Реакции α-бромкетонов адамантанового ряда с азот-, углерод- и кислородсодержащими нуклеофилами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Простая интерпретация нуклеофильной реакционной способности 10 1.1.1. Применение порядков нуклеофильности

1.2. Взаимодействие а-галогенкетонов с Ы-нуклеофилами

1.2.1. Взаимодействие а-галогенкетонов с азолами

1.2.2. Взаимодействие а-галогенкетонов с эфирами аминокислот

1.3. Взаимодействие а-галогенкетонов с С-нуклеофилами

1.4. Взаимодействие а-галогенкетонов с О-нуклеофилами

1.4.1. Взаимодействие а-галогенкетонов с карбоновыми кислотами

1.4.2. Взаимодействие а-галогенкетонов с фенолами и их производными

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

2. РЕАКЦИИ С-И О-АЖИЛИРОВАНИЯ а-БРОМКЕТОНАМИ АДАМАНТАНОВОГО РЯДА

2.1. Реакции И-алкилирования а-бромкетонами адамантанового ряда

2.1.1. Алкилирование азолов

2.1.2. Алкилирование эфиров а-аминокислот

2.2. Реакции С-алкилирования а-бромкетонами адамантанового ряда

2.3. Реакции О-алкилирования а-бромкетонами адамантано-вогоряда

3. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

3.1. Изучение влияния N-адамантил- и N-адамантилацетил-аминокислот на состояние эритроцитарной мембраны и гемоглобина in vitro

3.2. Исследование распределения производных адамантана в различных фракциях цельной крови человека

Актуальность работы. Химия органических каркасных соединений за последнее время достигла значительных успехов как в теоретической, так и в практической областях.

Существенные достижения в этой области связаны с синтезом функциональных замещенных адамантанов, молекулярно-механическим расчетом каркасных систем, изучением взаимного превращения адамантана и бицикл о [3.3.1]нонана.

Химия адамантана активно развивается также благодаря замечательной способности мидантана (хлоргидрата 1-аминоадамантана) и ремантадина (хлоргидрата а-аминоэтиладамантана) служить эффективными средствами борьбы с гриппом. Кроме того, в литературе описано большое число ада-мантансодержащих веществ, проявляющих противоопухолевую, антивирусную, психотропную активности.

Введение адамантильного радикала в цепь полимеров повышает их химическую и термическую устойчивость, улучшает эксплуатационные характеристики.

В связи с этим существует реальная потребность в синтезе и изучении различных функциональных производных адамантанового ряда. К числу таких следует отнести, например, карбонильные соединения, такие как адамантансодержащие а- и (3-галогенкетоны, производные адамантанкарбоно-вых кислот и др.

Взаимодействие а-галогенкетонов различного строения с нуклеофиль-ными агентами может протекать по нескольким направлениям - бимолекулярное нуклеофильное замещение по связи С-На1, нуклеофильное присоединение либо присоединение-отщепление по карбонильной группе, а также отщепление кислого протона метиленовой группы в а-положении по отношению к карбонилу. В связи с этим а-галогенкетоны часто служат основой для получения большого числа соединений различных классов: эфирокето-нов, аминокетонов, кетоспиртов, гетероциклов, этоксикеталей и др.

В то же время взаимодействие а-галогенкетонов адамантанового ряда с нуклеофильными агентами изучено лишь частично. Достаточно подробно исследован синтез и химические свойства аминокетонов, получаемых на основе реакции а-галогенкетонов адамантанового ряда с алифатическими, ароматическими, гетероциклическими аминами. Также, в литературе упоминается об особенностях взаимодействия бромметил(адамантил-1)кетона со спиртами в основной среде. В целом же взаимодействие адамантансодержа-щих а-галогенкетонов с другими нуклеофилами практически не описано.

Известно, что модификация многих биологически активных соединений адамантанкарбоновыми кислотами часто приводит к заметному усилению, а подчас к изменению характера биологической активности у данных соединений. Особо видное место в этом списке занимают амиды адамантан-карбоновых кислот. Тем не менее амиды, которые могут быть получены взаимодействием хлорангидридов (адамантан-1)карбоновых кислот с аминокислотами и получаемые на их основе дипептиды синтезированы не были.

Цель работы :

1. Синтез ряда новых соединений на основе реакций N-, С-, О-алки-лирования адамантансодержащими а-бромкетонами.

2. Синтез N-адамантоилированных ос-аминокислот и дипептидов.

3. Изучение влияния впервые синтезированных N-адамантоиламинокислот на состояние гемоглобина и эритроцитарной мембраны in vitro.

В качестве объектов для проведения реакций алкилирования нами выбраны : бромметил(адамантил-1)кетон и ю,со'-бром(адамантил-1)ацетон. В качестве объектов для реакции N-ацилирования выбраны : хлорангидрид (адамантан-1)карбоновой кислоты, хлорангидрид адамантил-1-уксусной кислоты.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи исследования :

1. Выявление наиболее эффективных условий для осуществления N-, С-, О-алкилирования бромметил(адамантил-1)кетоном и со,со'-бром(адаман-тил-1 )ацетоном.

2. Разработка оптимальных методов синтеза Ы-адамантоил- и №-адаман-тилацетиламинокислот, а также дипептидов на их основе.

Научная новизна. В результате проведенных исследований разработан метод региоспецифического алкилирования азолов а-бромкетонами адаман-танового ряда исключительно по 1-му положению гетероциклов. Причем у аминоазолов экзоциклическая аминогруппа при алкилировании не затрагивается.

