксидировачпе свободного роа» 111 нестереоселектив.но; Восстановление эпоксида 145 приводит к pgei 1. отделяемому от образующегося из в-эпок-сида Hfi 11-эпннера прямой кристаллизацией.

Синтез pgf»d-3. целесообразно проводить из метилового эфира сульФоксиаа 142. (схема 33), что обеспечивает, более стойкие промежуточные соединения. Аналогично, и с более высоким общим выходом. можно получать через соответствуювий иетиловый эфир ЛИ и pgei 1. но в этом случае для омыления Эфира 111, в отличие от

Схема 33

СООМе

142,

ОН

COOR

ОН

ЛН1 R F Ме-

R = Н

71 95%

НО°

93%

ОН

НО.

32%

/

pc,v.t ^

он

<148 R = Me

Ui R = Н

Т.пл. 85^-87'

а) (НеО)зР/РЬМе, А ; Ы (Мез Si )г NH-Кез SiCl/THF ; с) itzOi-NaOH/ 1-РгОН-НгО, затем HCl/HzO; dj Al-Hg/HeOH-HzO; e) K-s-BujBH/THF, -78°C; f) ацетоновый пороиок Plexaura homomalla/EtOH-ИгО, pH 6.5; S) NaOH/THF-Hz О

- 38

соон

10%

±13. = о V ^ ^ ОН

дя

50 я = и ■149 -

Й *

/ -г—, -Л

ШЮ 6>

\==/\^соои

он

но, но°

а т,пл. 64" £Г.5"

а) К-а-ВчзВН/ТНР; е-Ь) СИ. СХеыу 32

эфира РСКгс! требуется использование ферментативного омыления (не энантиоселективного в этом случае).

Разработанный метод 1Ы-гидроксилирования без каких-либо модификаций применен к 1 Ьдезокси-РйЕ» 1Ш (схема 34) I привел к получению простагландинов серии 2 - Аг, Ег и г?г<1 150., 2.« Ц- Все синтезированные простагландины серий 1 и 2 хронатограсически и спектрально идентичны образцам фирмы "Апджон" (США).

Таким образом, превращение !1-дезокси-рве в простагландины е и Ко( соответствующих серий осуществлено в 4-6 стадий со стереоселек-гивностью не иияе 7:! и общими выходами 20-30%, чго завериает разработку полного синтеза простагландинов через 11-дезоксипроиэводные.

VI. Заключение

Приведенные результаты, на наш взгляд, достаточно обосновывают эффективность изложенной в разделе т обвей стратегии пилного синтеза простаглан^иное через II-длоксипроиззодные. Основными чертами таких снчтозос "г-ип'тся:

П п» л > первичных синтсков < с1 -с1 г > 21 я (сГ'-с13) 103

/101 в малое число стадии (1-6) из доступных исходных ;1 5-дн-бромгентан, ииглогрксансн, 1. б-циклооктаднои ;

2) возможность ц|,по;и^зованит как стионов (¿-боковой а ел и простагландинов простых соединений (1-гептин, 2-гёпта:ин;:

3) стабильность промежуточных соединений, расаиряввэя диапазон применимых химических методов;

4) малое число хиральных центров в промежуточных соединениях, позволяющая применять принципы стерео? и энантиоконвергентности;

5) использование асимметрической индукции для контроля всей стереохимии, включая конфигурацию нециклической части молекулы;

в) высокая биологическая активность уже промежуточных соединений - 1I-дрзоксппрсстагландинпв.

Многие из этих положительных черт обычно отсутствуют в синтезах прогтагланлмюз по классическим с*рыь.-1. В то же время большинство разработанных синтетических методов - способы контроля стереохимии при С15, 11о!-гидрокси.тирования. получения обвеупотреби-тельных синтоков кольцевой части молекулы прогтэгландиноз, нараии-вання (к-цепи - не специфичны для разработанных суеа синтезов или даже принятой стратегии и могут бкть использован») в различных сочетаниях в новых синтезах простагландинов.

В_к_в оды

1. Разработана и экспериментально обоснована стратегия синтеза аре .гагландннов через 11-дезоксипростагландины. По оригинальным схемам синтезированы основные природные простагландинк серий 1 и 2.

2. Показано, что синтезы простагландинов через 11-дезоксипрс-изводные имект ряд достоинств, включаюзпх доступность и стабильность синтонов, возможность использования асимметрической индукции для контроля всей стереохимии и биологическую актизность промежуточных 11-дезоксипрэстагландинов.

3. Разработаны новые схемы синтеза 11-дезокснпростагландинор, позволяющие контролировать Стереохимию при С15: а) через 8,13-цик-лопростеновые кислоты; б) через 13-гидооксипростзноидн.

