Реакции бромсодержащих цинк-енолятов с замещенными амидами и гидразидами 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Силайчев Павел Сергеевич

РЕАКЦИИ БРОМСОДЕРЖАЩИХ ЦИНК-ЕНОЛЯТОВ С ЗАМЕЩЁННЫМИ АМИДАМИ И ГИДРАЗИДАМИ 2-ОКСОХРОМЕН-З-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидага химических наук

Псрмь-2006

Работа выполнена на кафедре органической химии Пермского государственного университета.

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Щецин Василий Викторович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Гейн Владимир Леонидович

кандидат химических наук, доцент Машевская Ирина Владимировна

Ведущая организация: Уральский государственный университет (УрГУ), г.Екатсринбург

Защита состоится «15» ноября 2006 г. в 1700 часов на заседании диссертационного совета Д 212.189.04 в Пермском государственном университете по адресу: 614990, г. Пермь, ГСП, ул. Букирева, 15, ПермГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермского государственного университета.

Автореферат разослан «13» октября 2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета / УИ.В. Петухов

Обшая характеристика работы

Актуальность работы. Интерес к производным кумарина обусловлен, с одной стороны, уникальной реакционной способностью хромен-2-оновой системы, которая может проявлять свойства ароматического кольца, алкена или ненасыщенного лакгона: с другой стороны - их широким практическим применением. Например, производные кумарина широко используются в качестве флуоресцентных отбеливателей, красителей и маркеров в текстильной, полимерной, полиграфической, фото- и кинопромышленности и др. Кроме того, известно более тысячи природных кумаринов, встречающихся как в свободном виде, так и в виде глюкозидов. Они содержатся в травах, орхидеях, стручках бобовых растений и цитрусовых плодах. Известно, что многие из природных и синтетических производных кумарина обладают высокой физиологической активностью.

Также известно, что функционально замещённые циклопропаны широко распространены в природе. Циклопропановое кольцо входит в состав многочисленных как простых функционально замещённых циклопропанов, так и сложных конденсированных систем. Эти вещества обладают разнообразной физиологической активностью и выполняют важные функции в растительных организмах, бактериях, грибах, насекомых и являются в ряде случаев важными промежуточными продуктами биосинтеза.

В связи с этим, разработка методов синтеза молекул, содержащих в своем составе кумариновое ядро, циклопропаповый структурный фрагмент, а также карбонилсодержащие функциональные группы, в частности, амидную или гидразидную, представляется своевременной и актуальной задачей органического синтеза.

Цель работы. Разработка метода синтеза соединений, содержащих в своем составе структуру хромен-2-она, аннелированную с циклопропановым кольцом, и амидную или гидразидную группы, на основе реакции бромсодержащих цинк-енолятов с замещенными амидами и гидразидами 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты.

Научная новизна. Впервые проведены реакции замещенных амидоь и гидразидов 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты с бромсодержащими цинкорганическими реагентами, образованными из а,а-дибромпинаколина, 1-арил-2,2-дибромалканонов, 2,2-диброминданона и 2,2-дибромтетралона, алкиловых эфиров 4,4-дибром-З-оксоалкановых и диброммалоновой кислот. Методами одномерной и двумерной ЯМР *Н и 13С спектроскопии установлены конфигурации образующихся продуктов.

Впервые разработаны методы синтеза циклопропанов, аннелированных с двумя гетероциклическими фрагментами, при помощи цинкорганических реагентов.

Впервые обнаружено образование спиросоединений в реакциях 2-замещенных 1-арил-6-Я4-1-гадрокси-9с-алкил-1,2,9Ь,9с-тетрагидро-5-окса-2-азациклопента[2,3]ци-клопропа[1>2-й]нафталин-3,4-дионов стионилхлоридом и уксусным ангидридом.

Практическая ценность. Разработаны методы синтеза неописанных ранее амидов 1-(2,2-диметилпропаноил)-2-оксо-1а,7Ь-дигидроциклопропа[с]хромен-1а-карбоновой кислоты, амидов 1-(2,2-димегилпропаноил)-2-оксо-1а,9с-дигидробензо[/]циклопропа[с]хромен-1а-карбоновой кислоты, амидов и гидразидов 1-ал ки л-1 -ароил-б-Я4-1 а.7Ь-дигидро-2-оксоциклопропа[с]хромен-1 а-карбоновой кислоты, амидов 1 -ароил-1 а,9с-дигидро-1 -метил-1 //-З-окса-2-

оксоциклопропа[с]фенаотрен-1а-карбоновых н^ЧУШ1,! 2,1'-

БИБЛИОПл, I С.-Петер»нр< | ОЭ »«¿„„.Д-/^]

диоксоспиро( 1 а,7Ь-дигидроииклопропа[с]хромен-1,2'-индан)-1 а-карбоновой кислоты, амидов г,2,3',4'-тетрагидро-2,г-диоксоспиро(1а.7ь-дигидрош1клопропа[с]хромен-1,2'-нафталин)-1а-карбоновой кислоты, алкиловых эфиров 3-{2-оксо-1а-(аминокарбонил)-2-оксо-1-К'-1а,7Ь-дигидроциклопропа[с]хромен-1-ил}-2,2-диметил-

3-оксопропановых кислот, диалкиловых эфиров 1а-115-карбамоил-2-оксо-1а,7Ь-дигидро-2/7-циклопропа[с]хромен-1Д-дикарбоновых кислот, 2-замещенных 9с-алкил-1-арил-1-гидрокси-1,2,9Ь,9с-тетрагидро-5-окса-2-азациклопента[2,3]циклопропа[1,2-я]нафталин-3,4-дионов, 9с-метил-2-111-9Ь,9с-дигидро-5-окса-2-азацикло-пента[2,3]цикяопропа[1,2-о]нафталин-1,3,4-трионов, эфиров 2-И5-1,3,4-триоксо-2,3-дигидро-Ш,9Ь#-хромено[3\4':1,3]циклопропа[1,2-с]пиррол-9с-карбоновой кислоты, 5'-арил-Г-бснзил-4'-метил-3,4.2',3'-тстрагидро-2,2'-диоксоспиро[хромаи-3,3'-пиррол]-

4-илацетатов, 5'-арил-Г-бешил-4'-мстил-3,4,2',3'-тепфагидро-4-хлорспиро[хроман-3,3'-пиррол]-2,2'-диопов.

Апробация работы. Основные результаты исследований были представлены па VII и VIII молодежной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004 и Казань, 2005), международной конференции "Кислород и серусодержащие гетероииклы" IBS (Москва, 2003), международной научно-технической конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" (Самара, 2004), четвертой международной конференции молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (С.-Петербург, 2005), международной конференции по химии гетероциклических соединений посвящённой 90-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста (Москва, 2005), 3-ей международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов" СВС2006 (Черноголовка, 2006). По материалам работы опубликовано 9 статей и 12 тезисов докладов.

Объем и структура работы. Диссертационная работа общим объемом 176 страниц состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы и приложения. Список литературы включает 101 наименование работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 21 таблицу.

Автор выражает благодарность старшему научному сотрудниц кандидату химических наук Кодессу Михаилу Исааковичу за проведение исследований целевых соединений методами ЯМР 'Н, ЯМР ,3С спектроскопии. (Институт органического синтеза, ЦКП «Урал-ЯМР», г. Екатеринбург).

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (гранты 04-03-96036, 0403-97505) и Федерального агентства по образованию (грант A.04-2.11-492).

Содержание работы.

Глава 1. Данная глава является литературным обзором реакций хромен-2-онов с нуклеофильными реагентами и методов формирования 1а,7Ь-дигидроциклопропа[с]хромен-2-онового структурного фрагмента

Глава 2. Взаимодействие бролгеодержащих цинк-енолятов, образованных из дибромкарбоннльных соединений и цинка, с замещенными амидами и гидразида-ми 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты.

2.1 Синтез бромсодержащих цинкорганических соединений реакцией а,а-дибромкарбонилсодержащих соединений с цинком.

Синтез цинкорганических интермедитов - бромсодержащих цинк-енолятов I, Па-к, 1П и IV был осуществлен взаимодействием а,«-дибромпинаколина (ДБКС-1),

1-ар1ш-2.2-дибромалканонов (ДБКС-2а-к), 2,2-диброминданона (ДБКС-3) и дибромтетралона (ДБКС-4) соответственно, с цинком в среде эфир-зтилацетат.

2.2-

Bu-t ДБКС-1

вг огпвг

/=\ Н Bu-t

АЬСВГгСОАг

Zn

Br OZnBr

/=\ Alk Ar

Д5КС-2а-к ,|а.„

ДБКС-2, П: Alk=CHi, QHS (я); 4-FCtH, (б); 4-ClС6Н, (в); 4-BrCcH, (г); 4-CHjQH, (д); 4-С2Н5СЛ (с); CsFs (ж). А1к=С2Н5, С6Н5 (з); 4-010*1, (и); 4-ВгСбН, (к).

.о Г oznBr]

сбс-НсхЧ

I»

fOZnB:

ОУ

ДБКС-3 Вг

ДБКС-4 IV

Цинкорганические соединения Va-д и Via,б получали реакцией алкиловых эфиров 4,4-дибром-З-оксоалкановых кислот (ДБКС-5а-д) и диалкиловых эфиров диброммалоновой кислоты (ДБКС-6а,б) с цинком в среде эфир-этилацетат-тетрагидрофурал.

Br„ .OZnBr

R'CBfjCOClR'jjCOOR' -ДБКС-Sa-fl

ДБКС-5, V: R'=H, R^CHj, RJ=C2HS (a); R'=H, R-C2H5, R5-=C2H5 (6); R'=CH3, R2=CH,, R3=CH3 (b); R^CjH,, R:=CHj, R'=CH, (Г); R'^Hs, R^CH,, R3=C2Hj (Д).

Bfv^COOAlK Zn Br^COOAlk

M

R1 CfR^COOR3

Va-д

BrZn^-COOAlk Br COOAIk

ДБКС-60.6 via,6

ДБКС-б, VI: A\k= CH,(a), Alk= CH,(6).

2.2. Реакции бромсодержащих цинк-енолятов с амидами и гидразидами 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты, не имеющими NH-связи.

2.2.1. Синтез морфолида 1-(2,2-диметилпропаноил)-2-оксо-1а,9с-дигидробензо1/]циклопропа/с/хромен-1а-карбоновой кислоты.

Цинк-енолят I присоединяется к «мягкому» электрофильному центру морфолида ЭС-la, несмотря на стерические препятствия создаваемые бензо[/]-заместителем, с образованием интермедиата И-I. Последний, в условиях проведения синтеза, самопроизвольно циклизуется, давая продукт цнклопропанирования - морфолид 1-(2,2-диметилпропаноил)-2-оксо-1а,9с-дигидробензо[/]циклопропа[с]хромен-1а-карбоновой кислоты (1)

В ИК спектре соединения 1 имеются характеристические полосы поглощения (V, см'1) амидной (1675), кетонной (1710) и лактонной (1760) карбонильных групп. В спектре ЯМР 'Н, помимо сигналов ароматических протонов и протонов морфолинового цикла, имеются интенсивный пик девяти протонов тре/я-бутильной группы 5 1.60 м.д. и характерные дублетные сигналы протонов циклопропанового кольца при 5 3.33 и 3.77 м.д. с константой спин-спинового взаимодействия 3./т 5.5 Гц. Один набор сигналов протонов свидетельствует о том, что полученное соединение выделено в виде одного геометрического изомера, а величина константы позволяет утверждать, что амидная и пивалоильная группы находятся по одну сторону относительно плоскости циклопропанового кольца. Это подтверждается данными 2И МОЕБУ эксперимента, в котором наблюдаемый кросс-пик между протонами Н; и Н?с имеет интенсивность значительно меньшую, чем кросс-пик между Н' и Н9с. В спектре ЯМР "С имеются характерные сигналы атомов углерода при 3 28.06 (С*), 32.93 (С7) и 43.78 (С/а) м.д., подтверждающие образование циклопропанового кольца.

2.2.2. Синтез ЩК-дизамещенных амидов 1-алкил-1-ароил-6-^-1а, 7Ь-дигидро-2-оксоциклопропа[с]хромен-1а-карбоновых кислот,

Цинк-еноляты Па-п,д,е,з,и реагируют с вторичными амидами 6-К4-2-оксохромен-3-карболовой кислоты (ЭС-2а-д). Образующиеся на первой стадии взаимодействия интермедиаты И-Иа-о далее самопроизвольно циклизуются, давая соответствующие амиды 1 -алкнл-1 -ароил-6-114-2-оксо-1 а,7Ь-

дигидроциклопропа[с]хромсн-1а-карбоновой кислоты (2а-о).

о ^о

эс-23-г

Ма-о,

Д.о.з.

О -О ЭС-2д

-2ПВГ2

■гпвг2

"гпВг -о'^о

и-Иа-Н ;

СОАг

(ш9 /

"авг "о'^о

ИЛо

43-66%

ЭС-2. Я=Н, Х-=0 (а); К^Н, Х=СНг (б); 11=Вг, Х=0 (в); а4=Вг. Х=СН2 (г). И-11, 2' 1Г=Н, Х=0, А1к=СН3> Аг=С6Н5 (а); А1к=СН3, Аг-4-СН)ОД (б), А)к=С2Н5, Аг=С6Н5 (в); А1к=С2Н5, Лг4-С1СЙЕ, (.г). Я'-Вг, Х-СН2, А1к=СН,, Аг=СбН, (д); А1к=СН3, Аг=4-СН,СЛ (е); А1к=СН3, Лг-4-СаН,СА (ж); Л1к=С2Н5, Аг=СбН5 (з). а"=Вг, Х=0, А1к=СН,, Аг=С6Н5 (и); А1к-СП,, Аг=4-С2Н5СйН4 (к); А1к=С2Н-„ Аг=С6Н5 (л). К4=Н, Х=СН2, А1к=СН3> Аг=С6Н, (м); А1к=СН,, Лг-=4-С1С«Н, (и). А1к=СН3, Аг=4-РС6Н4 (о).

