Разработка новых методов синтеза аминопроизводных адамантана, замещённых в положение 2 или 5

Танкабекян, Назели Арсеновна

Разработка новых методов синтеза аминопроизводных адамантана, замещённых в положение 2 или 5 тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Танкабекян, Назели Арсеновна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Волгоград МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Разработка новых методов синтеза аминопроизводных адамантана, замещённых в положение 2 или 5»

Автореферат диссертации на тему "Разработка новых методов синтеза аминопроизводных адамантана, замещённых в положение 2 или 5"

На правах рукописи

Танкабекян Назели Арсеновна

РАЗРАБОТКА НОВЫХ МЕТОДОВ СИНТЕЗА АМИНОПРОИЗВОДНЫХ АДАМАНТАНА, ЗАМЕЩЁННЫХ В ПОЛОЖЕНИЕ 2 ИЛИ 5

02.00.03- Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

005543266

12 ДЕК 2013

Волгоград- 2013

005543266

Работа выполнена на кафедре «Технология органического " и нефтехимического синтеза» Волгоградского государственного технического университета.

Научный руководитель

доктор химических наук, профессор Попов Юрий Васильевич.

Официальные оппоненты:

Ведущая организация

Кошель Георгий Николаевич, доктор химических наук, профессор, Ярославский государственный технический университет, кафедра «Общая и физическая химия», профессор;

Брель Анатолий Кузьмич, доктор химических наук, профессор, Волгоградский государственный медицинский университет кафедра «Химия», заведующий кафедрой.

Институт органической химии им. Н.Д.Зелинского РАН, г. Москва.

Защита состоится 27 декабря 2013 в 11.00 на заседании диссертационного совета Д 212.028.01, созданного на базе Волгоградского государственного технического университета по адресу: 400005, г. Волгоград, пр. Ленина 28, ауд.209.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного технического университета.

Автореферат разослан « 25 » ноября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета.

кандидат химических наук /"" ДРябина Светлана Сергеевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Интерес к производным адамантана обусловлен их большой практической ценностью. Широкий ряд производных адамантана показал положительный результат на различные виды биологической активности. Многие производные адамантана, в частности, азотсодержащие производные обладают фармакологической активностью и используются в качестве противовирусных лекарственных препаратов, которые включены в реестр Минздрава РФ и производятся под различными торговыми названиями: «ремантадин», «мидантан», «адапромин» и др.

В то же время существует много синтетических сложностей, связанных с введением в молекулы веществ адамантильного фрагмента. Традиционные методы введения в структуру адамантильного радикала состоят или в непосредственном алкилировании субстратов адамантаном или его галогензамещенными производными в сильнокислых средах в условиях генерирования адамантильного катиона, или связано с многостадийностью синтеза и низким выходом целевых соединений.

Среди производных адамантана важное место занимают адамантилсодержащие аминопроизводные, замещённые в положение 2 адамантильной группы, в первую очередь представляющие интерес как синтоны для получения биологически-активных веществ.

В связи с этим приоритетным является поиск высокоселективных методов синтеза адамантилсодержащих аминопроизводных на основе адамантанона-2, непосредственно ведущих к получению практически ценных веществ.

Цель работы состоит в разработке новых эффективных методов синтеза аминопроизводных адамантана, замещенных в положение 2 или 5.

Для достижения цели работы предстояло решить следующие задачи1:

1. Исследовать реакции 5-бромадамантан-2-она со вторичными аминами.

2. Разработать методы получения 2-амино-2-цианоадамантана и его производных, изучить реакции их восстановления с целью получения 2-амино-2-аминометиладамантанов, а также исследовать их реакции с реактивами Гриньяра.

1 В постановке задач'работы и обсуждении результатов принимал участие к.х.н„ доцент Мохов В.М.

3. Изучить реакции кротоновой конденсации адамантанона-2 с нитрилами алифатических карбоновых кислот, ]^-фенилпиразолидоном и 2-метилхинолином.

4. Изучить реакции восстановления 2-адамантилиденацетонитрила и его производных с целью разработки метода получения замещённых 2-(2-амино)этиладамантанов.

Научная новизна. В результате выполненных исследований получены следующие научные результаты:

• Впервые обнаружена возможность получения производных 2-амино-2-цианоадамантана одностадийным методом из адамантанона-2, ацетонциангидрина и соответствующих аминов. Показано, что селективность реакции обусловлена протеканием ранее неизвестного взаимодействия адамантанона-2 с аминонитрилами, приводящего к образованию производных 2-амино-2-цианоадамантана.

• Впервые осуществлена реакция переаминирования 2-амино-2-цианоадамантана первичными и вторичными аминами.

• Обнаружено, что направленность реакции восстановления 2-амино-2-цианоадамантана и его производных алюмогидридом лития зависит от строения исходных аминонитрилов.

• Установлено, что реакции 2-алкиламино(диалкиламино)-2-цианоадамантанов с реактивами Гриньяра протекают с образованием производных 2-алкил(арил)-2-аминоадамантана вследствие реакции обмена цианогруппы на алкильную (арильную) группу.

Практическая ценность. Разработаны эффективные малостадийные методы синтеза 5->Т,>1-(диалкил)аминоадамантан-2-онов, производных 2-амино-2-цианоадамантана, адамантилсодержащих ненасыщенных нитрилов, позволяющие получать целевые продукты с высоким выходом в относительно мягких условиях. Показано, что дальнейшие превращения указанных веществ приводят к получению новых 2-аминопроизводных адамантана. У многих синтезированных соединений прогнозируется высокая противовирусная, антиневротическая, антиникотиновая,

антипаркинсоническая, ноотропная активность.

Апробация работы. Основные разделы работы обсуждались на Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии-2012», Всероссийской конференции по химической технологии с международным участием XT'12, Международной научно-практической конференции «Фундаментальная наука и технологии - перспективные разработки» (2,013г.), Международной научно-практической конференции «Наука и образование ХХ1в.» (2013г.), на 47(2010 г.), 48(2012 г.), 49(2013 г.) межвузовских научно-практических конференциях ВолгГТУ.

Публикация результатов. По теме диссертации опубликовано 15 работ, из них 8 научных статей в журналах, включенных в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций, 6 тезисов научных докладов. По результатам исследования получен 1 патент РФ. В базе данных Scopus зарегистрировано 5 публикаций.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 106 страницах, содержит 15 таблиц, состоит из введения, 3 глав, выводов и списка литературы, включающего 107 наименований.

В первой главе обобщены известные сведения о синтезе соединений, содержащих 2-адамантильный радикал, в частности аминокарбоновых кислот, а также различных аминопроизводных, обладающих ценными химическими и медико-фармакологическими свойствами. Во второй обсуждаются методы синтеза 5-Ы,№(диалкил)аминоадамантан-2-онов, производных 2-амино-2-цианоадамантана, адамантилсодержащих ненасыщенных нитрилов, позволяющие получать целевые продукты с высоким выходом в относительно мягких условиях. В третьей главе представлена экспериментальная часть.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

При идентификации синтезированных соединений и изучении их свойств были использованы следующие методы: ИК-, ЯМР'Н, масс-спектроскопия, элементный анализ.

