Реакции нуклеофильного замещения в ряду 1,3,7-триазапиренов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Сайгакова Надежда Анатольевна

Реакции нуклеофильного замещения в ряду 1,3)7-триазапиренов

02.00.03 - органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Астрахань - 2013

005059825

Работа выполнена в ФГАОУ ВПО «Северо-Кавказский федеральный университет»

на кафедре химии

Научный доктор химических наук, профессор

руководитель: Боровлев Иван Васильевич

Официальные доктор химических наук, профессор

оппоненты: Абаев Владимир Таймуразович

(ГОУ ВПО «Северо-Осетинский государственный университет им. К. Л. Хетагурова», заведующий кафедрой органической и физической химии)

доктор химических наук, профессор Тырков Алексей Георгиевич

(ФГБОУ ВПО «Астраханский государственный университет», декан химического факультета, заведующий кафедрой неорганической и биоорганической химии)

Ведущая ФГАОУ ВПО «Южный федеральный университет»

организация: (г. Ростов-на-Дону)

Защита диссертационной работы состоится «7» июня 2013 года в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 307.001.04. при ФГБОУ ВПО «Астраханский государственный технический университет» (АГТУ) по адресу: 414025, г. Астрахань, ул. Татищева, 16, АГТУ, 2-ой учебный корпус, ауд. 201 .

Ч

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке АГТУ (ул. Татищева, 16, АГТУ, главный учебный корпус).

Автореферат разослан «29» апреля 2013 г.

О

Ученый секретарь

диссертационного совета, & ^ /

доктор химических наук, доцент //"' Шинкарь Е. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Традиционный интерес к полиядерным азинам обусловлен как их теоретической значимостью (ароматичность, механизмы нуклеофильного и элекгро-фпльного замещения, стабильность ион-радикалов и др.), так и прикладными аспектами. Многие соединения данного ряда используются 8 качестве красителей и люминофоров, входят в состав известных алкалоидов и антибиотиков.

На фоне известных достижений химии азинов, азолов и их конденсированных аналогов «белым пятном» остаются иери-аннелированные полиядерные азины типа аза- и полиазапи-ренов. Методы синтеза известны лишь для некоторых представителей этого обширного семейства, а химические свойства остаются практически неизвестными. Между тем, особый способ сочленения карбо- и гетероколец может иметь следствием и необычные свойства таких соединений. К их числу относится объект нашего исследования — 1,3,7-триазапирен (1а).

1а

Практический интерес в отношении известных азаяиренов обусловлен, в частности, изменением биологической активности по мере включения в пиреновое кольцо атомов азота, то есть при переходе от пирена к его аза- и полиазааналогам. Так, если моноазапирены проявляют мутагенную и канцерогенную активность, то производные наиболее изученных 4,9- и 2,7-диазапиренов проявляют анальгетическую, противовирусную и антибактериальную, а также противораковую активность. Механизм подобного действия обычно связывают с их известной способностью выступать в качестве интеркаляторов. Дополнительный интерес к полиазапиренам обусловлен развитием супрамолекулярной химии. Они активно используются для создания молекулярных устройств, запатентованы в качестве органических электролюминофоров (в т. ч. производные 1а), применяются для извлечения токсичных полиядерных аренов из органических сред.

Поскольку 1,3,7-триазапирен относится к я-дефицитным гетероароматическим соединениям, нас интересовали, прежде всего, его реакции с нуклеофильнымн реагентами. В соответствии с современными представлениями нуклеофильное замещение в ряду элекгроноде-фивдггпых аренов и гетаренов реализуется как двухстадийный процесс присоединения - отщепления.

На первой стадии возможно образование двух промежуточных продуктов: 0х- аддуктов (комплексы Мейзенгеймера 2) или (^-аддуктов (комплексы Сервиса 3). При этом присоединение нуклеофила к незамещенному атому углерода является, как правило, более быстрым процессом, чем ылсо-присоединение. Даже при наличии в кольце хорошей уходящей группы гтсо-замещению предшествует быстрое и обратимое образование а" -аддукшв в качестве кинетически контролируемых продуктов.

X - Hal, N02,... J

Стабильность а"-алдуктов может быть разной, но в целом они более устойчивы, чем их ох-аналоги. При наличии хорошего нуклеофуга ароматизация сх-комплекса происходит путем необратимого элиминирования легко сольватирующихся анионов X".

Прямая же ароматизация 0й-комплексов затруднена, поскольку предполагает отщепление гидрид-иона. Однако гидрид-ион не склонен к сольватации, его не удалось зарегистрировать как кинетически независимую частицу в растворах. Существует, однако, множество других путей трансформации ан-аддуктов в ароматические соединения, например, посредством элиминирования так называемых вспомогательных групп (пуклеофугов). В зависимости от их расположения различают кцне-замещение, теле-замещение или еикариозног нуклеофиль-ное замещепие. Общим существенным недостатком этих методов является необходимость предварительного введения в молекулу субстрата или реагента нуклеофугных групп.

Этого недостатка лишен метод прямого окислительного замещения атома водорода под действием нуклеофила (ONSH)*. Поскольку отщепление гидрид-иона формально равносильно окислению субстрата, использование внешнего окислителя - наиболее очевидный способ ароматизации сн-интермедиата. Однако механизм дегидроароматизации весьма непрост и определяется как структурой о"-комплекса, так и применяемым окислителем, а также условиями проведения процесса. Наиболее вероятным представляется одноэлектронный, поста-дийный механизм, предполагающий последовательное отщепление от ан-адцукта (3) электрона, протона и снова электрона (ЕРЕ-механизм). Таким образом, водород отщепляется не в виде гидрид-иона, а в виде протона.

Цель пастоящей работы - изучение ONSH-реакций аминирования, алкиламинирова-ния, алкоксилирования и арилирования 1,3,7-триазапирена, а также реакций иуклеофилыюго шгсо-замещения в ряду алкокси- и аминопроизводных данного гетероцикла.

Научная новизпа п практическая значимость. Установлено, что 1,3,7-триазапирены способны легко вступать в реакцию окислительного аминирования и алкиламинирования в водной среде. Реакция протекает при комнатной температуре в присутствии одноэлектронпо-го окислителя (КзРе(СЫб) и позволяет получать в зависимости от условий неизвестные ранее 6-амино-, 6-алкил(диалкил)амино-1,3,7-триазапирены или продукты тандемного окислительного 8кН-8кН-процесса - 6,8-бис(диалкиламиио)-1,3,7-триазапирены.

Показано, что 1,3,7-триазапирены в условиях кислотного катализа легко вступают в процесс окислительного алкоксилирования, который протекает как тандем 8мН-8мн-реакций с образованием 6,8-диалкокси-1,3,7-триазапиренов.

* Аббревиатура ONSH (Oxidative Nucleophilic Substitution of Hydrogen) введена M. Макоши.

4

Найдено, что 1,3,7-триазапирены легко присоединяют гс-донорные арены и гетарены в водном растворе кислоты, образующиеся а-аддукты в ходе выделения окисляются кислородом воздуха, давая продукты окислительного нуклеофильпого арилирования - 6-арил(гетарил)производные 1,3,7-триазапирена. Обнаружен пример двойного 8мН-арилирования.

Изучение реакций нуклеофильного мисо-замещения алкокси- и аминогрупп в серии синтезированных соединений позволило впервые в гетероароматическом ряду обнаружить реакцию переалкоксилирования 6,8-диалкокси-1,3,7-триазапиренов, синтезировать неизвестные ранее аминоэфиры и 6,8-(гнс(ариламино)-1,3,7-триазаиирень[, получить продукты кислотного гидролиза моноаминов, а также полного или частичного гидролиза диаминов, найти условия для селективного расщепления простой эфирной связи в присутствии аминогруппы и для гидролитического отщепления обеих функциональных групп.

Исследованные реакции и разработанные методы синтеза отличаются простотой исполнения и могут найти применение в других классах тг-дефицитных гетероциклов для создания веществ с практически полезными характеристиками.

Апробация работы. Отдельные результаты работы докладывались на X Международном Семинаре по мапштпому резонансу (Ростов-на-Дону, 2010), Международной конференции по химии гетероциклических соединений (Москва, 2010), Всероссийской научной конференции (Москва, РУДН, 2012).