Впервые получены 12 И-алкилированных и 1Ч-ацилированных производных аминокислот и дипептидов, содержащих адамантановое ядро с целью последующего изучения биологической активности. Высокие выходы полученных соединений обусловлены осуществленной нами модификацией метода ТЧ-ацилирования аминокислот в плане используемых растворителей, а также выбором подходящего активирующего агента для проведения конденсации.

Впервые проведены реакции С-алкилирования ацетилацетона, ацето-уксусного эфира а-бромкетонами адамантанового ряда. Установлена зависимость между характером С-нуклеофилов, строением бромкетонов и легкостью протекания реакции.

Осуществлена конденсация Кневенагеля-Коупа между малоновым эфиром, бромметил(адамантил-1)кетоном и ю,со'-бром(адамантил- ^ацетоном. Установлено специфическое влияние адамантильного радикала на протекание конденсации.

Проведено О-алкилирование а-бромкетонами адамантанового ряда таких соединений как уксусная и пирослизевая кислоты, о-крезол и ацетоук-сусный эфир. Установлено влияние основности О-нуклеофилов на протекание побочных процессов, связанных, в частности, с затрагиванием карбонильной группы. Выявлены условия, позволяющие проводить О-алкилирование енолят-аниона ацетоуксусного эфира как амбидентного нуклеофила с высокими выходами.

Впервые изучено физиологическое действие соединений адамантанового ряда на примере синтезированных N-адамантоил- и N-адамантил-ацетиламинокислот на состояние гемоглобина и эритроцитарной мембраны in vitro.

Практическая ценность работы. Нами впервые осуществлен синтез 33 новых адамантансодержащих соединений, основанный на реакциях N-, С-, О-алкилирования и N-ацилирования. Полученные соединения имеют несколько разноплановых реакционных центров, что позволяет их использовать как синтоны для синтеза ряда адамантансодержащих соединений различных классов. Предложен метод региоспецифического алкилирования азолов исключительно по 1-му положению ароматического кольца. Применение модифицированных нами растворителей дает возможность легко получать N-ацил-а-аминокислоты с высокими выходами. Выявлены условия, позволяющие значительно повысить процент образования продукта О-алкилирования амбидентного енолят-аниона ацетоуксусного эфира галогенкетонами адамантанового ряда. Установленное в результате биологических испытаний влияние N-адамантоилированных аминокислот на состояние гемоглобина и эритроцитарной мембраны in vitro делает их перспективными в плане поиска среди них лекарственных препаратов.

Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 5 статей и тезисы 7 докладов. Результаты исследований докладывались на Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (г.Саратов, 1997 г.), «Молодежной научной школе по органической химии» (г.Екатеринбург, 1998 г.), Всероссийской научной конференции «Молодежь и химия», проходившей в рамках Всероссийских химических дней ХиД-98 (г.Красноярск, 1998 г.).

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста, содержит 10 таблиц и состоит из введения, 4-х глав, выводов и списка литературы, включающего 160 наименований. Первая глава представляет собой обзор литературы, посвященный взаимодействию а-галогенкетонов с азот-, углерод- и кислородсодержащими нуклеофилами. Во второй главе обсуждаются результаты, полученные в работе. В третьей главе приводятся данные биологических испытаний синтезированных соединений. Четвертая глава посвящена экспериментальной части.

ВЫВОДЫ

1. Впервые проведены реакции 1М-алкилирования азолов и эфиров аминокислот бромметил(адамантил-1)кетоном и со,со'-бром(адаман-тил-1)ацетоном. Использование гексаметапола в качестве растворителя и гидрида натрия в качестве основания позволяет осуществить ре-гиоселективное алкилирование азолов, т.е. алкилирование исключительно по 1-му положению гетероцикла. Причем, в случае аминоазо-лов с экзоциклической аминогруппой последняя фактически не затрагивается.

2. Взаимодействием хлорангидридов (адамантан-1)карбоновой и ада-мантил-1 -уксусной кислот с аминокислотами по методу Шоттен-Баумана впервые получены Ы-адамантоил- и Ы-адамантил-ацетиламинокислоты. Осуществленная нами модификация этого метода в плане используемых растворителей, а именно, использование водно-органических систем, позволяет получать целевые Ы-адаман-тоилированные аминокислоты с высокими выходами. На их основе были получены дипептиды. В качестве активирующего агента для данного ряда соединений был успешно применен 1-циано-бензимидазол.

3. Впервые проведены реакции С-алкилирования ацетилацетона и аце-тоуксусного эфира бромметил(адамантил-1)кетоном и со,оо'-бром-(адамантил-1)ацетоном. Установлено, во-первых, что при использовании сильных оснований легкость протекания реакции и выходы конечных продуктов изменяются симбатно нуклеофильности карбанио-нов. Во-вторых, алкилирование со,со'-бром(адамантил-1)ацетона протекает значительно легче, чем бромметил(адамантил-1)кетона, что вероятно связано со стерическим влиянием объемистого адамантильно-го радикала.

4. Конденсацией Кневенагеля-Коупа впервые получены соответствующие непредельные диэфиры адамантанового ряда. Установлено, что карбонильная группа бромметил(адамантил-1)кетона более активна, чем карбонильная группа со,ш'-бром(адамантил-1)ацетона. По-видимому, это обусловлено увеличением доли енольной формы при наличии дополнительного метиленового звена, связанного с карбонильной группой.

5. Впервые осуществлено взаимодействие между адамантансодержащи-ми а-бромкетонами и О-нуклеофилами, такими как соли карбоновых кислот, о-крезилат-анион. Реакции с данными нуклеофилами протекают избирательно по пути нуклеофильного замещения галогена без участия карбонильной группы и метиленового звена в а-бромкетоне, что обусловлено более высокой поляризуемостью (а, следовательно, нуклеофильностью) карбоксилат- и о-крезилат анионов по сравнению с алкоксид-анионами.

