Синтез 5-ацилзамещенных пиримидин-2-иминов и пиримидин-2-онов

Соловьев, Павел Андреевич

Синтез 5-ацилзамещенных пиримидин-2-иминов и пиримидин-2-онов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Соловьев, Павел Андреевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2009 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез 5-ацилзамещенных пиримидин-2-иминов и пиримидин-2-онов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез 5-ацилзамещенных пиримидин-2-иминов и пиримидин-2-онов"

На правах рукописи

Соловьев Павел Андреевич

Синтез 5-ацилзамещенных пиримидин-2-и\1Инов и пиримидин-2-онов

02.00.03 - органическая химия

- з дек г

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва, 2009

003486585

Работа выполнена на кафедре органической химии им. И.Н.Назарова Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова

Научный руководитель: Официальные оппоненты:

Доктор химических наук, профессор Шуталев Анатолий Дмитриевич

Доктор химических наук, профессор Беленький Леонид Исаакович

(Институт органической химии РАН)

Доктор химических наук, доцент Белоглазкина Плена Кимовна

(Московский государственный университет им. М.В.Ломоносова)

Ведущая организация:

Российский государственный университет нефти и газа им. И.М.Губкина

Защита диссертации состоится «21» декабря 2009 г. в 15.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.120.01 при Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова по адресу: 119571, г. Москва, проспект Вернадского, д.86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им. Ломоносова. С авторефератом диссертации можно ознакомиться на сайте www.mitht.ru.

Автореферат разослан «20» ноября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, кандидат химических наук, старший научный сотрудник

Лютик А.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В последние годы 5-ацилзамещенные пиримидин-2-имины и пиримидин-2-оны, как гидрированные, так и ароматические, привлекают значительное внимание. Прежде всего это связано с их высокой и разнообразной биологической активностью. Так, среди эфиров и амидов 2-оксо- и 2-имино-1,2,3,4-тетрагидропирими-дин-5-карбоновых кислот обнаружены эффективные модуляторы кальциевых каналов, что позволяет использовать их для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертония, сердечная аритмия и стенокардия. Кроме этого указанные соединения являются ингибиторами митотических ферментов, селективными антагонистами а)а адреноцепторов, проявляют противовирусную и противобактериальную активности. Ароматические и гидрированные 5-ацилзамещенные пиримидин-2-имины являются структурными субъединицами некоторых гуанидиновых алкалоидов (сакситоксин, крамбесцин А, крамбесцин В, бацелладины и т.д.), выделенных из морских организмов и проявляющих разнообразную биологическую активность, в том числе по отношению к вирусу иммунодефицита человека. Таким образом, синтез ранее неизвестных представителей 5-ацилзамещенных пиримидин-2-иминов и пиримидин-2-онов, в том числе содержащих дополнительные фармакофорные группы (например, ди- и тригалоген-метильные), с целью поиска среди них биологически активных препаратов весьма перспективен. Следует также отметить, что указанные соединения, вследствие наличия в их молекулах ряда активных функциональных групп, представляют также существенный интерес как полупродукты для получения других гетероциклических соединений.

Несмотря на высокую практическую значимость 5-ацилзамещенных пиримидин-2-иминов и пиримидин-2-онов способов их получения известно не так много. Наиболее общими среди них являются трехкомпонентная конденсация Биджинелли и процедура Этвала, позволяющие получать 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-оны(тионы, имины). Недостатками этих способов являются принципиальная невозможность или сложность синтеза некоторые типов пиримидинов, например, пиримидинов, содержащих в четвертом положении галогенметильные заместители, гексагидропиримидин-2-онов(тио-нов, иминов) и т.д.

ацетокси)замещенных гуанилинов или а-тозил(а-ацетокси)замещенных мочевин, содержащих ди- и тригалогенметильные заместители, может привести к получению ранее неизвестных 5-ацилзамещенных гидрированных пиримидин-2-иминов(онов).

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова в рамках госбюджетной темы № 1-Б-9-329 "Создание нового поколения полифункциональных азотсодержащих ациклических и гетероциклических соединений для решения проблем экологии, медицины и техники". Цели работы. Разработка общих методов синтеза 5-ацилзамещенных пиримидин-2-иминов и пиримидин-2-онов, как гидрированных, так и ароматических (в том числе содержащих ди- и тригалогенметильные заместители), с использованием реакции гуанидиноалкилирования или уреидоалкилирования енолятов р-оксоэфиров и 1,3-дикарбонильных соединений на ключевой стадии синтеза. Согласно этому конкретными целями настоящей работы являлись:

1. Синтез гуанидиноалкилирующих электрофильных реагентов - а-тозил- и а-ацеток-сизамещенных циан- или тозилгуанидинов. Синтез уреидоалкилирующих электрофильных реагентов - а-тозил- и а-ацетоксизамещенных мочевин, содержащих ди- и тригалогенметильные группы.

2. Изучение реакции полученных электрофильных реагентов с енолятами р-оксоэфи-ров и 1,3-дикарбонильных соединений. Синтез гексагидропиримидин-2-иминов (онов) или их ациклических изомеров.

3. Изучение путей синтетических трансформаций полученных гексагидропиримидин-2-иминов(онов) или их ациклических изомеров, приводящих к производным функ-ционализированных гексагидро-, 1,2,3,4-тетрагидро- и 1,2-дигидропиримидин-2-иминов(онов).

4. Исследование регио- и стереохимических аспектов проведенных реакций. Научная новизна. Осуществлен синтез ранее неизвестных гуанидиноалкилирующих реагентов - а-тозил- и а-ацетоксизамещенных циан- или тозилгуанидинов. Впервые получен ряд новых уреидоалкилирующих реагентов - а-тозил- и а-ацетоксизамещен-ных мочевин, содержащих ди- и тригалогенметильные группы.

В результате изучения реакции а-тозил- и а-ацетоксизамещенных циан- или тозилгуанидинов с енолятами р-оксоэфиров и 1,3-дикарбонильных соединений разработан общий метод синтеза ранее неизвестных 5-ацилзамещенных 4-гидроксигексагидро-пиримидин-2-иминов или их ациклических предшественников.

Взаимодействием а-тозил- и а-ацетоксизамещенных мочевин, содержащих ди- и тригалогенметильные группы, с енолятами Р-оксоэфиров и 1,3-дикарбонильных соеди-

нений осуществлен синтез новых галогенсодержащих оксоалкилмочевин - ациклических предшественников 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов.

Кислотно катализируемой дегидратацией гексагидропиримидин-2-иминов(онов) или их ациклических предшественников осуществлен синтез новых 5-ацилзамещенных тетрагидропиримидин-2-иминов(онов). Предложен удобный одностадийный путь синтеза последних без выделения промежуточных продуктов амидоалкилирования.

Разработан новый метод получения 5-ацилзамещенных пиримидин-2-аминов, основанный на окислительной ароматизации 2-цианимино-1,2,3,4-тетрагидропирими-динов под действием диоксида марганца.

Разработан новый метод получения 5-ацилзамещенных дигидропиримидин-2-онов, основанный на элиминировании элементов хлороформа из соответствующих 4-трихлорметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов под действием гидрида натрия.