В ИК спектрах присутствуют характеристические полосы поглощения (V, см"1) карбонилов амидной (1640-1650), ароильной (1660-1690) и лактонной (1735-1750) групп. В спектрах ЯМР 'Н наблюдаются характерный сигнал в области 5 3.86-3.96 м.д., принадлежащие метановому протону, а также сигналы протонов метальной (2аДд-ж,и,к,м-о) или этильной (2в,г,з,л) групп в интервалах 8 1.07-1.18 или 0.31-0.45, 1.00-1.14 и 2.11-2.19 м.д. соответственно. Один набор сигналов протонов в спектрах ЯМР 'Н свидетельствуют о том, что полученные соединения выделяются в виде одного геометрического изомера.

С целыо подтверждения структуры и определения пространственного строения полученных соединений мы провели углубленное исследование морфолида 1-бензоил-6-бром-1 -метил-2-оксо-1 а,7Ь-дигидроциклопропа[с]хромен-1 а-карбоиовой кислоты (2и) методами ЯМР 'Н и 13С спектроскопии.

Спектр ЯМР 13С этого соединения полностью согласуется с предложенной структурой. Отнесение сигналов 13С сделано на основании комбинации двумерных корреляционных экспериментов НБрС / НМВС. В спектре этого соединения наблюдаются резонансные сигналы при 8 32.06, 36.76, 42.91 м.д., принадлежащие атомам углерода С715, С/а, С' соответственно и свидетельствующие о существовании в нем циклопропанового структурного фрагмента.

Конфигурация циклопропанового фрагмента доказана с помощью ядерного эффекта Оверхаузера как в двумерном варианте — эксперимент 20 ЯОЕБУ, так и в одномерном — разностном эксперименте ЯЭО. Насыщение протона Н71" приводит к положительному эффекту Оверхаузера на протоне Н7 (г)ц0е 10%), тогда как интенсивность сигнала метильной группы не изменяется (г| 0). При насыщении протонов метильной группы отсутствует эффект Оверхаузера на протоне Н7Ь, но возрастает интенсивность сигнала протонов Н0 (т)мое ~ 5%). На основании этих данных бьшо сделано заключение о транс-расположении метанового протона и метильной группы в соединении.

Близкие спектральные картины соединения 2и и остальных соединений 2а-з,к-о позволяют приписать последним аналогичную конфигурацию.

2.2.3. Синтез ЩИ-дизтещенпых амидов 1-ароил-1а,9с-дигидро-1-мепшл-1Н-3-окса-2-оксо1{иклопропа[с]феп(штреп-1а-кар6оновыхкиспот.

Цинк-еноляты Па-г, несмотря на стерические препятствия, создаваемые бензол-заместителем, присоединяются к вторичным амидам 3-оксо-3#-бензо[/)хромен-2-карбоновой кислоты (ЭС-1а,б), образуя интермедиа™ И-Ша-с, которые циклизуясь, ведут к образованию целевых продуктов реакции - вторичных амидов 1-бензоил-1-метил-2-оксо-1а,9с-дигидро-1Я-3-оксациклопропа[с]фенантрен-1а-карбоновой кислоты (За-е).

ЭС-1: Х=0 (а); Х=СН2 (6). И-1П,3: Х=0, Аг=Сс,Н3 (а); Дг=4-ГС6Н4 (б); Аг=4-С1С«Н, (в); Аг=4-ВгСЛ (г). Х=СН2> Аг=4-РСбН4 (д); 4-ВгС6НЦ (е).

В ИК спектрах соединений За-е присутствуют характеристические полосы поглощения (V, см"1) амидной и ароильной (1660-1680), а также лактонной (1740) карбонильных групп. В спектрах ЯМР 'Н наблюдаются характерные синглетные сигналы при 5 4.34-4.45 и 1.03-1.13 м.д., принадлежащие метановому протону н протонам метильной группы, соответственно. Один набор сигналов свидетельствует о том, что продуты реакции выделяются в виде единственного геометрического изомера, а совпадение величин химических сдвигов сигналов протонов метильной группы соединений За-е и 2а,б,д-ж,н,к,м-о позволяет сделать вывод о подобии их конфигураций, т.е. о том, что в выделенных соединениях За-е ароильная и амидная группы расположены по одну сторону относительно плоскости циклопропанового структурного фрагмента.

сг^о

За-о

41-51%

рОАг

Следует отметить, что попытки осуществления данной реакции с цинк-енолятами И-з,н, в которых Alk = С2Н5, не привели к желаемому результату.

2.2,4. Синтез N'-6emimideH-N-<penujizudp(uudoe 1-арош1-1-апкил-2-оксо-1а, 7Ь-дигидро1{икпопропа/с]хромен-1а-карбоновых кислот.

Цинк-еноляты IIa,в,г,з,и реагируют с А'-бензилиден-Л'-фенилгидразидом 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты (ЭС-3), атакуя двойную связь гетероцикла с образованием промежуточных соединений ü-IVa-д. Циклизация последних ведёт к образованию соответствующих гидразидов 1-ароил-1-алкил-2-оксо-1а,7Ь-дигидрониклопропа[с|хромен-1 а-карбонопых кислот (4а-д).

Alk..

ссб

На,о,г, N^Ph 3i„

О -"О ЭМ

/Г ph

о

И-П/п-д 59-73%

И-1У,4: А1к=СН,, Аг=С4Н, (а); Аг=4-С1С«К, (С), АгМ-ВгСвП, (в) А1к-Сг11,, Аг=С6Н, (г); Аг=4-С1СЛ (Д)

В ИК спектрах соединений 4а-д присутствуют полосы поглощения карбонитов гидразидной и ароильной групп при V 1695 см"1, а также карбонила лактонной группы при V 1740 см"!. В спектрах ЯМР 'Н наблюдаются характерные сигналы в области 8 3.81-4.04 м.д., принадлежащие метановому протону, а также сигналы протонов метальной группы в спектрах соединений 4а-в и протонов этилыгой группы в спектрах соединений 4г,д в интервалах 5 1.20-1.23 м.д. и 0.41-0.42, 1.21-1.25,2.19-2.26 м.д. соответственно. Сравнение величины химических сдвигов сигналов протонов алкильных групп с аналогичными сигналами в спектрах ранее полученных соединений позволяет сделать вывод о том, что синтезированные соединения выделяются в виде единственного изомера с ^кс-расположением ароильной и гидразидной групп.

2.2.5. Синтез И,И-дизаме1цеиных амидов 2,1 '-диоксоспиро(1а, 7Ь-дигидроцик-лопропа[с!хромен-1,2 '-индан)-1а-карбоновой кислоты.

Реакция цинк-енолята Ш с вторичными амидами 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты (ЭС-2а,б) ведет к образованию интермедиатов И-Уа,б, которые циклизуясь, дают спиро-соединения 5а,б - Г^Ы-дизамещенные амиды 2,Г-Диоксоспиро(1а,7Ь-дигидроциклопропа[с]хромен-1,2'-индан)-1 а-карбоновой кислоты.

ссС^-

о^о ЭС-2а,б

7п8г

ч>

ИЛ/о,б 5а, б 47;54%

ЭС-2: Х О (а); Х=СН2 (г). И-У, 5: Х=0 (а); Х=СНг (б)

В ИК спектрах соединений 5а,б имеются характерные полосы поглощения (V, см' ') карбонилов амидной (1660), кстонной (1725-1730) и лактонной (1755-1760) групп. В спектрах ЯМР 'Н наблюдаются характерные синглетные сигналы при 6 3.71 м.д., принадлежащие метановому протону и два дублетных сигнала протонов метиленовой группы инданонового фрагмента в интервалах 8 2.70-2.76 и 3.09-3.15 м.д. с характерной константой спин-спинового взаимодействия 1/цн = 18 Гц. Один набор сигналов свидетельствует о том, что данные продукты реакции выделяются в виде единст венного геометрического изомера

С целью определения пространственного строения продуктов реакции нами была получена по аналогичной схеме и изучена методами ЯМР *Н и С спектроскопии, включая 2D эксперименты COSY, NOESY, HSQC, НМВС смесь двух изомеров этилового эфира 2,1 *-диоксоспиро( 1 а,7Ь-дигидроциклопропа[с]хромен-1,2-индан)-1 а-карбоновой кислоты (А и Б)

Конфигурация циклопропанового фрагмента доказана с помощью ядерного эффекта Оверхаузера. В спектре 2D NOESY преобладающего изомера А протон Н^ дает кросс-пик только с ароматическим протоном Н7, тогда как в минорном изомере Б наблюдается помимо этого еще и кросс-пик с сильнопольным протоном из системы АВ меггиленовых протонов при CJ . Эти данные позволяют сделать вывод о том, что в соединении А метановый протон и мепгиленовая группа инданонового фрагмента находятся в траке-положении, а в соединении Б - в унс-положении.

OCjHg

OCjHs

Сравнение величин химических сдвигов сигналов протонов в спектрах амидов 5а,б с данными, полученными для обоих изомеров, позволяет сделать вывод о том, что струюура соединений 5а,б аналогична структуре изомера А.

2.2.6. Синтез алкиловых эфиров 3-{1-Л -6-К,-1а-(4-морфолинокарбонил)- или -1а-(пиперидинокарбонил)-2-оксо-1а,7Ь-дигидроциклопропа[с]хромен-1-ил}-2,2-112,111-3-оксопропановой кислоты.

Цинк-енолят Уб взаимодействует с морфолидом б-бром-2-оксохромен-З-карбоновой кислоты (ЭС-2в), присоединяясь к активированной двойной связи гетероцикла и давая интермедиат И-У1. Самопроизвольная циклизация последнего приводит к формированию продукта реакции - этилового эфира 3-{6-бром-1а-(4-морфолинокарбонил)-2-оксо-1 а,7Ь-дигидроциклопропа[с]хромен-1 -ил} -З-оксо-2,2-диэтилпропановой кислоты (6).

EtOOCEtjCOC' Br.

-ZnBf2

2пВг

И-М 6 64%

В ИК спектре соединения 6 присутствуют характеристические полосы поглощения при V 1660 и 1710 см'1, принадлежащие карбонилам амидной и кетонной групп соответственно, а также уширенный сигнал в области V 1735-1745 см'1, принадлежащий карбонилам сложноэфирной и лактонной групп. В спеетре ЯМР 'Н наблюдаются характерные триплетные сигналы метальных фрагментов трех этильных групп (ЗСН3СН2) при 5 0.42, 0.63 и 1.21 м.д. и дублетные сигналы, принадлежащие двум протонам циклопропанового кольца при 5 3.21 м.д и 3.59 м.д.. Необходимо отметить, что величина константы ^нн, равная 7.4 Гц, не позволяет сделать однозначный вывод о пространственном расположении заместителей. Однако, можно предположить (данное предположение основано на результатах взаимодействия реагентов такого типа с первичными амидами 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты, см. 2.3.6), что вишшальные протоны находятся в цис-положении.

Ы.0А0

ЭС-26.П

Появление алкильного заместителя при атакующем атоме углерода в молекулах цинк-енолятов \'в,г не мешает протеканию реакции по аналогичной схеме. Образующиеся на первой стадии реакции интермедиаты И-УПа,б циклизуются, давая алкиловые эфиры 3-{6-Вг-1а-(морфолинокарбонил)-2-оксо- и 3-{2-оксо-1а-(пиперидинокарбонил)-1 -К1 -1 а,7Ь-дигидроциклопропа[с]хромен-1 -ил} -2,2-диметил-З-оксопропановых кислот (7а,б).

. соасВзЪссган5 о Г7Х & СОЩСН&СООвП о ' „

1| I -глВгг II.

]

ИАШа.б 51; 57%

ЭС-2: Х=СН2 (б); К'-Вг, Х=Ю (в) И-УП, 7: Х=0, К*=Вг, Я'=С2Н!, К3=С2Н5 (а); Х=СН2, К4=Н, Я'СН,, Ы'=СН, (0).

В ИК спектрах данных соединений имеются характерные полосы поглощения карбонильной амидной группы в области V 1655-1660 см"1, а также карбонильных кетонной в интервале 1705-1710 см'1, лактонной и сложноэфирной групп в области V 1740-1755 см"1. В спектрах ЯМР 'Н соединений 7а,б имеется характерный сигнал метанового протона в области 5 3.36-3.43 м.д., свидетельствующий о наличии шшюпропанового структурного фрагмента Величина химического сдвига протонов метальной группы при циклопропановом фрагменте (5 1.08 м.д.) в спектре соединения 76, позволяет сделать вывод о том, что данное соединение выделяется в виде изомера с транс-расположением алкильного заместителя и метанового протона

23. Реакции бромсодержащнх цинк-енолятов с амидами и гидразидами 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты, имеющими N.Н-связь.

2.3.1. Синтез Ы-замещенных амидов 1-(2,2-диметштропаноил)-2-оксо-1а,7Ь-дигидроциклопрона[с1хромен-1а-карбоновой кислоты.