Осуществлено также О-алкилирование ацетоуксусного эфира бромметил(адамантил-1)кетоном. Несмотря на то, что С-алки-лирование, как правило, является доминирующим, использование эксклюзивного растворителя - гексаметапола и металлического калия в качестве основания позволяет увеличить процент О-алкилирования.

6. При изучении влияния синтезированных Ы-адамантоил- и Ы-адаман-тилацетиламинокислот на цельную донорскую кровь оказалось, что данные соединения не влияют на процессы метгемоглобинобразова-ния, и достоверно увеличивают осмотическую резистентность эритроцитов. Действие М-адамантоил-Ц£-валина сопровождается некоторым напряжением метаболизма эритроцитов, что выражается в росте активности мембранного фермента, восстанавливающего гидроперекиси липидов и увеличением скорости окисления гемоглобина ферри-цианидом. Следовательно, М-адамантоил-Д£-валин обладает наибо

151 лее выраженным действием на мембрану эритроцитов, не оказывая в то же время повреждающего эффекта. Исследование распределения производных адамантана в различных фракциях цельной крови показало, что Ы-адамантоилированные аминокислоты, обладая высокой липофильностью, в значительной мере проникают через мембрану эритроцитов в цитозоль. Это свидетельствует о значительной мембра-нотропности данных соединений.

1. Ингольд К.К. Теоретические основы органической химии // М., Мир. 1973. С.372.

2. Hine J. Physical-Organic Chemistry // N.Y. 1956. P. 138.

3. Swain C.G., Scott C.B. Quantitative Correlation of Relative Rates. Comparison of Hydroxide Ion With Other Nucleophilic Reagents towards Alkyl Halides, Esters, Epoxides and Acyl Halides. // J.Am.Chem.Soc. 1953. V.75. N1. P. 141.

4. Edwards J.O. Correlation of Relative Rates and Equilibria with a Double Basicity Scale// J.Am.Chem.Soc. 1954. V.76. N6. P.1540.

5. Беккер Г. Введение в электронную теорию органических реакций. //М., Мир. 1977. С. 215.

6. Хадсон Р.Ф. Простая интерпретация нуклеофильной реакционной способности. //Успехи химии. 1966. Т.35. Вып.8. С. 1449-1476.

7. Ogg R.A., Polanyi М. Mechanism of Ionic Reactions // Trans. Faraday Soc. 1935. V.31. Part 3. P.604-619. N 166.

8. Baughan К., Polanyi M. Nucleophilic substitution of brominated isophorone compounds via zwitterionic intermediates. // Trans. Faraday Soc. 1941. V.37. P.648.

9. Evans M.G., Polanyi M. Inertia and Driving Forse of Chemical Reactions // Trans. Faraday Soc. 1938. V.34. Part 1. P.l 1-29. N 201.

10. Беккер Г. Введение в электронную теорию органических реакций. //М., Мир. 1977. С. 209-211.

11. Winstein В., Savedoff P., Smith R., Stevens G., Gall J. Porphyrin nuclear magnetic resonance spectra. // Tetrahedron Letters. 1960. N 1. P.24.

12. Parker A.J. Solvation of ions. Part II. Dipolar aprotic solvents as media for nucleophilic substitution reactions at a saturated carbon atom. // J.Chem.Soc. 1961. V.83.N 117. P.1328.

13. Pattison F.L.M., Millington J.E. The preparation and some cleavage reactions of alkyl and substituted alkyl methanesulphonates // Canad.J.Chem. 1956. V.34. N6. P.757-768.

14. Bergmann M., Shahak B. Transformation of toluene-p-sulfonates into fluorides. // Chem. and. Ind. 1958. N 6. P.157.

15. Днепровский A.C., Темникова Т.И. Теоретические основы органической химии. // Л., Химия. 1979. С.316.

16. Stevens C.L., Malik W., Pratt R. Isolation of an Epoxyether from the Reaction of an a-Haloketone with Base.// J.Am.Chem.Soc. 1950. V.72. N10. P.4758.

17. Clark C., Todd P. The reactivity of Esters of Quinquevalent Phosphorus towards Anions. // J.Chem.Soc. 1958. N 4. P.1356.

18. Bunnett J.F., Bassett J.Y. Sulfur-Oxygen Scission versus Carbon-Oxygen Scission in Reactions of 2,4-Dinitrophenyl p-Toluenesulfonate and Related Esters with Nucleophilic Reagents.//J.Am.Chem.Soc. 1959. V.81. N9. P.2104.

19. Foster F.S., Hammett L.P. The Kinetics of the Reaction of hydroxyl ion with the meso and racemic Di-p-toluenesulfonates of butylene glycol-2,3. // J.Am.Chem.Soc. 1946. V.68. N 9. P.1736-1750.

20. Kornblum N., Smiley S., Blackwood K., Iffland A. Alkylation of some potential 2-oxoesters. // J. Am. Chem. Soc. 1955. V.77. P.6269.

21. Kornblum N., Weaver K. Esters of 0-(2-dialkylaminoethyl)benzyl alcohols. // J. Am. Chem. Soc. 1958. V.80. P.4333.

22. Kornblum N., Pink T.,Yorka B. A general synthesis of 3-(substituted-benzoyl)-3-substituted alkanolic acids. //J.Am.Chem.Soc. 1961. V.83. P. 2779.