Публикации*. Основное содержание работы опубликовано в 5 статьях в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных результатов кандидатских и докторских диссертаций, и 3 тезисах докладов международных и всероссийских конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертация общим объёмом 125 страниц состоит из введения и трех глав. Она иллюстрирована 13 таблицами и 9 рисунками. Первая глава представляет собой литературный обзор по реакциям окислительного аминирования и алкилами-нпрования ди- и триазинов. Вторая посвящена обсуждению полученных нами результатов, а в третьей приведены детали экспериментальных исследований. Диссертацию завершают выводы и список цитируемой литературы (194 наименования).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Окислительное нуклеофилыюе замещение водорода

1.1. Окислительное амипирование и алкиламиннрование 1,3,7-трназапиренов

Современный вариант реакции окислительного аминирования предполагает использование жидкого аммиака в сочетании с амидами щелочных металлов или без них, но в присутствии окислителя (обычно КМПО4).

Мы же обнаружили, что 1,3,7-триазапирен (1а) и 2-метил-1,3,7-триазапирен (1Ь) легко аминируются действием избытка КзРе(СЫ)6 в водно-диоксановом растворе аммиака (схема

" Автор выражает благодарность научному руководителю, дл.н., проф. Боровлеву Ивану Васильевичу и научному консультанту, к.х.н., доц. Демидову Олегу Петровичу.

1). Реакция протекает при 50-55 °С с образованием 6-амино-1,3,7-триазапирена (2а) и 6-амино-2-метил-1,3,7-триазапирена (2Ь) с выходом 95 и 89%, соответственно.

NHj, KjFeiCN),

Н2О, диоксан 50-55 °С

Ы = Н(а),Ме(Ь) Схема 1

ОЫЗН-алкиламитгрование также никогда не проводилось в водной среде, а КзГе(СЫ)б лишь однажды использовался (1977г.) в качестве окислителя для подобной реакции. Однако мы нашли, что триазапирены 1а,Ь реагируют с избытком первичных аминов, в присутствии этого окислителя в водном растворе при комнатной температуре, образуя неизвестные ранее 6-алкиламино-1,3,7-триазапирены (2с-1) (схема 2, табл. 1). Аналогично реагируют вторичные алифатические амины (диметиламин, диэтилампн, пирролидин), образуя 6-диалкиламино-1,3,7-триазапирены {2^}) (схема 2, табл. 1).

N(R,)2

la J)

Схема 2

Таблица 1. Окислительное алкиламинирование 1,3,7-триазапиренов (la,Ь) в системе алкил(диалкил)амин/Н20/КзРе(СМ)б

№ R Амин Время реакции, ч Продукт Выход, %

1. Н МеТчГН2 0.67 2с 69

2. Me МеМЪ 1.25 2й 86

3. Н АИЖЬ 7 2е 67

4. Н МеО(СН2)зМН2 8 2і 63

5. Н Ме2ЫН 0.5 28 95

6. Н ВДШ 6 2Ь 71

7. Н пирролидин 1 2І 97

8. Me Е^ЫН 5.5 2І 82

9. н пиперидин 1 За 91

10. Me пиперидин 5 ЗЬ 85

Исключением в ряду первичных и вторичных аминов оказался пиперидин, который в тех же условиях образует с количественным выходом исключительно продукты двойного

нуклеофильного замещения - 6,8-бмс-(тшеридин-1-ил)-1,3,7-триазапирены За и ЗЬ, соответственно (схема 3, табл. 1). Интересно, что структурный аналог пиперидина - морфолин - даёт лишь следы предполагаемого продукта мопо-алкиламштрования.

Мы нашли далее, что добавление в реакционную смесь КОН в случае вторичных ами-

3: N(Ri)2 = NMe2 (с), NEt2 (d), Pyrrolidin-1-yl (e), morpholin-l-yl (f) Схема 4

Таблица 2. Синтез 6,8-бггс(диалкиламино)-1,3,7-триазапиренов (Зс-h)

№ Исх. Система реагентов для Время Продукт Выход,

соед. алкиламшшрования реакции,ч %

1. 1а Ме2КтН/Н20/К0Н/К3Ре(СМ)б 2.5 Зс 62

2. 1а ЕШН/Н20/К0Н/КзРе(СЫ)б 24 3d 68

3. 1а шірролидіш/Н20/КОН/КзРе(СЮб 2 Зе 85

4. 1а морфолин/Н20/КОН/К3Ре(С>Г)б 1.25 3f 80

5. 2g КМе2/Н20/К0Н/К3Ре(СМ)6 5.5 Зс 89

6. 2i пирролидин/Н20/КОН/КзРе(СМ)б 2 Зе 89

7. 2g гашеридпн/Н20/КзРе(СЫ)б 2 3g 66

8. 2g пиперидин/Н20/К0Н/КзРе(СЫ)6 2 3h 68

9. 2i пиперидин/Н20/К3Ре(СМ)й 1 3h 94

Морфолин также вступает в эту реакцию, образуя диамин 3£ В присутствии щелочи третичные моноамины способны вступать в реакцию повторного диалкиламииирования. Так, симметричные диамины Зс и Зе и их несимметрично замещенные аналоги Зg и ЗЬ были получены обработкой моноаминов 2g и 2\ соответствующими вторичными аминами (схема 5, табл. 2). В реакциях моноаминов с пиперидином добавление КОН не является необходимым, поскольку реакция с нпм даёт близкие результаты как в присутствии гидроксида калия, так и без него (табл. 2, оп. 7 и 8).

Реакция 1,3,7-триазапиренов 1а,Ь с первичными аминами в присутствии щелочи приводит к продуктам окислительной деструкции.

3: N(R,)2 = N(R2)2 = NMe2 (c); N(R,)2 = N(R2)2 = Pyrrolidin-1-yl (e);

N(Ri)2 = NMe2, N(R2)2 = piperidin-l-yl (g);

N(Ri)2 = Pyrrolidin-1-yl, N(R2)2 = piperidin-l-yl (h) Схема 5

Таким образом, варьируя условия реакции в случае вторичных алифатических аминов, можно селективно получать либо моноамины, либо диамины 1,3,7-триазапиренового ряда.

На наш взгляд, тандемное Ят/'-Я^-алкиламинирование 1,3,7-триазапиренов la,b вторичными аминами протекает в соответствии с общепринятым механизмом, но окислительной дегидроароматизадии подвергается не о11 -аддукт 4 и не дигидропроизводное 5, а его анион 6 (схема 6). Сравнительно лёгкое образование аниона обусловлено эффективной делокализа-цией отрицательного заряда в нём по трём кольцевым атомам азота, причем на стадии монозамещения акцептором протона является аммиак или амин.

Вторая стадия - алкпламинпрование моноаминов 2 — хотя и протекает аналогично, имеет ряд особенностей. Во-первых, образование соответствующего пн-аддукта, на наш взгляд, протекает труднее из-за положительного мезомерного эффекта первой аминогруппы. Во-вторых, вследствие меньшей NH-кислотности интермедиата 7 для образования аниона 8 требуется более сильное основание.

Схема 6

В 2007 году появилось сообщение (J. Org. Cham. -2007. -P. 3679), авторы которого рассчитали для первичных и вторичных ампнов параметр нуклеофильности N, характеризующий относительную нуклеофильную силу аминов в воде. Как выяснилось, имеется весьма слабая корреляция между нуклеофильностью (N) И величинами рКаН, т. е. основностью аминов. В частности, вторичные алкиламины, а также анилины, значительно более нуклеофильны, чем

предполагалось ранее на базе их значений рКан, тогда как наименее нуклеофильным является аммиак.

С учётом этих данных следует, что из аминов, использованных в настоящей работе, в водной среде пиперидин обладает наибольшей иуклеофильностью и весьма высокой основностью. Первое качество необходимо для образования а'-аддугаов, а второе необходимо для генерирования анионов типа 6 и 8, которые подвергаются далее окислительной реароматиза-ции. Этот факт объясняет упомянутое выше особое поведение пиперидина и необходимость добавления КОН в других случаях для получения диаминов. Низкой основностью морфолина можно объяснить его малую реакционную способность в отсутствие щелочи.

Синтезированные моноамины 2а-\ и диамины За-Ь 1,3,7-триазапиренового ряда представляют собой окрашенные кристаллические вещества с желто-зеленой флюоресценцией в УФ свете. Их строение подтверждено комплексом спектроскопических и спектрометрических методов, а также элементным анализом.

В ИК спектрах первичных аминов 2а и 2Ъ имеются характеристические полосы поглощения валентных и деформационных колебаний ]МН2-группы.

Спектры ЯМР ]Н моноаминов 2 несимметричны; наиболее слабопольными являются сигналы протонов С8-Н (5 8.8 - 9.2 м. д.) и С2-Н (8 9.4 - 9.6 м. д.). Спектры диаминов 3, напротив, симметричны, а сигналы протонов Сг-Н находятся в области 8 9.1 - 9.4 м. д. Константы спин-спинового взаимодействия протонов в положениях 4,5 и 9,10 триазапиренового кольца имеют относительно высокие значения — 9.0-9.5 Гц, что весьма характерно для данного гетероцикла.