СИНТЕЗ АМИНОПРОИЗВОДНЫХ АДАМАНТАНА, ЗАМЕЩЕННЫХ В ПОЛОЖЕНИЕ 2 ИЛИ 5 1 Синтез 5-1Ч,1Ч-(диалкил)аминоадамантан-2-онов

С целью направленного получения 5-НЫ-(диалкил)аминоадамантан-2-онов в качестве исходного реагента нами был взят 5-бромадамантан-2-он (II), и пиперидин, морфолин, пиперазин были использованы в качестве вторых реагентов. 5-Бромадамантан-2-он (И) получали по известной методике путем бромирования адамантанона-2 (I) в присутствии бромистого алюминия.

В результате проведённых работ нами разработан способ получения ранее неизвестных 5-М,М-диалкиламиноадамантан-2-онов (1Уа-в).

190-220°с

+ 2Л—Н

Вг

+2К Н ' + ЯН*НВг

Ш(а-в) 1У(а-в) У(а-в)

Я =

"О

(а), (в).

Выход данных продуктов после выделения составляет 51-54%.

Как показали проведенные исследования, оптимальным условием проведения реакции является ее осуществление в среде избытка вторичных аминов при мольном соотношении 5-бромадамантан-2-он: вторичный амин 1:3-^4. Меньший избыток вторичных аминов приводил к некоторому снижению выхода целевых продуктов за счет неполной конверсии 5-бромадамантан-2-она. Дальнейшее увеличение избытка вторичных аминов не влияло на выход целевых продуктов (1Уа-в). Оптимальной температурой реакции является 190-220°С.

2 Синтез 2-амино-2-цианоадамантана и его производных 2.1 Реакции циангидрина адамантанона-2 с аминами и гидразинами Удобными исходными реагентами для получения аминов и аминокислот адамантана являются соответствующие а-аминонитрилы. В качестве исходного реагента, применяемого при получении нитрилов а-аминокислот адамантана, нами использовался циангидрин адамантанона, который был получен по реакции адамантанона-2 (I) с ацетонциангидрином в присутствии карбоната калия, способствующего распаду исходного циангидрина и переносу цианогруппы.

■р он

/ --—

~J~~CH t=10-15 мин VI

к2со3

мин

VII

Выход продукта VII составлял 90-92%, его свойства соответствовали литературным данным.

Нами впервые разработан метод синтеза производных 2-амино-2-цианоадамантана и 2-гидразино-2-цианоадамантана по реакции циангидрина адамантанона (VII) с аминами и гидразинами VIII(a-o).

R=H: R,=H (а), СН3 (б), R=CH3, R,= СН3 (в), R=H, R,= СН2СН2ОН (г), СН2СН2СН2ОН (д), CH2CH2NH2(e), СН2С6Н5 (ж), Ш2(з),

NHC6H5 (и);

Взаимодействие циангидрина адамантанона-2 с водным раствором аммиака осуществлялось в среде этанола в запаянной ампуле при 40°С в течение 8 часов. Реакция его с аминами VIII (б,в) проводилась путём взаимодействия соединения VII с растворами этих веществ в этаноле и выдерживании реакционной массы при комнатной температуре в течение 2472 часов. Взаимодействие циангидрина адамантанона-2 с аминопроизводными VIII (г-о) проводилось при их 2 - 4-х кратном избытке по отношению к соединению VII в среде этанола при комнатной температуре в течение 24-48 часов или кипячении реакционной смеси в течение 4-8 часов.

В процессе разработки метода синтеза производных 2-амино(гидразино)-2-цианоадамантанов IX (а-о) обнаружена высокая чувствительность протекания реакций от основности аминов и гидразинов (VIIIa-о). Так, вторичные амины (VIIIa-о), обладающие наибольшей основностью легко вступают во взаимодействие с циангидрином адамантанона-2, в то время как низкоосновные производные анилина,

VII

VIII (а-о)

IX (а-о)

02N

например пара-толуидин, в аналогичных условиях не вступают в реакцию даже при длительном кипячении в среде этанола.

2/?еот.-бутиламин, диэтиламин, дибутиламин в данных условиях также не вступают в реакцию с VII или образуют продукты с незначительным выходом, что можно объяснить стерическими препятствиями, создаваемыми заместителями у аминогруппы. С другой стороны, амины VIII (и-о), имеющие у аминогруппы заместители, замкнутые в цикл и не допускающие свободного вращения алкильных групп у атома азота, реагируют с соединением VII, образуя целевые продукты с выходом 62-76%.

2.2 Реакции иминов адамантанона-2 с ацетонциангидрииом Как показано нами ранее (2.1) ароматические амины не вступают в реакцию с циангидрином адамантанона, что ограничивает разработанный метод синтеза производных 2-амино-(гидразино)-2-цианоадамантана использованием для этих целей только алифатических аминов или алкил(арил) замещенных гидразинов. В связи с этим нами разработан иной метод синтеза 2-фениламино-2-цианоадамантана и его производных XII (а-д), которые могут являться синтонами для получения ряда производных адамантана. Синтез ХП(а-д) проводили по схеме: 0 H,N.

Н3С

XI (а-д) +

X (а-д) ОН К2С03

XI (а-д)

НЯС CN -СН3СОСН3/

.CN

= Н: R2 = Н (а), Ме (б), ОМе (в), Вг (г); R'=NH2,R2=H(4).

XII (а-д)

Взаимодействие адамантанона-2 (I) с анилином Х(а) или его производными X (б-д): п-толуидином, п-анизидйном, п-броманилином, о-фенилендиамином проводили при мольном соотношении I : Х(а-д) равном 1:1,04-1,25 в среде кипящего толуола и присутствии толуолсульфокислоты в течение 1,5-3 часа до прекращения выделения реакционной воды. Выходы кетиминов (XI а-д) составляют 81 -90%.

Взаимодействие (XI а-д) с ацетонциангидрином проводилось при мольных соотношениях реагентов 1:3-4 соответственно, в присутствии каталитических количеств карбоната калия при 60-80°С в течение 15-30 минут. Об окончании реакции судили по прекращению отгонки образующегося в ходе реакции ацетона. Очистка продуктов реакции осуществлялась перекристаллизацией из этанола. Выходы XII (а-д) достигали 98%.

Разработанный нами метод был успешно применён для синтеза ароматических аминов, содержащих в своем составе стерически затрудненные конденсированные бензольные или гетероароматические кольца.

VI ХИ(е,ж)

Х=СН (е)^(ж)

Соединения XI (е,ж) после очистки вакуумной перегонкой получены с выходом 73-75%.' Взаимодействие XI (е,ж) с ацетонциангидрином (VI) проводилось в условиях, аналогичным синтезам (XI а-д). Об окончании реакции судили по прекращению отгонки образовавшегося ацетона. Выходы (XII е,ж) составляли 91-98%.

2.3 Разработка одностадийного метода синтеза производных 2-амино-2-

цианоадамантана

Разработанные ранее способы получения адамантилсодержащих аминонитрилов на основе реакции циангидрина адамантанона-2 с аммиаком, первичными и вторичными аминами, а также взаимодействия соответствующих адамантилениминов с ацетонциангидрином требует получения в качестве промежуточных веществ циангидрина или иминов адамантанона-2.