Цинк-енолят I взаимодействуют с первичными амидами 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты (ЭС-4а-в). На первой стадии реакции происходит депротонирование амидной группы, в результате чего элекгрофильность двойной связи существенно понижается, однако она оказывается достаточной для присоединения второй молекулы реагента I и образования интермедиатов И-УШа-в. Последние циклизуются, превращаясь в промежуточные соединения И-1Ха-в, гидролиз которых приводит к формированию конечных продуктов реакции - Ы-замсшенных амидов 1-(2,2-диметилпропаноил)-2-оксо-1д,7Ь-

дигидроциклопропа[с]хромен-1а-карбоновой кислоты (8а-в).

м(а1Вг)№

ШЛ5

О .1 О'^О

И-1Ха-в «а-о 52-65%

ЭС-4, И-УП1, И-ИС, 8: ^СНгСсЛ, (а), ад,, (б), 4-СН,С(Н} (в)

В ИК спектрах соединений 8а-в имеются характеристические полосы поглощения карбонила амидной группы в области V 1670-1680 см'1, а также карбонильных кетонной (V 1725 см"'), лактонной (V 1745-1755 см'1) групп и А'Я-связи в интервале V 3325-3390 см"1. В ЯМР 'Н спектрах имеются интенсивный сигнал девяти протонов /лре/и-бутильной группы в интервате 5 0.94-0.98 м.д. и два дублета

циклопропановых протонов в интервалах 5 3.50 — 3.75 м.д. с характерной константой ■^нн Ю.2 Гц. Один набор сигналов протонов свидетельствует о том, что полученные соединения выделяются в виде одного геометрического изомера, а величина константы позволяет сделать однозначный вывод о том, что в полученных соединениях пивалоильная и амидная группы находятся по разные стороны относительно плоскости циклопропанового кольца

23.2. Синтез п-толуидида 1-(2,2-диметилпронаноил)-2-оксо-1а,9с-дигидро-бешо[/]циклопропа1с/хромеп-1а-карбоповой кислоты.

С целью изучения влияния стерических факторов на протекание изучаемой реакции было проведено взаимодействие цинк-енолята I с и-толуидидом З-оксо-ЗН-бензо[/]хромен-2-карбоновой кислоты (ЭС-5). Как установлено наличие бензол-заместителя не изменяет ни направление реакции, которая протекает через интермедиаты И-Х и И-Х1, ни пространственную структуру образующегося п-толуидида 1-(2,2-диметилпропаноил)-2-оксо-1а,9с-

дигидробензо[/]циклопропа[с]хромен-1а-карбоновой кислоты (9).

В ИК спектре соединения 9 имеются характеристические полосы поглощения (v, см"1) карбонильной амидной 1руппы (1665), карбонильных кетонной (1725) и лактонной (1740) групп, а также М/-связи (3330). В спектре ЯМР 'Н имеется интенсивный сигнал протонов трёх метальных групп при 5 0.87 м.д. и два характерных дублетных сигнала при 5 3.58 и 4.21 м.д., принадлежащие протонам циклопропанового структурного фрагмента. Один набор сигналов протонов свидетельствует о том, что полученное соединение находятся в виде одного геометрического изомера, а величина константы спин-спинового взаимодействия вицинальных протонов - 3JHh 9.8 Гц - позволяет сделать вывод о том, что в полученном соединении, как и в соединениях 8а-в, пивалоильная и амидная группы находятся в транс-положении.

2.3.3. Синтез первичных амидов 1-алкил-1-ароил-2-оксо-1а,7Ь-дигидроцикло~ пропа[с]хромен-1а-карбоновой кислоты и 2-замещенных 1-арил-6-К'-1-гидрокси-9с-алкил-1,2,9Ь,9с-тетрагидро-5-окса-2-азациклопента[2,3]циклопропа11,2-а]наф-талин-3,4-дионов.

При изучении взаимодействия цинк-енолятов Иа-грк-к с N-замещенными амидами 6-Я.4-2-оксохромен-3-карбоновой кислоты (ЭС-4а-з) обнаружены возможности образования трех типов продуктов.

Проведение реакции в среде эфир-этилацета приводит к тому, что образующиеся на первой стадии интермедиаты XIIa-ф циклизуются с образованием промежуточных соединений ХШа-ф в которых ароильная и амидная группы находятся в цис-положении. Последнее обстоятельство созда&г возможность для их взаимодействия, т.е. для протекания внутримолекулярной гетероциклизации. И действительно, большинство из интермедиатов И-ХШа-ф переходят в кольчатую форму II-XIVa-н, а

и-и

9

41%

при гидролизе преобразуются в стабильные 2-замещенные 1-арил-6-114-1-гидрокси-9с-апкил-1,2,9Ь,9с-тетрагидро-5-окса-2-азапикло-пента[2,3]циклопропа[1,2-а]нафтапин-3,4-дионы (11а-н). Однако, при проведении данной реакции с Ы-циклогексиламидом (ЭС-46) дополнительной гетероциклизации не наблюдается, а в качестве конечных продуктов реакции выделяются соответствующие амиды 1-алкил-1 -ароил-2-оксо-1 а,7Ь-дигидроциклопропа[с]хромен-1 а-карбоновых кислот (1 Оа-е).

о

ЭС-4: И

46-63%

И-Х1\/а-н " 11*и 31-59%

= Н, Я5 - СНгРЬ (а), С6Н,, (б), 4-МеС6Н4 (в), С6Н5 (г), 4-МсОСД (д), 2-МеОС(Д, (е), 4-ВгСбН4 (ж); Я4 = Вг, Я5 = СН2РИ (з). И-ХН, И-ХШ: Я4 = Н, Я5 = С0Н„, А1к = Ме, Аг = 4-РС6Я,(а), 4-С1С6Н4(б), 4-ВгС0Н4 (в), СЛ (г); А1к = Ег, Аг = С6Н, (д), 4-С1СсН, (с); Я4 - Н, Я5 = СН2РЬ, А1к = Ме, Аг = 4-РСЛ (ж), 4-С1С<Д| (з), 4-ВгСЛ (и); Я4 = Вг, Я5 = СН2РЬ, А1к = Ме, Аг = 4-С1СЛ (к); А1к -Е^ Аг = 4-С{Н; (л), 4-С1СЛ (м), 4-ВгС0Н„ (н), Я4 = 11, Я5 = С<.Н5, А1к - Й, Аг = С6Н5 (о), 4-С1С«1Ц (п); Я4 = Н, Я5 = 4-МеС<Д|, А1к = Ме, Аг = 4-МеОД (р), С6Р5 (с); Я4 = Н, Я5 = 4-ВгСД,, А1к = Ме, Аг = 4-КС0К| (т); Я4 = Н, Я5 = 4-МеОСЛ, А1к = Ме, Аг - 4-ВгС,,Н1(у); Я4 - Н, К5 = 2-МеОСбШ, А1к - Ме, Аг = 4-ВгС6К,(ф). 10: А1к = Ме, Аг = 4-РС«Н4(а), 4-С1С6НДб), 4-ВгС6Н4 (в), С«К5 (г); А1к = й, Аг = С5Н; (д), 4-С1С6Н4(е). И-ХГУ, И: Я4 = Н, Я5 - СН2Р11, А1к = Ме, Аг = 4-РС6Н, (а), 4-С1СЛ (б), 4-ВгСЛ (и); Я4 = Вг, Я = СНгРЬ, А1к = Ме, Аг - 4-С1С6Н4 (г), А1к = Е^ Аг = С6Н5 (д), 4-С1С6Н4 (е), 4-ВгСЛ, (ж); Я4 = Н, Я5 = Ой, А1к - Еъ Аг = С«Н5 (з), 4-С1С,,Н, (и); Я4 = Н, Я3 = 4-МеС(,Н1> А1к - Ме, Аг = 4-МсС«Л4 (к); Я4 = II, Я5 = 4-ВгСЛ, А1к = Ме, Аг = 4-РС6К, (л); Я4 -- Н, Я5 = 4-МеОС6Н4, А1к «= Ме, Аг - 4-ВгС6Н4(м); Я4 = Н, Я5 = 2-МеОСД!,, А1к " Ме, Аг = 4-ВгС6Н4(п).

В ИК спектрах соединений 10а-с присутствуют характеристические полосы поглощения (V, см'1) карбонильных амидной и кетонной групп (1660-1680), карбонильной лактонной группы (1730-1740) и /»///-связи (3370-3385). В спектрах ЯМР 'Н наблюдаются характерный синглетный сигнал в области 8 3.70-3.76 м.д., принадлежащий метановому протону. Для соединений 10а-г имеются синглетные сигналы метальной группы в области 8 1.12-1.22 м.д., а для соединений 10д,с триплетные сигналы в сильном поле в интервале 5 0.45-0.46 м.д., принадлежащие протонам метальной группы этильното заместителя (СН3СН2). Полученные данные свидетельствуют о том, что соединения 10а-е выделяются в виде единственного геометрического изомера, а величины химических сдвигов протонов алкильной группы при циклоропановом кольце свидетельствуют о том, что в данных соединениях амидная и ароильная группы располагаются по одну сторону относительно плоскости циклопропанового кольца.

В ИК спектрах соединений 11а-н присутствуют характеристические полосы поглощения (V, см'1) лактамного карбонила (1660-1710), лакгонного карбонила (17351760) и ОН-связи (3200-3490). В спектрах ЯМР 'II наблюдаются характерные сигналы в области 8 3.50-3.89 м.д., принадлежащие метановому протону.

Сравнение спектров ЯМР 'н соединений 10а-г и 11а-г,с,к-н показывает, что в последних синглетный сигнал протонов метальной группы смешается в сильное поле на ~ 0.6 м.д. и проявляется в области 8 0.51-0.61 м.д..

С целью подтверждения структуры соединений 11а-н было проведено углубленное изучение соединения 11ж методами ЯМР 'Н и 13С спектроскопии.

В спектре ЯМР 13С этого соединения наблюдаются в частности резонансные сигналы при 8 33.22, 36.76, 41.55 м.д., принадлежащие атомам углеродов С'ь, С3", С'с соответственно, свидетельствующие о наличии циклопропанового фрагмента. Вместо сигнала атома углерода карбонильной группы ароильного фрагмента в области б 195 м.д., характерного для открытых форм, присугствуст сигнал при 8 92.06 м.д., принадлежащий атому С' и подтверждающий циклическую форму этого соединения.

Проведение данной реакции в присутствии ГМФТА приводит, через образование интермедиатов И-ХУа-з и И-ХУ1а-з, к формированию И-замещенных амидов 1-алкил-1 -ароил-6-Я4-2-оксо-1 а,7Ь-дигидроциклопропа[с]хромен-1 а-карбоновых кислот (12а-з) с транс-располжеиием амидной и ароильной групп.

о

N(ZnBr)R"

Н20

•Zn(OH)Br

R'-

NHR5

0^0

И-ХШа-э 12n-s 25-48%

ЭС-4: R' = Н, R5 =- CH2C6HS (а), СвН„ (б), 4-СН,0,Н4 (в), C0HS (г); R4 = Br, R5 = CH2QH5 (з). И-XV, И-XVI, 12: R4 = Н, R5 = СбН„, Alk = Ме, Ar = 4-С1С0Н4 (а); К1 - Br, R5 = CH2Ph, Alk = Ме, Ar = QHj (б), 4-С1С<,Н< (в), 4-BrQU, (г), R4 - Н, R5 = C6HS, Alk = Ме, Ar - 4-C1QR, (д), R4 -- Н, R5 = 4-МеС0Н,, Alk = Ме, Ar = QHs (с), 4-FC6H4()k); R4 = H, R5 - 4-MeC6H(, Alk = Et, Ar = 4-С1СйН4(з).

В ИК спектрах соединений 12а-з присутствуют характеристические полосы поглощения (v, см"1) карбонилов амидной и кетонной (1660-1680), лактонной (17251730) групп, а также Ш-связи (3315-3360). В спектрах ЯМР 'Н наблюдается характерный синглетный сигнал циклопропанового протона в области 8 3.60-3.71 м.д., а также сигналы метальной группы в интервале 8 1.58-1.71 м.д. или этильной при 8 0.88, 2.08 и 2.33 м.д.. В спектре ЯМР |3С Л'-бензиламида 1-бензоил-6-бром-1-метил-2-оксо-1 а,7Ь-дигидроциклопропа[с]хромен-1 а-карбоновой кислоты (126) имеются в частности резонансные сигналы 8 34.79, 38.44, 43.46 м.д., принадлежащие атомам углеродов С^, См, С' соответственно и подтверждающие наличие в данном соединении циклопропанового фрагмента, а также сигнал атома углерода кетонной группы при 8 194.23 м.д..

Пространственное строение соединений 12а-з доказано на примере соединения 126. измерениями стационарного эффекта Оверхаузера в Ш-разностном эксперименте ЯОЭ и 21>эксперимемтом ROESY. Заметный эффект Оверхаузера между прогоном С7**!-! и протонами метильной 1руппы при С', наблюдаемый в обоих

экспериментах, подтверждает их г/ис-расположение относительно плоскости трехчленного цикла

"о'

123

23.3.1. Реакции 1-арил-2-бензил-1-гидрокси-9с-алкил-1,2,9Ь,9с-тетрагидро-5-окса-2-азациклопе11та[2,3]цикло11ро1ш{1,2-а]11афталин-3,4-дионов с уксусным ангидридом и тионилхпоридом.

С целью фиксации кольчатой формы соединений 11а-в мы провели реакцию их ацилирования уксусным ангидридом. Как оказалось, данное преобразование сопровождается раскрытием циклопропанового кольца и приводит к формированию спиросоединений - 5'-арил-Г-бензил-4'-метил-3,4,2',3'-тегграгидро-2,2'-

диоксоспиро[хроман-3,3'-пиррол]-4-илацетатов (13а-в). Предположительно по схеме:

13: Я5 = СН2Р11, А1к = СИ,, Аг = 4-РС6Н, (а), Аг=4-С1ОД (б), Аг = 4-ВгОД, (в).