В масс-спектрах моноаминов 2 интенсивность пика молекулярного иона изменяется от 28% (соединения 2Ь,2]) до 87% (соединение 2с), для диаминов 3 его интенсивность - 100%. В целом же для фрагментации аминов 2 и 3 характерен Р-разрыв С-С связи у атома углерода, связанного с гетероатомом, что типично для насыщенных циклических и ациклических аминов.

Таким образом, нами впервые выполнено окислительное аминирование и алкиламини-рование гетероцикла в водной среде, а также обнаружен редкий пример тандемного 5м' алкиламинирования на нейтральном субстрате.

1.2. Окислительное алкоксилироваиие 1,3,7-триазапирецов

В литературе имеются лишь единичные примеры успешного алкоксилирования гетеро-циклов, соответствующие ОЫЯ Н-процессу.Тем необычнее оказался разработанный ранее в нашей лаборатории способ Я^'-алкокснлирования 1,3,7-триазапиренов действием избытка КОН и К:,Рс(СМ)б в водно-спиртовых растворах.

В настоящей работе мы показали, что присутствие диалкиламиногрупп в триазапирено-вом кольце не препятствует протеканию этой реакции. Так, 6-диметиламино- (2%) и 6-диэтш1амино-1,3,7-триазапирен (2Ь) легко алкоксшшруются при комнатной температуре тех

же условиях, образуя с высоким выходом неизвестные ранее 6-алкокси-8-диалкиламино-

9: К, =1Ъ = Ме (а, 98%); К,= Ме, К2 = Е1 (Ь, 90%); К,= Ш, К2 = Ме (с, 91%) Схема 7

Однако первичный и вторичные аналоги аминов 2§,Ь в этих условиях подвергаются окислительной деструкции.

Известно, что процессу нуклеофильного замещения водорода в азинах способствует не только щелочная среда за счет образования более нуклеофильного, чем нейтральная частица, аниона, но и кислотный катализ за счет увеличения электрофильности субстрата при его про-тонирования.

Продолжая исследование реакции алкоксшшрования 1,3,7-триазапиренов, мы предположили возможность её проведения в условиях кислотного катализа. Действительно, в кислой среде и в отсутствие воды 1,3,7-триазапирены (1а,Ь) легко алкоксилируются первичными спиртами (схема 8). Реакция протекает при комнатной температуре в абсолютном спирте, насыщенном сухим НС1, в присутствии избытка КлРеССК),, с образованием уже известных

10: К. = Н, Я' = Ме (а, 90%); Я = Н, Я' = ЕС (Ь, 74%); К = Н, !Г = Рг (с, 73%);

Я = Я' = Ме (а, 88%);

Схема 8

Как и в случае щелочного катализа, остановить кислотно-катализируемую реакцию на стадии моноалкоксилирования не удалось, поскольку даже при недостатке окислителя образуются диэфиры 9 и остается исходный триазапирен (данные ЯМР *Н спектроскопии). Это означает, что и в этом случае вторая стадия алкоксшшрования протекает легче, чем первая.

Начальный этап этого превращения (схема 9) включает, на наш взгляд, двойное прото-нирование оснований 1а,Ь, нуклеофильное присоединение молекулы спирта к дикатиону 11 и последующую окислительную ароматизацию катиона с-аддукта 12. Вторая стадия протекает

аналогично через дикатион моио-алкокеипроизводного 13, о-комплекс 14 и его окислительную ароматизацию.

Схема 9

Конечно, в препаративном отношении (простота выполнения эксперимента) данный метод алкоксилирования 1,3,7-триазаппренов уступает предложенному нами ранее процессу их алкоксилирования в щелочной среде. Однако, насколько нам известно, это первый пример 8м"-алкоксилирования гетероароматических соединений в условиях кислотного катализа, который в случае данного гетероцикла протекает как тандемный SnH-SNH-npouecc. Этот метод может быть полезен для синтеза простых эфиров полиазинов, особенно содержащих лабильные в щелочной среде функциональные группы.

Наше предположение о механизме данного процесса базируется на образовании дика-тионов 11 и 13, что, естественно, сильно увеличивает элекгрофильность субстратов и делает возможным ну кл со филы юс присоединение молекул спирта. Будучи триазином, 1,3,7-триазапирен отличается от своих моноцпклических аналогов гораздо более обширной периферической я-системой, что делает возможным их двойпое протонирование. Но является ли образование дикатионов 11 и 13 необходимьш условием протекания процесса?

Косвенное свидетельство в пользу этого мы обнаружили, показав в специальном эксперименте, что заведомый моно-катион - катион 7-метил-1,3,7-тризапирения (в виде метил-сульфатной соли 15), не вступает в реакцию с абсолютным метанолом и КзКе(СМ)6. Напротив, в том же метаноле, насыщенном сухим HCl, и в присутствии КзБе(СК)б соль 15 вступает в реакцию. Правда, несколько неожиданно единственным её продуктом оказался 7-метил-6,8-диоксо-1,6,7,8-тетраг11дро-1,3,7-триазапирен (17, схема 10), полученный нами ранее иным путём.

Мы полагаем, что образование имида 17 протекает через стадию двойного метоксили-рования соли 15 и последующего поэтапного деметилирования катиона 16 в ходе выделения

(например, при выливании в воду). Известно, что в кислой среде простые эфиры азинов неустойчивы и легко расщепляются. Это относится и к 6,8-диалкоксп-1,3,7-триазапиренам (9), которые в кислой среде подвергаются двойному дезалкилированию. Поэтому, возможно, что этот процесс отчасти протекает уже при образовании катиона 16 за счет воды, выделяющейся при окислительной ароматизации с-аддуктов.

Представленная на схеме 10 последовательность превращений соли 15 в имид 17 подтверждается также тем обстоятельством, что прямое окислительное гидроксилирование солей 7-алкил-1,3,7-триазапиренпя в кислой среде завершается стадией моно-замещения . Например, ранее мы нашли, что из соли 15 в присутствии К3Ре(СМ)б в среде водной кислоты образуется 6-оксо-7-метил-6,7-дигидро-1,3,7-триазапирен (18; схема 10).

Таким образом, с большой долей вероятности можно утверждать, что алкоксплирова-ние 1,3,7-триазапиренов в кислой среде протекает через стадию двойного протежирования в соответствии со схемой 9.

С учетом обнаруженной неустойчивости соли 7-метил-6,8-диметоксн-1,3,7-триазапирения (16) по отношению к нуклеофильным реагентам мы решили проверить возможность синтеза и устойчивость солей 1-метил-6,8-диалкокси-1,3,7-триазагтрения. Наиболее очевидный путь их получения - кватернизация 6,8-диалкокси- 1,3,7-триазапиренов (10). Ранее в нашей лаборатории было показано, что кватернизация 6,8-дизамещенных 1,3,7-триазапиренов протекает по Ь^-атому.

При кипячении 6,8-диметокси-1,3,7-триазапирена (10а) с избытком диметилсульфата в толуоле образовался осадок, который, судя по спектру ЯМР 'Н, содержал смесь трёх веществ.

Неожиданный результат был получен также при кватернизации 6,8-диэтокси- (10Ь) и 6,8-дипропокси-1,3,7-триазапирена (10с) диметилсульфатом: выпавший осадок оказался в обоих случаях гидросульфатом 1,3-диметил-6,8-диоксо-1,6,7,8-тетрагидро-1,3,7-триазапирения (19а, схема 11). Действием хлорной кислоты мы превратили далее эту соль в нерастворимый в воде перхлорат (19Ь).

Я = Е1(Ь);Рг(с) Схема 11

Спектры ЯМР 'Н солей 19а и 19Ь практически совпадают; они симметричны вследствие вырожденного перераспределения положительного заряда между N1- и Из-атомами.

Для выяснения маршрута столь необычного превращения мы обратились, прежде всего, к характеристике метилирующего реагента. Как выяснилось, использованный нами диметил-

сульфат производства фирмы «Merck» содержит до 1% кислотных примесей (серная кислота и её моноэфир). Удалив эти примеси действием бикарбоната натрия и проведя реакцию ди-алкоксипроизводных 10а-с с очищенным диметилсульфатом пугем кратковременного кипячения в толуоле, мы получили искомые соли - метилсульфаты 1-метил-6,8-диалкокси-1,3,7-триазаппрения (20а-с, схема 12).

-Ms

Me2S04

toluene, reflux, 10 min.