Разработан метод получения ранее неизвестных 5-незамещенных гексагидропири-мидин-2-иминов(онов) с использованием ретроконденсации Кляйзена 5-ацетилгекса-гидропиримидин-2-иминов(онов) или их ациклических предшественников.

Систематически изучены регио- и стереохимические аспекты проведенных реакций и пространственное строение полученных соединений.

Практическая значимость. Разработаны общие препаративные методы синтеза ранее труднодоступных или недоступных 5-ацилзамещенных лиримидин-2-иминов и пири-мидин-2-онов, как гидрированных, так и ароматических (в том числе содержащих ди- и тригалогенметильные заместители). На основе разработанных методов осуществлен синтез более 50 новых соединений, виртуальный скрининг которых программой PASS показал высокую вероятность (>50%) проявления ими разнообразных видов биологической активности. Полученные соединения могут быть также широко использованы как исходные вещества в органическом синтезе.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликована 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК, 8 тезисов докладов (из них 5 - на международных конференциях), 1 статья принята к публикации журналом, рекомендованном ВАК. Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на 11-м Международном симпозиуме по химии гетероциклов "Голубой Дунай" (Чехия, Брно, 2005 г.), Международной конференции "Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности" (Санкт-Петербург, 2006 г.), 4-й Международной Евразийской конференции по химии гетероциклов (Греция, Салоники, 2006 г.), 12-м Международном симпозиуме по химии гетероциклов "Голубой Дунай" (Венгрия, Тихань, 2007 г.), 23-м Европейском коллоквиуме по химии гетероциклических соединений (Бельгия, Антверпен, 2008 г.), XI Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе

гетероциклов" (Саратов, 2008 г.), Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания ИОХ им. Н.Д. Зелинского (Москва, 2009 г.). Структура н объем диссертации. Диссертация изложена на страницах и включает введение, литературный обзор, посвященный синтезу 5-ацилзамещенных пиримидин-2-онов(тионов, иминов), обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы и список литературы - библиографических ссылок. Диссертационная работа содержит таблиц, рисунков, схем.

Согласно нашему ретросинтетическому плану ключевыми соединениями для синтеза разнообразных пиримидин-2-иминов(онов) (В, С, Б), служат соответствующие 5-ацилзамещенньге 4 гидроксигексагидропиримидин-2-имины(оны) (А).

В свою очередь, гидроксипиримидины (А) могут быть получены по реакции гуанидино- и уреидоалкилирования енолятов (З-оксоэфиров и 1,3-дикарбонильных соединений гуанидинами или мочевинами, содержащих легко уходящую группу Ъ в а-положении к атому азота (Е). Последние могут быть получены двумя способами: а) трехкомпонентной конденсацией гуанидина или мочевины, альдегидов и и-толуол-сульфиновой кислоты; б) реакцией соответствующих метилольных производных гуанидина или мочевины (Р) с подходящими реагентами.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

Т + Т

У О

У (О)

1. Синтез электрофильных гуанидино- и уреидоалкилирующих реагентов

В качестве исходных амидных компонентов для синтеза иминопиримидинов нами был выбраны А'-циано- и Л'-тозилгуанидины, так как циано- и тозильная группа могут быть при необходимости удалены из целевых продуктов. Кроме этого в литературе имеются данные о биологической активности некоторых М-цианиминопиримидинов.

Для получения а-тозилзамещенных циангуанидинов 4а-с1 мы разработали два альтернативных метода. Первый способ заключался в трехкомпонентной конденсации циангуанидина 1, альдегидов (формальдегида, гептаналя, бензальдегида и фурфурола) и и-толуолсульфиновой кислоты 3 (полученной, в свою очередь, восстановлением п-толуолсульфохлорида сульфитом натрия в щелочной среде) в воде при комнатной температуре в течение 6-10 сут, в результате чего с хорошими выходами были получены сульфоны 4а-с1.

Н2М МН2 О Н2м Й^Тз

й X ^Ч^пн Н2° 1Г Т

N + Г II + И-СН=0 -М К

н^он 2

1 + СН2=0 -N -4а

70 °С Н20

Н' 2

4а Я = Н, ЬII = н-СбН13, с Я = Р11, <1Я = фур-2-ил.

Для синтеза соединения 4а нами был разработан также второй метод, основанный на реакции легко доступного метилольного производного циангуанидина 2 с и-толуол-сульфиновой кислотой в воде при комнатной температуре в течение 6-7 сут. Этот метод оказался эффективнее, так как суммарный выход 4а был выше (66 % в расчете на 1), чем в трехкомпонентной конденсации (55 %).

Исходным соединением для синтеза пиримидинонов с галогенсодержащими заместителями служила мочевина. Трехкомпонентная конденсация мочевины, л-толуол-сульфиновой кислоты 3 и дигалогенацетальдегидов (дихлоруксусного, полученного гидролизом винилфосфата, синтезированного по реакции Перкова из хлораля и триметилфосфита, и дибромуксусного, полученного бромированием паральдегида) в воде при комнатной температуре в течение 7-10 сут с выходами 65-73 % приводила к образованию соответствующих сульфонов 6а,Ь.

/=ч ,р

Ме—& Ь- Эч н

н2гумн2 2 он н^уут.

О х2сн-сн=о ° СНХ2

I Х3С-СН(ОН)2

£а,Ь Н

АсНМ^-М___.ОАс

п т

н ^— о СХ3

H2N_.N_.OH Н2504 8а,Ь

О СХ3 Ас^О н

3 Н2М___N___ОАс

га-с Ру У У

О СХ3 9 а-с

6аX = С1, ЬX = Вг; 7,9аХ = С1, ЬХ = Вг,сХ = Р; 8аX = С1, Ь X = Вг.

Нами показано, что аналогичная трехкомпонентная конденсация мочевины, п-толуолсульфиновой кислоты и хлоральгидрата или бромальгидрата в воде не протекает ни при комнатной температуре, ни при нагревании. Поэтому мы решили создать необходимые уреидоалкилирующие реагенты с другой уходящей группой, а именно ацеток-сигруппой. Для этого были синтезированы трихлорметил-, трибромметил- и трифтор-метилзамещенные производные метилолмочевины 7а-с. Ацилированием последних уксусным ангидридом в пиридине при комнатной температуре с выходами 69-76 % были получены а-ацетоксизамещенные мочевины 9а-с. При проведении ацилирования мочевин 7а,Ь избытком уксусного ангидрида при кислотном катализе образуются соответствующие 0,]У-диацетилзамещенные мочевины 8а,Ь.

Для получения пиримидин-2-иминов, содержащих трихлорметильную группу, нами предприняты многочисленные попытки синтеза соответствующих а-тозил- и а-ацетоксизамещенных циангуанидинов на основе Д^-циангуанидина 1 и хлораля или хлоральгидрата с использованием описанных выше методов. Однако эти попытки не привели к успеху. Напротив, использование в качестве исходного соединения М-тозил-гуанидина 10 позволило создать необходимый тип гуанидиноалкилирующих реагентов. Л^-Тозилгуанидин 10 был получен нами взаимодействием гуанидина с и-толуол-сульфохлоридом в водном ацетоне. А'-Тозилгуанидин легко вступает в реакцию с двумя эквивалентами хлораля, полученного дегидратацией хлоральгидрата, с образованием соответствующего метального производного И, которое при ацилировании уксусным ангидридом в пиридине дает ацетат 12 с выходом 90 %.