Для преодоления этих синтетических осложнений нами впервые была

предпринята попытка получения адамантилсодержащих аминонитрилов в

одну стадию с использованием в качестве реагентов одновременно

адамантанона-2, аминов различного строения и ацетонциангидрина. Реакция

протекает при мольном соотношении реагентов 1:1,5:2 соответственно, при

этом образование 2-амино-2-цианоадамантанов по схеме:

но

СК К2С03

ы-

'СЫ + у + Н20

УШ(г,к,м,н,п)

/X/

1Х(г,к,м,н,п)

К=Н(К,= -СН2СН2ОН(г)Д

-О^О00-

вероятно протекает следующим образом: на первой стадии в результате взаимодействия алкил(арил) или циклоалкиламинов с ацетонциангидрином образуются а-аминонитрилы, а на второй стадии а-аминонитрилы вступают в реакцию с адамантаноном-2 с образованием производных 2-амино-2-цианоадамантанов.

Для подтверждения этой гипотезы нами специально были синтезированы а-аминонитрилы ХШ(м,к,р) по реакции ацетонциангидрина с аминами УШ(м,к,р):

но

д.

•Н +

CN +Н,0

УШ(м,к,р)

1ШЯ, =

(м),К=Н, Я;

ХШ(м,к,р) (к), СН2С6Н5 (р).

По данной реакции выходы соединений ХШ(м,к,р) составляли 7088%, свойства известных соединений соответствуют литературным данным.

Далее а-аминонитрилы XIII (м,к,р) вводились в реакцию с адамантаноном-2:

см

к2со3

х(м,к,р)

Х1П(м,к,р)

КЖ-г

(к), СН2С6Н5 (р).

Вероятный механизм данной реакции можно представить схемой, имеющей аналогии с механизмом реакции Штрекера:

При этом нами было установлено, что при температуре реакционной массы 80-100°С в небольшом избытке аминов ХШ(м,к,р) в течение 2-3 часов образуются соответствующие 2-амино-2-цианоадамантаны 1Х(м,к,р) с выходом 68-90%.

Нами впервые обнаружена реакция обмена аминогрупп в производных 2-амино-2-цианоадамантана, которая может быть использована, как удобный метод получения данного класса веществ. Синтез 2-(алкил)амино-2-цианоадамантанов по реакции переаминирования до настоящего времени в литературе не описан. С целью разработки альтернативного метода получения производных 2-(Ы,К-диалкил)амино-2-цианоадамантанов нами была изучена реакция переаминирования на примере взаимодействия 2-амино-2-цианоадамантана 1Ха с первичными и вторичными аминами алифатического и алициклического ряда.

е „о

2.4 Переаминирование а-аминонитрилов

2-Амино-2-цианоадамантан (1Ха) был синтезирован нами • из

адамантанона-2 (I) и ацетонциагидрина (VI) в насыщенном аммиаком

растворе пропанола-2 в одну стадию по разработанной нами ранее реакции:

мн,

НО СЫ+ НН3

н2о

1Х(а)

Полученное соединение очищалось перекристаллизацией, строение а-аминонитрила XV подтверждено методом масс-спектрометрии, свойства соответствуют литературным данным. На основе 2-амино-2-цианоадамантана 1Ха нами был разработан метод синтеза его Ы-алкилированных производных 1Х(д,к,н) по реакции переаминирования, которую можно представить следующей схемой:

к,

1Х(а) У1И(д,к,н) Я=Н, К1=(СН2)3ОН(дХ

1Х(д,к,н) (к),

Реакции нитрила 1Ха с первичными и вторичными аминами VIII(д,к,н) (аминопропанол, циклогексиламин, морфолин) проводились в отсутствии растворителя при нагревании смеси реагентов в соотношении 1:1.1-1.5 до 80-100°С (в зависимости от структуры алкиламинов) в присутствии каталитического количества К2СОз. Время завершения реакции, в этом случае, определяется прекращением интенсивного выделения аммиака. Выходы продуктов реакции 1Х(д,к,н) после выделения как правило составляли 65-80%.

Механизм реакции переаминирования 2-амино-2-цианоадамантана, на наш взгляд, можно описать следующей схемой, рассматривая цианид-анион в качестве промежуточной уходящей группы:

Возможность отщепления цианогруппы может быть объяснена

образованием катиона иммония, стабилизированного неподелённой

электронной парой у атома азота, что в свою очередь также препятствует

перегруппировке данного 2-замещённого катиона в 1-адамантилкарбкатион.

Опираясь на ранее полученные данные по синтезу производных 2-

амино-2-цианоадамантанов (см. раздел 2.1) нами впервые удалось

осуществить одностадийную трёхкомпонентную реакцию получения

производных 2-амино-2-цианоадамантанов 1Х(г,о) из адамантанона-2, 2-

амино-2-цианопропана и аминов УШ(г,о), которая проводилась по схеме:

УШ(г,0) 1Х(г,о)

К-П, -(СН2)2ОН (г), ЯП,--СН2СН2ЫНСН2СН2- (о).

Данная схема получения 2-амино-2-цианоадамантанов 1Х(г,о) предполагает их образование в две стадии:

на первой стадии в результате взаимодействия аминов УШ(г,о) с 2-аминоцианопропаном образуются а-аминонитрилы:

—-Г

/-Я + А * I

УШ(г,о) ХШ(г,о)

во второй стадии а-аминонитрилы ХШ(г,о) по ранее предложенной нами схеме (см. раздел 2.4) вступают в реакцию с адамантаноном-2:

•С*

Взаимодействие между адамантаноном-2, 2-амино-2-дианопропаном и аминами УШ(г,о) проводилось без растворителя, в присутствии каталитического количества карбоната калия при нагревании до 60-80°С при мольном соотношении исходных реагентов 1:1-1,5:2 в течение 7-8 часов. Реакция сопровождалась выделением аммиака и отгонкой образующегося ацетона, при этом выход соединений 1Х(г,о) составляет 57-79%.

2.5 Синтез 2-адамантилсодержащих аминов на основе производных 2-амино-2-цианоадамантана 2.5.1 Реакции восстановления производных 2-амино-2-цианоадамантана Одним из доступных классов веществ для синтеза 2-К-алкил(Ы,Ы-диалкил)-2-аминометиладамантанов являются соответствующие

адамантилсодержащие аминонитрилы, методы получения которых описаны нами в разделах 2.1-2.4.

Как оказалось, 2-амино-2-цианоадамантан (1Ха) и диметиламино-2-цианоадамантан (1X6) в среде тетрагидрофурана в условиях интенсивного перемешивания в течение 2,5-5 часов с выходом соответственно 68% и 80% восстанавливаются 1лА1Н4 в диамины Х1У(а,б).

В тоже время взаимодействие с ЫАШд аминонитрилов 1Х(к,м,н,с) и ХП(а,в), имеющих объемные заместители у атома азота не приводит к восстановлению нитрильной группы. В этом случае в аналогичных условиях образуются исключительно 2-Н,Кт-диалкил(Ы-арил)аминоадамантаны XVI (а-е) с выходом 70-93%:

1Х(а,б)

Х1У(а,6)

Я = -Ш2(а),-К(СН3)2(б).

.к

Д1

[LiAlH41.Tr

к.

к2

'СЫ

-УСЫ

IX (к,м,н,с), XII (а,в) XV (а-е)

Я, = Н, Н1Ч-<^) (1Хк, ХУа)

Яг^ О (1Хм, ХУ6) Г? (1Хн, ХУг

К, = Н, Я2= (ХПа, XVд), ШЧ ОМе(ХПв, ХУе).

л, XVг).