Я = Ме (а, 92%); Ш (Ь, 84%); Рг (с, 85%) Схема 12

Соли 20а-с представляют собой кристаллические вещества оранжевого цвета, разлагающиеся при плавлешпт. При кратковременном нагревании солей 20а-с в концентрированной соляной кислоте происходит их двойное О-дезалкшгаровшше с образованием неизвестного ранее 1 -метнл-6,8-диоксо-1,6,7,8-тетрагидро- 1,3,7-триазапирена (21, схема 13).

,Ме

О'" X' ^о

н 21

Схема 13

Соединение 21 можно рассматривать как 6,7-дизамещенный 1-метилперпмидин, что подтверждает его спектр ЯМР 'Н как с точки зрения химсдвигов протонов, так и констант спин-спинового взаимодействия. Метилирование имида 21 диметилсульфатом в щелочной среде протекает регпоселективно по Ыз-атому; последующий обмен аниона позволил нам получить соль 19Ь встречным путем (схема 13).

Возвращаясь к анализу спектра ЯМР 'Н продукта кватернизации 6,8-диметокси-1,3,7-триазапирена (9а) коммерческим диметилсульфатом в толуоле (изначальный эксперимент), мы обнаружили в нём сигналы протонов катионов 20а и 19а, а также соединения 21.

Такі™ образом, необычное превращение диалкоксипроизводных 10 в соль 19а (схема 11) включает, по-видимому, их кватернизацшо по N і-атому, поэтапное расщепление простых эфирных связей по Бм- или Е-механизму в условиях кислотного катализа и последующее метилирование по Кз-атому.

1.3. Окислительное нуклеофплыюе арилирование 13,7-трназапиренов

Целью данного этапа работы стало изучение поведения 1,3,7-триазапиренов по отношению к л-донорным ароматическим субстратам. Подобные процессы называют электро-фильным гетарилироваиием аренов или нуклеофильным арилированием гетаренов; они хо-

рошо известны для многих азннов. Обычно азагетероциклы активируют N-протонированием, N-алкилированием пли N-ацшіированпем, а сами реакціпі проводят в апротонных растворителях или без растворителей, но в отсутствие воды.

Мы же обнаружили, что реакцию гетарилирования 1,3,7-триазапиренами можно проводить в водном растворе кислоты. Так, 1,3,7-триазапирен (1а), 2-метил-1,3,7-триазапирен (1Ь) и 6-амино-1,3,7-триазапіфен (2а) уже при комнатной температуре легко реагируют в концентрированной соляной кислоте с такими я-донорными субстратами, как фенол, анизол, фенетол, анилин и пиррол, образуя ярко-красные а" -аддукты 22a-h (с учетом ацидофобности пиррола реакцию с ним проводили в 0.1М растворе HCl). Вследствие их неустойчивости выделить эти соединения нам не удалось: при подацелачивашш реакционной смеси они легко окисляются кислородом воздуха с образованием соответствующих 6-арил-1,3,7-

1: R = X = Н (а); R= Ме, Х = Н (b); 2a:R = H,X = NH2

Схема 14

Таблица 3. Арилирование 1,3,7-триазапиренов la,b и 2а в соляной кислоте при комнатной температуре

№ оп. Исходное соединение Время реакции, ч Продукт реакции Выход, %

№ со- ед. R X Ar

1. 1а 2 23а H н СбН4ОН-и 84

2. 1а 1 23Ь H н СбН4ОМе-н 96

3. 1Ь 2 23с Ме н СбН4ОМе-л 68

4. 1а 4 23d Н н C6H4OEt-n 79

5. 1Ь 9 23е Ме н C6H4OEt-n 62

6. 1а 4 23f н н C6H4NH2-n 93

7. 2а 1 23g н nh2 СбН4ОН-н 72

8. 1а 0.2 23h н н шіррол-2-ил 88

По-видимому, как и в случае алкоксилирования, 1,3,7-триазапирен в сильнокислой среде подвергается двойному протонировашпо с образованием дикатшжа 11 (схема 9). Естественно, его повышенная элекгрофильность и объясняет, на наш взгляд, легкость протекания данной реакции. Конкурирующий процесс — ковалеитная гидратация, - также протекающий в

аналогичных условиях, становится необратимым и результативным лишь в присутствии од-поэлектрошюго окислителя - KjFe(CN)6.

Мы нашли далее, что соль - метилсульфат 7-метил-1,3,7-триазапирения (15) - также вступает в реакцию с фенолом в концентрированной HCl. Однако образующийся при этом ан-аддукт 24 после подщелачивать окисляется кпслородом воздуха весьма медленно. Его дегидроароматизацию на заключительном этапе мы проводили действием системы NH4OH/K;iFe(CN)6. Несколько неожиданно продуктом реакции в этом случае оказался 6-оксо-7-метил-8-(и-гидроксифеш1л)-6,7-дпгидро-1,3,7-триазапирен (27; схема 15). Это означает, что, помимо ароматизации а-интермедиата с образованием катиона 25, в этих условиях происходит окислительное гидроксилпрование последнего через промежуточное псевдооснование 26.

Схема 15

Отметим, что в нейтральной среде соль 15 не реагирует с фенолом, что косвенно подтверждает необходимость двойного протонирования при взаимодействии триазапиренов 1а,Ь п 2а с ароматическими соединениями.

В отличие от других л-донорных аренов взаимодействие 1,3,7-триазапирена (1а) с N,>1-дпметиланилином в концентрированной НС1 при комнатной температуре практически не протекает, а длительное перемешивание при 70-75 °С привело сразу к продукту двойного нуклеофильного арилированпя гетероцикла - 6,8-быс(и-днметиламинофенил)-1,3,7-

Схема 16

Мы предположили, что процесс образования соединения 28а протекает как две последовательные стадии нуклеофильного присоединения - дегидроароматизации, причем арома-

■газация первичного а"-аддукта типа 22 проходит при участии кислорода воздуха в реакционной массе, т. е. в сильнокислой среде. Действительно, исключив кислород, т. е. проведя реакцию 1,3,7-трпазапирена (1а) с 1\г,Ь[-диметпланилшгам в тех же условиях, но в анаэробной среде (схема 17), мы получили 6-(и-диметиламинофенил)-1,3,7-триазапирен (23!) в качестве

Схема 17

Однако попытки получить in опе pot продукты двойного арилирования при взаимодействии 1,3,7-триазапирена (1а) с фенолом или анилином при повышении температуры до 7075 °С и увеличении продолжительности реакции успехом не увенчалась: образуются только продукты моно-замещения 23а и 23f. Остается неясным, почему кислород проявляет свойства окислителя в реакции с М,1\Г-диметиланшшном, но не работает в других случаях.

Продукты двойного арилирования 1,3,7-трназапирена (схема 18) удалось получить при повторном взаимодействии моно-арилпроизводных 23а и 23f с фенолом и N,N-диметиланилином, соответственно, при 70-75 °С. При этом образуются симметричный 6,8-бг«?(п-гидроксифенил)-1,3,7-триазапирен (28Ь) и несимметрично замещенный 6-(п-

28: X = У = ОН (Ь); X = Ш2, У = №УГе2 (с) Схема 18

Таким образом, впервые выполнено катализируемое кислотой нуклеофильное арилиро-вание 1,3,7-триазапиренов в водной среде. Обнаружен пример двойного 8мН-арилирования.

2. Нуклеофильное илсо-замещение в ряду амино- и алкоксипроизводных 1,3,7-триазапиренов

Алкокси- и ам1шогруппы не относятся к числу классических нуклеофугов. Тем не менее, в литературе известны примеры их нуклеофильного замещения. Целью данного этапа работы стало изучение возможности иисо-замещения этих групп при действии различных О-и И-нуклеофилов, что в случае успеха позволило бы расширить перечень производных данного гетероцикла.

2.1. Гидролиз аминов и расщеплепие простых эфиров 16

При попытке окислительного гидроксилирования 6-диалкнламинопроизводных 1,3,7-триазапирена () мы наблюдали их окислительную деструкцию с образованием олиго-мерных продуктов. Однако в отсутствие окислителя не только третичные моноамины 2g,h,j, но и вторичный 2с, и первичный амин 2а легко гидролизуются в условиях кислотного катализа. Реакция протекает при кипячении аминов 2а,с,я,1>,| в 60%-ной серной кислоте и приводит к уже известным 6-оксо-6,7-дигидро-1,3,7-триазапиренам (29а,Ь) (схема 19; табл.4, оп. 15).