МТБ 10

С13ССН=0 70 °С

N18 СС13 11

Ас20, Ру

Н2М___N___ОАс

т т

МТэ СС13 12

Интересно отметить, что ацилирование соединения 11 уксусным агидридом при кислотном катализе, в отличие от 7а,Ь, также приводит к продукту моноацилирования 12 с примесью незначительного количества ОД-диацетилпроизводного.

2. Реакция гуаниднноалкилирования енолятов 1,3-днкарбоннльных соединений.

Синтез 5-ацилзамещенных 4-гндроксигексагидропиримидин-2-иминов.

Следующим этапом работы явился синтез 5-ацилзамещенных 4-гидроксигекса-гидропиримидин-2-иминов 15а-Ь. С этой целью нами была систематически изучена реакция а-тозилзамещенных ЛГ-циангуапидинов 4а-с1 с енолятами 1,3-дикарбонильных соединений, в качестве которых мы использовали ацетилацетон 13а (типичный представитель класса 1,3-дикетонов) и ацетоуксусный эфир 13Ь (типичный представитель класса Р-оксоэфиров).

^ы к

N81-1 или КОН

Ме

О о

13а,Ь

Т .м

он

НИ N4

Ме

4е

14а-И

1£а-И

4а Я = Н, Ь И = п-С6Н13, с И = РИ, с1 Я = фур-2-ил; 13а Я1 = Ме, Ь Я1 = Ое1; 14,15а Я = Н, Я1 = Ме; Ь Я = Н, Я1 = Ой; с Я = л-СбН13, Я1 = Ме; а Я = /1-СбН13, Я1 = Ой; е Я = РИ, Я1 = Ме; Г Я = РЬ, Я1 = Ой; § Я = фур-2-ил, Я1 = Ме; Ь Я = фур-2-ил, Я1 = Ой.

Таким образом, при взаимодействии сульфонов 4а-с1 с калиевыми енолятами 1,3-дикарбонильных соединений, полученными обработкой соответствующих СН-кислот 13а,Ь гидроксидом калия в этаноле, в результате нуклеофильного замещения тозиль-ной группы в 4а-с1 образуются оксоалкилгуанидины 14а-Ь, которые претерпевают самопроизвольную циклизацию в гидроксипиримидин-2-имины 15а-11. Соединения 15Ь,е были также синтезированы с большими выходами реакцией сульфонов 4а,с с

соответствующими натриевыми енолятами соединений 13а,Ь, полученными обработкой 13а,Ь гидридом натрия в безводном ацетонитриле.

Характерной особенностью строения 5-ацилзамещенных 4-гидрокси-2-цианими-ногексагидропиримидинов 15а-Ь является возможность их существования в ациклической изомерной форме 14а-Ь (кольчато-цепная изомерия). На основании данных ИК-спектроскопии, 'Н- и 13С-ЯМР спектроскопии нами установлено, что полученные соединения в кристаллическом состоянии и в растворах существуют исключительно в циклической форме. Так, например, в спектрах 'Н-ЯМР растворов соединений 15а,с,е,а в ДМСО-Бб в области 6.01-6.33 м.д. присутствует синглетный сигнал протона гидрок-сильной группы, а в интервалах 8.04-8.34 и 7.45-8.12 м.д. имеются два сигнала протонов 1Ч-Н групп. В 13С-ЯМР спектрах этих же соединений наблюдается сигнал атома углерода лишь одной карбонильной группы при 205.02-206.54 м.д. и характеристический сигнал атома углерода С(4) при 77.51-77.84 м.д.

Следует отметить, что соединения 15а,Ь, имеющие два хиральных атома углерода, образуются диастереоселективно со значительным преобладанием одного из диастереомеров (84:16 и 67:33 для соединений 15а,Ь соответственно). Такой вывод был сделан нами на основании анализа 'Н-ЯМР спектров этих соединений, в которых наблюдаются два набора сигналов соответствующих протонов. На основании анализа констант спин-спинового взаимодействия протонов 5-Н, 6-Не, и 6-На главного диасте-реомера пиримидинов 15а,Ь (У5 6а = 12.6-12.7, У3 6с = 4.7-5.0 Гц) нами сделан вывод об аксиальном положении протона при атоме углерода С(5) и, следовательно, об экваториальной ориентации заместителя при этом атоме в главных изомерах. В то же время для минорных изомеров соединений 15а,Ь указанные константы равны соответственно

= ,6с = 5.2 Гц и Jjf1¡¡ = = 2.3 Гц, что свидетельствует об аксиальной ориентации ацильных заместителей в этих изомерах.

Соединения 15с,с1.а,Ь, имеющие три хиральных атомов углерода, образуются исключительно в виде одного диастереомера. На основании анализа констант спин-спинового взаимодействия протонов 5-Н, 6-Н и Г^ц-Н в 'Н-ЯМР спектрах этих пиримидинов (У5,б = 11.6-12.0, Ублсон ~ 0 Гц) нами сделан вывод о отранс-диаксиальном расположении протонов 5-Н и 6-Н и, следовательно, о транс-диэкваториальной ориентации заместителей при атомах С(5) и Сад.

В случае соединений 15еХ также имеющих три хиральных центра, нами отмечено образование трех диастереомеров со значительным преобладанием одного из них (78:14:9 для соединения 15е и 81:5:14 для соединения 15Г). На основании анализа констант спин-спинового взаимодействия протонов 5-Н, б-Н и Г^(1)-Н в 'Н-ЯМР спектрах пиримидинов 15е,Г (для пиримидина 15е - также на основании данных 'Н-'Н ЫОЕБУ)

нами установлены относительные конфигурации и предпочтительные конформации всех диастереомеров этих соединений.

Нами показано, что а-ацетоксизамещенный М-тозилгуанидин 12 также весьма эффективен в реакции гуанидиноалкилирования. Действительно, при реакции соединения 12 с натриевым енолятом ацетоуксусного эфира 13Ь (1.5 эквив.) в ацетонитриле при комнатной температуре с выходом 84 % был получен пиримидин 16.

н 1 он

А N ОАс Ме^^ОЙ М.Н ^уЧ-М,

Х.Х. + XX --нм^мн

МТэ СС13 О О МеСМ ^

12 13Ь 16 МТв

Согласно данным ИК-, 'Н- и 13С-ЯМР спектроскопии соединение 16, как и пири-мидины 15а-11, существует исключительно в циклической форме. Нами установлено, что соединение 16 образуется в виде двух диастереомеров со значительным преобладанием одного из них (86:14 по данным 'Н-ЯМР спектра неочищенного продукта). На основании большого значения константы спин-спинового взаимодействия протонов 5-Н и 6-Н в 'Н-ЯМР спектрах обоих диастереомеров этого соединения (У56 = 8.7-9.3 Гц) нами сделан вывод о диэкваториальной ориентации заместителей при атомах С(5) и С(б). Очевидно, что оба стереоизомера отличаются лишь конфигурацией при атоме С(4).