23. Kornblum N., Lurie A.P. Heterogeneity as a Factor in the Alkylation of Ambident Anions : Phenoxide Ions.// J.Am.Chem.Soc. 1959. V.81. N11. P.2705.1 -j

24. Chapman David R., Bauer Ludwig. Synthesis and C NMR spectra of cis- and trans-{2-(haloaryl)-2-(lH-imidazol)-l-yl.-methyl}-l,3-dioxolane-4-methanols. // J.Heterocycl.Chem. 1990. V.27. N 7. P.2053-2061.

25. Cozzi Paolo, Mongelli Nicola, Pillan Antonio. Imidazolyl derivatives of the chroman ring. // J.Heterocycl.Chem. 1984. V.21. N 2. P.311-315.

26. Ueno Akira, Shiraishi Yasuo, Yamamoto Toshiyuki, Momoki Yoshio. Ya-kugaku zasshi. // J.Pharm.Soc.Jap. 1974. V.94. N 2. P.276-279.

27. Godefroi Erik F., Meeres Jan, Cutsen Jan van, Janssen Paul A.J. The preparation and antimycotic properties of derivatives of 1-phenethylimidazole. // J.Med.Chem. 1969. V.12. N 5. P.784-791.

28. Семенов B.B., Уграк Б.И., Шевелев C.A., Канищев М.И., Барышников А.Т., Файнзильберг А.А. Исследование направления алкилирования нит-роазолов а-галогенкетонами методами ЯМР 13С, 15N и 14N. // Изв. АН СССР. Сер.хим. 1990. N 8. С.1827.

29. Skwarski Dionizy, Sobiak Stanislaw. Synthesis of some l-phenacyl-4-nitroimidazole derivatives. //Pol.J.Chem. 1983. V.57. N4-6. P.551-553.

30. Общая органическая химия // Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Т.8. Азотсодержащие гетероциклы. М., Химия. 1985. С.439.

31. Mitra R.B., Muljiani Z., Padhye A.M., Deshpande S.R. Regiochemistry of al-kylation in substituted 1,2,4-triazoles. // Indian J.Chem. 1986. V.25. N 1. P.92-93.

32. Couture Axel, Lablache-Combler Alain, Grandclaudon Pierre, Surpateanu Gheorghe. Study and characterization of tautomeric triazolium ylids. // Hetero-cycles. 1990. V.31. N 12. P.2111-2114.

33. Surpateanu Georghe, Lablache-Combler Alain, Grandclaudon Pierre, Mouchel Bernard. Cycloaddition reaction of 1,2,4-triazolium phenacylides with cinnamic esters. // Heterocycles. 1987. V.26. N 4. P.863-867.

34. Кример M.3., Тащи В.П., Ройтбурд Г.В., Штырков И.М., Манаев С.А., Малиновский С.Т., Пуцыкин Ю.Г. Региоспецифичный синтез арил- и ал-кил-( 1,2,4-триазол-1 -илметил)кетонов. //Докл. АН СССР. 1989. Т.308. N 5. С.1155-1158.

35. Moderhack Dietrich, Bode Dirk-Offried. Synthesis and properties of tetrazo-lium-N-phenacylides. // J.Chem.Soc. Perkin Trans. 1992. Pt. 2. N 12. P. 14831487.

36. Moderhack D., Lembcke A. Synthesis and properties of tetrazolium N-phenacylides. // J.Chem.Soc. Perkin Trans. 1986. Pt. 1. N7. P.l 157-1163.

37. Claramunt Rosa-Maria, Granados Ricardo, Pedroso Enrique. Etudes en chimie heterocyclique. II. Reaction de l'aminotetrazole avec différentes a-halogen-acetones. // Bull.Soc.chim.France. 1973. N5. Pt.2. P.1854-1857, XXIV.

38. Общая органическая химия // Под ред. Д.Бартона и У.Д. Оллиса. Т.8. Азотсодержащие гетероциклы. М., Химия. 1985. С.430.

39. Литвинов В.П. Илиды пиридиния в органическом синтезе. // ЖОрХ. 1994. Т.30. Вып.10. С.1572-1598.

40. Kichar M. Adamantanverbindungen. I. 1-Adamantylglyoxal and ß-(l-Adaman-toyl)acrylsaure. // Collect.Czechosl.Chem.Communs. 1968. V.33. N 3. P.880-893.

41. Petrovanu M., Surpateanu G., Bourceanu M., Barboiu V. Etude des reactions des diazoderives avec les cycloimmonium у lures. I. Action des sels de di-azonium sur quelques pyridinium-ylures. // Tetrahedron. 1985. V.41. N 18. P.3673-3677.

42. Lown J.William, Landberg B.Erik. Further synthetic applications of function-alized 1,3-dipoles. // Can.J.Chem. 1975. V.53. N.24. P.3782-3790.

43. Rentzea Costin N. Umlagerung von 4H-l,2,4-triazoliumsalzen zu 4-acyl-5-aminoimidazolen. //Angew.Chem. 1986. V.98. N7. P.644-645.

44. Biniecki Stanislaw, Herold Franciszek, Baranowski Andrzej. Synteza estru metylowego kwasu 5-chloro N-(2-fenylo-2-amino)-etylo.antranilowego. //Acta Pol. Pharm. 1984. V.41. N2. P. 153-155.

45. Herold Franciszek. Hexahydro-l,4-diazepin-5-on-Derivate. // Arch.Pharm. 1979. V.312.N2. P.154-158.

46. Миняева Л.Г., Голянская O.M., Межерицкий B.B. Взаимодействие пери-ацилоксинафтил-а-бромметилкетонов с О- и N-содержащими нуклеофи-лами. // ЖОрХ. 1994. Т.ЗО. Вып.2. С.258-260.