II2S04, н2о

reflux

N

2: Я = Н, Я, = Я2 = Ме (g); Я = Н, Я] = Я2 = Еі (Ь); Я = Ме, Я, = Я2 = Е1 Я = Я, = Н, Я2 = Ме (с); Я = Яі = Я2 = Н (а) 29: Я = Н (а), Ме (Ь) Схема 19

На нага взгляд, реакция протекает через стадию двойного протонирования аминов 2 по кольцевому атому азота и по аминогруппе с образованием дикатиона, который и подвергается нуклеофилыгой ипсо-атаке молекулой воды.

Как выяснилось, 6,8-бш>(диметиламино)-1,3,7-триазапирен (Зс) в этих условиях подвергается двойному гидролизу, образуя 6,8-диоксо-1,6,7,8-тетрагидро-1,3,7-триазапирен (31), ранее полученный нами иным путем (схема 20; табл. 4, оп. 6).

Схема 20

Несомненно, реакция протекает поэтапно с промежуточным образованием 6-оксо-8-диметиламиио-6,7-дигидро-1,3,7-триазапирена (30а), который в ходе данной реакции мы не выделяли.

Однако 6,8-бмс(пиперидин-1-ил)- и 6,8-бис(иирролидин-1-ил)-1,3,7-триазапирены (За и Зе) в тех же условиях подвергаются лишь частичному гидролизу (схема 21, табл. 4, оп. 7,8) с сохранением одной из дпалкиламиногрупп, образуя соответствующие 8-диалкиламино-6-оксо-6,7-дигидро-1,3,7-триазапирены (30Ь,с). Возможной причиной этого являются стериче-ские помехи со стороны циклических дпалкиламиногрупп соединений 30Ь,с.

NRiR2 = piperidin-l-yl (За,30b); NRiR2 = Pyrrolidin- 1-yl (3e,30c) Схема 21

Таблица 4. Гидролиз моноаминов 2a,c,g,h,j и диаминов За,с,е в кислой среде

№ опыта Исходное соединение R NRIR2 Время реакции, ч Продукт реакции Выход, %

1. 2g Н NMe2 0.5 29а 84

2. 2h Н NEt2 1 29а 92

3. 2І Ме NEt2 1.5 29Ь 83

4. 2с н NHMe 2 29а 60

5. 2а н nh2 0.5 29а 99

6. Зс н NMe2 2.5 31 85

7. За Н 1 piperidin-1-yl 2.5 ЗОЬ 70

8. Зе Н | Pyrrolidin-1-у1 2.5 30с 71

Мы показали далее, что, в отличие от диалкоксипроизводных, в случае аминоэфиров 9а и 9Ь расщепление простой эфирной связи происходит в более мягких условиях: реакция легко протекает при комнатной температуре в концентрированной соляной кислоте с образованием неизвестного ранее 6-оксо-8-диметиламино-6,7-дигидро-1,3,7-триазапирена (30а; схема 22).

9:11 = Ме(а);Я = Е1 (Ь) Схема 22

Естественно, кипячение соединений 9а,Ь в 60%-ной Н2304 приводит к гидролитическому отщеплению обеих функциональных групп с образованием 6,8-диоксо-1,6,7,8-тетрагидро-1,3,7-триазапирена (31, схема 22).

Таким образом, найдены условия, позволяющие селективно расщеплять простую эфирную связь в присутствии аминогруппы, а также проводить гидролитическое отщепление обеих функциональных групп.

2.2. Переалкокснлпровавяе простых эфиров 1,3,7-триазапирена

Целью данного этапа работы стало изучение возможности нуклеофильного замещения одной алкоксигруппы на другую в случае 6,8-диалкокси-1,3,7-триазапиренов.

Два обстоятельства позволяли нам рассчитывать на успех в осуществлении этого превращения. Во-первых, 6,8-диалкокси-1,3,7-триазаппрены (10) можно рассматривать как ими-ноэфиры, у которых связь С=Ы включена в гетероароматическое кольцо. Известно, что, как и сложные эфиры карбоновых кислот, эфиры иминокислот вступают в рсакцшо переэтерифи-кащш в условиях как кислотного, так и щелочного катализа. Во-вторых, еще в 1965 году было установлено, что расщепление простых эфиров азинов, легко протекающее под действием разбавленных минеральных кислот, проходит, главным образом, не по Як2-мсханизму, а в результате ш?со-замещения алкоксигруппы.

Как выяснилось, взаимные превращения 6,8-диметокси- (10а) и 6,8-диэтокси-1,3,7-триазапиренов (10Ь) действительно проходят при комнатной температуре в избытке соответствующего абсолютного спирта, насыщенного сухим хлороводородом (схема 23).

,„ 59-65%

10а

Схема 23

Однако в препаративном отношении результаты этих и ряда других экспериментов оказались трудновоспроизводимыми. Мы нашли далее, что этих недостатков лишен метод пере-алкоксилирования в условиях щелочного катализа, позволяющий использовать продажные растворители без предварительного их обезвоживания. Переалкоксшшрование 6,8-диалкокси-1,3,7-триазапиренов (10) легко протекает при комнатной температуре в системе Я'ОН/МеСЫ/МаОН. Результаты представлены на схеме 24 и в таблице 5.

№ОН

КО N СЖ'

КО' ~>Г ОК 10а,Ь,»

Схема 24

Таблица 5. Переалкоксилироваїше 6,8-диалкокси-1,3,7-триазапиренов (10а,Ь,(1) в системе 1ГОН/МеСГ>ШаОН

Исходное Время Продукт

№ соединение реакции, реакции Выход, %

опыта Я Номер соедин. ч И' Номер соедин.

1. Ме 10а 2.5 Е1 10Ъ 85

2. Ме 10а 1 Рг Юс 81

3. Ме 10а 0.5 Ви 10й 85

4. Е1 10Ь 4 Ме 10а 95

5. Ви Ю8 4 Ме 10а 95

Действием 1-бутанола на 6,8-диметокси-1,3,7-триазапирена (10а), мы, в частности, впервые синтезировали 6,8-дибутокси-1,3,7-триазапирен который нам ранее не удалось

получить ранее прямым алкоксшшрованием 1,3,7-триазапирена.

Несомненно, реакция протекает постадпйно в соответствии с '-механизмом, представленным на схеме 25. Он включает в себя две последовательные стадии присоединения -отщепления алкоксид-анионов, присутствующих в системе в небольшой равновесной концентрации. Каждая стадия протекает через соответствующий комплекс Мейзенгеймера 32 и 34. В целом весь процесс переалкоксшшрования является обратимым; равновесие смещается вправо за счет большого избытка реагента.

Прервав превращение диметоксипроизводного (10а) в дибутоксипроизводное (10g) в середине процесса, нам удалось зафиксировать с помощью хромато-масс-спектрометра образование промежуточного продукта — 6-метокси-8-бутоксц-1,3,7-триазаш1рена (33, Я = Ме, Я' = Ви) — и записать его масс-спектр.

Конечно, данная реакция имеет свои границы применения. Так, при взаимодействии эфира 10а с бензиловым спиртом образуется сложная смесь веществ. Не удалось ввести в процесс переалкоксшшрования вторичные и третичные спирты, что, возможно, связано со стерическими затруднениями при образовании переходного состояния реакции.

Как выяснилось далее, первичные спирты с лабильными радикалами в тех же условиях могут образовывать продукты дальнейших превращений. Так, при взаимодействии диэфира 10а с аллиловым спиртом или этиленгликолем были выделены, соответственно, б-оксо-8-аллилокси-6,7-дигидро-1,3,7-триазапирен (35а) и 6-оксо-8-(Р-гидроксштил)-6,7-дигидро-1,3,7-триазаппрен (35Ь) (схема 26).

10

32

33

Схема 25

№

МеСІЧ, КОН, П

ясн,он

огКСН,0

НО-

СІ їм ОСІ І.ІЇ

н

35а,Ь

МеО'

КСН/) N ОСН2К 36а,Ь

10а

35: К = СН=СН2 (а); СН2ОН (Ь)

Схема 26

По-видимому, в этих случаях реакция не останавливается на стадии переалкоксилиро-вання, а сопровождается последующим моно-дезалкшшрованием промежуточно образующихся соединений 36а,Ь в результате Бы- или Е-процессов.

Нам неизвестны другие примеры взаимных превращений алкоксппроизводных в гете-роароматическом ряду. Предложенный метод расширяет возможности синтеза простых ал-килгетариловых эфиров и может найти применение в ряду других я-дефицитных гстероцик-лов.

Мы нашли, что при действии на 6,8-диметокси-1,3,7-триазапирен (10а) метиламином и КОН в водном ацетонитриле реакция протекает при комнатной температуре и завершается нлсо-замещением одной метоксигруппы (схема 27), образуя 6-метиламино-8-метокси-1,3,7-триазапирена (37).