Особый характер восстановления аминонитрилов IX (к,м,н,с), ХП(а,в) объясняется, по-видимому, в первую очередь стерическими препятствиями, создаваемыми адамантильным радикалом и алкильными группами у атома азота, препятствующим атаке нитрильной группы комплексом алюмогидрида лития с ТГФ, что делает предпочтительной реакцию обмена цианогруппы на . гидрид-анион.

Вероятно, механизм данной реакции децианирования схож с ранее предположенным нами механизмом реакции переаминирования, при этом уходящая группа (цианид-анион) связывается с катионом лития.

2.5.2 Реакции 2-алкиламино(диалкиламино)-2-цианоадамантанов с

С целью синтеза производных адамантана, содержащих как алкиламино-, так и кетогруппу в положении 2, нами были изучены реакции стерически затрудненных а-аминонитрилов таких как 2-циано-2-М-пиперидиноадамантан 1Х(м) и 2-циано-2-М-морфолиноадамантан 1Х(н) с реактивами Гриньяра: метилмагнийиодидом, этилмагнийбромидом, аллилмагнийхлоридом.

Реакции проводили в среде тетрагидрофурана при мольных соотношениях реагентов, равном 1:1.5-2 соответственно, при температуре 30-45°С и перемешивании в течение 3-5 часов.

Однако вместо ожидаемых 2-ацил-2-(1\т,>Т-диалкил)аминоадамантанов были выделены 2-алкил-2-(ТМ,К-диалкил)аминоадамантаны XVI (а-ж).

реактивами Гриньяра

я.

г=п

1. ЯМгИа!

Г1М

2. Н,0, Н+

IX (м,н)

ЯМ§На1

-М6(С>0На1 ¿-С^У к^Х ХУ1(а-ж)

х= -СН2-, И=СН3 (а), С2Н5 (б), -СН2-СН=СН, (в); -/~Л (^.-СНг-^Л (д), Х= -О-, Я=СН3 (е), С,Н5(ж). ^^ х=/

Выход полученных продуктов ХУ1(а-ж) составляет 57-78%.

Такое поведение 2-циано-2-№пиперидиноадамантана и 2-циано-2-1^-морфолиноадамантана в реакциях с реактивами Гриньяра можно объяснить исходя из следующих предпосылок:

Во-первых, нитрильная труппа относится к наименее реакционноспособным при взаимодействии с реактивами Гриньяра. По-видимому, это обстоятельство сводит к минимуму не только возможность присоединения второй молекулы реактива Гриньяра к промежуточному аддукту, но и препятствует самому присоединению алкилмагнийгалогенида по нитрильной группе в случае стерически затрудненных нитрилов, таких как 2-циано-2-М-пиперидиноадамантан и 2-циано-2-Ы-морфолиноадамантан. Во вторых, протекание реакции децианирования при взаимодействии реактивов Гриньяра с адамантилсодержащими аминонитрилами можно рассматривать, как косвенное подтверждение рассмотренного в разделе 2.4 механизма, протекающего с образованием в среде полярных растворителей резонансной структуры (цианида иммония). Цианид иммония способен диссоциировать на катион с делокализованным зарядом и цианид-анион, который связывается с атомом магния, имеющим частичный положительный заряд.

Таким образом, впервые обнаружено протекание селективной реакции обмена цианогруппы адамантилсодержащих аминонитрилов в реакциях с реактивами Гриньяра на алкильный (арильный) радикал. Разработан способ синтеза 1\;-замещённых производных 2-аминоадамантана, заключающийся во

взаимодействии 2-алкиламино(диалкиламино)-2-цианоадамантанов с реактивами Гриньяра.

2.5.3 Реакции адамантанона-2 с азотсодержащими метиленактивными

соединениями

Известно, что удобным методом введения боковой углеродной цепи в положение 2 адамантильной группы являются реакции конденсаций адамантанона-2 с метиленактивными соединениями. Нами осуществлены реакции адамантанона-2 с нитрилами алифатических карбоновых кислот, а также изучено взаимодействие с некоторыми гетероциклическими СН-кислотами, такими как 3-метил-№фенилпиразолидин-5-он и 2-метилхинолин.

В литературе показано, что взаимодействие адамантанона-2 с ацетонитрилом в присутствии гидроксида калия и 18-краун-6 в качестве сорастворителя приводит к получению непредельного нитрила, а в присутствии гидрида натрия в диметилсульфоксиде - к получению (2-гидрокси)-2-адамантилацетонитрила.

Проведённая нами оптимизация условий данного синтеза позволила упростить и удешевить получение целевого продукта. В частности, в качестве сорастворителя для гидроксида калия вместо эфира 18-краун-6 был использован диметилсульфоксид. Несмотря на отсутствие краун-эфира за 4 часа нами был достигнут выход 2-адамантилиденацетонитрила (XX а), близкий к количественному. Реакция, проведенная в отсутствие ДМСО также оказалась успешной, однако выход продукта (XX а) за время реакции 6 часов составил около 70% (остальное - непрореагировавший адамантанон-2).

Замена гидроксида калия на гидроксид натрия в присутствии ДМСО позволила провести реакцию адамантанона-2 с ацетонитрилом, однако в этом случае не удалось добиться количественных выходов целевого нитрила ХУШ(а). Наконец, проведение конденсации в присутствии гидроксида натрия и отсутствии диметилсульфоксида показало худший результат, выходы целевого нитрила ХХа не превышали 30-40%. Однако следует отметить, что низкий выход в данном синтезе не несёт существенного характера вследствие возможности полной регенерации непрореагировавшего адамантанона-2 и относительной дешевизны остальных реагентов.

Я=Н(а), СН3(б), С2Н5(в).

Усовершенствованный метод оказался пригоден и для синтеза других адамантилсодержащих непредельных нитрилов аналогичного строения. В частности, получен продукт конденсации адамантанона-2 с пропионитрилом ХУНб и бутиронйтрилом ХУПв с выходами продуктов XVIII (б,в) 65-70%.

Соединения ХУШ(а,в), как оказалось, восстанавливаются 1лА1Н4 в соответствие со схемой:

XVIII (а,в) Я=Н(а), С2Н5(в). Х1Х(а,в) ХХ(а,в)

Реакцию проводили в среде тетрагидрофурана при температуре 65 °С в течение 7-8 часов. В результате чего была получена смесь продуктов, состоящая из Х1Х(а,в) и ХХ(а,в). При этом в случае ХУШа общий выход составляет 68%, а соотношение продуктов 7:3. Для ХХУШв при общем выходе 65% соотношение продуктов составляет 1:1.

Продукты реакции ХХ1(а,в) и ХХИ(а,в) очищались перегонкой в вакууме и представляли собой бесцветные прозрачные жидкости. Строение и соотношение полученных продуктов подтверждены методами хромато-масс спектрометрии.

Образование непредельных аминов ХХ(а,в), вероятно, связано со стерическим влиянием адамантильной группы, препятствующей присоединению гидридов металлов к а,р-ненасыщенным нитрилам,., хотя полное восстановление гомологов акрилонитрила алюмогидридом лития широко описано в литературе. Тем не менее, все синтезированные амины представляют интерес для дальнейшего изучения их вероятной фармакологической активности.