4. Разработан метод стереоселективного 1 Ы-гидронсилирования 11 -дезоксипростаглаидинов.

. - 40 -

5. Разработан ряд новых методов синтеза, представляющих общий интерес:

а) восстановление оксиранилциклопропилкетонов а е-гидрокси-V. сГ<Е> -иепределыше кетоны;

б) стереоспецифическое 1.4-У-присоединение аллилсульФоксидов к 2-циклопентзнонам;

в) одностадийное превращение винилсульфоксидов в аллиловие спирты, иногда стереоселективное;

г) аиастереоселективная конденсация тита:;оацетиленов с ;.льде-гидаыи с управлением селективностью вариацией л:;гандов на титане:

д) циклизация £-гидроксикислот в циклопентеноны;

е) энантиоселективный гидролиз хиральиых ацетатов эстеразой Коралла Р1ехаига ЬогаоюаНи.

6. Разработан ряд методов, имеющих интерес для химии простаглаидинов:

а) получение (с»-с1г )-синтона простаглаидинов серии 1 из 1,5-дибгомпентана или циклогексанона;

б) получение (С'-с13 )-синтона. простаглаидинов серии 2 из 1,5-циклооктадиена;

в) стереооелективныс трансформации рое в р^Ы и рсрц восстановлением К-Селектридом и литием в аммиаке;

г) использование 2-гептанона и 1-гептина как синтонов (И-боковой цепи простаглаидинов.

Основное сопержание работы излощецо в глеиущих публикациях:

1. Мельникова Б.И.. Пивницкий Н.К. Использование дифеннлаллилн-денсульфурана для синтеза 11-дезоксичростагландинов // Ж.общ. 'химии. - 1977. - Т.47. - N.7. - С.1674. •2. Мельникова Б.И.. Шейнина Л.Г.. Григорьев А.Е., Пивницкий К.К. Синтез 11-дезоксипростагландинов Е> с использованием диметилсульфуранилиденацетата Л К.общ.химии. - 1978. - Т.48.

- N.3. - С.663- 673.

3. Мельникова В.И.. Пивницкий К.К. Синтез простаглаидинов серии 1 из И^дезоксипростагландина. Е1 / Биоорган, хиния. - 1979.

- Т.5. - N.9. - С. 1424-1425.

4. Мельникова В.И.. Пивницкий К.К. Стереоселективное восстановление простаглаидинов Е в простагпандины р // К.общ.химии. -1980. - 1.50. - N.3. - С.703-709.

Б. Васильева Л.Л.. Мельникова В.И., Гайнуллина Л.Т., Пивницкий К.И. 1.4-Присоединение анионов аллилсупьфоксидов и аллилсупь-ФОИ& к 2-циклопентеиону ■// Ж,орган.х, ^н. 1980. - Т. 16. -

N.12. - С.2618-2619.

6. Мельникова В. И.. Лапицкая М.А.. Боброва Н.И.. Чанукнна Т.А.. Пивн'.шкий К.К. Синтез прос^агланаипсв серии 1 через 15-дезокси-нрссгаг.:а1|ды1 Е1 II Биоорган. хим:п. - 1901. - Т.7. -'N.1.

- С. 1ЗГ)•!•!).

7. Мельникова В.И., Пипнинки*) К. К. Новый синтез просгагланлилп Ё1 из 1!-дезоксипростагландииа Е1 П Биооргам.химия. -1931. - Т.7. - N.2. - С.280-283.

8. Васильева Л.Л.. Мельникова В.И.. Лпвницкий К.К. Синтез замеченного аллнлового спирта ивниилсульфоксила /У '¿.орган.химии.

- 1281. - Т. 17. - N.6. - С. 1326-1327.

9. Чернюк К.Ю., Мельникова Б. Я., Пивниц.чий К. К. Синтез проста-гландинов серии 2 из 12,52-ииклооктаднена // Биоорган.химия.

- 1981. - Т.7. - N.12. - С. 1866-1876.

10. Чернрк К.Ю.. Мельникова В.П., Писницкий К.К. Синтез проста-гла1!д1!Нового с.штона - энло-цис-б;тикло[з.з.о)окт-С-ен-2-ола из 2,и-1,Ь-циклооктааиеьа /> Ж.орган, хк-ии. - !Р82. - 'Г. 18.

- N. 3. - С.577-582.

11. Василька Л. Л., Мельникова В. И.. Иивь.ткий К.К. Стересспеии-фичссккй полный синтез 11-дезокснпростагландина гч с использованием 1,4- ^-присоединения, аниона аллилсульгоксида // Ж.обе.химии. - 1982. - 7.52. - N. П. - С.2651-26е,2.