3. Реакция уреидоалкилирования енолятов 1,3-днкярионилы1ых соединений.

Синтез функционализированных оксоалкилмочевин.

Следующей частью работы явился синтез ранее недоступных 5-ацилзамещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов, содержащих в четвертом положении ди- и тригалогенметильные заместители, с использованием реакции уреидоалкилирования енолятов ацетилацетона и ацетоуксусного эфира а-тозил- и а-ацетоксизамещенными мочевинами.

Нами показано, что взаимодействие мочевин 6а, 9а,с и 8а с енолятами соединений 13а,Ь протекает при комнатной температуре в течение 7-9 ч и с выходами более 70 % приводит к образованию оксоалкилмочевин 17а-е. Следует отметить, что в отличие от соединения 6а, реакция его бромзамещенного аналога 6Ь с енолятами 13а,Ь протекала

не так однозначно и давала сложные смеси соединений, что обусловлено, по-видимому, большей реакционной способностью 6Ь по сравнению с 6а.

6а К1 = Н, Я2 = СНСЬ, Ъ = Тб; 9а И1 = Н, Я2 = СС13, Ъ = ОАс; с Я1 = Н, И2 = СР,, Ъ -ОАс; 8а Я1 = Ас, Я2 = СС13, Ъ = ОАс; 17,18а Я = ОЕ^ Я1 = Н, Я2 = СНС12; Ь И = Ме, И1 = Н, И2 = СС13; с И = ОЕ1, К1 = Н, Я2 = СС13; (1Я = Ме, Я1 = Ас, Я2 = СС13; е К = ОЕ1, Я1 = Ас, Я2 = СС13; Г Я = Ме, Я1 = Н, Я2 = СБ,; ё Я = ОВ, Я1 = Н, Я2 = СР3.

Методами ИК-, 'П- и 13С-ЯМР спектроскопии установлено, что все полученные продукты уреидоалкилирования существуют исключительно в виде ациклических форм Так, в их 'Н-ЯМР спектрах имеются сигналы протонов N11- и МН2-групп и отсутствует характерный для циклических форм сигнал протона гидроксильной группы. В 13С-ЯМР спектрах соединений 17а-а присутствуют сигналы обеих карбонильных групп. Следует отметить, что спектральных признаков циклических форм 18а-а нами обнаружено не было. По-видимому, большая устойчивость ациклической формы по сравнению с циклической, связана с наличием в молекулах галогенметилзамещенных оксоалкилмочевин 17а-г неблагоприятных пространственных и, возможно, электронных факторов, препятствующих их циклизации в 18а-й.

Соединения 17а,с,е& несущие два хиральных центра, образуются в виде смесей двух диастереомеров с преобладанием одного из них. На основании значений констант спин-спинового взаимодействия протонов фрагмента ЫН-СН-СН в 'Н-ЯМР спектрах главных изомеров соединений 17с,в ДМСО-Эй (/мн.сн = 10.2-10.5, /сн.сн = 4.5-5.8 Гц) нами сделан вывод о предпочтительном анти-расположении протонов 1"Ш-СН фрагмента и о гош-расположении протонов СН-СН фрагмента; тогда как для минорных изомеров предпочтительным оказывается аноти-ан/пи-расположение протонов фрагмента Ш-СН-СН (Лн.сн = 9.8-10.6, 7сн.сн= 6.1-8.5 Гц).

Неожиданным образом протекает реакция трибромметилзамещенных мочевин 9Ь и 8Ь с енолятами ацетилацетона и ацетоуксусного эфира. При этом в различных условиях вместо ожидаемых продуктов замещения ацетоксигруппы образуются ранее

О 1£а-д

6а, 9а,с, 8а

Ца-д

неизвестные мочевины 19а,Ь. Последние являются первыми представителями нового класса енуреидов и представляют самостоятельный интерес для органического синтеза.

13а, Ь 5 » Вг^| Ас20,Ру Н -НМ^МН^ - Н2М^М^ОН

О о СНВг2

Вг

К1йтйГ0Ас

О СВг3

N34 или КОН

2Ь, 8Ь 19а,Ь 20

8Ь Я1 = Ас; 9Ь Я1 = Н; 13а Я = Ме, Ь Я = (Ж; 19а Я1 = Н, Ь Я1 = Ас.

Стоит отметить, что соединение 19а образуется также при обработке соединения 20. полученного при реакции дибромуксусного альдегида с мочевиной, с уксусным ангидридом в пиридине.

4. Синтез 5-незамещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-иминов(онов)

С целью синтеза 4-гидроксигексагидропиримидин-2-иминов(онов), не содержащих в пятом положении ацильного заместителя, мы использовали разработанную нами методику, заключающуюся в обработке их 5-ацетилзамещенных аналогов или их ациклических изомерных форм водными растворами щелочей.

О^Ме

ОН

-Ме Нй___N14

у.О. 15с,е

I .-V

О^уМе НгМуМ^.^А^Ме О

14с,е

КОН

н,о

№Н

\ О^М

РИ

И Т

.Н О М' 24а,Ь

ГУ1

НЫ.ЫН

Ме

^ 0^,Ме

21а,Ь

_ ' ОН НМ Г4Н

22а, Ь

14,15 с Я = и-С6Н13, е Я = РЬ; 21,22,24а Я = л-С6Н13, Ь И = РЬ.

Так, при выдерживании 5-ацетил-4-гидроксипиримидин-2-имина 15с в водном растворе КОН (3 эквив.) при комнатной температуре образуется пиримидин 22а.

По-видимому, отщепление ацетильной группы в пиримидине 15с происходит через промежуточное образование его ациклической формы 14с, которая далее подвергается ретроконденсации Кляйзена с последующей рециклизацией.

Аналогичным образом, с образованием соединения 22Ь, протекает реакция пири-мидинимина 15е с водным раствором КОН. Однако, в этом случае помимо соединения 22Ь в качестве побочного продукта получается также продукт его дегидратации -тетрагидропиримидин 23, количество которого возрастает с увеличением времени реакции. Так, при проведении реакции при комнатной температуре в течение 6 ч соотношение 22Ь:23 составляет 28:72, в то время как через 2-3 сут образуется практически чистый 23.

Согласно данным 'Н-ЯМР спектроскопии оба соединения 22а,b образуются в виде единственного диастереомера с экваториальной ориентацией заместителя при атоме углерода С(4).

Нами также обнаружено, что при обработке соединений 15с,е гидридом натрия (1.5 эквив.) в среде безводного ацетонитрила происходит расщепление связи С(5)-С(4) этих соединений и образование с выходами 35-78 % TV-ацетилзамещенных гуанидинов 24а,Ь. Эта реакция протекает, по-видимому, по механизму, близкому к ретроконденсации Кляйзена с первоначальным депротонированием гидроксильной группы.

Обработка оксоалкилмочевин 17b,d водным раствором КОН (3 эквив.) при комнатной температуре в течение 3-4 ч приводит с выходом 76 % к образованию 5-незаме-щенного гидроксипиримидин-2-она 26. Следует отметить, что в случае 17d наряду с отщеплением ацетильной группы происходит также гидролиз амидной группы.