Помимо нитрилов алифатических производных карбоновых кислот существует ряд соединений, обладающих подвижными протонами у атома углерода. В качестве одного из таких веществ был взят З-метил-М-

фенилпиразолидин-5-он XXI, конденсация с адамантаноном-2 которого осуществлялась сначала в присутствии толуолсульфокислоты в среде толуола с азеотропной отгонкой реакционной воды. Таким способом удалось получить требуемый продукт конденсации XXII с выходом около 60%. Однако далее нами показано, что данные соединения способны вступать во взаимодействие без растворителя и катализатора, при температуре выше 120°С, причём выход целевого продукта XXII при этом повышается до 90%.

нзс\_

О XXI /-^У XXII

Строение продукта XXIV подтверждено ЯМР'Н -спектроскопией. Так, в спектре данного соединения отсутствует сигнал протонов группы СН2 исходного гетероцикла, присутствуют сигналы адамантильной и фенильной групп.

В качестве исходного метиленактивного соединения был также использован 2-метилхинолин XXIII, который вводили в реакцию с адамантаноном-2 по схеме:

В связи с относительно низкой СН-кислотностью СНз-группы в 2-метилхинолине реакцию проводили в жестких условиях: при температуре 140-150°С в массе исходных веществ в течение 7-8 часов. В качестве катализатора использовали толуолсульфокислоту. Выход XXIV не превышал 50%.

3. Прогноз вероятной фармакологической активности соединений и выбор объектов синтеза

Для направленного получения адамантилсодержащих соединений нами осуществлён внеэкспериментальный прогноз вероятной биологической активности ряда производных адамантана, замещённых в положение 2 или 5.

В качестве объектов прогноза были взяты производные адамантана, замещённые в положение 2 или 5, строение которых имеет сходство с используемыми адамантилсодержащими фармакологическими препаратами.

В частности, была спрогнозирована активность 2-монозамещённых й 2,2-дизамещённых аминопроизводных адамантана, а также вероятных полупродуктов при их получении. По проведённому прогнозу можно сделать следующие выводы.

Как показал прогноз, выполненный с помощью программы Pass, производные 2-амино- и 2-фениламино-2-аминометиладамантана могут обладать разнообразными видами активностей с вероятностью 80-90%: антиневротической, антиникотиновой, антипаркинсонической,

антидиарейной, аритмогенной, антивирусной, антиневротоксичной, могут применяться для лечения острых неврологических расстройств, способны проявлять антиалкогольную, антигипертоническую, ноотропную активности. С другой стороны, чрезвычайный интерес могут проявлять 5-N.N-диалкиламиноадамантан-2-оны. Например, 5-пиперазиноадамантан-2-он показал вероятность проявления жаропонижающей, иммуностимулирующей, антигриппозной активности, кроме этого прогнозируется широкий спектр антипаркинсонической активности, как снижающей тремор, так и ригидность.

Прогнозировалась также фармакологическаяой активность 2-адамантилэтиламинов. Показано, что они проявляют свойства стимуляторов выброса допамина, ноотропные и психотропные свойства.

Введение алкильных радикалов в молекулу 2-адамантилэтиламинов приводит к появлению ноотропной и неопиоидной анальгетической активности.

Также нами был проведен прогноз некоторых полупродуктов, таких как 2-амино-2-цианоадамантан и его производные, которые способны проявлять антиневротическую активность, стимуляцию отвыкания от курения, причём производные гидразина помимо этого проявляют высокую вероятность ингибировать трансаминазу, декарбоксилазу, нитрилазу целого ряда аминокислот и других активных веществ).

Согласно прогнозу фармакологической активности 2-алкил-2-аминоадамантаны проявляют вероятность проявления активности в области лечения сердечно-сосудистых заболеваний, стимулирует отвыкание от курения. Интересно, что удаление алкильной группы из молекулы 2-алкил-2-аминоадамантанов приводит к исчезновению данных видов активности.

С целью сравнения прогнозируемой фармакологической активности синтезированных соединений с известными аналогами, нами была спрогнозирована активность препаратов «ремантадин», «адапромин», «мидантан» и «кемантан». Найдено, что прогноз активности синтезированных нами соединений очень близок к вероятности проявления активности указанных препаратов и находится в пределах 0.8-0.9.

Из проведённого скрининга можно сделать вывод о перспективности разработки методов синтеза рассмотренных соединений. Особый интерес представляют 5-М,М-(диалкил)аминоадамантан-2-оиы и 2-алкил-2-Ы,Ы-(диалкил)аминоадамантаны.

Выводы

1. Разработаны эффективные малостадийные методы синтеза 5-(М,]Ч-диалкил)аминоадамантан-2-онов, производных 2-амино-2-цианоадамантана и 2-адамантилиденацетонитрила, 2-алкил-2-М,М-(диалкил)аминоадамантанов, 2-аминоалкиладамантанов, 2-(М,1Ч-диалкил)аминоадамантанов.

2. Впервые обнаружена возможность взаимодействия адамантанона-2 с. а-аминонитрилами с образованием производных 2-амино-2-цианоадамантана, на основании чего разработан одностадийный способ получения данных соединений из адамантанона-2, аминов и ацетонциангидрина.

3. Найдено, что при взаимодействии 2-амино-2-цианоадамантана с первичными и вторичными аминами протекает реакция переаминирования.

4. Показано, что направленность реакции восстановления 2-амино-2-цианоадамантана и его производных алюмогидридом лития зависит от строения исходных аминонитрилов: восстановление нитрильной группы возможно лишь в присутствии заместителей у аминогруппы. Установлено, что в случае стерически-затрудненных аминонитрилов протекает восстановительное децианирование с образованием производных 2-аминоадамантана.

5. Обнаружено, что реакции 2-1Ч,М-(диалкиламино)-2-цианоадамантанов с реактивами Гриньяра также приводят к образованию производных 2-алкил(арил)-2-аминоадамантана вследствие реакции обмена цианогруппы на алкильную (арильную) группу.

6. Найдено, что синтезированные производные 2- иди 5-аминоадамантана способны проявлять противовирусную, ноотропную, антипаркинсоническую и другие типы активностей. Особо перспективными являются экспериментальные исследования фармакологической активности 5-(]Ч,К-диалкил)аминоадамантан-2-онов и производных 2-алкил-2-^,Ы-диалкил)аминоадамантанов.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Попов, Ю.В. Одностадийный метод получения ос-аминонитрилов / В.М. Мохов, Ю.В. Попов, H.A. Танкабекян // Журнал органической химии. - 2013. - Т.

49, №8. -С. 1153-1156.

2. Танкабекян, H.A. Реакция 2-(Н,Ы-диалкил)амИно-2-

адамантанкарбонитрилов с реактивами Гриньяра/ H.A. Танкабекян, Ю.В. Попов, В.М, Мохов // Журнал общей химии. - 2013. - Т. 83, № 10. - С. 1749-1750.

3. Синтез 2-амино-2-цианоадамантана и его производных / Ю.В. Попов, В.М. Мохов, H.A. Танкабекян, О.Ю. Сафронова // Журнал прикладной химии. -

2012. - Т. 85, вып. 9. - С. 1474-1481.

4. Попов, Ю.В. Изучение реакции конденсации адамантанона-2 с

метиленактивными соединениями / Ю.В. Попов, В.М. Мохов, H.A. Танкабекян // Журнал прикладной химии. - 2013. - Т. 86, вып. 3 . - С. 435-440.