47. Ardis A.E., Baltzly R., Schoen W. Amines Related to 2,5-Dimethoxyphenethylamine. III. 2-Hydroxy and 2-Methoxy-5-methylphenylalkanolamines. // J.Am.Chem.Soc. 1946. V.68. N4. P.591-595.

48. Philbin E.M., O'Sullivan W.I.A., Wheeler T.S. Studies in the Baker-Venkataraman Transformation. The Auwers Synthesis of 2-Acylcoumaran-3-ones. // J.Chem.Soc. 1954. N 12. P.4174-4176.

49. Jemison P.W. Limition of cupric bromide for selective side-chain bromination of methyl aryl ketones. //Austr. J.Chem. 1968. V.21. N 1. P.217-220.

50. Hanifin J.W., Johnson B.D., Menschik J., Ridge D.N., Sloboda A.E. Potential antiarthritic agents. I. Benzoylacetonitriles. // J.Pharm.Sci. 1979. V.68. N4. P.535-536.

51. Folkers K., Adkins H. The preparation of dimethylacetoacetic ester and of A3,2,2-dimethylbutenol-1. // J.Am.Chem.Soc. 1931. V.53. N 4. P.1416.

52. Horii Z., Kugita H., Takeuchi T. Synthesis and pharmacological investigation of acyl derivatives of the adamantane. // J.Pharmac.Soc.Japan. 1953. V.73. P.855.

53. Сайткулова Ф.Г., Кадырматова Т.П., Абашев Г.Г., Лапкин И.И. Синтез эфиров (3-кетокислот с участием цинкорганических соединений. // Изв.высших учебных заведений. Химия и химическая технология. 1977. T.20.N7. С. 1078.

54. Hua Wenting. Some new method for preparating 1,4-diketones. 11 Хуасюэ тунбао, Chemistry. 1986. N3. C.13-21.

55. Максимов В.И., Пряхина З.А. Исследования в области стероидных гормонов. I. Получение 3-(4'-кетоциклогексил)-2-метилциклопентанола-1. // ЖОХ. 1958. Т.28. N1. С.246-253.

56. Fatutta Silvana. Sull'estere p-fenilfenacilacetacetico e relativi derivati eteroci-clici. //Ann. Chimica. 1961. V.51. N3-4. P.252-265.

57. Lehnert W. Knoevenagel-Kondensationen mit TiCl4/base. III. Umsetzungen von Ketonen und a-Halogenketonen mit Malonester. // Tetrahedron. 1973. V.29.N4. P.635-638.

58. Преображенская M.H., Орлова Л.М., Либерман С.С., Мосина Г.С., Авра-менко В.Г., Сорокина Н.П., Суворов H.H. Синтез и изучение фармакологической активности оксикетонов индольного ряда. // Химико-фармацевтический журнал. 1972. N1. С.32-38.

59. Schubert Н., Eissfeldt I., Lange R., Treffich F. Synthese von Kristallin-flussigen Verbindungen. I. N-Alkyl- und n-Alkoxyderivate des 3-Hydroxy-2,5-diphenyl-pyrazins. // J.prakt.Chem. 1966. Bd.33. N5-6. S.265-276.

60. Vinot Nicole. Etude de pteridiones-2,4.1. Condensation d'a-decetones avec Ie dimethyl-l,3-diamino-4,5-uracile. // Bull.Soc.Chim.France. 1971. N7. P.2708-2711, XIX.

61. Whitney Scott E., Winters Michael, Rickborn Bruce. Benzyneoxazole cy-cloadducts : isolation and retro-Diels-Alder reactions. // J.Org.Chem. 1990. V.55. N3. P.929-935.

62. Holsouser M.H., Kolb M. Facile synthesis of glycol metabolites of pheneth-ylamine drugs. //J.Pharm.Sci. 1986. V.75. N6. P.619-621.

63. Dikshit D.K., Singh S., Singh M.M., Kamboj V.P. Synthesis and biological activity of 2,3- and 3,4-diarylfurans and 2,3,4-triaryl-2,5-dihydrofurans. // Indian J.Chem. 1990. B29. N10. P.954-960.

64. Shi Yan-Nian, Fang Jian-Xin, Li Shi-Ming. Gaodeng xuexiao huaxun xuebao. //Chem.J.Chin.Univ. 1995. V.16. N4. P.588-590.

65. Naruto Shunji, Terada Atsusuke. Optical resolution and determination of absolute configuration of 2-(2-isopropylindan-5-yl)propionic acid. // Chem. and Pharm.Bull. 1978. V.26. N5. P. 1486-1492.

66. Wieland Theodor, Birr Christian, Fleckenstein Peter. Synthese von 4'-Aminomethyl-2,2-diphenyl-athandiol zur nachtraglichen Aktivierung harzgebundener Peptide. // J.Liebigs Ann.Chem. 1972. N756. P.14-19.

67. Stelakatos G.C., Paganou A., Zervas L. New methods in peptide synthesis. III. Protection of carboxyl group. // J.Chem.Soc. 1966. C. N13. P. 1191-1199.

68. Vijayaraghavan S.T., Balasubramanian T.R. Synthesis of 3,4-diaryl-2(5H)-furanones. // Indian J.Chem. 1986. B25. N7. P.760-761.

69. Маковецкий В.П., Дзвинчук И.Б., Свищук A.A. Производные 1-бром-З-(3-окси-6-ацетокси-2,4,5-триметилфенил)пропанона-2. // Укр.хим.журнал. 1979. T.45.N7. С.637-641.

70. Гапанович Л.И., Линькова М.Г., Кильдишева О.В., Кнунянц И.Л. Попытки циклизации галоидтиоловых эфиров в ß-тиолактоны. // Изв.АН СССР. Сер.хим. 1974. N1. С. 152-158.