12. Кудряшов С.А., Гелинг.Н.Г., Мельникова 6.И., Пивкпакий К.К. Антиагрегапионная активность некоторых синтетических проста-гландинор // бюлл.экак'Р.биот. мед. - 1982. - т.94. - к. П.

- С.7-9.

13. Мельникова Ь.И.. Пивниикпй К. К., К:дряшов С.А., Гелипг Н.Г., Синтез и а-:тиагрегаиионная активность (1-дезоксиппостациклина // Пиоорган.химия. - 1983. - Т.О. - N. 1. - С.115-117.

14. Пивниикич К.К. Успехи и перспективы развития исследований в области простагландинов // Вестник АНН СССР. - 1983. - N.2.

- С.22-27.

15. Кэчергинский Е.Б., Гшнар Е.Ю., Данилова Г.Л.. Мельникова В.И.. Пивницкай К.К. Изменение кислой желудочной секреции у крыс в ответ на внутривенное введение синтетических 11-лезоксианалогов простагландина Е| П Физиологич.ж/рнал. - 1983. - Т.69.

- N.2. - С. 237-241.

16. Данилова Г.А.. Мельникова В.И., Иизницкий К.К. Синтез стерео-химнчески индивидуальных 15-мэтил-11-дезоксчпростагландинов серии 1 // Хим.-фэрм.ж. - 1983. - Т.П. - N.3. - С.336-344.

17. Боброва Н.И.. Пивницкий К.К. Синтез 2-(6'-карбоксигексил)цикло-

иент-2-еи-1-она - простагландинового синтона - циклмзациеи 5-ок сидодекак-1,12-диовой кислоты // К.орган.химии. - i983. - Т.19.

- n.2. - С. 292-294.

.18, Лапицкая Л.А.. Манукина Т.А., Нозярачева А.Т., Шейнина Л.Г., Пивницкий К.К. Практичный синтез 2-(6'-метоксикарбонилгексил) -циклопент-2-ен-1-она - простагландинового синтона // X.орган, химии. - 1983. - Т. 19. - N.2. - C.294-'2S9.

19. Васильева Л.Л.. Мельникова В.И., Пивницкий К.К. Двухсгадийный синтез Функнионалн^ированного 1-оксибициклоГз.2.1]октана из 2-циклопентен-1 -она // К.орга''.химии. - 1983. - Т. 19. - N.3.

- С.661-662.

20. Васильев Л.Л.. Мельникова В.П., Гайнуллина Э.Т., Пивницкий К.К. Исследование регионаправленности реакции циклопентенонов с карбанионамн «еиилаллилсульфида, сульфоксида и сульфонэ // X.орган.хикли. - 1J83. - Т.19. - N.5. - С.941-951.

21. Mel'nikova V.I., Pivniteky К.К. The Мавз Spectra and the Structure of Prosta*îlandin E 9-Enol Triinethylsilyl Ethers // Biomed. Maps Spectrometry. -.1983. - V.10. - N.7. - P. 3S9-403.

22. Еядчечко M. A".. Мельникова .В.И., Пивницкий К.К. Синтез upocra-. гландниог. через вЛЗ-циклопростеновые кислоты. I. Синтез ÛB-

оксиаопрост-14-еиових кислот с использованием дифенилаллили-денсульфурана // К.об».химии. - 1984. - Т.54. - N.2. - С.444-455. .

23. Дядченко М.А.. Баслерова Ю.А., Григорьев А.Е., Мельникова В.И., Пивницкий Х.К. Синтез простагландинов через ЬЛЗ-циклопросте-новые кислоты, xi. Синтез П-дезоксипростагландинов Ei и эпокекдироааниеч и восстановлением 8,13-ииклоцрост-14-<2йовых

• кислот // Ж.оО*.химии. - 1984. - Т.54. - Н.4. - С.945-955.

24. Васильева П.Л.. Мельникова В.И., Пивницкий К.К. Яелочное эпок-сидчрованке вкнилс/льфона. Вилеление промехуточнвх в-пероксн-этилсульфонов // Я.орган.химии. - 1984. - Т.20. - н.З. -C.54Ô-551.

25. Васильева Л.J1.. Мельникова В.И., Пивницкий К.К. Конденсация аллилсульфбксндов с циклепентенонами в синтезе простагланди-нов. 1. Стереоспец#*ический полный синтез 11-дезоксипросТа-гландина Е» // ».орган.химии. - 1984. •■ Т.20. - N.4. - ■

С.690-704.

26. Марвальд Р.. ТайЯо-Ф., Мельникова В.И.. Шик Г.. Пивницкий К.К. Стереоконвергентный метод построения »-боковой цепи проста-гланпинов г использованием 1-гептина kjk СИ1. она II Ж.орган.