В ИК спектрах соединений 13а-в присутствуют характеристические полосы поглощения карбонильной лактамной группы при V 1710 см'1 и карбонильных сложноэфирной и лакгонной групп в области V 1755-1760 см'1. В спектрах ЯМР 'Н наблюдаются характерные синглетные сигналы в интервалах 6 1.43-1.53, 1.99-2.09 и 6.40-6.43 м.д., принадлежащие протонам метальных групп и протону, находящемуся в положении С4 хроманового кольца соответственно. Наличие одного набора сигналов в спектрах ЯМР 'Н свидетельствует об образовании продуктов реакции в виде единственного геометрического изомера

С целью подтверждения структуры полученных соединений 13а-в мы изучили соединение 136 методами ЯМР Н и С. Сигналы протонов и углеродов отнесены с помощью двумерных экспериментов 20 МОЕБУ, 2В НМВС и НБ(ЗС.

Анализ спектров позволил определить пространственное расположение пиррольного спиро-цикла относительно пиранового. Основанием для этого является зависимость вицинальных КССВ 13С-'Н (3./с,н) между протоном Н"* и атомами С2', С4 от двугранного угла 0. Соответствующие константы однозначно определяются из спектра ЯМР "С без развязки от протонов. Сигнал карбонильного атома С представляет собой дублет триплетов, мультиплетность атома С4' - квартет дублетов, причем дублетное расщепление вызвано взаимодействием с протоном Н7:3Ус2\к4 5.2, 3/с4,,н4 2.4 Гц позволяют предположить, что протон Н* и атом С2' находятся в псевдоаксиальных позициях, т.е. в транс-попокепш, а атомы Н* и С4'- в ^ис-положении.

Этот вывод подтверждается спектрами 20 ТМОЕБУ, в которых наблюдается кросс-пик между протонами Н"' и метальной группой при С4', свидетельствующий об их пространственной сближенности.

Реакция соединений 11а,в,е с тионшшюридом, также сопровождается раскрытием циклопропанового кольца и приводит к образованию 6-Ё4-5'-арил-1'-бензшх-4'-мегил-3,4,2',3'-тетрагидро-4-хлорспиро[хроман-3,3'-пиррол]-2,2'-дионов (14а-в)

N-R

Br. Alk - C2H5, Ar = 4-

140-0 53-57', >

14: Я5 = СН2РЬ, ^ = Н, А1к - СН,. Аг = 4-РСсН5 (а), Аг - 4-ВгСйН5 (б); Я4 = С1С<Н5(в)

В ИК спектрах соединений 14а-в присутствуют характеристические полосы поглощения лактамного и лактонного карбонилов при V 1715 и 1770 см'1 соответственно. В спектре ЯМР 'Н соединений 14а-в наблюдаются характерные синглетные сигналы при 3 5.46-5.59 м.д., принадлежащие протону, находящемуся в положении С1 хроманового кольца. Наличие одного набора сигналов в ЯМР *Н спектрах свидетельствует об образовании продуктов реакции в виде одного геометрического изомера.

С целью подтверждения структуры полученных соединений 14а-в мы изучили соединение 14а методами ЯМР Н и С. Сигналы протонов и углеродов отнесены с помощью двумерных экспериментов 2В МОЕБУ, 20 НМВС и НБСЗС. Величины констант 3Ус2\т 7.9, 3./С4.дм 2.5 Гц позволяют сделать вывод о том, что протон Н'' и атом С2 находятся в нсевдо-аксиальных позициях, т.е. в транс-положении.

2.3.4. Синтез М'-метил-М'-фенилгидразидов 1-аром-1-алкил-2-оксо-1а, 7Ь-дигидроциклопропа[с]хромен-1а-карбоновых кислот.

Взаимодействие цинк-енолятов Иа,в,г,з с Л"-метил-Лг-фенилгидразидом 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты (ЭС-6), через образование промежуточных соединений И-ХУНа-г и И-ХУШа-г, приводит после гидролиза последних к образованию Л,'-метил-Лг'-феиилгидразидов 1 -ароил-1 -алкил-2-оксо-1 а,7Ь-дигидро-циклопроиа[с]хромсн-1 а-карбоновых кислот (15а-г).

СОАГН3С рА1к Р

-м-аяг _,

^ггшг -гпвгг

N-N-CH3

Па.о.г.з

О' "О

эм

Alk

нр

-Zn(OH)Br

"О' О И-XVIIti-r СН,, Ar - СбН5 (а); Arг

СОАг

Р Г"

СНз

"О О 15а-г

61-74%

4-CICgR, (б); Ar - 4-ВгС6Н< (в); Alk =

C2HS, Ar =

И-XVII, и-xvur, IS: Alk -

C«Hs(r).

В ИК спектрах соединений 15а-г присутствуют характеристические полосы поглощения при v 1660, 1680-1685 и 1740 см*1, принадлежащие карбонилам гидразидной, ароильной и лактонной групп соответственно. В спектрах ЯМР 'Н соединений 15а-г наблюдаются характерные сигналы в области 5 3.77-3.83 м.д., принадлежащие метановому протону (СН), а также сигналы метальной группы в области 5 0.92-0.93 м.д. для соединений 15а-в или этнлыюго заместителя при 5 0.25, 0.79 и 1.96 м.д. для соединения 15г. Единственный набор сигналов в спектрах ЯМР !Н соединений 15а-г свидетельствует о том, что реакция приводит к образованию преимущественно одного геометрического изомера, а величины химических сдвигов протонов алкильного заместителя позволяют сделать вывод о том, что ароильная и гидразидная группы находятся по одну сторону относительно плоскости циклонропанового кольца.

23.5. Синтез бензиламида Г,2',3',4'-тетрагидро-2,1'-диоксоспиро(1а,7Ь-дигидроциклопропа1с]хромеп-1,2'-пафталин)-1а-кар6оноеой кислоты.

Установлено, что бензил амид 2-оксо.\ромен-3-карбоновой кислоты (ЭС-4а) реагирует с цинк-енолятом IV, давая промежуточное соединение И-ХК, которое самопроизвольно циклизуется с образованием соединения И-ХХ. Гидролиз последнего ведет к образованию ЛЧ>ензиламида 1 ',2',3',4'-тетрагидро-2,1 диоксоспиро(1а,7Ь-дигидроциклопропа[с]хромен-1,2'-нафталин)-1а-карбоновой кислоты (16).

В ИК спектре соединения 16 присутствуют сигналы карбонила амидной группы при V 1650 см"1, интенсивный пик с максимумом при V 1710 см"1 карбонилов кетонной и лактонной групп, а также широкая полоса поглощения М7-связи при v 3355 см'1. В .ЯМР *Н имеются четыре характерных мультиплетных сигнала протонов метиленовых групп при 5 2.21,2.38, 3.04 и 3.25 м.д., синглетный сигнал метанового протона при 8 3.80 м.д. и два дублет-дублетных сигнала протонов метиленовой группы бензильного заместителя при 8 4.46 и 4.61 м.д., а также триплегный сигнал протона амидной группы при 8 8.62 м.д., свидетельствующий об отсутствии дополнительной циклизации. Один набор сигналов в спектре свидетельствует о выделении продукта в виде одного геометрического изомера, пространственное строение которого, на данный момент, установить не удалось, однако, основываясь на всей совокупности данных по реакциям бромсодержащих шшк-енолятов с замешенными хромен-2-онами можно сделать предположение о том, что кетонная и амидная группы находятся в г^ис-положении.

23.6. Синтез алкиловых эфиров 3-{1-$-1а-(В?-карбшоил)-2-оксо-1а,7Ъ-дигидроцикпопропа1с]хромеп-1-Ш1}'2,2-В2,В2-3-оксопропановых кислот.

Цинк-еноляты Уа,б региоспецифично присоединяются к двойной связи И-замещенных амидов 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты (ЭС-4а-в), образуя интермедиаты И-ХХ1а-г. Последние циклизуются в промежуточные соединения И-ХХИа-г, которые после гидролиза преобразуются в этиловые эфиры 3-{1а-(Я5-карбамоил)-2-оксо-1 а,7Ь-дигидроциклопропа[с]хромен-1 -ил} -2,2-112Д -3 -оксопропановой кислоты(17а-г).

и-хх

15

42%

о

Vo.i

| -ZnBr.

l

О I

Л , н»°

' NtZnBDR5 ■ .гп|0Н)Вг

н

яня5

I7a-r 43.67%

И-XXI, И-XXII, 17 Rs=CHjPh, R2=C2H5 (а); R5=C6H„, RJ=C2H5 (6), Rs-4-CH,C6IL,, R^CH, (в); Rs=4-СН,ОД, R2= C2H5 (r).

В ИК cneicrpax соединений 17a-r имеются характерные полосы поглощения (v, см'1) карбонилов амидной (1670-1685). кетонной (1715-1720), лактонной и сложноэфирной (1740-1760) групп, а также AW-связи в области v 3325-3380 см"1. В спектре ЯМР 'Н, например, этилового эфира 3-{ 1а-(4-метилфснилкарбамоил)-2-оксо-1а,7Ь-дигидропиклопропа[с]хромен-1-ил}-2,2-диметил-3-оксопропановой кислоты 17а наблюдаются характерные сигналы протонов, 5 м.д.: 1.05-1.25 м (ЗМс), 3.21 д, 3.77 д (2СН. JJHH 9.7 Гц), 4.05 к (СН2). Спектральные данные говорят о том, что соединение 17а получено в виде единственного диастереомера, а величина 3Jmi 9.7 Гц, однозначно доказывает г/ис-расположение атомов водорода относительно плоскости шшюпропанового кольца. Основываясь на величинах sJm можно заключить, что соединения 17б-г имеют подобное строение.

Взаимодействие Л'-циклогексиламида 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты (ЭС-46) с цинк-енолятами Уг,д, содержащими при реакционном центре этильный заместитель, протекает по аналогичной схеме и приводит, через образование промежуточных соединений И-ХХШа,б и H-XXIVa,6, к формированию продуктов циклопропанирования - алкиловым эфирам 3-{1-этил-1а-циклогексилкарбамоил-2-оксо-1а,7Ь-дигидроциклопропа[с]хромен-1-ил}-2,2-диметил-3-оксопропановой кислоты (18а,б) - с цмс-расположением. функциональных групп.

В ИК спектрах соединений 18а,б имеются полосы поглощения карбонилов амидной группы при V 1650 см"', кетонной, лактонной и сложноэфирной групп в области V 1720-1740 см'1 и МН-связи при V 3360 см'1. В спектре ЯМР 'И имеется характерный сигнал метанового протона при 8 3.83-3.87 м.д., а один набор сигналов свидетельствует об образовании соединений 18а,б в виде единственного диастереомера.

С целыо подтверждения структуры полученных соединений 18а,б и определения относительного расположения заместителей при циклопропановом кольце мы исследовали соединение 186 методами ЯМР 13С спектроскопии, включая спектры без

И-XXIIIo.«

H-XXlVa,ö

18а.6 55,61%

И-ХХШ, И-XXIV, 18: R'=CH3 (а); R5=C2H5 (б).

развязки от протонов, для определения КССВ "Jcя, а также методами двумерной спектроскопии (Н5С>С, НМВС иШЕБУ).

С точки зрения конфигурации циклопропанового фрагмента наиболее информативными являются вицинальные константы ^сн протона Н^ с атомами С*, С", С30. Однако в спектре ЯМР ,3С без развязки от протонов сигналы этих атомов, как правило, представляют собой сложные неразрешенные мультиплеты, из которых не удается однозначно определить искомые константы. Использование методики селективной развязки от протонов также не облегчило анализ этих мультиплетов.

Для приблизительной оценки значений можно воспользоваться известной зависимостью интенсивности кросс-пиков в спектре 2Т> НМВС от величины константы, обусловливающей данный кросс-пик. Из сечения спектра НМВС вдоль оси Р1, проходящего через сигнал Н^ можно сделать вывод о следующем соотношении между константами: ^ср* ~ ^с"н7Ь > ^с0,^-

Таким образом, сопоставляя значения вицинальных констант ^смЬ> 3^с3мЬ и между собой, а также с ранее измеренными значениями аналогичных констант в спектрах подобных соединений, можно предположить, что в структуре 186 протон Н76 находится в г/цс-положении к карбонильным атомам С4 и С13, и в трансположении по отношению к углероду С10. Этог вывод подтверждается также анализом ЯЭО, наблюдаемого в спектрах 2В Т^ОЕБУ: протон Н711 дает интенсивный кросс-пик с протоном Н7, более слабые — с метальными протонами Нр и Н'" и очень слабый кросс-пик с одним из неэквивалентных метиленовых протонов Нш. Этот результат свидетельствует о том, что 2,2-диалкил-1,3-диоксо-3-алкоксипропильный радикал и амидная группа располагаются с одной стороны относительно плоскости циклопропанового кольца.

23.7. Синтез 9с-алкил-2-Я5-2,3-дигидра-Ш,9ЬН-хромено[3',4':1,3{циклопро-па[1,2-фшррол-1,3,4-трионов.

Проведение реакции амидов ЭС-4а-в с цинк-енолятами Ув,г, в присутствии ТГФ и ГМФТА приводит, через последовательное образование интермедиатов И-ХХУа-д, И-ХХУ1а-д и И-ХХУИа-д, к формированию 9с-Я' -2-Я3-2,3-дигидро-1Н, 9ЬН-хромено[3',4': 1,3]циклопропа[ 1,2-с]пиррол- 1,3,4-трионов (19а-д).