Методами ИК-, 'Н- и 13С-ЯМР спектроскопии показано, что соединение 26, в отличие от его предшественников 17ЬД существует исключительно в циклической форме. Кроме этого, единственный образующийся диастереомер этого соединения имеет экваториальную ориентацию трихлорметильного заместителя и аксиальное положение гидроксильной группы.

О СС13 о 1ZM

HNV.NH

П О

О СС13 25

ПЬ R = Н, d R = Ас.

5. Синтез 5-ацилзамещенных 1,2гЗ,4-тетрагидропнримидин-2-иминов(онов)

Полученные нами 5-ацилзамещенные 4-гидроксигексагидропиримидин-2-имины (оны) и их ациклические предшественники могут являться исходными соединениями для получения самых разнообразных функционализированных соединений пиримиди-нового ряда, в частности 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-иминов(онов).

5.1. Синтез 5-ацилзамещенных 1,2,3,4-тстрагндропнрим11дш1-2-иминов

Для получения 5-ацилзамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-иминов 27а-Ь нами была использована дегидратация соответствующих гидроксигексагидропирими-дин-2-иминов 15а-Ь.

4а Я = Н, Ь Я = л-С6Н13, с Я = РИ, а Я = фур-2-ил; 13а Я1 = Ме, Ь И1 = (Ж. 15,27а Я = Н, И1 = Ме; Ь Я = Н, Я1 = (Ж; с Я = и-СбН^, Я' = Ме; «1Я = и-С6Н13, Я1 = С®; е Я = РИ, Я1 = Ме; Г Я = РЬ, Я1 = ОЕ^ ё Я = фур-2-ил, Я1 = Ме; Ь Я = фур-2-ил, Я1 = ОЕ1.

Мы использовали два альтернативных метода синтеза соединений 27а-Ь. Первый заключался в дегидратации гидроксипиримидинов 15е,Г с образованием 27е,Г при кипячении 15е,Г в этаноле или ацетонитриле в присутствии 30-50 мол% и-толуолсуль-фокислоты. Аналогичным образом гидроксипиримидин 16 был превращен в этиловый эфир 6-метил-2-тозилимино-4-трихлорметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоно-вой кислоты. Второй подход представлял собой одностадийный процесс и был основан на реакции а-тозилзамещенных циангуанидинов 4а-(1 с енолятами соединений 13а,Ь с последующей дегидратацией продуктов гуанидиноалкилирования 15а-Ь без их выделения путем добавления в реакционную массу я-толуолсульфокислоты и кипячением полученных смесей. Оба метода позволили получить соответствующие 5-ацилзамещенные 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-имины 27а-Ь с высокими выходами.

Структура всех полученных соединений 27а-И подтверждена методами ИК-, 'Н- и 13С-ЯМР спектроскопии.

С целью изучения возможности последующих трансформаций цианогруппы в молекулах синтезированных пиримидиниминов мы изучили их кислотный гидролиз на примере соединений 27а,Ь.

О^

А^"® НС1, Н20 ГЛГ'Мв №ОН

У е®п N

^ С1 НМ^МНг N^.NN2

^.с п п

и* 0 0

27а,Ь 28а,Ь 29а,Ь

27-29а Я = Ме, Ь Я = ОЕ1.

Нами показано, что при кипячении соединений 27а,Ь в воде в присутствии НС1 в течение 2-3 ч протекает гидратация цианогруппы с образованием солей 28а,Ь, которые после выделения и обработки их водных растворов гидроксидом натрия превращаются в гетероциклические гуанидиномочевины 29а,Ь с общими выходами 23-49 %. Синтез 29а,Ь может быть проделан в одну стадию, без выделения солей 28а,Ь, когда реакционную массу, полученную при нагревании 27а,Ь в водном НС1, нейтрализуют гидроксидом натрия до рН~7-8.

Строение соединений 28а,Ь и 29а,Ь подтверждено данными ИК-, 'Н- и 13С-ЯМР спектроскопии. Так, в ИК спектрах этих соединений отсутствует сильная характеристическая полоса поглощения цианогруппы циангуанидинового фрагмента. В 13С-ЯМР спектрах также отсутствует сигнал атома углерода цианогруппы.

5.2. Синтез 5-ацилзамещенных 6-тригалогенметнл-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов

С целью синтеза 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов, содержащих тригалоген-метильный заместитель в четвертом положении, нами была изучена кислотно катализируемая гетероциклизация-дегидратация оксоалкилмочевин 17а^.

Нами показано, что при кипячении соединений 17а,с,в этаноле или в ацетонит-риле в течение 1.5-2 ч в присутствии 1.2 эквивалентов и-толуолсульфокислоты происходит превращение этих соединений в соответствующие тетрагидропиримидин-2-оны 30а,с-е. Очевидно, что образование последних происходит путем дегидратации их соответствующих циклических изомерных форм 18.

Н Н 1

о л2 о Яа-д

ТвОН -

И2 = СС13 (* = Ме 1

ТвОН

О СС13 25

Ме

О 18

С1,С

НМ___МН

¥ О

ТвОН

-Н20

ТэОН

-Н20

нм___.глн

ЗОа-е

Ме

сис.

ГУ

NN.___.N4

Ме

17,18а Я = ОЕ1, Я1 = Н, Я2 = СНСЬ; Ь Я = Ме, Я1 = Н, Я2 = СС13; с Я = ОЕ1, Я1 = Н, Я2 = СС13; в Я = Ме, Я1 = Ас, Я2 = СС13; е Я = (Ж, Я1 = Ас, Я2 = СС13; Г Я = Ме, Я' = Н, Я2 = СЕ,; ё Я = ОЕ1, Я1 = Н, Я2 = СР,.

30а Я = ОЕ^ Я2 = СНС12; Ь Я = Ме, Я2 = СС13; с Я = ОЕ1, Я2 = СС13; а Я = Ме, Я2 = СБ3; е Я = (Ж, Я2 = СР3.

Превращение соединения 17Ь в тетрагидропиримидин ЗОЬ также гладко протекает при кипячении 17Ь в ацетонитриле в присутствии и-толуолсульфокислоты (30 мол%). Однако при использовании других растворителей помимо соединения ЗОЬ образуется также продукт его дезацетилирования - пиримидин 31. Образование пиримидина 31 объясняется, по-видимому, отщеплением одной ацетильной группы от 17Ь в результате кислотно-катализируемой ретрореакции Кляйзена с последующей циклизацией и дегидратацией полученного продукта. Нами показано, что количество 31 в смеси с ЗОЬ уменьшается с уменьшением полярности растворителя, с уменьшением температуры реакции, а также при переходе от протонного к апротонному растворителю. В то же время на соотношение ЗОЬ и 31 практически не оказывает влияние количество катализатора. Пиримидин 31 был получен также независимым методом с выходом 76 % при кипячении 26 с ТбОН в этаноле или толуоле.