- 43 -

хииии. - t986. - Т.22. - N.fl. •• С. 1647-1656.

27. Дядченко М.А.. Мельникова В.П.. Пивницкий К.К. Ферментативный гидролиз рзмеыичсскогс 2-эндо.б-эьдо-диаиетоксн-цнс-биимкло-

[3.3.0)OKT?i¡a ТКаНЬй коралла Plexanrn homomalla ■ ыеТОД ПО-лучгнил хнралькых прос гап'анлинових синтоноз // К', cot. химии.

- IÖ36. • Т. 50. - N.9. - С. 2113-2100.

28. Dai.i lovn G.\., Mel'niKova V.l., ¡'ivnitsky K.K. Efficient Synthesis of (S/-5-HydroxyMPthy1-5ÍH)-furan-2-onp from D-Man-nitol H Tetr.Lettars. - 1Ö86. - V.27. - N.22. - P.2189-2490.

29. Theil F., Mahrwald R., Schick H., Mel'nikova V.l., V^sil eva Ii.L., Pivnitsky K.K. Synthesis of a Versatile ProKtjg] andin Intermediate by Ozanizatiun of endo-c is-Bicyclo I 2 . 3 . 0 ] tic t-b-ene-2-ol // J. für prakt.Chem. - 1C86. - B.328. -Н.Э. -S.430-4.V1.

30. Mahrwald R., Schick H., Vasil'eva L.L., Pivnitsky K.K. Construction of the Alkyl Side Chain of 11 -Deoxyprostaglandins Ujing 'lie Aide,' Reaction of Substituted Cyclopcntane Carbal-dehydes rfith Heptan-2-one /. J. für prakt.Chem. - 1987. -Я.329. - N.G. - S.1025-1030.

31. Djadchenko M.A., Pivnitsky K.K., Theil F.; Schick H. Enzymes in Organic Synthesis. Part 3, Synthesis of Enaniomerically Pure Prostaglandin Intermediates by Enzyme-catalysed Trans-esterif lr-ation of ( 1 SR, 2RS ,5SP., fiííS /-Dicyclo13. 3 , С/]octane-2,6-diol with Trichlorcethyl Acetate in an Organic Solvent // J. Cheai.Soc.Pe-bin Trans. I - 1989. - N.ll. - P.2001 -2002.

32. М.А.)1апицкая, В. И. Иельникоза. Л .Г. Воробьева. 3. А. Корзина, К. К. Пивницкий. Простой метод получения тетра^торобората TPHCi1■4-лиоксач)серебра из окиси серебра в водном растворе // ш.об;.химии. - 1990. - Т.60. - N.7. - С.1496-1498.

33. H.H.Боброва, Ю.В.Белослудцев. К.К.Пивницкий. Синтезы прос-таглани.ловых и лейкотриенсвых-Ст-синтонов через оомее промежуточное соединение II Ж.орган.химии. - J9R9. - Т.25.

- N. !0. - С. 2073-2080.

34. К.К.Пивнкикий. Л.Л.Васильева. Простаглачдииы - пути и успехи направленной модификации структуры // В книге: Целенаправленное изыскание Физиологически активных вевесг". Рига. Изд. "Знание". - 1989. - С.112-167.

35. A.c. 677359 СССР. Способ получения диоксаната боРФЮРЬДа серебра / К.К.Пивницкий, В.И.Мельникова. Л.Г.Воробьева, З.А. Керзина, М.А.Лапицкая.

36. A.c. 78042В СССР Способ получения энао-пис-6ицикло(з.з.о;ок-тен-6.-ола-2 / К. К. Пиениикий. К. Ю. Черыик, Б. И. Мельникова.

37. A.c. 78УГ10 СССР. Способ получения 2-/6-карбоые жси(этокси)-гексил/циклопент-2-она-1 / К.К.Пивницкий, Я.Ф.Фрейианис, Р.П. Бокалдере, II. А. Лапнцкая. В. А.Холодников, П. Г.Шейнина, Л.О.Лол А.Я.Лиепиня, А.Т.Иоздрачева.

38. A.c. 1334644 СССР. Способ получения 2-(G-карбоксигексил)-цик-лопент-2-ен-1-она /Г.И.Никишин, Е.К.Старостин, А.В.Александров. Н.Л.Боброва. К.К.Пибннг ий, В.П.Кривоногов, Г.А.Толсто

39. Способ расщепления рацемата (isR,2Rs,6sn,firs)-6immui0l3.3.0]-октан-2.6-дисла / Г.Инк, Ф.Тайль, М.Дядченко. К.К.Пнвшишнй.

- Ремение о выдаче патента ГДР по заявке 589272 и авторского свидетельства СССР по заявке 4723046/31-04 от 13,04,89.