5. Танкабекян, H.A. Алкилирование насыщенных азотсодержащих гетероциклов 1-бром-4-оксоадамантаном / H.A. Танкабекян, В.М. Мохов, Ю.В. Попов//Журнал прикладной химии. - 2013.-Т. 86, №7. - С. 1156-1157.

6. О реакции конденсации адамантанона-2 с некоторыми метиленактивными соединениями / Ю.В. Попов, В.М. Мохов, H.A. Танкабекян, Э.Ю. Узаков // Изв. ВолгГТУ. Серия "Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов". Вып. 8 : межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ. -Волгоград, 2011.2. - С. 29-32.

7. Мохов, В.М. Одностадийный синтез производных 2-аминоадамантан-2-карбонитрила / В.М. Мохов, Ю.В. Попов, H.A. Танкабекян // Известия ВолгГТУ. Серия "Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов ". Вып. 10 : межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ. - Волгоград, 2013. - № 4 (107).-С. 71-74.

8. Попов, Ю.В. Реакция 2-адамантилиденацетонитрила с реактивами Гриньяра / Ю.В. Попов, В.М. Мохов, H.A. Танкабекян // Известия ВолгГ'ГУ. Серия "Химия и технология элементооргалических мономеров и полимерных материалов ". Вып. 10 : межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ. - Волгоград, 2013. - № 4 (107). - С. 7476.

9. Пат. 2484083 РФ, МПК С07С209/28, С07С211/36. Способ получения 2-аминометилалкил(арил)аминоадамантанов / Ю.В. Попов, В.М. Мохов, H.A. Танкабекян; ВолгГТУ. - 2013.

10. Попов, Ю.В. Восстановление адамантилсодержащих аминонитрилов / Ю.В. Попов, В.М. Мохов, H.A. Танкабекян // Химическая технология : сб. тез. докл. IV всерос. конф. по хим. технол., всерос. молод, конф. по хим. технол., всерос. шк. по хим. технол. для мол. уч. и спец. (18-23 марта 2012) : Технология органических веществ и лекарственных средств. Нефтехимия и химическая переработка альтернативного сырья / РАН, РФФИ, ВолгГТУ, Ин-т физ.-техи. проблем Севера им. В.П. Ларионова СО РАН. - М., 2012. - С. 74-75.

11. Попов, Ю.В, О реакции конденсации адамантанона-2 с некоторыми метипенактивными соединениями / Ю.В. Попов, В.М. Мохов, H.A. Танкабекян // Химическая технология : сб. тез. докл. IV всерос. конф. по хим. технол., всерос. молод, конф. по хим. технол., всерос. шк. по хим. технол. для мол. уч. и спец. (1823 марта 2012) : Технология органических веществ и лекарственных средств. Нефтехимия и химическая переработка альтернативного сырья / РАН, РФФИ, ВолгГТУ, Ин-т физ.-техн. проблем Севера им. В.П. Ларионова СО РАН. - М„ 2012. - С. 75-77.

12. Синтез производных 2-Ы-анилино-2-цианоадамантана / Ю.В. Попов, В.М. Мохов, H.A. Танкабекян, О.Ю. Сафронова, В.А. Рогачева, Буй Фук Чан // Химическая технология и биотехнология новых материалов и продуктов : тез. докл. IV междунар. конф. Российского химического общества им. Д.И. Менделеева. В 2 т. Т. 2 / РХТУ им. Д.И. Менделеева, ИФХЭ им. А.Н. Фрумкина РАН.-М„ 2012.-С. 144-145.

13. Попов, Ю.В. Усовершенствованный метод получения адамантилсодержащих непредельных соединений / Ю.В. Попов, В.М. Мохов, H.A. Танкабекян // Наукоёмкие химические технологии - 2012 : тез. докл. XIV междунар. науч.-техн. конф. с элементами науч. школы для молодёжи, Тула -

Ясная Поляна - Куликово Поле, 21-25 мая 2012 г. / РХО им. Д.И. Менделеева, ТГПУ им. JI.H. Толстого, МИТХТ им. Д.И. Менделеева. - М., 2012. - С. 235.

14. Танкабекян, Н.А. Одностадийный синтез производных 2-амино-2-цианоадамантана с использованием адамантанона-2 / Н.А. Танкабекян, Ю.В. Попов, В.М. Мохов // Фундаментальная наука и технологии - перспективные разработки = Fundamental science and technology - promising developments : матер, междунар. науч.-пракг. конф. (Москва, 22-23 мая 2013 г.). Т. 2 / spc Academic. -North Charleston (SC, USA), 2013. - C. 225-226.

15. Попов, Ю.В. Синтез производных адамантана / Ю.В. Попов, Н.А. Танкабекян // Наука и образование XXI века : сб. ст. междунар. науч.-практ. конф., г. Уфа, 31 мая 2013 г. В 5 ч. Ч. 4 / Башкирский гос. ун-т. - Уфа, 2013. - С. 24-27.

Подписано в печать 2А. ¿1. 2013 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать трафаретная. Печ. л.1,0 . Тираж ¿00. экз. Заказ № 792.

Типография ИУНЛ Волгоградского государственного технического университета. 400005,г. Волгоград, просп. им. В.И. Ленина, 28, корп. №7.

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Танкабекян, Назели Арсеновна, Волгоград

Министерство образования и науки Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный технический университет»

На правах рукописи

04201455647

Танкабекян Назели Арсеновна

РАЗРАБОТКА НОВЫХ МЕТОДОВ СИНТЕЗА АМИНОПРОИЗВОДНЫХ АДАМАНТАНА, ЗАМЕЩЕННЫХ В

ПОЛОЖЕНИЕ 2 ИЛИ 5

02.00.03- Органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Попов Юрий Васильевич

Содержание

стр 4

Введение

1. Литературный обзор 7

1.1. Реакции адамантанона-2, приводящие к образованию азотсодержащих 8 соединений

1.2 Реакции адамантанона-2, приводящие к образованию галогенсодержащих 14 соединений

1.3 Реакции адамантанона-2, приводящие к образованию кислородсодержащих

соединений 17

1.4 Реакции адамантангона-2, приводящие к образованию серосодержащих соединений 24

1.5 Реакции адамантанона-2, приводящие к образованию кремнийсодержащих соединений 27

1.6 Адамантанон-2 в реакциях с СН-кислотами 2 8 1.7. Реакции адамантанона-2, приводящие к получению дегидроадамантанов

1.8 Основные направления практического использования углеводородов ряда 30 адамантана и их производных

2. Обсуждение результатов 3 6

2.1 Синтез 5-КДЧ-(диалкил)аминоадаманшн-2-онов 3 6

2.2. Синтез 2-амино-2-цианоадамантана и его производных 3 9

2.2.1 Реакции циангидрина адамантанона-2 с аминами и гидразинами 40

2.2.2 Реакции иминов адамантанона-2 с ацетонциангидрином 42

2.3 Разработка одностадийного метода синтеза 2-амино-2-цианоадамантанов 5 0

2.4 Переаминирование 2-амино-2-цианоадаманганов первичными и вторичными аминами 52

2.5 Синтез 2-адамантилсодержащих аминов на основе производных 2-амино-2-цианоадамантана 5 5 2.5.1 Реакции восстановления производных 2-амино-2-цианоадамантана 5 6

2.5.2 Реакции 2-алкиламино(диалкиламино)-2-цианоадамантанов с реактивами Гриньяра. 60