При взаимодействии эфира 10а с этаноламином, который является бииуклеофильным реагентом, можно было ожидать образование как продуктов переалкоксилирования, так и продуктов замещения метоксигруппы на аминогруппу. В отличие от метиламина реакция ди-эфира 10а с избытком этаноламина в ацетонитриле в присутствии КОН, также протекающая при комнатной температуре, завершается замещением обеих метоксигрупп, образуя с выходом 89% 6,8-быс(р-гидроксиэтп,тамино)-1,3,7-триазапнрен (38,схема 28) в качестве единственного ее продукта.

Спектр ЯМР 'Н аминоспирта 38 в ОМЗО-<4 позволяет сделать однозначный вывод о строении этого соединения. Он симметричен как в области ароматических, так и в области алифатических протонов, но главное то, что связанные межмолекулярными водородными связями с растворителем протоны ЫН и ОН групп дают отдельные сигналы, расщеплённые в триплеты на протонах соответствующих метиленовых групп (./- 5 Гц).

С ароматическими и гетероароматическими аминами 6,8-диметокси-1,3,7-триазапирен (10а) не взаимодействует даже при высокой температуре. Например, он не изменяется даже

2.2.3. иисо-Замещепие метоксигруппы на ¡Ч-нуклеофилы

Схема 27

10а

Схема 28

при кипячении в избытке анилина. Однако в присутствии гидрида натрия реакция легко протекает в кипящем толуоле с образованием 6,8-бис(феш1лашшо)-1,3,7-триазапирена 39а (схема 29). Это означает, что нуклеофштом в этой реакции является не анилин, а его Ы-анион (фенйламид), обладающий, естественно, более сильными нуклеофильными свойствами. Аналогично протекает реакция диэфира 10а с и-толупдином, «-анизидином и 2-аминоппридиш)м, образуя соответствующие 6,8-бис(ариламино)- 1,3,7-триазапирены 39Ь-(1.

Необычным в этом превращении является то, что образующийся на стадии монозамещения аминоэфир содержит более кислую NH-группу по сравнению с исходным арила-мином и, казалось бы, должен существовать в форме аниона, устойчивого к последующему присоединению нуклеофила. Иными словами, можно было ожидать, что процесс завершится стадией моно-замещения. Тем не менее, наблюдение за ходом реакции с помощью ТСХ показало, что уже в начальный период реакции в реакционной массе присутствуют как исходный диэфир 10а, так и продукты моно- и дизамещения.

Таким образом, в зависимости от применяемого нуклеофила и условий реакции нук-леофильному мясо-замещению может подвергаться либо одна, либо обе метоксигруппы 6,8-диметокси-1,3,7-триазапирена.

1. Разработан эффективный метод окислительного аминирования и алкпламинирования 1.3,7-триазапиренов, уникальной особенностью которого является проведение реакции в водной среде. Процесс протекает при комнатной температуре в присутствии одноэлектронного окислителя (КзРе(СИб) и позволяет получать в зависимости от условий неизвестные ранее 6-амино-, 6-алкил(диалкил)амино- или 6,8-бис(диалкиламино)-1,3,7-триазапирены. В последнем случае реализуется редкий пример тандемного окислительного

ди алкпламинирования.

2. Впервые в ряду азинов выполнено окислительное алкоксилирование 1,3,7-триазапирена в условиях кислотного катализа с образованием продуктов тандемного Бм"-8ыН-процесса - 6,8-диалкокси-1,3,7-триазапиренов.

3. Показано, что, в отличие от других гетероциклов, 1,3,7-триазапирены легко присоединяют я-донорные арены и гетарены в водном растворе кислоты; образующиеся в-аддукты в ходе выделения окисляются кислородом воздуха, давая продукты окислительного нуклео-

Аг = Ph (а); 4-МеС6Н4 (Ь); 4-МеОС6Н4 (е); pyridin-2-yl (d) Схема 29

Выводы

фильного арилирования - 6-арил(гетарил)производные 1,3,7-триазапирена. Обнаружен пример двойного 8мН-арилирования.

4. Изучение реакций нуклеофильного шсо-замещения алкокси- и аминогрупп в серии синтезированных соединений позволило впервые в гетероароматическом ряду обнаружить реакцию переалкоксилирования 6,8-диалкокси-1,3,7-триазапиренов, синтезировать неизвестные ранее аминоэфиры и 6,8-быс(ариламино)-1,3,7-триазанирены, получить продукты кислотного гидролиза моноаминов, а также полного или частичного гидролиза диаминов, найти условия для селективного расщепления простой эфирной связи в присутствии аминогруппы и для гидролитического отщепления обеих функциональных групп.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях: Статьи в журналах перечня ВАК РФ:

1. О. П. Демидов, И. В. Боровлев, Н. А. Сайгакова. О. А. Немыкина, Н. В. Демидова, С. В. Писаренко. Окислительное аминирование и гидроксилирование 1,3,7-триазапиренов в водной среде. II Химия гетероцикл. соедин. —2011. — № 1. -С. 142-144.

2. И. В. Боровлев, О. П. Демидов, Н. А. Сайгакова. Кислотный катализ при окислительном иуклеофильном алкоксилировании 1,3,7-триазапиренов. // Изв. АН, сер. химич. -2011. -№ 8. -С. 1755-1756.

3. И. В. Боровлев, О. П. Демидов, Н. А. Сайгакова. Переалкоксилирование простых эфиров 1,3,7-триазапирена. //Химия гетероцикл. соедин. -2011. —№ 5. -С. 792-793.

4.1. V. Borovlev, О. P. Demidov, N. A. Saigakova. S. V. Pisarenko, О. A. Nemykina. An Oxidative Alkylamination of 1,3,7-Triazapyrenes in the Aqueous Medium. // J. Heterocycl. Chem. -2011. -Vol. 48. -No 5. -P. 1206-1210.

5. И. В. Боровлев, О. П. Демидов, Н. А. Сайгакова. $>,"-арилирование 1,3,7-триазапиренов в водном растворе кислоты. IIХимия гетероцикл. соедин. —2013. —№ 4. -С. 662-668.

Статьи в сборниках и тезисы докладов:

6. Н. А. Сайгакова. О. П. Демидов, С. В. Писаренко, И. В. Боровлев. Окислительное алкокси-лирование 1,3,7-триазапиренов. // Материалы X Междунар. Семинара по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология): Тезисы докладов, Ростов-на-Дону. -2010. -С. 99.

7. И. В. Боровлев, О. П. Демидов, С. В. Писаренко, О. А. Немыкина, Н. А. Сайгакова. Нук-леофильное замещение в ряду 1,3,7-трпазапиренов. // Международная конференция по химии гетероциклических соединений: Тезисы докладов, Москва. —2010. —С. 9.

8. Н. А. Сайгакова. О. П. Демидов, И. В. Боровлев. Окислительное аминирование и алкила-минирование 1,3,7-триазапиренов в водной среде. // Всероссийская научная конференция (с международным участием): «Успехи синтеза и комплексообразования»: Тезисы докладов. -Москва, РУДН. -2012. -Ч. 1. -С. 272.

Сайгакова Надежда Анатольевна

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Подписано в печать 27.04.13

Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная

Усл.печ.л. 1,4 Тираж 100 экз.

Уч.-изд.л. 1,38 Заказ 324

Отпечатано в полном соответствии с качеством предоставленного электронного оригинала-макета в ООО «Ветеран»

ФГАОУ ВПО «СЕВЕРО-КАВКАЗСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»

На правах рукописи

Сайгакова Надежда Анатольевна

Реакции нуклеофильного замещения в ряду 1,357-триазапиренов

02.00.03 - органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор И. В. Боровлев

Астрахань - 2013 г.