71. Telang R.B., Usgaonkar R.N. Isocoumarins. Part III. Synthesis of 3,4-dimethylisocoumarins. // J.Indian Chem.Soc. 1968. V.45. N6. P.473-479.

72. Telang R.B., Usgaonkar R.N. Isocoumarins. Part IV. Synthesis of some 3,4-dimethylisocoumarins. //J.Indian Chem.Soc. 1968. V.45. N11. P.1019-1025.

73. Stelakatos G.S., Paganou A., Zervas L. New method in peptide synthesis III. Protection of carboxyl group. // J.Chem.Soc. 1966. C. N13. P. 1191.

74. Daicoviciu C., Balog A., Breazu D., Beu L., Gonczy F. The dependence of racemization in peptide synthesis on the relative configuration of amino acids. // Rev.chim.Acad. RPR. 1971. V.16. P.751.

75. Taylor-Papadimitriou J., Yovanidis C., Paganou A., Zervas L. New methods in peptide synthesis. Part V. On a- and y-diphenylmethyl and phenacyl esters of L-glutamic acid. // J.Chem.Soc. 1967. C. N19. P. 1830-1836.

76. Попова О.Ю., Юнг P., Митин Ю.В. Исследование фенациловых эфиров аминокислот и пептидов. //ЖОрХ. 1982. Т.18. Вып.8. С.1716-1720.

77. Roche Maxime, Cerutti Ernest. Synthese et etude en RMN de quelques derives chlores des phenyl-2- et phenyl-3 benzo (b) furannes. // C.r.Acad.sci. 1974. C279. N15. P.663-666.

78. Киппер Х.Я., Раудсепп X.T. Исследование синтеза и свойств оксибензо-фуранов. Сообщение II. // Тр.Таллинск.политехн.ин-та. 1965. А. N230. С. 67-76.

79. Cariou Michel, Simonet Jacques. Anodic oxidation of 2,3-diarylbenzofurans : different reaction pathways for the cation radical. // Tetrahedron Lett. 1991. V.32. N37. P.4913-4916.

80. Govindachari T.R., Prabhakar S., Santhanam P.S., Sudarsanam V. Synthetic applications of nitromalonaldehyde-syntheses of some diphenyl ethers and di-phenyl sulphides. // Indian J.Chem. 1966. V.4. N10. P.433-437.

81. Thorat M.T., Mane R.B., Jagdale M.H., Salunkhe M.M. Polymer supported reagents. Synthesis of p-bromophenacyl ethers. // J.Indian Chem.Soc. 1987. V.64.N2. P. 106-107.

82. Calis U., Dalkara S., Ertan M. Synthesis and anticonvulsant activity of some new 4-aryl-4-imidazoline-2-one derivatives. // Arzneim-Forsdh. 1992. V.42. N5. P.592-594.

83. Макарова H.B. Синтез и химические свойства аминокетонов адамантано-вого ряда. Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. Самара. 1996. 175с.

84. Швехгеймер М.-Г.А. Производные адамантана, содержащие в узловых положениях гетероциклические заместители. Синтез и свойства. // Успехи химии. 1996. Т.65. N7. С.608.

85. Smith R.V., Benz F.W., Long J.P. Preparation and stereocontrol of N-methyl-N-phenacylpiperidinium salt. // Can.J.Chem. 1990. V.51. N2. P.171-176.

86. Thorpe J.W., Warkentin J. Stereochemical and steric nucleophilic substitution of a-halo ketones. // Can.J.Chem. 1990. V.51. N6. P.927-935.

87. Литвиненко Л.М., Перельман Л.А., Попов А.Ф. Дейтерированный кинетический изотопный эффект в реакции анилина с фенацилбромидом. // ЖОрХ. 1972. Т.8. N3. С.572-574.

88. Попов А.Ф., Гельбина Ж.П., Литвиненко Л.М. Влияние специфической сольватации на скорость реакции фенацилбромида с аминами. // ЖОрХ. 1971. Т.7. N11. С.2327-2332.

89. Попов А.Ф., Аникеев A.B. Бифункциональный механизм катализа в реакциях образования а-аминокетонов. // ЖОрХ. 1988. Т.24. Вып.5. С.1046-1050.

90. Кери Ф., Сандберг Р. Углубленный курс органической химии. // М., Химия. 1981. Т.2. С. 15.

91. Гетероциклические соединения. // Под ред. Р. Эльдерфильда. М., Мир. 1961. Т.5. С.161; 1965. Т.7. С.296; 1969. Т.8. С.7.

92. Днепровский A.C., Темникова Т.И. Теоретические основы органической химии. // Л., Химия. 1979. С. 235.

93. Rubottom G.M., Chabala J.C. The Alkylation of Indole Sodium Salt. // Synthesis. 1972. P.566.

94. Caubere Paul, Moreau Jean. Action de I'hydrure de sodium sur quelques derives halogenes dans I'hexamethylphosphotriamide (HMPT). // C.r.Acad.sci. 1969. C269.N2. P.165-168.

95. Химия биологически активных природных соединений. // Под ред. H.A. Преображенского и Р.П. Евстигнеевой. М., Химия. 1970. С. 7-14.

96. Haas W.L., Krumkalns E.V., Gerzon K.J. Adamantyloxycarbonyl, a New Blocking Group. Preparation of 1-Adamantyl Chloroformate. // J. Am. Chem. Soc. 1966. V.88.P. 1988.