2.5.3 Реакции адамантанона-2 с азотсодержащими метиленактивными соединениями 64 2.6 Сравнительная оценка вероятной фармакологической активности синтезированных аминосодержащих производных адамантана 6 8 3. Экспериментальная часть 72

3.1 Исходные реагенты и растворители 72

3.2 Методики получения новых соединений на основе адамантанона-2 75

3.2.1 Синтез 5-М,К-(диащсил)аминоадамантан-2-онов 75

3.2.2 Реакции циангидрина адамангона-2 с аминами и гидразинами 76

3.2.3 Реакции восстановления производных 2-амино-2-цианоадамантана 88

3.2.4 Реакции адамантанонциангидрина с реактивами Гриньяра 90

3.2.5 Реакции адамантанона-2 с азотсодержащими метиленактивными соединениями 91 Выводы 95 Список литературы 96

Введение

Актуальность темы. Интерес к производным адамантана обусловлен

1 I" \ ' »< , * 1 и к ,, < ' ( " <

их большой практической ценностью. Широкий ряд производных адамантана показал положительный результат на различные виды биологической активности. Многие производные адамантана, в частности, азотсодержащие производные обладают фармакологической активностью и используются в качестве противовирусных лекарственных препаратов, которые включены в реестр Минздрава РФ и производятся под различными торговыми названиями: «ремантадин», «мидантан», «адапромин» и др.

В то же время существует много синтетических сложностей, связанных с введением в молекулы веществ адамантильной группы. Традиционные методы введения в молекулы веществ адамантильного радикала состоят или в непосредственном алкилировании субстратов адамантаном или его галогензамещенными в сильнокислых средах в условиях генерирования адамантильного катиона, или связано с многостадийностью синтеза и низким выходом целевых соединений.

Для достижения цели работы предстояло решить следующие задачи:

1. Исследовать реакции 5-бромадамантан-2-она со вторичными аминами.

2. Разработать способы получения 2-амино-2-цианоадамантана и его производных, изучить реакции их восстановления с целью получения 2-

реактивами Гриньяра.

3. Изучить реакции кротоновой конденсации адамантанона-2 с нитрилами алифатических карбоновых кислот, Ы-фенилпиразолидоном и 24. Изучить реакции восстановления 2-адамантилиденацетонитрила и его производных с целью разработки метода получения замещённых 2-(2-амино)этиладамантанов.

Научная новизна. В результате выполненных исследований получены следующие научные результаты:

• Впервые осуществлена реакция переаминирования 2-амино-2-цианоадамантана первичными и вторичными аминами.

Практическая ценность. Разработаны эффективные малостадийные

методы синтеза 5-К,М-(диалкил)аминоадамантан-2-онов, производных 2-

амино-2-цианоадамантана, адамантилсодержащих ненасыщенных нитрилов,

позволяющие получать целевые продукты с высоким выходом в

относительно мягких условиях. Показано, что дальнейшие превращения указанных веществ приводят к получению новых 2-аминопроизводных адамантана.

У многих синтезированных соединений прогнозируется высокая противовирусная, антиневротическая, антиникотиновая,

антипаркинсоническая, ноотропная активность.

Апробация работы. Основные разделы работы обсуждались на Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии-2012», Всероссийской конференции по химической технологии с международным участием XT'12, Международной научно-практической конференции «Фундаментальная наука и технологии - перспективные разработки» (2013г.), Международной научно-практической конференции «Наука и образование ХХ1в.» (2013г.), на 47(2010 г.), 48(2012 г.), 49(2013 г.) межвузовских научно-практических конференциях ВолгГТУ.

1. РЕАКЦИИ АДАМАНТАНОНА-2

И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ С ИУКЛЕОФИЛЬНЫМИ И

^ * ' ) г » * * 4 < * ЭЛЕКТРОФЙЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

(Обзор научной и патентной литературы)

Химия адамантана зародилась в 1933 г. в результате работы чешских ученых С. Ланды и В. Махачека, выделивших это каркасное соединение из нефти. Это открытие послужило началом исследований в новой области органической химии - химии полиэдрановых углеводородов.

Исследования каркасных углеводородов существенно расширили представления об этих уникальных соединениях, создали условия для целенаправленного синтеза каркасных соединений с заданными свойствами. К настоящему времени производные адамантана заняли место в арсенале химических реагентов, полупродуктов для полимеров, лекарственных препаратов и в других областях.

Однако известно, что адамантан, являющийся представителем циклических насыщенных углеводородов, обладает известной устойчивостью к химическим превращениям по сравнению с другими трициклическими углеводородами. В связи с этим вопросом функционализации адамантана посвящено значительное количество работ, в которых показаны пути введения в молекулу реакционноспособных группировок. Показано, что он является ценным веществом, используемым для синтеза различных производных на его основе, применяемых для синтеза как биологически активных веществ, так и высокомолекулярных соединений с высокой гидролитической и термической устойчивостью [1-6].

В связи с наличием большого количества публикаций по перечисленным направлениям функционализации адамантана, в настоящей работе обобщены сообщения (после выхода в 1989 г. обзора Е. И. Багрия [5]) о синтезе новых соединений, содержащих 2-адамантильный радикал, в

частности аминокарбоновых кислот, а также различных аминопроизводных, обладающих ценными химическими и медико-биологическими свойствами с целью дальнейшего их использования как в медицине, так и в полимерной промышленности.

1.1 Реакции адамантанона-2, приводящие к образованию азотсодержащих соединений 2-Аминоадамантан и его ^замещенные производные могут быть получены по реакции Лейкарта-Валлаха взаимодействием адамантанона-2 с соответствующим формамидом или вторичным амином в растворе муравьиной кислоты при 150-200°С [7]:

НССЖКК' НСООН

N141'

нсоон р^/

Я, Я', выход: Н, Н, 74%; Ме, Н, 96%; Ви, Н, 73%; СН2СН2ОН, Н, 81%; РЬСН2, Н, 52%; СН(Ме)СН2Р11, Н, 87%; РЬ, Н, 68,5%; у-пиридил, Н, 65%; Ме, Ме, 81%; СН2СН2ОН, Ме, 79%; СН(Ме)СН(ОН)Р11, Ме, 79%; (СН2)5, (СН2)5, 81%; (СН2)20(СН2)2, (СН2)20(СН2)2, 79%.

При этом установлено, что соединения, содержащие во втором положении амино- или замещенную аминогруппу, например, Ы-метил-2-аминоадамантан, Ы,1\[-диметил-2-аминоадамантан и их соли обладают ценными противовирусными свойствами [8], как и вещества, образуемые при дальнейших превращениях с участием ангидридов кислот (Я = РЬ, а-фурил) и изотиоцианатов (Я = изо-Рг, СН2СН=СН2, РЬ, РЬСН2):

NHCSNHR

ш,

/^.МНСОСНСНЯ ЯСН=СНСОС1 Г'

-НС1

Исходным реагентом для синтеза 2-аминоадамантана может служить 2-иминоадамантан, получаемый с выходом 72% барботажем высушенного над щелочью аммиака через кипящий раствор адамантанона-2 [9]:

N11-

Е120*ВР3; РЬМе ¿^^7

Взаимодействие адамантанона-2 в присутствии оксида фосфора (V) с эфирным раствором галогенамина в течение 24 часов приводит к 14-галогенадамантанимину [10]:

МН2На1

р2О5

ИНа!