Вг^СОС^СНзНСООП1

= 4-СН,С6Н4 (б); Я - 2-СН5СсН, (в); Я

0^0

13а-л ¡4-46%

И-ХХУ, И-ХХУ1, И-ХХУ11,19: Я1 = СН„ Я5= СН2РЬ (а); Я3= ОД„ (г), Я' = С:Н5, Я5=СН2РЬ (д).

В ИК спектрах соединений 19а-д присутствуют полосы поглощения лактонной V 1745 и имидной V 1700-1705 и 1780-1790 см"1 карбонильных групп. В спектрах ЯМР *Н наблюдаются характерные синглетные сигналы (5, м.д.) в области 3.10-3.50,

принадлежащие метиновому протону (СН) и подтверждающие образование циклопропанового кольца. Помимо этого в спектрах соединений 19а-г имеются также сигналы протонов метальной группы в интервале 5 1.21-1.28 м.д., а в спектре соединения 19д - сигналы протонов этильной фуппы при 5 0.95,1.24 и 1.94 м.д..

В спектре ЯМР |3С соединения 196 имеются сигналы атомов углерода при 5 35.36, 36.29 и 40.67 м.д., также подтверждающие образование циклопропанового структурного фрагмента.

2.3.8. Синтез диалкиловых эфиров 1а-И5-карбамоил-2-оксо-1а,7Ь-дигидро-2Н-циклопропа1с1хромен-1,1-дикарбоновых кислот и этилового эфира 2-(4-метокси-фенил)-1,3,4-триоксо-2,3-дигидро-1Н,9ЬН-хромено[3',4':1,3]циклопропа{1,2-с]пир-роя-9с-карбоповой кислоты.

Цинкорганические реагенты Via,б в среде эфир-ТГФ-ГМФТА при температуре 45-55°С присоединяются к атому С* N-замещенных амидов 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты (ЭС-4в-д), давая интермедиаты И-XXVIlIa-B, которые никлизуются с образованием промежуточных соединений И-ХХ1Ха-в. Гидролиз последних ведет к образованию диалкиловых эфиров 1 а-Л5-карбамоил-2-оксо-1 а,7Ь-дигидро-2//-циклопропаГс]хромен-1,1-дикарбоновой кислоты (20а-в).

rr^VV^NHR5 VM.

^ААо

ЗС-4В-Д

-ZnBti

NtZnBOR5

О О

И-XXVtla-B COOAlk

HP

■2п(ОН)Вг ОГД" HRS

2 Os-и 3746%

И-XXVIII, И-ХХ1Х, 20: Allí = СН,, R5 = 4-CH,OCsH, (я); Alk = С2Н5, R5 = ОЛЬ (б); Alk - С2Н5> R5 = 4-СН,С<Д, (в).

В ИК спектрах соединений 20а-в имеются характерные полосы поглощения (v, см"1) карбонилов амидной (1680), сложноэфирных (1720-1725) и лактонной (17451750) групп, а также NH-связи (3410-3420). В спектрах ЯМР 'Н имеются характерные синглетные сигналы метилового протона в области 5 4.15-4.26 м.д. и дублет орто-протонов ароматического заместителя в амидной группе около 6 6.30 м.д.

Добавление в реакционную массу абсолютного толуола и, как следствие, повышение температуры до 85-90°С приводит к гетероциклизации интермедиата И-XXIX и образованию 2-замещснного этилового эфира 2,3-дигидро-1,3,4-триоксо-1#,9Ь//-хромено[3',4': 1,3]циклопропа[ 1,2-с]пиррол-9с-карбоновой кислоты (21)

ооос,н« 1 iL 0CHs

Ii /V0CH3 4 "Ан /

TV» WMr fYl^o

21 43%

21 наблюдаются полосы поглощения карбонилов 1785 см'1, а также карбонилов сложноэфирной и ,-l п „„„t^™ алло Ii

В ИК спектре соединения имидной группы при V 1705 и лактонной групп при V 1755 см"'. В спектре ЯМР 'Н присутствует характерный синглет метилового протона при 5 4.59 м.д. и сигналы протонов этильного заместителя одной сложноэфирной группы при 5 0.90 (СН3СИ2) и 3.94 (СН3СШ м.д. В спектре ЯМР "С имекися характерные для циклопропанового структурного фрагмента сигналы атомов углерода при 5 35.98.40.44 и 41.49 м.д.

Глава 3. Экспериментальная часть.

В этой главе приведены методики получения соединений, описанных в работе.

Выводы

1. Установлено, что цинк-енолят, образованный из а,а-дибромпинаколина, реагирует с амидами 2-оксохромен-З-карбоновой и 3-оксо-3#-бензо[/]хромен-2-карбоновой кислот, давая соответствующие производные 1-(2,2-диметилпропаноил)-

2-оксо-1а.7Ь-дигидроииклопрола[с]хромен-1 а-карбоновой и 1-(2,2-диметилпропаноил)-2-оксо-1а,9с-диг1шробе1ИО[/]циклопропа[с]хромен-1а-карбоновой кислот.

2. Обнаружено, что цинк-еноляты, образованные из 1-арил-2,2-дибромалканонов, реагируют с амидами и гидразидами 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты и, в зависимости от условий реакции, приводят к образованию амидов и ги дразидов 1 -алки л-1 -ароил-б-Я5-1 а,7Ь-диги дро-2-оксоциклопропа[с]хромен-1 а-карбоновых кислот или 2-замещенных 1-арил-6-К4-1-гидрокси-9с-алкил-1,2,9Ь,9с-тегграгидро-5-окса-2-азациклопента[2,3]циклопропа[1,2-а]нафтапин-3,4-дионов.

3. Показано, что цинк-еноляты, образованные из 2,2-диброминданона или 2,2-дибромтетралона, циклопропанируют двойную связь амидов 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты, приводя к формированию соответствующих производных 2,1'-диоксоспиро( 1 а,7 Ь-диги дроциклопропа[с]хромен-1,2'-индан)-1 а-карбоновой и 1\2^3^4'-тетрагидро-2,Г-диок<х)спиро(1а,7Ь-дигидроциклопропа[с]хромен-1,2'-нафталин)-1 а-карбоновой кислот.

4. Установлено, что цинк-еноляты, образованные из алкиловых эфиров 4,4-дибром-3-оксо-2,2-диалкилбутановых кислот, циклопропанируют амиды 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты, давая алкиловые эфиры 3-{ 1а-замещенных-2-оксо-1а,7Ь-дигидроциклопропа[с]хромен-1-ил}-2,2-диалкил-3-оксопропановых кислот с транс-расположением функциональных групп.

5. Показано, что цинк-еноляты, образованные из алкиловых эфиров 4,4-дибром-

3-оксо-2,2-диалкилпентановых и -гексановых кислот, реагируют с амидами 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты, давая алкиловые эфиры 3-{1-алкил-1а-замеще1Шых-2-оксо-1а,7Ь-дигидроциклопропа[с]хромен-1-ил}-2,2-диалкил-3-оксопропановых кислоты с цис-расположением амидной группы и кетоэфирного фрагмента. Обнаружено, что проведение данной реакции с первичными амидами в присутствии ТГФ и ГМФТА ведет к образованию 2-замещенных 9с-алкил-9Ь,9с-дигидро-5-окса-2-азациклопента[2,3]циклопропа[1,2-а]нафталин-1,3,4-трионов.

6. Обнаружено, что цинкорганические реагенты, образованные из алкиловых эфиров диброммалоновой кислоты, циклопропанируют двойную связь первичных амидов 2-оксохромеи-З-карбоновой кислоты, давая, в зависимости от условий проведения сшггеза, диалкиловые эфиры 1а-115-карбамоил-2-оксо-1а,7Ь-дигидро-2#-циклопропа[с]хромен-1,1-дикарбоновых или эфиры 2-замещенных 1,3,4-триоксо-2,3-дигидро-1 Я,9ЬЯ-хромено[3',4': 1,3]циклопропа[1,2-с]пиррол-9с-карбоновых кислот.

7. Найдено, что реакция 1-арил-2-беизил-1-гидрокси-9с-алкил-1,2,9Ь,9с-тетрагидро-5-окса-2-азациклопента[2,3]циклопропа[1,2-а]нафталин-3,4-дионов с уксусным ангидридом и тионилхлоридом сопровождается раскрытием шклопропанового кольца и образованием замещенных 3,4,2',3'-тетрагидроспиро[хроман-3,3'-пиррол]-2,2'-дионов.

8. Синтезировано 89 ранее не описанных в литературе соединений, изучены их ИК. ЯМР 'Н, ЯМР ,3С спектры. На основании использования методов одномерной и двумерной ЯМР !Н и |3С спектроскопии установлены наиболее вероятные конфигурации выделенных продуктов.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. В.В. Щепин, М.М. Калюжный, П.С. Силайчев, Н.Ю. Русских, Р.В. Щепин, М.А. Ёжикова, М.И. Кодесс «Изучение реакции цинк-енолятов образованных из 1-арил-2,2-дибромалканонов и цинка с 2-арил-ЗН-бензо[{]хромен-3-онами, амидами 6-бром-2-оксохромен- и 3-оксо-ЗН-бензоЦ]хромсн-2-карбоновых кислот» // ЖОрХ. 2004. Т. 40. Вып. 9. С. 1399-1404.

2. В.В. Щепин, П.С. Силайчев, Р.В. Щепин, М.А. Ёжикова, М.И. Кодесс «Циклопропанирование N-замеоденных амидов 2-оксохромен- и 6-бром-2-оксохромен-3-карбоновой кислоты цинк-енолятами, полученными из 1-арил-2,2-дибромалканонов» //ЖОрХ. 2005. Т. 41. Вып. 4. С. 539-546

3. В.В. Щепин, П.С. Силайчев, М.И. Вахрин, НЛО. Русских «Циклопропанирование N-замещенных амидов 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты и 3-оксо-бензо[Ахромен-2-карбоновой кислоты бромсодержащим цинк-енолятом, полученным из а,а-дибромпинаколинаи цинка» // ЖОрХ. 2005. Т. 41. Вып. 8. с. 1219-1221.

4. В.В. Щепин, П.С. Силайчев «Изучение взаимодействия цинк-енолятов, образованных из ¡-арил-2,2-дибромалканонов и цинка, с замещенными гидразидами

2-оксохромен-З-карбоновой кислоты» //ЖОХ. 2005. Т. 75. Вып. 8. С. 1342-1344

5. В.В. Щепин, П.С. Силайчев, Ю.Г. Степанян «Неожиданный синтез замешенных 9Ь,9с-дигидро-5-окса-2-аза-циклопента[2,3]циклопропа[ 1,2-а]нафталин- 1,3,4-трионов на основе модифицированной реакции Реформатского» // ХГС. 2005. № 6. С. 915.

6. Vasiliy V, Shchepin, Pavel S. Silaychev, Anton R. Rakitin, Mikhayl I. Kodess «Synthesis of 8-R-9c-alkyl-l-aryl-2-benzyl-l-hydroxy-l,2,9b,9c-tetrahydro-5-oxa-2-aza-cyclopenta[2,3]cyclopropa[l,2-a]naphthalene-3,4-diones and reaction thereof with acetic anhydryde» // Tetrahedron lett. 2006. Vol. 47 (4). Pp. 557-560.

7. В.В. Щепин, IXC. Силайчев, М.И. Кодесс «Неожиданное образование 5-арил-Г-бензил-4|-метил-3,4,2',3'-тетрагидро-2,2'-диоксоспиро[хроман-3,3,-пиррол]-4-илацетатов при ацилировании 1-арил-2-бензил-1-гидрокси-9с-мстил-1,2,9Ь,9с-тетрагидро-5-окса-2-азациклопента[2,3]циклопропа[1,2-а]нафталин-3,4-дионов уксусным ангидридом» //ЖОрХ 2006. Т. 42, Вып. 5. С. 778-780.

8. В.В. Щепин, П.С. Силайчев, Ю.Г. Степанян, К.П. Лебедев, М.И. Вахрин «Изучение взаимодействия цинк-енолята, образованного а.,а-дибромпинаколина и цинка, с производными З-арил-2-цианопропеновой кислоты и амидами 2-оксохромен-

3-карбоновой кислоты» // ЖОХ. 2006. Т. 76. Вып. 5. С. 743-747.

9. В.В. Щепин, П.С. Силайчев, Ю.Г. Степанян, М.И. Вахрин «Реакция цинкорганичских реагентов, образованных из диалкиловьк эфиров диброммалоновой кислоты или метиловых эфиров 4,4-дибром-З-оксоалкановых кислот и цинка, с амидами 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты» // ЖОХ. 2006. Т. 76. Вып. 6. С. 942946.

10. Щепин В.В., Калюжный М.М., Силайчев П.С., Русских ILIO. «Циклопропанирование бромсодержащими цинк-енолятами производных 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты и 3-ацилхромен-2-она» // Тез. докл. «Кислород и серу содержащие гетсрониклы». IBS PRESS.

2003. Т.1. С. 229.

11. Силайчев П.С., Ромашов C.B., Щепин В.В. «Циклопропанирование цинк-енолятами, образованных из 1 -арил-2,2-дибромалканонов и цинка, вторичных амидов 2-оксохромен-З- и 3-оксо-3//-бензо[Пхромен-2-карбоновых кислот» // Тез. докл. «VII молодежная научная школа-конференция по органической химии». Екатеринбург.

2004. С. 259.

12. Силайчев П.С., Субботина Е.В.. Щепин В.В. «Реакции бромсодержащих цинк-енолятов с Л^бензиламидом 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты» // Тез. докл. Международной научно-технической конференция «Перспективы развития химии и практического применения эпициклических соединений». Самара, 2004. С. 228.