Пиримидины ЗОЬ,с были синтезированы не только из мочевин 17Ь,с, но и из ДГ-ацетилированных производных 17{|,е. Так, при кипячении 17е в этаноле в присутствии 2 эквивалентов ТвОН в течение 3 ч с выходом 77 % был получен 30с. Очевидно, что под действием ЕЮН в кислой среде первоначально протекает ЛЧдезацетилирование

17е в 17с, который далее превращается в 30с. Аналогичным образом из 17с1 получается ЗОЬ. Однако в этом случая в качестве побочного продукта образуется пиримидин 31.

Строение полученных тетрагидропиримидинов ЗОа-е доказано методами ИК-, 'Ни 13С-ЯМР спектроскопии, а их чистота - данными элементных анализов. Так, в 13С-ЯМР спектрах соединений ЗОЬ,с в области 105.7-106.0 м.д. наблюдается сигнал четвертичного атома углерода трихлорметильной группы, а в 13С-ЯМР спектрах пиримиди-нов 30(1,е в интервале 125.2-125.4 м.д. присутствуют сигналы атома углерода трифтор-метилыюго заместителя в виде квартета ('Ус-г ~ 286 Гц).

6. Ароматизация 5-ацилзаме1ценных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-иминов(онов)

Заключительным этапом синтетической работы явилась создание методов превращения полученных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-иминов(онов) в 5-ацилзамещенные 1,2-дигидропиримидин-2-имины(оны), являющиеся до настоящего времени труднодоступными соединениями.

6.1. Синтез 5-ацилзамещенных пиримидин-2-аминов

На примере соединения 27е мы изучили возможность его окислительной ароматизации. В качестве окислителя мы выбрали диоксид марганца, который сочетает в себе достаточную активность с высокой селективностью.

Ароматизацию пиримидина 27е мы проводили под действием десятикратного мольного избытка Мп02 при кипячении в различных растворителях.

Нами показано, что результат реакции зависит от температуры кипения и типа использованного растворителя. Так, при кипячении смеси пиримидина 27е и Мп02 в ацетоне в течение 20 ч или в ацетонитриле в течение 26 ч образуется Лг-карбамоил-замещенный пиримидин-2-амин 33 с выходами 73 и 56 % соответственно. При использовании в качестве растворителя «-ксилола (кипячение, 26 ч) единственным продуктом

реакции является пиримидин-2-амин 34 (выход 46 %). Наконец, кипячение смеси пиримидина 27е и МпОг в толуоле приводит к образованию смеси пиримидинов 33 и 34, соотношение между которыми зависит от времени реакции. Следует отметить, что во всех случаях среди выделенных продуктов реакции отсутствовал ожидаемый цианозамещенный 1,2-дигидропиримидин-2-имин 32. Полученные результаты можно объяснить, по-видимому, гидратацией цианогруппы в первоначально образующемся при ароматизации пиримидине 32 в присутствии Мп02 под действием воды, выделяющейся в ходе окисления, и воды, присутствующей в Мп02. Гидролиз уреидного фрагмента в получающемся при этом соединении 33 с последующим декарбоксили-рованием приводит к пиримидину 34. Не исключена, однако, возможность образования соединения 34 в результате первоначальной гидратации цианогруппы тетрагидропири-мидина 27е с последующим окислением полученного Л'-карбамоил-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-2-имина.

6.2. Ароматизация 5-ацилзамещенных 6-трихлорметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов

Известно, что превращение а-трихлорметилзамещенных вторичных аминов и амидов в соответствующие имины может происходить под действием оснований. Мы предположили, что реакцией элиминирования элементов хлороформа из 4-трихлор-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов 30Ь,с под действием оснований могут быть получены соответствующие 1,2-дигидропиримидин-2-оны.

28а,Ь 2£а,Ь Зга.Ь

ЗОЬ И = Ме, с Я = (Ж; 35-38а И = Ме, Ь Я = (Ж. 19

Действительно, ароматизация тетрагидропиримидинов 30Ь,с легко протекала под действием NaH (1.2-1.25 эквив.) в апротонных растворителях при комнатной температуре и приводила к образованию 1,2-дигидропиримидин-2-онов 36а,b с высокими выходами. В качестве растворителей мы использовали ацетонитрил и ТГФ. Наилучшим растворителем при получении пиримидинов 36а,Ь, обеспечивающим полную конверсию исходных соединений, оказался ТГФ. При использовании более полярного растворителя, ацетонитрила, реакции проходили не до конца даже при использовании большего времени реакции и большего количества NaH (до 2 эквив.).

По-видимому, на первой стадии реакции в результате депротонирования N(3)-H групп соединений ЗОЬ.с образуются анионы 35а,Ь, которые "выбрасывают" трихлор-метильный карбанион с образованием солей 37а,Ь. Последние после кислотной обработки реакционных смесей превращаются в пиримидины 36а,Ь.

Строение соединений 36а,b было подтверждено методами 'Н- и 13С-ЯМР спектроскопии. Интересно отметить, что в их спектрах ЯМР 13С в ДМСО-Df, атомы углерода С(4) и С(6), а также атом углерода метальной группы при Сад проявляются в виде чрезвычайно уширенных сигналов. Это свидетельствует о наличии в этих соединениях обменных процессов. По-видимому, в ДМСО-Б6 имеет место равновесие двух тауто-мерных форм 38а,b и 39а,Ь.

7. Потенциальная биологическая активность синтезированных соединений

С целью поиска путей возможного практического применения синтезированных соединений нами был осуществлен их виртуальный скрининг с помощью программы PASS (ИБМХ РАН, г. Москва, http://www.ibmc.msk.ru/PASS). Прогнозирование было осуществлено более чем для 40 полученных нами соединений. При этом для всех из них было предсказано проявление того или иного вида биологической активностью с вероятностью более 50 %. Так, от соединений 15a-h и 26 можно ожидать проявления противораковой активности (с вероятностью 60-74 %), от соединений 15а,b - радиопротекторной (с вероятностью 66-68 %), от соединений 27a-f, 17a-d и 19а,b - ингиби-рования различных ферментов (с вероятностью 70-89 %), от соединений 14f,g - нейро-токсической, от соединений 27g.h и ЗОЬ-е - противовирусной активности (трахома, ВИЧ, грипп; с вероятностью 87-88 %). Таким образом, биологическое тестирование всех синтезированных нами соединений (включая исходные электрофильные реагенты) представляется весьма перспективным.

выводы

1. Осуществлен синтез ранее неизвестных гуанидиноалкилирующих реагентов - а-тозил- и а-ацетоксизамещенных циан- или тозилгуанидинов. Впервые получен ряд новых уреидоалкилирующих реагентов - а-тозил- и а-ацетоксизамещенных мочевин, содержащих ди- и тригалогенметильные группы.

2. В результате изучения реакции а-тозил- и а-ацетоксизамещенных циан- или тозилгуанидинов с енолятами Р-оксоэфиров и 1,3-дикарбонильных соединений разработан общий метод синтеза ранее неизвестных 5-ацилзамещенных 4-гидроксигекса-гидропиримидин-2-иминов или их ациклических предшественников.