Адамантаноноксим получается в результате реакции адамантанона-2 с гидроксиламином при 111°С в течение 5 часов [11]:

ын2он

кон

А/

Бекмановская перегруппировка адамантаноноксима с участием 2-4-

кратного избытка тионилхлорида в качестве промотора при 0°С приводит к 23 8

азатрицикло[4.3.1.1 ' ]ундекан-5-ону с 84%-ным выходом:

^ч^КОН

80С12

*13о

+ 2НС1+

Побочный бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3-карбонитрил отделен от основного продукта перекристаллизацией. [12]

В работе [13] сообщается о синтезе 2-аминоадамантана взаимодействием адамантанона-2 с изопропилатом титана в присутствии аммиака, в качестве растворителя используется этанол. Реакцию проводят в течение 6 часов, при температуре 25°С. Выход продукта составляет 93 %.

-О ^ ^Но

Р<7

Описан также синтез 2-аминоадамантана с выходом 93 % конденсацией адамантанона-2 с формамидом и соляной кислотой в течение 8 часов.

В литературе также имеются данные о реакции адамантанона-2 с метоксиаминогидрохлоридом при комнатной температуре в течение 1-2 часов, с выходом 2-метоксииминоадамантана 95 %. Также реакцию проводят в среде метанола с добавлением к смеси пиридина при комнатной температуре в течение 48 часов, при этом выход продукта снижается до 89% [14-15].

СИ,

чг

-КН2:С1

Широкие исследования проводились по получению 2-адамантилкарбонитрилов, интересных с точки зрения изучения их фармакологической активности. Так, в работе [16] изучен способ получения 2-цианоадамантана на основе адамантанона-2 в присутствии трет-бутилата натрия в диметиловом эфире этиленгликоля в течение 1 часа при 20-40 °С. Выход 2-цианоадамантана составляет 98 %.

л + с"л XVя* ^ ^

В литературе также имеются сведения о проведении данной реакции в среде азота в присутствии этанола при комнатной температуре в течение 30 минут, с выходом продукта 88% [17].

В работах [18-19] сообщается о синтезе карбонитрилов взаимодействием адамантанона-2 с цианидами калия или натрия и морфолином или этил 2-аминопропионатом в среде ДМСО в течение 48 часов, при Т=20°С, с выходами, соответственно, 2-морфолино-2-цианоадамантана и 2-циано-этоксикарбонил-(2-аминоэтил)адамантана 40 и 67%.

р<7

+ ксы + [ 1 о

N О

Р<7

+ ЫаСЫ +

ин- нсь

N О N11------

Возможно получение 2-бензиламино-2-цианоадамантана при комнатной температуре с выходом 67% в присутствии бензиламина и триметилсилилцианида.

Н3С сн3

^ 'СН3 N

N42

Иммунодепрессивную активность проявляют бис-(Ы-2-адамантил)пи-перазиды алифатических дикарбоновых кислот, получаемые по реакции гидрохлорида 2-1М-пиперазино-адамантана с дихлорангидридом янтарной кислоты в присутствии триэтиламина [20]:

"МН*НС1 ^/^К-С-СН2СН2С—N V

.О ^

'¿У

А/

+ С1С Г .о >

СН2СН2С^ -4ЕЬ1\Г*НС1

\\ о

При этом Ы-(2-адамантил)-пиперазин - основной реагент для их производства, - может быть получен при участии 2-аминоадамантана и фенилового эфира ТМ-дихлорэтиламиносульфокислоты с выходом 92% [21]:

^ШОзРИ

Г"/"Ч"С1СН2СН2 2Ыа2СОз

+ ^Ш03Р11

С1СН2СН2

А/

-2НС1

Известен способ получения 2,2-ди(пиррол-2-ил)адамантана взаимодействием адамантанона-2 с пирролом в среде тетрагидрофурана в течение 1,5 часов, при Т=20 °С. Выход продукта составляет 29 % [22].

Известно, что данную реакцию можно провести с фторуксусной кислотой в течение 1,5 часов при 20°С с выходом продукта 76 % [23].

Циклические азотсодержащие 2-замещенные адамантаны синтезируют, главным образом, на основе адамантанона-2. В частности, при действии на него гидроксиламиносульфокислоты и аммиака в метиловом спирте образуется адамантан-2-спиро-3'-диазиридин, превращающийся при окислении хромовым ангидридом в адамантан-2-спиро-3'-диазирин, пиролиз которого при 320°С приводит к 2,4-дегидроадамантану [24]:

-О

Л/

ЫН20803Н, ЫН3 СН3ОН *

СгО

Удобный способ синтеза вторичных и третичных адамантилсо держащих аминов предложен в работе [25]. Реакция адамантанона-2 с аминами проводится в толуоле в присутствии формиата аммония с азеотропной отгонкой воды. Продукты данной модификации реакции Лейкарта-Валлаха получаются с высоким выходом в относительно мягких условиях.

Р^У

Аналогичная реакция ранее проводилась в типичных условиях: при кипячении смеси адамантанона-2, амина и муравьиной кислоты при 160-180°С в течение 5-6 часов [26]. Реакция адамантанона-2 с 4-аминомасляной

кислотой в условиях реакции Лейкарта-В аллаха приводит к циклическому производному — ]ЧГ-2-адамантилпирролидону [26].

Ещё одним вариантом синтеза производных 2-аминоадамантана является реакция адамантанона-2 с гомологами анилина и муравьиной кислотой в толуоле при аккуратном нагревании в течение 48 часов. Выход продуктов 50-54% [27].

При взаимодействии адамантанона-2 с алкилазидами в присутствии тетрахлорида титана в среде метиленхлорида происходит расширение цикла адамантана с образованием производного азагомоадамантана [28].

£Г< —

Осуществлен синтез адамантилсодержащего аминоэтанола по двухстадийному маршруту: на первой стадии адамантанон-2 реагирует с триметилсилилцианидом в присутствии иодида цинка с образованием циангидрина, который на второй стадии вводится во взаимодействие с алюмогидридом лития в тетрагидрофуране [29], в результате чего восстанавливается нитрильная группа и образуется аминоспирт.

С целью получения биологически активных 2-замещённых производных адамантана авторами работы [30] проведён синтез 2-гидрокси-2-(3-пирролидин-2-он)-адамантана по реакции адамантанона-2 с литиированным производным М-триметилсилил-2-пирролидона при Т = 7080 °С.

он

1МН

Осуществлена реакция Михаэля между адамантаноном-2, нитрометаном и тиофенолом. Взаимодействие проводилось в кипящем бензоле в присутствии пиперидина в качестве катализатора в течение 36 часов [31].

Описано образование азот- и серосодержащих спирогетероциклов адамантанового ряда при одностадийной конденсации адамантанона-2 с 2-тиопропионовой кислотой в среде кипящего бензола в присутствии ацетата аммония в качестве катализатора [32].

Реакция адамантанона-2 с производными 2-бромпиридином и н-бутиллитием в тетрагидрофуране при -550С приводит к образованию 2-(2-гидрокси)адамантил-2-пиридину и его гомологам [33].

1.2 Реакции адамантанона-2, приводящие к образованию галогенсодержащих соединений

Бромирование адамантанона-2 бромом в присутствии бромида алюминия и третбутилбро