13. Силайчев П.С., Лебедев К.П., Щепин В.В. «Циклопропанирование цинк-енолятами, образованными из 1-арил-2,2-дибромапканонов, замещенных гидразидов 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты» // Тез. докл. Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений». Самара, 2004. С. 227.

14. Силайчев ПС., Щепин В.В, Ежикова М.А., Кодесс М.И. «Циклопропанирование N-замещенных амидов 2-оксохромен- и 6-бром-2-оксохромен-3-карбоновой кислоты цинк-енолятами, полученными из 1-арил-2,2-дибромапканонов» // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: Сборник научных трудов под ред. проф. А. П. Кривенько. Изд-во «научная книга». Саратов, 2004. С. 262-264.

15. Силайчев ПС, Щепин В.В., Кодесс М.И. «Синтез замещенных 3,4,2',3'-тетрагидроспиро[хроман-3,3'-пиррол]-2,2'-дионов» // Тез. докл. «VIII молодежная научная школа-конференция по органической химии». Казань. 2005. С. 285.

16. Силайчев П.С., Щепин В.В. «Циклопропанирование цинк-енолятами, образованными го этиловых эфиров 2Д-диалкил-4,4-дибром-3-оксобугановой кислоты и щшка, N-замещенных амидов 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты» // Тез. докл. «VIII молодежная научная школа-конференция по органической химии». Казань. 2005. С. 286.

17. Силайчев П.С., Щепин В.В., Кодесс М.И. «Синтез новых типов спиросоединений, сочетающих фрагмента циклопропа[с]хромена и инданона-1 или тетрагона-1, на основе модифицированной реакции Реформатского» // Тез. докл. «VIII молодежная научная школа-конференция по органической химии». Казань. 2005. С. 287.

18. Силайчев П.С., Щепин В.В. «Циклопропанирование цинк-енолятом, образованным из а,а-дибромпинаколина и цинка, N-замещенных амидов 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты» // Тез. докл. Четвертой международной конференции молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования». 2005. С.-Петербург. С. 229.

19. Силайчев П.С., Степанян Ю.Г., Щепин В.В. «Синтез 9Ь,9с-дигидро-5-окса-2-аза-циклопента[2,3]циклопропа[1,2-а]нафталин-1,3,4-трионов при помощи цинкорганических реагентов» // Тез. докл. Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста «Кост 2005». Москва. 2005. С. 413.

20. Силайчев П.С., Степанян Ю.Г., Щепин В.В. «Реакция шшкорганического реагента, образованного из диброммалонового эфира и цинка, с первичными амидами 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты» // Тез. докл. Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста «Кост 2005». Москва. 2005. С. 416.

21. Силайчев П.С., Степанян Ю.Г., Щепин В.В. «Синтез эфиров и амидов 2-R-l,3,4-триоксо-2,3-дигидро- 1Н,9ЬН-5-окса-2-аза-циклопента[2,3]циклопропа[ 1,2-а]нафтшшн-9с-карбоновых кислот» // Тез. докл. Третьей международной конференции по химии и биологической активности синтетических и природных гетероциклических соединений "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов". IBS PRESS. 2006. С. 249-250.

Подписано в печать 10.10.2006. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1,25 печл. Тираж 100 экз. Заказ №307

Отпечатано на ризографе в ООО «Полиграф-комплекс», 614990, г. Пермь, ул. Гснкеля, 4

<2 сов 4 ¿-/£>39-

Содержание.

Общая характеристика работы.

Глава 1. Реакции хромен-2-она и хромен-2-онов, содержащих в третьем положении электроноакцепторную группу, с С-нуклеофильными реагентами. Реакции циклопропанирования (обзор литературы).

Введение.

1.1. Общая характеристика строения и реакционной способности хромен-2-она по отношению к электрофильным и нуклеофильным реагентам.

1.2. Реакции с С-нуклеофильными реагентами.

1.2.1. Реакции с СН-кислотами.

1.2.2. Реакции с СН-кислотами, содержащими аминогруппу.

1.2.3. Реакции с замещенными енаминами.

1.2.4. Реакции с металло- и элементоорганическими соединениями.

1.2.4.1. Реакции с магний- и цинкорганическими реагентами.

1.2.4.2. Реакции с литийорганическими реагентами.

1.2.4.3. Реакции с кремнийорганическими реагентами.

1.2.5. Реакции с цинкорганическими соединениями, содержащими функциональные группы.

1.2.5.1. Реакции с реактивами Реформатского.

1.2.5.2. Реакции с цинк-енолятами.

1.3. Реакции циклопропанирования хромен-2-она и и хромен-2-онов, содержащих в третьем положении электроноакцепторную группу.

1.3.1. Общая характеристика методов построения циклопропанового кольца.

1.3.2. Реакции с диазосоединениями.

1.3.3. Реакции с а-галогенкарбонильными соединениями в присутствии оснований.

1.3.4. Реакции с бромсодержащими цинк-енолятами.

1.3.5. Другие методы.

Интерес к производным кумарина обусловлен, с одной стороны, уникальной реакционной способностью хромен-2-оновой системы, которая может проявлять свойства ароматического кольца, алкена или ненасыщенного лактона; с другой стороны - их широким практическим применением. Например, производные кумарина широко используются в качестве флюоресцентных отбеливателей, красителей и маркеров в текстильной, полимерной, полиграфической, фото- и кинопромышленности и др. Кроме того, известно более тысячи природных кумаринов, встречающихся как в свободном виде, так и в виде глюкозидов. Они содержатся в травах, орхидеях, стручках бобовых растений и цитрусовых плодах. Известно, что многие из природных и синтетических производных кумарина обладают высокой физиологической активностью.

Также известно, что функционально замещённые циклопропаны широко распространены в природе. Циклопропановое кольцо входит в состав многочисленных как простых функционально замещённых циклопропанов, так и сложных конденсированных систем. Эти вещества обладают разнообразной физиологической активностью и выполняют важные функции в растительных организмах, бактериях, грибах, насекомых и являются в ряде случаев важными промежуточными продуктами биосинтеза.

В связи с этим, разработка методов синтеза молекул, содержащих в своем составе кумариновое ядро, циклопропановый структурный фрагмент, а также карбонилсодержащие функциональные группы, в частности, амидную или гидразидную, представляется своевременной и актуальной задачей органического синтеза.

Цель работы. Разработка метода синтеза соединений, содержащих в своем составе структуру хромен-2-она, аннелированную с циклопропановым кольцом, и амидную или гидразидную группы, на основе реакции бромсодержащих цинк-енолятов с замещенными амидами и гидразидами 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты.

Научная новизна. Впервые проведены реакции замещенных амидов и гидразидов 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты с бромсодержащими цинкорганическими реагентами, образованными из а,а-дибромпинаколина,

1-арил-2,2-дибромалканонов, 2,2-диброминданона и 2,2-дибромтетралона, алкиловых эфиров 4,4-дибром-З-оксоалкановых и диброммалоновой кислот. Методами одномерной и двумерной ЯМР 'Н и 13С спектроскопии установлены конфигурации образующихся продуктов.

Впервые разработаны методы синтеза циклопропанов, аннелированных с двумя гетероциклическими фрагментами, при помощи цинкорганических реагентов.

Впервые обнаружено образование спиросоединений в реакциях 2-замещенных 1-арил-6-Я4-1-гидрокси-9с-алкил-1,2,9Ь,9с-тетрагидро-5-окса

2-азациклопента[2,3]ци-клопропа[1,2~а]нафталин-3,4-дионов с тионилхлоридом и уксусным ангидридом.

Практическая ценность. Разработаны методы синтеза неописанных ранее амидов 1-(2,2-диметилпропаноил)-2-оксо-1а,7Ьдигидроциклопропа[с]хромен-1 а-карбоновой кислоты, амидов 1-(2,2-диметилпропаноил)-2-оксо-1 а,9с-дигидробензо[/]цикл опропа[с]хромен-1 а-карбоновой кислоты, амидов и гидразидов 1-алкил-1-ароил-6-Я4-1а,7Ь-дигидро-2-оксоциклопропа[с]хромен-1 а-карбоновой кислоты, амидов 1-ароил-1 а,9с-дигидро-1 -метил-1 #-3-окса-2-оксоциютопропа[с] фенантрен-1а-карбоновых кислот, амидов и эфиров 2,Г-диоксоспиро(1а,7Ь-дигидроциклопропа[с]хромен-1,2'-индан)-1 а-карбоновой кислоты, амидов Г,2',3',4'-тетрагидро-2,Г-диоксоспиро(1а,7Ь-дигидроциклопропа[с]хромен-1,2'-нафталин)-1 а-карбоновой кислоты, алкиловых эфиров 3-{2-оксо-1ааминокарбонил)-2-оксо-1 -R-1 а,7Ь-дигидроциютопропа[с]хромен-1 -ил} -2,2-диметил-З-оксопропановых кислот, диалкиловых эфиров la-R5-карбамоил-2-оксо-1 а,7Ь-дигидро-2Я-циклопропа[с]хромен-1,1-дикарбоновых кислот, 2-замещенных 9с-алкил-1-арил-1-гидрокси~ 1,2,9Ь,9с-тетрагидро-5-окса-2-азациклопента[2,3]циклопропа[ 1,2-а]нафталин-3,4-дионов, 9с-метил-2-К'-9Ь,9с-дигидро-5-окса-2-азацикло-пента[2,3]циклопропа[ 1,2-а] нафталин-1,3,4-трионов, эфиров 2-R3-1,3,4-триоксо-2,3-дигидро-Ш,9ЬЯ-хромено[3',4':1,3]циклопропа[1,2-с]пиррол-9с-карбоновой кислоты, 5'-арил-Г-бензил-4'~метил-3,4,2',3'-тетрагидро-2,2'-диоксоспиро[хроман-3,3'-пиррол]-4-илацетатов, 5'-арил-Г-бензил-4'-метил-3,4,2',3'-тетрагидро-4-хлорспиро[хроман-3,3'-пиррол]-2,2'-дионов.

Апробация работы. Основные результаты исследований были представлены на VII и VIII молодежной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004 и Казань, 2005), международной конференции "Кислород и серусодержащие гетероциклы" IBS (Москва, 2003), международной научно-технической конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" (Самара, 2004), четвертой международной конференции молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (С.-Петербург, 2005), международной конференции по химии гетероциклических соединений посвященной 90-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста (Москва, 2005), 3-ей международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов" СВС2006 (Черноголовка, 2006). По материалам работы опубликовано 9 статей и 12 тезисов докладов.

Объем и структура работы. Диссертационная работа общим объемом 176 страниц состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы и приложения. Список литературы включает 101

Выводы.

1. Установлено, что цинк-енолят, образованный из а,а-дибромпинаколина, реагирует с амидами 2-оксохромен-З-карбоновой и 3-оксо-ЗЯ-бензо[/]хромен-2-карбоновой кислот, давая соответствующие производные 1 -(2,2-диметилпропаноил)-2-оксо-1 а,7Ь-дигидроциклопропа[с]хромен-1 а-карбоновой и 1 -(2,2-диметилпропаноил)-2-оксо-1а,9с-дигидробензо[/]циклопропа[с]хромен-1а-карбоновой кислот.

2. Обнаружено, что цинк-еноляты, образованные из 1-арил-2,2-дибромалканонов, реагируют с амидами и гидразидами 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты и, в зависимости от условий реакции, приводят к образованию амидов и гидразидов 1-алкил-1-ароил-6-К4-1а,7Ь-дигидро-2-оксоциклопропа[с]хромен-1а-карбоновых кислот или 2-замещенных 1-арил-6-К4-1-гидрокси-9с-алкил-1,2,9Ь,9с-тетрагидро-5-окса-2-азациклопента[2,3]циклопропа[1,2-а]нафталин-3,4-дионов.

3. Показано, что цинк-еноляты, образованные из 2,2-диброминданона или 2,2-дибромтетралона, циклопропанируют двойную связь амидов 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты, приводя к формированию соответствующих производных 2,Г-диоксоспиро(1а,7Ь-дигидроциклопропа[с]хромен-1,2'-индан)-1 а-карбоновой и 1 ',2',3',4'-тетрагидро-2,1 '-диоксоспиро( 1 а,7Ь-дигидроциклопропа[е]хромен-1,2'-нафталин)-1 а-карбоновой кислот.

4. Установлено, что цинк-еноляты, образованные из алкиловых эфиров 4,4-дибром-3-оксо-2,2-диалкилбутановых кислот, циклопропанируют амиды 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты, давая алкиловые эфиры 3-{1а-замещенных-2-оксо-1а,7Ь-дигидроциклопропа[с]хромен-1-ил}-2,2-диалкил-3-оксопропановых кислот с транс-расположением функциональных групп.

5. Показано, что цинк-еноляты, образованные из алкиловых эфиров 4,4-дибром-3-оксо-2,2-диалкилпентановых и -гексановых кислот, реагируют с амидами 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты, давая алкиловые эфиры 3-{1-алкил-1а-замещенных-2-оксо-1а,7Ьдигидроциклопропа[с]хромен-1-ил}-2,2-диалкил-3-оксопропановых кислоты с г/ис-расположением амидной группы и кетоэфириого фрагмента. Обнаружено, что проведение данной реакции с первичными амидами в присутствии ТГФ и ГМФТА ведет к образованию 2-замещенных 9с-алкил-9Ь,9с-дигидро~5-окса-2-азациклопента[2,3]циклопропа[1,2-а]нафталин-1,3,4-трионов.