3. Взаимодействием а-тозил- и а-ацетоксизамещенных мочевин, содержащих ди- и тригалогенметильные группы, с енолятами Р-оксоэфиров и 1,3-дикарбонильных соединений осуществлен синтез новых галогенсодержащих оксоалкилмочевин -ациклических предшественников 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов.

4. Кислотно катализируемой дегидратацией гексагидропиримидин-2-иминов(онов) или их ациклических предшественников осуществлен синтез новых 5-ацилзамещенных тетрагидропиримидин-2-иминов(онов). Предложен удобный одностадийный путь синтеза последних без выделения промежуточных продуктов амидоалкилиро-вания.

5. Разработан новый метод получения 5-ацилзамещенных пиримидин-2-аминов, основанный на окислительной ароматизации 2-цианимино-1,2,3,4-тетрагидропирими-динов под действием диоксида марганца.

6. Разработан новый метод получения 5-ацилзамещенных дигидропиримидин-2-онов, основанный на элиминировании элементов хлороформа из соответствующих 4-три-хлорметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов под действием гидрида натрия.

7. Разработан метод получения ранее неизвестных 5-незамещенных гексагидропири-мидин-2-иминов(онов) с использованием ретроконденсации Кляйзена 5-ацетил-гексагидропиримидин-2-иминов(онов) или их ациклических предшественников.

8. Систематически изучены регио- и стереохимические аспекты проведенных реакций и пространственное строение полученных соединений. Синтезировано около 50 новых соединений, структура которых была подтверждена методами ИК- и 'Н- и 13С-ЯМР спектроскопии, данными элементных анализов.

Список работ по теме диссертации

1. Соловьев П.А., Шуталев А.Д. Синтез и окислительная ароматизация 5-ацетил-6-ме-тил-4-фенил-2-цианимино-1,2,3,4-тетрагидропиримидина под действием диоксида марганца // ХГС. - 2009. - № 7. - С. 1023-1030.

2. Соловьев П.А., Шуталев А.Д. Синтез и окислительная ароматизация 5-ацетил-6-ме-тил-4-фенил-2-цианимино-1,2,3,4-тетрагидропиримидина под действием диоксида марганца // Тезисы докладов Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания ИОХ им. Н.Д Зелинского РАН, С. 394 (Москва, 25-30 октября 2009).

3. Фесенко А.А., Соловьев П.А., Шуталев А.Д. Новый подход к синтезу 5-ацил и 5-арилсульфонилзамещенных 1,2-дигидропиримидин-2-онов II Тезисы докладов XIX Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов", С. 280-283 (Саратов, 22-26 сентября 2008).

4. Solovyev Р.А., Fesenko А.А., Shutalev A.D. Synthesis of 5-functionaIised 4-trichloro-methyl- and 4-trifluoromethyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-ones // Book of Abstracts of 23rd European Colloquium on Heterocyclic Chemistry, P. 193 (Antwerp, Belgium, September 9-13,2008).

5. Соловьев П.А., Шуталев А.Д. Синтез трихлорметилзамещенных гидрированных пиримидин-2-онов II Тезисы докладов II Молодежной научно-технической конференции "Наукоемкие химические технологии", С. 57 (МИТХТ, 16-18 октября 2007).

6. Solovyev Р.А., Shutalev A.D. Synthesis of 5-acyl-4-hydroxyhexahydro- and 5-acyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-imines // Book of Abstracts of 12th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry, P. 125 (Tihany, Hungary, June 10-13,2007).

7. Шуталев А.Д., Фесенко A.A., Соловьев П.А., Курочкин Н.Н. Полифункционализи-рованные циклические мочевины, тиомочевины и гуанидины: синтез и реакционная способность // Тезисы докладов Международной конференции "Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности", С. 81 (Санкт-Петербург, 2629 июня 2006).

8. Soloviev Р.А., Fesenko А.А., Shutalev A.D. Synthesis of functionalized hydrogenated pyrimidin-2-imines // Book of Abstracts of 4th Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry, C. 197-198 (Thessaloniki, Greece, August 27-31, 2006).

9. Shutalev A.D., Fesenko A.A., Soloviev P.A. Synthesis of 5-arylsulfonyl substituted pyri-midine-2-thiones(ones, ¡mines) // Book of Abstracts of 11th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry, PO-23 (Brno, Czech Republic, August 28 - September 1, 2005).

10. Fesenko A. A., Solovyev P. A., Shutalev A.D. A novel convenient synthesis of 5-acyl-l,2-dihydropyrimidin-2-ones via 4-trichloromethyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-ones // Tetrahedron. - 2009. - В печати.

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Соловьев, Павел Андреевич

1. Введение.

2. Синтез 5-ацилзамещенных пиримидин-2-онов (тионов, иминов) (Литературный обзор).

2.1. Методы синтеза 5-ацилзамещенных гексагидропиримидин-2-онов (тионов, иминов).

2.1.1. Синтезы из ациклических предшественников.

2.1.2. Модификация соединений с пиримидиновым ядром.

2.2. Методы синтеза 5-ацилзамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов (тионов, иминов).

2.2.1. Синтезы из ациклических предшественников.

2.2.2. Модификация соединений с пиримидиновым ядром.

2.3. Методы синтеза 5-ацилзамещенных дигидропиримидин-2-онов (тионов, иминов).

2.3.1. Синтезы из ациклических предшественников.

2.3.2. Модификация соединений с пиримидиновым ядром.

3. Синтез 5-ацилзамещенных пиримидин-2-иминов и пиримидин-2-онов (Обсуждение результатов).

3.1. Синтез электрофильных гуанидино- и уреидоалкилирующих реагентов.

3.2. Реакция гуанидиноалкилирования енолятов 1,3-дикарбонильных соединений. Синтез 5-ацилзамещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-иминов.

3.3. Реакция уреидоалкилирования енолятов 1,3-дикарбонильных соединений. Синтез функционализированных оксоалкилмочевин.

3.4. Синтез 5-незамещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-иминов(онов).

3.5. Синтез 5-ацилзамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-иминов(онов).

3.5.1. Синтез 5-ацилзамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-иминов

3.5.2. Синтез 5-ацилзамещенных 4-дигалогенметил- и

4-тригалогенметил-1,2,3?4-тетрагидропиримидин-2-онов.

3.6. Ароматизация 5-ацилзамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-иминов(онов).

3.6.1. Синтез 5-ацилзамещенных пиримидин-2-аминов.

3.6.2. Ароматизация 5-ацилзамещенных 4-трихлорметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов.

3.7. Потенциальная биологическая активность синтезированных соединений.

4. Экспериментальная часть.