97. Буров C.B., Смирнова М.П. Защита аминогрупп в пептидном синтезе. // Успехи химии. 1982. Т. 51. Вып. 9. С. 1573.101а. Общая органическая химия. // Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. М.,Химия. 1983. Т. 4. С. 245.

98. Чернобровин Н.И., Кожевников Ю.В., Бобровская О.В., Сыропятов Б.Я. Синтез и биологическая активность 1-ацетил-2,3-диарил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолинонов-4. // Химико-фармацевтический журнал. 1991. N5. С.37-39.

99. Ковтун В.Ю., Плахотник В.М. Использование адамантанкарбоновых кислот для модификации лекарственных средств и биологически активных соединений. //Химико-фармацевтический журнал. 1987. N8. С.931.

100. Плахотник В.М., Ковтун В.Ю., Леонтьева H.A., Петрова И.Г., Пушкарская Н.Л., Яшунский В.Г. Производные адамантана. IV. Синтез и противовирусная активность некоторых адамантилсодержащих амидов. // Химико-фармацевтический журнал. 1982. N9. С.1060-1063.

101. Залесов B.C., Фридман A.JL, Колобов H.A., Залесов В.В. Караваева Э.Г. Поиск противосудорожных соединений в ряду амидов карбоновых кислот. //Химико-фармацевтический журнал. 1976. N5. С.26-28.

102. Даниленко Г.И. Мохорт H.A., Тринус Ф.П. Синтез и биологическая активность производных адамантана. II. М-(адамантоил-1 )антраниловые кислоты. // Химико-фармацевтический журнал. 1973. N10. С. 15-17.

103. Спепанов Ф.Н., Мохорт H.A., Даниленко В.Ф., Диколенко Е.И., Зосим JI.A. Синтез и биологическая активность некоторых производных №(адамантил-1)фенил.антраниловой кислоты. // Химико-фармацевтический журнал. 1971. N10. С.9-10.

104. Ковтун В.Ю., Плахотник В.М. Использование адамантанкарбоновых кислот для модификации лекарственных средств и биологически активных соединений. // Химико-фармацевтический журнал. 1987. N8. С.936.

105. Wasley J.W.F. // Medicinal Chemistry Advances. London. 1981. P.329-343.

106. Do K.Q., Schwyzer R. Synthesis and biological properties of enkephalin-like peptides containing adamantylalanine in position 4 and 5. // Helv.chim.Acta. 1981. V.64. N 7. P.2084-2089.

107. Pfeiffer F.R., Chambers P.A., Hilbert E.E. et al. N-Acylation of thyrosine during peptide synthesis. // J.med.Chem. 1984. V.27. P.325-341.

108. Михалкин А.П. Получение, свойства и применение N-ацил-а-аминокислот. //Успехи химии. 1995. Т.64. Вып.З. С.275-280.

109. Акимова A.A., Галахова О.И. Ациламинокислоты, синтез и свойства. // Изв.вузов. Химия и хим.технология. 1987. Т.30. N6. С.114-117.

110. Паньков С.В. Синтез и исследование свойств 1-цианазолов. Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. Самара. 1997. С.122.

111. Lauria F., Vecchietti V., Bergamaschi M. Derivati dell'adamantano ad at-tivita coleretica. //Farmaco. Ed.scient. 1967. V.22. N9. P.681-691.

112. Frost A.A., Pearson R.G. Kinetics and Mechanism. // N.Y.- London, Wiley. 1961. Ch. 12. P.406.

113. Крам Д. Основы химии карбанионов. // М., Мир. 1967. 300 с.

114. Беккер Г. Введение в электронную теорию органических реакций. // М., Мир. 1977. С. 112.

115. Днепровский A.C., Темникова Т.И. Теоретические основы органической химии. // Л., Химия. 1979. С.311.

116. Lehnert W. Knoevenagel-kondensationen mit Titan-tetrachloride/Base. II. Alkyliden- und Arylidenacet-bzw.-Nitroessigester bei 0-22°. // Tetrahedron. 1972. V.28. N3. P.663-666.

117. Органикум. Практикум по органической химии. // М., Мир. 1979. Т.2. С.147-150.

118. Crowell T.I., Peck D.W. Kinetic Evidence for a Schiff Intermediate in the Knoevenagel Condensation. // J.Am.Chem.Soc. 1953. V.75. N5. P.1075.

119. Пальм B.A. Введение в теоретическую органическую химию. // М., Высшая школа. 1974. С. 346.

120. Иванова Л.П., Полис Я.Ю., Грава И.Я., Черкасова В.А., Лантвоев В.И., Хамад Х.Дж. Изучение реакционной способности кетонов ряда адаманта-на. //ЖОрХ. 1978. Т.14. Вып.9. С.2013.

121. Иванова Л.П., Полис Я.Ю., Грава И.Я., Рагуель Б.П., Черкасова В.А., Хамад Х.Дж., Колобова Т.А. Влияние структуры на реакционную способность кетонов ряда адамантана в реакции оксимирования. // ЖОрХ. 1982. Т. 17. Вып.2. С.325-329.

122. Novikova M.I., Isaev S.D., Kazan'uk L.V. Unusual transformation of bro-momethyl(adamantyl-l)ketone under Favorsky reaction conditions. // Alkane Activation and Cage Compounds Chemistry. International Conference. Kyiv, Ukraine. 1998. P. B-38.

123. Brandstrom A. Alkylering av acetattikester och likartade foreningar. // Svensk Kemisk Tidskrift. 1961. Arg 73. N 3. S. 93-101.

124. Brandstrom A. Chelate alkali compounds in organic reactions. A general theory for the alkylation of metallic derivatives of tautomeric substances. // Arkiv for Kemi. 1953. Bd. 6. H. 1-2. S. 155-194.