СОДЕРЖАНИЕ

Введение..........................................................................................4

1. Окислительное аминироваиие и алкиламинирование ди- и триазагетероциклов (литературный обзор)...........................................................................9

1.1. Моноциклические диазиньт.............................................................10

1.2. Конденсированные диазины............................................................14

1.3. Нафтиридины..............................................................................20

1.4. Бициклические диазины.................................................................22

1.5. Моноциклические триазины.............................................................34

1.6. Конденсированные и бициклические триазины.....................................37

2. Реакции нуклеофильного замещения в ряду 1,3,7-триазагшренов (обсуждение результатов)..................................................................41

2.1. Окислительное нуклеофильное замещение водорода.............................41

2.1.1. Окислительное аминирование и алкиламинирование

1,3,7-триазапиренов.............................................................................42

2.1.2. Окислительное алкоксилирование 1,3,7-триазапиренов.......................56

2.1.3. Окислительное нуклеофильное арилирование

1,3-,7-триазапиренов.............................................................................65

2.2. Нуклеофильное ¿шсо-замещение в ряду амино- и алкоксипроизводных

1,3,7-триазапиренов...........................................................................69

2.2.1. Гидролиз аминов и расщепление простых эфиров...............................70

2.2.2. Персалкоксилирование простых эфиров 1,3,7-триазапирена.................74

2.2.3. ш?со-Замещение мстоксигруппы на Ы-нуклеофилы.............................80

3. Экспериментальная часть..................................................................86

3.1. Окислительное аминирование и алкиламинирование

1,3,7-триазапиренов..........................................................................86

3.2. Окислительное алкоксилирование 1,3,7-триазапирепов..........................90

3.3. Окислительное нуклеофильное арилирование и гетарилирование 1,3,7-триазапиренов..........................................................................94

3.4. Гидролиз аминов и расщепление простых эфиров.................................99

3.5. Переалкоксилирование простых эфиров 1,3,7-триазапирена..................100

3.6. ¿шсо-Замещение метоксигруппы на Ы-нуклеофилы..............................102

Выводы..........................................................................................105

Список литературы...........................................................................106

Введение

Актуальность изучения полиядерных азинов обусловлена как общетеоретическими, так и прикладными аспектами. Исследования в этой области позволили уточнить особенности ароматичности этих соединений, найти новые механизмы их взаимодействия с нуклеофильными, радикальными и ион-радикальными реагентами. Представители азинов и полиазинов обладают широким спектром биологической активности, входят в состав известных алкалоидов и антибиотиков, используются в качестве красителей и люминофоров.

Вместе с тем, на фоне известных достижений химии конденсированных и

бициклических азинов, «белым пятном» остаются их иеры-аннелированные аналоги типа аза- и полиазапиренов. Методы синтеза известны лишь для некоторых представителей этого обширного семейства [1-3], а химические свойства практически неизвестны. Можно предположить, что иной способ аннелирования карбо- и гетероколец будет иметь следствием и отличительные особенности свойств подобных соединений. К представителям данного типа гетеросистем относится и предмет нашего исследования - 1,3,7-триазапиреп (1а), в молекуле которого пиридиновое и пиримидиновое кольца анпелированы по пери-положениям нафталина.

2

Представляют интерес первые результаты изучения биологической активности известных азапиренов. Они, например, показали, что моноазапирены проявляют мутагенную и канцерогенную активность [4], тогда как 4,9- и 2,7-диазапирены проявляют анальгетическую [5], противовирусную и антибактериальную [6], а также противораковую активность [7-9]. Механизм подобного их

действия обычно связывают с их известной способностью выступать в качестве интеркаляторов [10-18]. Сведений о биологической активности три- и тетрааза-пиренов в литературе нет.

Полиазапирены уже находят применение для создания молекулярных устройств [19], запатентованы в качестве органических электролюминофоров (в том числе, производные 1,3,7-триазапирена) [20), используются для извлечения токсичных полиядерных ароматических углеводородов из органических сред [21].

л-Дефицитный характер молекулы 1,3,7-триазапирена стимулировал наш интерес, прежде всего, к реакциям с нуклеофильными реагентами. Современные представления о механизме нуклеофильного замещения в ряду электронодефи-цитных гетаренов [22-30] предполагают двухстадийный процесс присоединения — отщепления в соответствии со следующей общей схемой:

ь N11

Х^ ^ [^-"Ч ] ароматизация

X N Н

X - нуклеофуг ^

Па первом этапе возможно образование двух интермедиатов: а -аддуктов 2 [31,32]) или о"-аддуктов 3 [22,27,33]). Известно, что образование интермедиатов 3 является, как правило, более быстрым процессом, чем образование продуктов мясо-присоединения 2. Даже при наличии в кольце хорошего нуклеофуга ипсо-замещению предшествует быстрое и обратимое образование аи-аддуктов в качестве кинетически контролируемых продуктов [22].

о -Аддукты могут быть неустойчивыми, короткоживущими или стабильными [22], но в целом они более устойчивы, чем их ох-аналоги. Главным фактором, обусловливающим устойчивость с-комплексов, является природа уходящей

группы. При наличии хорошего нуклеофуга ароматизация ах-комплекса 134 { происходит путем необратимого элиминирования легко сольватирующихся ионов X".

I)

Прямая же дегидроаромашзацпя о -комплексов затруднена, поскольку предполагает отщепление гидрид-иона. Однако гидрид-ион не склонен к сольватации, его не удалось зарегистрировать как кинетически независимую частицу в растворах. Существуют «обходные» пути преобразования а"-аддуктов в ароматические соединения, например, посредством элиминирования вспомогательных нуклеофугных групп. В зависимости от их расположения в кольце субстрата различают киие-замещение и дае//е-замещение [35, 36]. Если же вспомогательная группа находится в молекуле реагента, говорят о викариозном нуклеофильном замещении [37,38]. Процессы ароматизации <т"-аддуктов. происходящие путем отщепления вспомогательных групп, объединяют термином автоароматизация. Существенным недостатком этих методов является необходимость предварительного введения в молекулу субстрата или реагента заместителей (нуклеофу-гов).

Лишенный этого недостатка метод прямого замещения атома водорода под действием нуклеофила (8!ЧИ) базируется на том, что отщепление гидрид-иона формально равносильно окислению субстрата. Естественно, применение внешнего окислителя представляется очевидным способом облегчить стадию ароматизации о"-аддукта. Однако механизм дегидроароматизации весьма непрост и определяется как структурой ©"-комплекса, так и применяемым окислителем, а также условиями проведения процесса [22-24.30]. И хотя еегь отдельные сообщения о возможности прямого элиминирования гидрид-иона, более вероятным представляется одноэлектронный, постадийный механизм. Он предполагает либо последовательное отщепление от ст"-аддукта (3) электрона, протона и снова электрона (путь а), либо поэтапное отщепление двух электронов с последующим депротонированием (путь Ь). По данным [23] последовательный перенос элек-

тропа, протона и электрона (ЕРЕ-механизм; путь а) признан химиками как-наиболее вероятный путь гидридпого переноса с участием коферментов. Таким образом, водород отщепляется не в виде гидрид-иона, а в виде протона.

Для его успешного протекания окислительного нуклсофильного замещения водорода (ONSH)* необходима высокая электрофильность субстрата для обеспечения образования достаточной концентрации а"-аддукта, а также селективность действия окислителя, способного окислять он-аддукт, а не нуклеофил.

Однако перечень устойчивых к окислению нуклеофилов ограничен лишь гидроксид-ионом и аммиаком. Естественно, что окислительное гидроксилирова-ние гегаренов и нитроаренов известно давно [36,37]; окислительное аминирова-ние было предложено несколько позже [28]. По-видимому, во многих случаях ONSH-реакций реализуется вариант, когда окислению подвергается как о"-аддукт, так и нуклеофил, но скорость окисления первого должна существенно превышать скорость окисления второго.

С 2007 года наша лаборатория приступила к исследованию свойств 1,3,7-триазапирена как представителя иерм-аинелированных гетероциклов. По-видимому, это первая попытка систематического изучения химических свойств в многочисленном семействе аза- и нолиазапиренов. Данная работа выполнена в рамках этого направления.

Её целью стало изучение ONSH-реакций аминирования, алкиламииирова-

* Аббревиатура ONSH (Oxidative Nucleophiiic Substitution oi'Hydrogen) введена польским химиком М. Макоши.

ния, алкоксилирования и арилирования 1,3,7-триазапирена, а также реакций нуклеофильного г/ясо-замещения в ряду алкокси- и аминопроизводных данного гетероцикла.

В результате выполнения данной диссертационной работы впервые разработаны весьма простые в препаративном отношении методы синтеза 6-амино(алкиламино, диалкиламино)-1,3,7-триазапиренов (А), 6,8-¿шс(диалкиламино)-1,3,7-триазапиренов (В) 6,8-бнс(ариламино)-1,3,7-триазапиренов (С), 6-алкокси-8-диалкиламино-1,3,7-триазапиренов (Б), 6-арил-1,3,7-триазапиренов (Е) и ряда других.

А В С О Е

Диссертация изложена традиционно; она состоит из трех глав. Первая представляет собой литературный обзор по реакциям окислительного аминирования и алкиламинирования ди- и триазагетероциклов. Вторая глава посвящена обсуждению полученных нами результатов, а в третьей приведены детали экспериментальных исследований. В конце диссертации приведены выводы и список цитируемой литературы.