6. Обнаружено, что цинкорганические реагенты, образованные из алкиловых эфиров диброммалоновой кислоты, циклопропанируют двойную связь первичных амидов 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты, давая, в зависимости от условий проведения синтеза, диалкиловые эфиры 1 а-11;)-карбамоил-2-оксо-1 а,7Ь-дигидро-2Я-цикл опропа[с]хромен-1,1-дикарбоновых или эфиры 2-замещенных 1,3,4-триоксо-2,3~дигидро-1 Я,9ЬЯ-хромено[3',4': 1,3]циклопропа[ 1,2-с]пиррол-9с-карбоновых кислот.

7. Найдено, что реакция 1-арил-2-бензил-1-гидрокси-9с-алкил~ 1,2,9Ь,9с-тетрагидро-5-окса-2-азациклопента[2,3]циклопропа[ 1,2-а]нафталин-3,4-дионов с уксусным ангидридом и тионилхлоридом сопровождается раскрытием циклопропанового кольца и образованием замещенных 3,4,2',3'-тетрагидроспиро[хроман-3,3'-пиррол]-2,2'-дионов.

8. Синтезировано 89 ранее не описанных в литературе соединений,

I 13 изучены их ИК, ЯМР Н, ЯМР С спектры. На основании использования

1 13 методов одномерной и двумерной ЯМР Ни С спектроскопии установлены наиболее вероятные конфигурации выделенных продуктов.

Заключение

Таким образом, литературный обзор свидетельствует о богатом синтетическом потенциале замещенных хромен-2-онов. В этом отношении важное значение имеют разнообразные методы формирования али- и гетероциклических колец на основе хромен-2-онового структурного фрагмента. Для осуществления этих задач чрезвычайно перспективными является использование таких С-нуклеофилов, как бромсодержащие цинк-еноляты. Являясь «мягкими» нуклеофильными реагентами, цинк-еноляты незаменимы при проведении регио- и стереоселективных реакций.

Разработка таких методов и явилась предметом исследования данной работы. Для решения этой проблемы было проведено изучение взаимодействия бромсодержащих цинк-енолятов с неизученными ранее в этих реакциях амидами и гидразидами 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты.

ГЛАВА 2. Взаимодействие бромсодержащих цинк-енолятов, образованных из дибромкарбонильных соединений и цинка, с замещенными амидами и гидразидами 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты.

2.1. Синтез бромсодержащих цинкорганических соединений реакцией а,а-дибромкарбонилсодержащих соединений с цинком.

Синтез цинкорганических интермедитов - бромсодержащих цинк-енолятов I, Иа-к, III и IV был осуществлен взаимодействием а,а-дибромпинаколина (ДБКС-1), 1-арил-2,2-дибромалканонов (ДБКС-2а-к), 2,2-диброминданона (ДБКС-3) и 2,2-дибромтетралона (ДБКС-4) соответственно, с цинком в среде эфир-этилацетат.

ДБКС-2, II: Alk=CH3, С6Н5 (а); 4-FC6H4 (б); 4-С1С6Н4 (в); 4-ВгС6Н4 (г); 4-СН3С6Н4 (д); 4-С2Н5С6Н4 (е); C6F5 (ж). А1к=С2Н5, С6Н5 (з); 4-С1С6Н4 (и); 4-ВгС6Н4 (к).

ДБКС-1

ДБКС-2а-к

Ма-к

ДБКС-3

III

ДБКС-4 IV

Цинкорганические соединения Va-д и Via,б получали реакцией алкиловых эфиров 4,4-дибром-З-оксоалкановых кислот (ДБКС-5а-д) и диалкиловых эфиров диброммалоновой кислоты (ДБКС-6а,б) с цинком в среде эфир-этилацетат-тетрагидрофуран.

Br, OZnBr

R1CBr2COC(R2)2COOR3 ДБКС-5а-д

Zn

C(R2)2COOR3

Va-д

ДБКС-5, V: R'=H, R2=CH3, R3=C2H5 (a); R'=H, R2=C2H5, R3=C2H5 (6); R-CH3, R2=CH3, R3=CH3 (B); R=C2H5, R2=CH3, R3=CH3 (Г); Я'СЗНЗ, r2=ch3, r3=c2h5 (д).

ВГч COOAlk Zn Br COOAlk

ДБКС-6а,б

ДБКС-6, VI: Alk= CH3(a), AIk= CH3(6).

BrZn COOAlk Br COOAlk Via,б

2.2. Реакции бромсодержащих цинк-енолятов с амидами и гидразидами 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты, не имеющими ЫН-связи.

2.2.1. Синтез морфолида 1-(2,2-диметилпропаноил)-2-оксо-1а,9с-дигидробензо[Цциклопропа[с]хромен~1а-карбоновой кислоты.

На первом этапе исследования мы изучили взаимодействие простейшего цинк-енолята I с морфолидом 3-оксо-ЗЯ-бензо[/]хромен-2-карбоновой кислоты (ЭС-Та). Как оказалось цинк-енолят I присоединяется к «мягкому» электрофильному центру морфолида ЭС-1а, несмотря на стерические препятствия создаваемые бензо[/]-заместителем, с образованием интермедиата И-1. Последний, в условиях проведения синтеза, самопроизвольно циклизуется, давая продукт циклопропанирования - морфолид 1-(2,2-диметилпропаноил)-2-оксо-1а,9с-дигидробензо[/]циклопропа[с]хромен-1а-карбоновой кислоты (1)

СОВи-Г н о

-гпВго

49%

В ИК спектре соединения 1 имеются характеристические полосы поглощения (у, см"1) амидной (1675), кетонной (1710) и лактонной (1760) карбонильных групп. В спектре ЯМР 'н, помимо сигналов ароматических протонов и протонов морфолинового цикла, имеются интенсивный пик девяти протонов трет-бутильной группы 8 1.60 м.д. и характерные дублетные сигналы протонов циклопропанового кольца при 8 3.33 и 3.77 м.д. с константой спин-спинового взаимодействия "1/нн 5.5 Гц. Один набор сигналов протонов свидетельствует о том, что полученное соединение выделено в виде одного геометрического изомера, а величина константы "1/нн позволяет утверждать, что амидная и пивалоильная группы находятся по одну сторону относительно плоскости циклопропанового кольца. Это подтверждается данными 21) ЫОЕБУ эксперимента, в котором наблюдаемый кросс-пик между протонами Н7 и Н9с имеет интенсивность значительно меньшую, чем кросс-пик между Н9 и Н9с. В спектре ЯМР ,3С имеются характерные сигналы атомов углерода при 8 28.06 (С9с), 32.93 (С;) и 43.78 (С/а) м.д., подтверждающие образование циклопропанового кольца.

1. Общая органическая химия./ Под ред. Д.Бартона и У.Д.Оллиса. Т. 9. Кислородсодержащие, серусодержащие и другие гетероциклы./Под ред. П.Г.Сэммса.-Пер с англ./ Под ред. Н.К.Кочеткова. М.:Химия, 1985.-800с.

2. Грандберг И.И., Денисов JI.K., Попова О.А. / 7-Аминокумарины // Химия гетер, соед. 1987. № 2. С. 147-174.

3. Гетероциклические соединения. Т II / под. Ред. Эльдерфильда // издательство иностранной литературы, М.: 1954.

4. Bodzhilova A., Ivanov С. / Interaction of nitromethane with esters and amides of 2-oxo-2H-l-benzopyran-3-carboxylic acid. // Synth. Commun. 1989. Vol. 19. № 17. P. 2963-2975.

5. Bozhilova A., Kostadinova Т., Ivanov Kh. / Allylation assistedaddition of nitromethane to 2H-benzopyran-2-ones substituted in position 3. // Liebigs. Ann. Chem. 1989. Vol. 10. P. 1041-1043.

6. Ivanov Kh., Bozhilova A. / Conversion of the esters of 2-oxo-2H-l-benzopyran-3-carboxilyc acids into esters of 2-oxo-4-chromanacetic acid -a new rearrangement // Chem. Ber. 1978. Vol. 111. № 12. P. 3755-3763.

7. Bojilova A., Ivanov Chr. / Synthesis of the Nitrile and Some Esters of 3,3-Dimethyl-2-oxochroman-4~acetic Acid // Synthesis. 1986. № 5. P. 415-416.

8. Bodzhilova A., Ivanov Kh. / Thermal transformations of some 3-acyl-2-oxo-2H-l-benzopyrans with acid anhydrides // Indian J. Chem. Sect. B. 1987. Vol. 26B. № 8. P. 731-735.

9. Sinisterra J.V., Marinas J.M. / An unusual reaction between coumarin and diethyl malonate, catalyzed in the heterogeneous phase // Monatsh. Chem. 1985. Vol. 116. № 3. P. 133-135.

10. O'Callagham C.N., McMurry T.B.N., O'Brain J.E., Draper, S.M. / Reactions of 2-oxo-2H-l-benzopyran-3-carbonitrile // Journal of Chem. Research, Synopses. 1997. Vol. 9. P. 312-313.

11. Koeckritz P., Sattler R., Liebscher J. / Iminoformilation reaction of substituted crotononitriles. I. Synthesis of new N,N-disubstituted 4-amino-1,1 -dicyanobuta-1,3-dienes // J. Prakt. Chem. 1985. Vol. 327. № 4. P. 567579.

12. Ismail N.A., Khalifa F.A., Magd el D.A.A. / Reactions with coumarins: synthesis of several new annelated pyridine and pyrrolylcoumarine derivatives//Heterocycles. 1991. Vol. 32. № 6. P. 1101-1107.

13. Ivanov I., Raev L. / Addition of some enamino esters to 3-substituted coumarins // Synth. Commun. 1986. Vol. 16. № 13. P. 1679-1691.

14. O'Callaghan C.N., McMurry T.B.H., Meyer H., Seidel W. / Alkyl 4-methyI-5-oxo-l ,2,3,10b-tetrahydro-5Hl.-benzopyrano[3,4-c]pyridine-2-ethenoates // Chem. Ind. (London). 1990. № 24. P. 833-834.

15. Ivanov I., Raev L. / Chemical transformations of some coumarin enamino ester adducts // Liebegs Ann. Chem. 1987. № 12. P. 1107-1109.

16. Holmberg Gust-Ad., Johansson jan-Enk. / The action of o-methoxyphenylmagnesium iodide on 3-carboethoxycoumarin // Acta Acad. Aboen. 1970. Vol. 30. № 13. P. 8; РЖ Химия, 1971, 9ж272.

17. Patra A., Misra S.K. / Synthesis of 4-alkylcoumarins//Indian J. Chem. Sect. B. 1988. Vol. 25B. № 3. P. 272-273; РЖ 1989, 8ж219.

18. Gustafsson Bill / Case of radical formation in the reactions between ethyl 3-coumarincarboxylate and Grignard reagents / Fin.Chem.Lett.1975. № 2. P. 49-50.

19. Gustafsson Bill, Ostman Kaj / The reaction of 2-methylphenylmagnesium bromide with ethyl 3-coumarincarboxylate. Addition of three reagent molecules followed by a ring opening / Acta Chem Scand. Ser. B. 1977. B31. № 5. P. 425-426.

20. El-Agrody A.M., Bedair A.H., Aly F.M., Abu-Shanab F.A. / The reaction of coumarin derivatives with nucleophilic reagents / J.Chem.Soc. of Pakistan. 1993. Vol. 15. № 4. P. 261-263.

21. Cannone P., Caron H., Foscolos G. / Conjugete addition of a,co-bis(bromomagnesio)alkanes to coumarine // Tetrahedron. 1984. Vol. 40. № 5. P. 865-871.

22. Cannone P., Boulanger R., Bernatchez M. / Diastereoselective spiroannelation // Tetrahedron Lett. 1987. Vol. 28. № 42. P. 4997-5000.

23. Cannone P., Boulanger R., Bernatchez M. / Diastereoselective reaction of l,4-bis(bromomagnesio)pentane with lactones and cyclic anhydrides // Tetrahedron. 1989. Vol. 45. № 9. P. 2525-2540.

24. Majetich G., Casares A., Chapman D., Behnke M. / A general allylation procedure using trimethylallylsilane and fluoride catalysis // J. Org. Chem. 1986. Vol. 51. № 10. P. 1745-1753.

25. Pastor I.M., Yus M. / New reactivity of functionalized organolithium compounds in presence of Cu(I) or Cu(II) salts: conjugate addition // Tetrahedron. 2001. Vol. 57. № 12. P. 2371-2378.

26. Phillips A.M.M, Modro T.A. / Phosphonic systems. Part3. Diethyl prop-2-enylphosphonate, a new and versatile substrate in carbon-carbon bond formation. //J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1991. Vol. 1. № 8. P. 1875-1879.

27. Bennabi S., Narcunan K., Rousset L., Bouchu D., Ciufolini M.A. / Conjugate propargilation of a,(3-unsaturated lactones: asolution via 1,4-addition of (Z)-2-ethoxyvinyl anion // Tetrahedron Letters. 2000. Vol. 41. № 46. P. 8873-8876.

28. Trost B.M., Chan D.M.T. / Regiochemistry of the cycloaddition of a substituted trimethylenemethanepalladium complex // J.Am.Chem.Soc. 1981. Vol. 103. № 19. P. 5972-5974.

29. Trost B.M., Nanninga T.N., Saton T. / Chemoselectivity in palladiummediated cycloadditions of substituted trimethylenemethanes // J.Am.Chem.Soc. 1985. Vol. 107. №3. P. 721-723.

30. Trost B.M., Mignani S.M., Nanninga T.N. / Carboxylative trimethylenemethane cycloadditions catalyzed by palladium // J.Am.Chem.Soc. 1986. Vol. 108. № 19. P. 6051-6053.