125. Zook H.D., Russo T.J., Ferrand E.F., Stotz D.S. Chemistry of Enolates. V. Solvent Effects on the Activity of Carbanions. // J.Org.Chem. 1968. V.33. N6. P.2222-2228.

126. Murdoch H.D., Nonhebel D.C. Acylation of Metal Chelates. Part I. The Influence of the Metal Ion and a (3-Diketone Ligand on the Point of Reaction. // J. Chem. Soc. 1962. N 6. P. 2153-2162.

127. LeNoble W.J., H. Frank Morris. О vs. С Alkylation of Ethyl Acetoacetate. // J.Org.Chem. 1969. V.34. N6. P.1969-1973.

128. R. M. Coates, J.E. Shaw. Reduction of |3-Keto Ester Methoxymethyl Enol Ethers to Saturated Esters with Lithium in Liquid Ammonia. // J. Org. Chem. 1970. V. 35. N8. P. 2601-2605.

129. Багрий Е.И. Адамантаны. // M., Наука. 1989. С. 204.

130. Гринев Н.А. Состояние и перспективы работ по изысканию химиотера-певтических средств против вирусных инфекций. // Химико-фармацевтический журнал. 1970. N 5. С. 6-15.

131. Гринев H.A. Новые сведения об активности химических соединений по отношению к вирусам. // Химико-фармацевтический журнал. 1976. N 1. С. 26-37.

132. Климова Н.В., Зайцева Н.М., Авдюнина Н.И. Адамантилпиридины и их биологическая активность. // Химико-фармацевтический журнал. 1990. N 1. С. 26-28.

133. Вихляев Ю.И., Ульянова О.В., Воронина Т.А. Антикаталептическая активность производных адамантана. I. Производные 1-аминоадамантана и 3,3'-диамино-1Д'-диадамантила. // Химико-фармацевтический журнал. 1980. N3. С. 59-63.

134. Смирнов Л.Д., Сускова B.C. Модуляция иммунного ответа антиоксидан-тами (обзор). // Химико-фармацевтический журнал. 1989. N 7. С. 773-784.

135. Витолинь P.O., Кименис A.A. Изучение влияния производных адаман-тилпиперазина и аминоадамантана на сердечно-сосудистую систему. // Химико-фармацевтический журнал. 1978. N 9. С. 20-22.

136. Арендарук А.П., Васетченкова Н.И., Климова Н.В. Синтез и фармакологические свойства бис-четвертичных солей а,со-ди-М-метил-М-(1-адаман-тил)амино.алканов. //Химико-фармацевтический журнал. 1972. N 5. С 1114.

137. Board P.G. NaDH-Ferricyanide reductase a convenient approach to the eval-votion of NaDH-methaeglobin reductase in human erythrocytes. // Clinica Chimica Acta. 1989. V.109. N2. P.233-237.

138. Каплан O.B. Оценка состояния газотранспортной функции крови по степени сродства эритроцитов к кислороду при острой и хронической анемической гипоксии. // Гематология и трансфузиология крови. 1995. T.40.N1. С.30-32.

139. Winterbourn С. Oxidative reactions of the hemoglobin // Methods in enzy-mology. 1990. V.186. P.104-107.

140. Петров В.К. Взаимодействие некоторых вазоактивных веществ с фос-фолипидными и эритроцитными мембранами. // Фармакология и токсикология. 1985. Т.48. N2. С.72-77.

141. Довгий И.Е., Фоманко Б.С., Акоев И.Г. Влияние ионизирующей радиации на НАД*Н-феррицианидредуктазную активность эритроцитов крыс. //Радиобиология. 1983. Т.23. Вып.1. С.71-73.

142. Заводник И.Б., Лапшина Е.А. Процессы окисления гемоглобина человека. // Биохимия. 1996. Т.61. Вып.1. С.42-48.

143. Лабораторная техника органической химии. // Под ред. Б. Кейла. М., Мир. 1966. С.591.

144. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. // М., Мир. 1976. С. 439.

145. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. // М., Химия. 1969. С. 215.

146. Химия аминокислот и пептидов. Лабораторный практикум по спецкурсу «Химия белка». // Издательство «Самарский госуниверситет». Самара. 1994. С. 72.

147. Stetter Н., Rauscher Е. Zur Kenntnis der Adamantan-carbonsaure-(l). // Chem. Ber. 1960. Bd. 93. Jahrg. S. 1161.

148. Von Dr. K. Bott, Dr. H. Hellmann. Carbonsauresynthesen mit 1,1-Dichlorathylen. // Angew. Chem. 1966. Bd. 78. Jahrg. N 20.

149. Степанов Ф.Н., Исаев С.Д., Васильева З.П. Адамантан и его производные. XXI. а-Галогензамещенные кетоны и альдегиды ряда адамантана. //ЖОрХ. 1970. Т.6. Вып. 1. С.51-55.

150. Stetter Н., Rauscher Е. Zur Kenntnisdes ß-Adamantyl-(l).-ß-oxo-propionsaure-athylesters. //Chem.Ber. 1960. Bd.93. N9. S.2054-2057.

151. Общий практикум по органической химии. // М., Мир. 1965. С. 516.

152. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. // М., Химия. 1969. С. 548-549.

153. Гринштейн Дж., Виниц М. Химия аминокислот и пептидов. // М., Мир. 1965. С.425.

154. Руководство по неорганическому синтезу. // Под ред. Г. Брауэра. М., Химия. 1985. Т.З. С. 691.

155. Пурыгин П.П., Паньков С.В. Синтез N-цианазолов. // ЖОрХ. 1995. Т.31. Вып.6. С. 934-936.