1. Окислительное аминирование и алкиламинирование ди- и триазагетероциклов (литературный обзор)

Синтез функционализированных ароматических и гстероароматических аминов по-прежнему представляет большой ишерес. Они широко попользуются в качестве лекарственных препаратов, гербицидов и инсектицидов, активаторов и вулканизирующих агентов в производстве резин, антистатиков в производстве пластмасс и т. п. [39-41]. Некоторые алкилариламины обладают нелинейными оптическими свойствами, входят в состав флуоресцентных сенсорных систем [42,43].

Существует три метода введения аминогрупп в гетероароматический субстрат. Первый традиционно основан на реакциях нуклеофильного замещения хороших уходящих групп. Однако такие недостатки, как жесткие условия проведения реакций и сильная зависимость от характера заместителей в молекуле гетероароматического субстрата ограничивают его применение [32].

Второй, более общий метод, широко используемый в настоящее время, -это катализируемая палладием реакция кросс-сочетания между гетарилгалоге-п идам и и алкиламинами [44,45].

Наконец, третий метод, используемый в случае электронодефицитных ареной и гетаренов - прямое окислительное аминирование и алкиламинирование -впервые предложен ван дер Пласом [28]. Этот процесс протекает в соответствии с общим механизмом нуклеофильного замещения водорода и включают образование а"-аддукта и его последующую окислительную реароматизацию.

Классическая реакция аминирования азотистых гетероциклов действием амидов металлов в инертном растворителе известна как реакция Чичибабина 146.471. Первые сообщения об использовании жидкого аммиака и жидких алкил-аминов в этой реакции, а также окислителей появились в 30-е годы XX века 148.49]. Использование нитрата калия в качесше окислителя позволило впервые осуществить алкиламинирование пиридипов и хинолинов с выходом 26-77%

|50|. В дальнейшем для подобных реакций были использованы такие окислители как AgNO-s, Н202. 'BuOOH, Mn02, KMn()4, AgMn()4. церийаммоний нитрат (CAN) [51,52], однако наилучшие результаты получены при использовании комплексного окислителя - перманганата дигшридинсеребра (Agl^MnCXj) [53-55].

1.1. Моноциклические диазины К моноциклическим диазинам относятся пиридазин, пиримидин и пиразин. Пиридазин (4) вступает в реакцию окислительного аминирования при обработке амидом калия в жидком аммиаке, образуя 4-аминопиридазин (6) [56,57]. Промежуточный дигидроаддукт (5) зафиксирован методом iiMP [56].

KNH„ NH

4

.N

H

'N'

NH„

N

NH,

KMnO,

N' 6

•.N

3-Фенилпиридазин (7) аминируется неселективно, образуя смесь 4- (8), 5-(9) и 6-аминопроизводных (10) с выходами 49, 18 и 5%, соответственно [56].

NH.,

Ph

KNH2, NH3bq

KMnO,

H2N N

7 8

З-Метоксипиридазины образуют исключительно 4-аминопиридазины [59]. 4-Цианопиридазины (11а,Ь) аминируется амидом калия в жидком аммиаке с образованием 3(5)-аминопроизводпых 12а,Ь [60].

Ri KNH„ NHJ'4 H2N

/.N KMnO. ^N

R2 N"

Ha,b i2a,b

Ri = R2 = 2-pyridil (a, 45%); R, =11, R2 = Ph (b, 24%)

Аналогично и с высоким выходом аминируются 4-питропиридазииы (13а-(1), но реакцию проводят уже в отсутствие амида калия [60].

ЫНз'-ч

нлм

КМпО.

Я, = Я2 = 2-рупсШ (а); Я, =Н, Я2 = РЬ (Ь); Я, =Н, Я2 = 4-МеОС6Н4 (с);

Я, - Я2 = Н (<1)

Взаимодействие N ¡-оксидов 4-нитропиридазинов (15) с аммиаком и КМп04 приводит к 5-аминониридазинам 16 с выходом 50-75% [61]. Ы-Оксидная функция остается неизменной.

N0,

N0,

111 КШ^М^'ч

15,16: Я, = = Н (а); Я, - С1, И.2 = ОМе (Ь); Я! = = ОМе (с) Пиримидин (17а) и 5-фенилпиримидин (17Ь) аминируются в системе КНН2ЛМН3(ж)/КМп04 по положению 4 [56] с образованием аминов 18а,Ь:

КМпО,

I

I

N я

18а,Ь

N И 17а,Ь

17,1«:Я = Н (а, 72%); Я = РИ (Ь, 70%);

Пиримидины, замещенные по положениям 4- и 5, в большинстве случаев дают 6- и 4-аминопиримидины, соответс1венно [55,61]. 5-Нигропиримидин (19) аминируется в системе жидкий аммиак - перманганаг калия с образованием 2-амииопроизводного 20 [58,62,63]:

1М'

I

1М'

N 19

КМпО,

-№2 20 (45%)

Однако 2-замещенные 5-нитропиримидины (21) аминируюгся по положению 6, образуя амины 22, даже при наличии в положении 2 хорошей уходящей группы [62,63]:

Ы'

ЫН3'1С1

я

1М'

N 21

КМпО,

Я

N 22

Я = Ме, 8Ме, РЬ

Попытки алкиламинирования пиримидина действием алкиламинов в присутствии К.МПО4ИЛИ AgPy2Mn04 оказались безуспешными [64].

При обработке 4-фенилпиримидина (23) амидом калия в жидком аммиаке были получены два продукта: 2-амино-4-фепилпиримидип (24) и 6-амино-4-фенилпиримидин (25) [65].

РЬ рь

КШ,

N

N

РИ

N 23

+

N

N

24 (60%)

I

Ы'

N Н ~

25(15%)

Использование изотопной метки и тщательное изучение спектров ЯМР Н и 13С реакционной смеси позволило авторам [65] установить, что оба продукта образуются из одного интермедиата — аниона 6-амино-4-фенил-1(3)6-ди гидропиримидина (26). Ароматизация 26 приводит к 6-амино-4-фенилпиримидину (25*), содержащему метку в аминогруппе.

РИ

N14,

23:

N

I,

N 26

х-ын2 н

РИ

N

4 - * А

И *

н Н

РЬ

N

н -

РЬ

РЬ

N

I

N

25*

*

N

Л

* N

24*

Альтернативный путь — раскрытие пиримидинового кольца с последующей циклизацией и ароматизацией — дает 2-амиио-4-фенилпиримидин (24*) с меченым атомом азота в цикле. Это первый пример протекания реакции Чичибабина в соответствии с ANRORC-мexaнизмoм [65] (см. -также обзор [66]).

Пиразин (27) аминируется системой К.КН2/гЫНз(ж)/КМп04, образуя 2-аминопиразин (28) с выходом 65% [56,67].

N 27

КМН2/МН3|,£!

КМпОл

28

Попытки алкиламинирования пиримидина [64] и пиразина [68] действием алкиламинов в присутствии окислителей оказались безуспешными.

В отличие от окислительного аминирования диазинов к системе К.МН2/ННз/КМп04 или ТМН3/КМп04, реакция окислительного алкиламинирования диазинонов до недавнего времени была сравнительно мало изучена. Известно, что введение карбонильной группы в азиновое ядро существенно понижает его ароматичность [69], облегчая тем самым присоединение нуклеофила и образование он-комплекса [62]. Для изучения возможности проведения реакций окислительного алкиламинирования моноциклических диазинонов были синте-

зированы следующие их представители [68]:

Я О

I

/С) /г\ .О

N 29

N Я 30

N

N1'

31

N 32

.Я

О

Я = Н (а) Я = Ме (Ь)

Как выяснилось, N11-незамещённые диазиноны 29а, 30а не реагируют с ал-киламинами в присутствии окислителя. Метилпиридазин-3(2//)-он (ЗОЬ) также не вступает в реакцию. Г1иримидин-4(3#)-оны (31а,Ь) и пиримидин-2(1//)-оны (32а,Ь) разрушаются под действием алкиламинов в присутствии окислителя.

И лишь в случае 1-метилпиразин-2-(1Я)-она (29Ь) удалось получи ть единственный продукт алкиламинирования 33 с выходом 9% (при использовании избытка пропил амина и А§Мп04 в качестве окислителя) [68].

Ме Ме

РгМН, Л

N

29Ь

АвМП04, П, 38 Ь

N 33

ЫНРг

1.2. Конденсированные диазины

Известно, что конденсированные азагетероциклы, как правило, более реак-ционноспособны по сравнению с моноциклическими в реакциях с нуклеофилами [24].

Хиназолин (34) аминируется легко, образуя с выходом 62% 4-аминохиназолин (35) [56]:

34 35

Обстоятельное исследование реакции алкиламинирования хиназолина

(наряду с 3-нитропиридином) выполнено в работе {55]. 4-Алкиламинохиназолины (Зба-j) гладко образуются при обработке хиназолина �