31. Ohkata K., Lee Y.G., Utsumi Y., Ishimaru K., Akiba K. / Diels-Alder reactions of 2-(trialkylsilyl)oxy.pyrylium cations of 2H-pyran-2-one and 2H-l-benzopyran-2-one derivatives // J. Org. Chem. 1991. Vol. 56. № 17. P. 5052-5059.

32. Abe M., Nojima M., Oku A. / Photoinduced electron transfer reactions of cyclopropanone acetal with conjugated enones in the presence of a redoxtype photosensitizer // Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37. № 11. P. 18331836.

33. Majetich G., Casares A., Chapman D., Behnke M. / A general allylation procedure using trimethylallylsilane and fluoride catalysis // J. Org. Chem. 1986. Vol. 51. № 10. P. 1745-1753.

34. B.B. Щепин, Д.В. Фотин, B.B. Фотин, М.И. Вахрин, С.Н. Шуров / Реакция реактивов Реформатского с замещенными алкиловыми эфирами 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты // Журн. общей химии. 2004. Т. 74. Вып. 7. С. 1105-1107.

35. В. В. Щепин, Д. В. Фотин. / Синтез замещенных 4а,10Ь-дигидро-1Н-хромено3,4-с.пиридин-2,4,5-трионов реакцией Реформатского // Химия гетер, соед. 2002. № 11 (425). С. 1613.

36. В.В. Щепин, Д.В. Фотин, В.В. Фотин, М.И. Вахрин / Реакция Реформатского с N-замещенными амидами 6-бром-2-оксохромен-3-карбоновой кислоты // Журн. орган, химии. 2004. Т. 40. Вып. 6. С. 892894.

37. В.В. Щепин, Д.В. Фотин, М.И. Вахрин, С.Н. Шуров / Синтез З-R'-l2 3

38. R -l-R -4а,10Ь -дигидро-1Н-хромено3,4-с.пиридин-2,4,5-трионов реакцией Реформатского // Журн. общей химии. 2004. Т. 74. Вып. 9. С. 1406-1409.

39. В.В. Щепин, А.Е. Корзун, С.Н. Шуров, М.И. Вахрин, Н.Ю. Русских / Реакция метиловых эфиров замещенных 2-оксохромен-З-карбоновых кислот с цинк-енолятами, образованными из 1-арил-2-бромалканонов // Журн. общей химии. 2004. Т. 74. Вып. 9. С. 1410-1413.

40. В.В. Щепин, А.Е. Корзун, С.Н. Шуров, М.И. Вахрин / Реакция цинк-енолятов, образованных из 1-арил-2-бромалканонов, с З-ацил-6-бромхромен-2-онами // Журн. орган, химии. 2004. Т. 40. Вып. 10. С. 1487-1489.

41. Кирмсе В. / Химия карбенов // М.: Мир, 1966. С. 324.

42. Behr L.C., Fusco R., Jarben С.Н. / Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazoles and Condensed Rings // Intersci. Publ. 1967.

43. Beckmann S., Geiger H. / Cyclopropan und Cyclobutan Derivate aus Naturstoffen. Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie // 4. Aufl./Hrsg. E. Muller. Stuttgart: Georg Thieme Verl. 1971. Bd. IV. №4. S. 449-478.

44. Renee F., Claudine F. / Syntheses et propriétés spectrales a-benzocyclonones ß-cyclopropaniques//Bull. Soc. Chim. France. 1970. №1. P.219-230.

45. Huisgen R., Bunge K. / 1,3-Dipolare cycloadditionen. 65. Zur Frage der primanen 1,1-Addition bei der cycloadditionen der Nitriliemund Diazonum-Betaine // Chem. Ber. 1972. Vol.105. №4. S.1324-1339.

46. Gertrude S., Eitel A., Swoboda J. / Zur Kenntnis cyclischer Acylale. 9. Mitt. Die Einwirkung von Diazomethan auf Jsopropiliden bensilidenmalonat // Monatsh. Chem. 1964. Vol.95. №4-5. S.1355-1375.

47. Rejadhyaksha V.J. / Metod of synthesis of trans-2-phenilcyclopropylamine // Пат. США №627548 (1977).

48. Makosza М. / Naked Anions-Phase Transfer in Modern Synthetic Methods // Schweiz. Chemiker Verband. 1976. P. 1-99.

49. Современные методы органического синтеза // Под ред. Б. В. Иоффе. Л.: Изд-во ЛГУ, 1974. Гл.1. С.5.

50. Швейцер Э. Э. / Галогенциклопропаны из галогенкарбенов // В кн.: Органические реакции. М.: Мир, 1966. Сб.13. С.66-102.

51. Kaiser С., Trost В., Beeson J. / Preparation of some cyclopropanes and stable sylfoxonium ylides from dimethilsulfoxonium methylide // J. Org. Chem. 1965. Vol.30. №11. P.3972-3975.

52. Chow Yuan L., Bakker В., Kiyoshi I. / Dimethil-a-styrylsulphonium bromide as a reaction intermediate // J. Chem. Soc. 1980. №11. P.521-522.

53. Ohishi Z. / A new cyclopropanation method mediated by organosulfur compounds // Synthesis. 1980. №9. P690-691.

54. Micheline C., Renee F./ Extension d'une reaction de synthese de composes cyclopropaniques polyfonctionnels // Bull. Soc. Chim. Franse. 1966. №1. P.430-433.

55. Kawabata N., Tanimoto M. / Sinthesis of gem-dialkoxycarbonylcyclopropane derivative from olefins by the reaction with dibromomalonic esters and copper in dimethilsulphoxide // Tetrahedron. 1980. Vol.36. №24. P.3517-3522.

56. Barreau M., Bost M. / Nouvelle reaction de formation de cuclopropanes // Tetrahedron Lett. 1975. №40. P.3465-3468.

57. Kawabata N., Shinj Y. / A new synthetic route to electrophilic cyclopropane derivative from olefins // Bull. Chem. Soc. Jap. 1981. Vol.54. №8. P.2539-2540.

58. Kawabata N., Shinj Y. / Copper (III) halide catalyzed cyclopropanation of olefins involving dehydrobromination of bromomalonate ester by amine // Bull.Chem.Soc.Jap. 1982. Vol.55. №8. P.2687-2688.

59. Kawabata N., Shinj Y. / A new synthetic route to electrophilic cyclopropane derivative from olefins // Bull. Chem. Soc. Jap. 1983. Vol.58. №8. P.2256-2257.

60. Barreau M., Bost M., Mare J. / Nouvelle reaction de formation de cyclopropanes // Tetrahedron Lett. 1975. №40. P.3465-3468.

61. Chen Chen, Huang J., Shen Y. / Tributylstilbine mediated synthesis of 1,1,2,-substituted cyclopropanes // Tetrahedron. 1988. Vol.29. №9. P. 10331036.

62. Matsuki T. / Tellurium assisted cyclopropanation and alkylidenation of a,|3-umsaturated carbonyl compounds with dibromomalonic esters // Bull. Chem. Soc. Jap. 1989. Vol.62. №6. P.2105-2107.

63. Gaudemar-B.F., Gaudemar M. / Sur la reaction de Reformatcki entre les alkolidenes malonates diethyle et les polyhalogenoacetates diethyle // C.R. Acad. Sci. 1972. Vol.274. №10. P.991-992.

64. Didier V., Frederic T.-S., Messaoud H. / A convenient synthesis of cyclopropanes from olefin and carbon acid compounds. Synthesis of tetraethyl cyclopropanediyldiphosphonates // Synthetic Comm. 1994. Vol.24. №10. P. 1425-1431.

65. Щепин B.B., Трясцин A.A., Щепин P.B., Калюжный М.М., Льюис Скотт Б. / Синтез диалкиловых эфиров 2-apowT-3-R-2-этилциклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты реакцией Реформатского // Журн. орган, химии. 2001. Т. 37. Вып. 11. С. 1669-1672.

66. Conia J.-M., Jimasset J.-C. / La reactions de Simmons et les cetones a,|3-ethyleniques//Tetrahedron Lett. 1965. №35. P.3151-3155.

67. Inouye Y., Takehana K. / Asymmetric synthesis in Simmons-Smith reaction // Bull. Inst. Chem. Res. Kyoto Univ. 1966. Vol.44. №3. P.203-206.

68. Sawada S., Oda J. / Partial asymmetric synthesis in the Simmons-Smith reactions // J. Org. Chem. 1968. Vol.33. №5. P.2141-2143.

69. Zimasset J.-C., Amice P. / Etude des petits cycles. Sur une voie d'accès directe aux cyclopropylcetones: la reaction de Simmons-Smith ist les cetones a-ethylenques // Bull. Soc. Chim. France. 1969. №11. P.3981-3990.

70. Lantzsch R. / Phasentransfer katalysierte Synthese von Cyclopropancarbonsaure - estern // Syntesis. 1982. №11. P.955-956.

71. Verhe R., De Kimpe N. / Preparation of 2,2-dialkylcyclopropanes geminally substituted with elektron withdrawing groups // Synthesis. 1978. №7. P.530-532.

72. Cormier A., Agosta C. / Singlet biradical intermediates in the photochemistry of a-methylene ketones // J. Amer. Chem. Soc. 1974. Vol.96. №2. P.618-620.

73. Dean F., Park B. / Regio- and stereoselectiv Steric effects in the ring expansion of coumarins by 2-diazopropane and tert-butyldiazomethane // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1980. №12. P.2937-2942.

74. Abdallah H., Gree R., Carrie R. / Reaction of diazoacetaldehyde dimethyl acetal with electrophilic coumarins and a chromone // Bull. Soc. Chim. Franse. 1984. Vol.2. №7-8. P.338-344.

75. Bojilova A., Trendafilova A., Ivanov C., Rodios N. / Cyclopropanation reaction of 3-acyl-2H-l-benzopyran-2-ones with phenacyl bromide in phase transfer systems // Tetrahedron. 1993. Vol.49. №11. P.2275-2286.

76. Rodios N., Bojilova A., Terzis A., Raptopoulou C. / Reaction of 3-nitro-and 3-(diethylphosphono)coumarin with phenacyl bromide. X-ray molecular structure of 3-nitro-3,4-phenacylidenecoumarin // J. Heterocycl. Chem. 1994. Vol.31. №5. P. 1129-1133.

77. Traven V., Tolmachev A., Podhaluzina N., Kanevskii D., Solovieva N. / New ways of lactone ring shortening and cyclopropanation in coumarin derivatives // Heterocycl. Commun. 1999. Vol.5. №1. P.69-76.

78. Risinger G., Timm G. / Mechanism of the Widman reaction // Chem. Ind. (London) 1967. №4. P. 158-159.

79. В. В. Щепин, M. M. Калюжный, P. В. Щепин. / Простой синтез производных 1а,7Ь-дигидроциклопропас.хромена // Химия гетер, соед. 2001. № 10 (412). С. 1415.

80. В.В. Щепин, М.М. Калюжный, Р.В. Щепин, М.И. Вахрин / Изучение реакции 1-арил-2,2-дибромбутанонов с цинком и алкиловыми эфирами 6-бром-2-оксохромен-3-карбоновой кислоты // Журн. орган, химии. 2003. Т. 39. Вып. 6. С. 843-845.

81. Щепин В.В., Русских Н.Ю., Калюжный М.М., Щепин Р.В., Вахрин М.И. / Реакция цинк-енолятов замещенных 1-арил-2,2-дибромбутанонов с алкиловыми эфирами З-оксо-ЗН-бензоИхромен-2-карбоновой кислоты // Журн. общей химии. 2004. Т. 74. Вып. 6. С. 937-938.

82. В.В. Щепин, М.М. Калюжный, Н.Ю. Русских / Реакция цинк-енолятов, образованных из 1-арил-2,2-дибромалканонов и цинка, с ариловыми эфирами и хлорангидридом 2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты // Журн. общей химии. 2005. Т. 75. Вып. 9. С. 1452-1454.

83. В.В. Щепин, М.М. Калюжный, П.С. Силайчев, Н.Ю. Русских, Р.В. Щепин, М.А. Ежикова, М.И. Кодесс / Реакции цинк-енолятов, образованных из 1-арил-2,2-дибромалканонов и цинка, с 2-ацил-ЗЯ-бензо/.хромен-3-онами, амидами 6-бром-2-оксохромен-3- и 3-оксо

84. ЗЯ-бензо/.хромен-2-карбоновых кислот // Жури, орган, химии. 2004. Т. 40. Вып. 9. С. 1353-1358.

85. В. В. Щепин, М. М. Калюжный, Н. Ю. Русских./ Селективное циклопропанирование хроменов с фенилакрилоильным заместителем бромсодержащими цинк-енолятами // Химия гетер, соед. 2004. № 7 (445). С. 1108-1109.

86. Bojilova А. / Interaction of trichloroacetic acid with some 3-substituted 2H-1 -benzopyran-2-ones // Synth. Comm. 1990. Vol.20. №13. P.l967-1976.

87. Nowick J., Danheiser R. / Chemistry of cyclopropylacylsilanes. I. a-Functionalized acylsilane reagents for the cyclopropanation of electrophilic alkenes//Tetrahedron. 1988. Vol.44. №13. P.4113-4134.

88. Stewart J.J.P. MOPAC; Version 7.0, Frank J. Seiler Research Laboratory US Air Force Academy QOOMP.

89. Кост A. H. / Общий практикум по органической химии // М.: Изд. Мир, 1965. с. 455.

90. Синтезы органических препаратов. Сб.2 М., ИЛ 1949. С 156.

91. Синтезы органических препаратов. Сб.7 М., ИЛ 1956. С 49.

92. Препаративная органическая химия // Госхимииздат. М.: 1959. с. 182.