Выводы.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез 5-ацилзамещенных пиримидин-2-иминов и пиримидин-2-онов"

Актуальность работы. В последние годы 5-ацилзамещенные пиримидин-2-имины и пиримидин-2-оны, как гидрированные, так и ароматические, привлекают значительное внимание. Прежде всего это связано с их высокой и разнообразной биологической активностью. Так, среди эфиров и амидов 2-оксо(2-тиоксо, 2-имино)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновых кислот обнаружены эффективные модуляторы кальциевых каналов, что позволяет использовать их для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертония, сердечная аритмия и стенокардия [1, 2]. Кроме этого указанные соединения являются ингибиторами митотических ферментов [3], селективными антагонистами сца адреноцепторов [4], проявляют противовирусную и противобактериальную активности и т.д. 5-Ацил-замещенные гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-имины являются структурной субъединицей некоторых гуанидиновых алкалоидов (сакситоксин, крамбещин-А, крамбесцин-В, бацелладины и т.д.), выделенных из морских организмов [5-7] и проявляющих разнообразную биологическую активность -например, по отношению к вирусу иммунодефицита человека [6]. Известно также, что некоторые 4-гидрокси- и 4-К-оксигексагидропиримидин-2-оны являются активными ингибиторами ферментов (протеаза ВИЧ, глюко- и галактозидазы и т.д.) [8, 9]. Таким образом, синтез ранее неизвестных представителей 5-ацилзамещенных пиримидин-2-иминов и пиримидин-2-онов, в том числе содержащих дополнительные фармакофорные группы (в частности, ди- и тригалогенметильные группы*), с целью поиска среди них биологически активных препаратов весьма перспективен. Следует также отметить, что указанные соединения, вследствие наличия в их молекулах ряда активных функциональных групп, представляют также существенный интерес как полупродукты для получения других гетероциклических соединений. В литературе имеются данные о высокой биологической активности соединений, содержащих такие структурные фрагменты [10-13]).

Несмотря на высокую практическую значимость 5-ацилзамещенных пирими-дин-2-иминов и пиримидин-2-онов способов их получения известно не так много. Наиболее общими среди них являются трехкомпонентная конденсация Биджинелли и процедура Этвала, позволяющие получать 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-оны (тионы, имины). Недостатками этих способов являются принципиальная невозможность или сложность синтеза некоторые типов пиримидинов, в частности, замещенных гексагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов), а также пиримидинов, содержащих в четвертом положении галогенметильные заместители, и т.д.

Ранее на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова были разработаны новые общие методы синтеза 5-ацилзамещенных гидрированных пиримидин-2-онов(тионов), основанные на реакции амидоалкилирования енолятов р-оксоэфиров и 1,3-дикарбонильных соединений а-тозилзамещенными мочевинами, тиомочевинами и карбаматами. В развитие этих исследований нами предположено, что использование в этих синтезах новых типов амидоалкилирующих реагентов, в частности, а-тозил(а-ацетокси)замещенных мочевин, содержащих ди- и тригалоген-метильные заместители, или а-тозил(а-ацетокси)замещенных гуанидинов, может привести к получению ранее неизвестных 5-ацилзамещенных гидрированных пиримидин-2-иминов(онов).

Цели работы. Разработка общих методов синтеза 5-ацилзамещенных~пиримидин-2-иминов и пиримидин-2-онов, как гидрированных, так и ароматических (в том числе содержащих, ди- и тригалогенметильные заместители), с использованием реакции гуанидиноалкилирования или уреидоалкилирования енолятов- р-оксоэфиров и 1,3-дикарбонильных соединений на ключевой стадии синтеза. Согласно этому конкретными целями настоящей работы являлись:

1. Синтез гуанидиноалкилирующих электрофильных реагентов - а-тозил- и а-ацетоксизамещенных циан- или тозилгуанидинов. Синтез уреидоалкилирующих электрофильных реагентов - а-тозил- и а-ацетоксизамещенных мочевин, содержащих ди- и тригалогенметильные группы.

2. Изучение реакции полученных электрофильных реагентов с енолятами р-оксо-эфиров и 1,3-дикарбонильных соединений. Синтез гексагидропиримидин-2-иминов (онов) или их ациклических изомеров.

3. Изучение путей синтетических трансформаций полученных гексагидропирими-дин-2-иминов(онов) или их ациклических изомеров, приводящих к производным функционализированных гексагидро-, 1,2,3,4-тетрагидро- и 1,2-дигидропири-мидин-2-иминов(онов).

4. Исследование регио- и стереохимических аспектов проведенных реакций.

Научная новизна. Осуществлен синтез ранее неизвестных гуанидиноалкилирующих реагентов - а-тозил- и а-ацетоксизамещенных циан- или тозилгуанидинов. Впервые получен ряд новых уреидоалкилирующих реагентов - а-тозил- и а-ацетоксизамещенных мочевин, содержащих ди- и тригалогенметильные группы.

В результате изучения реакции а-тозил- и а-ацетоксизамещенных циан- или тозилгуанидинов с енолятами р-оксоэфиров и 1,3-дикарбонильных соединений разработан общий метод синтеза ранее неизвестных 5-ацилзамещенных 4-гидрокси-гексагидропиримидин-2-иминов или их ациклических предшественников.

Взаимодействием а-тозил- и а-ацетоксизамещенных мочевин, содержащих ди-и тригалогенметильные группы, с енолятами Р-оксоэфиров и 1,3-дикарбонильных соединений осуществлен синтез новых галогенсодержащих оксоалкилмочевин -ациклических предшественников 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов.

Кислотно катализируемой дегидратацией гексагидропиримидин-2-иминов (онов) или их ациклических предшественников осуществлен синтез новых 5-ацилзамещенных тетрагидропиримидин-2-иминов(онов). Предложен удобный одностадийный путь синтеза последних без выделения промежуточных продуктов амидоалкилирования.

Разработан метод получения ранее неизвестных 5-незамещенных гексагидро-пиримидин-2-иминов(онов) с использованием ретроконденсации Кляйзена 5-ацетил-гексагидропиримидин-2-иминов(онов) или их ациклических предшественников.

Практическая значимость. Разработаны общие препаративные методы синтеза ранее труднодоступных или недоступных 5-ацилзамещенных пиримидин-2-иминов и пиримидин-2-онов, как гидрированных, так и ароматических (в том числе содержащих ди- и тригалогенметильные заместители). На основе разработанных методов осуществлен синтез более 50 новых соединений, виртуальный скрининг которых программой PASS показал высокую вероятность (>50%) проявления ими разнообразных видов биологической активности. Полученные соединения могут быть также широко использованы как исходные вещества в органическом синтезе.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

Выводы

2. В результате изучения реакции а-тозил- и а-ацетоксизамещенных циан- или тозилгуанидинов с енолятами (3-оксоэфиров и 1,3-дикарбонильных соединений разработан общий метод синтеза ранее неизвестных 5-ацилзамещенных 4-гидроксигекса-гидропиримидин-2-иминов или их ациклических предшественников.

3. Взаимодействием а-тозил- и а-ацетоксизамещенных мочевин, содержащих ди- и тригалогенметильные группы, с енолятами (3-оксоэфиров и 1,3-дикарбонильных соединений осуществлен синтез новых галогенсодержащих оксоалкилмочевин -ациклических предшественников 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов.

4. Кислотно катализируемой дегидратацией гексагидропиримидин-2-иминов(онов) или их ациклических предшественников осуществлен синтез новых 5-ацилзаме-щен-ных тетрагидропиримидин-2-иминов(онов). Предложен удобный одностадийный путь синтеза последних без выделения промежуточных продуктов амидо-алкилирования.

5. Разработан новый метод получения 5-ацилзамещенных пиримидин-2-аминов, основанный на окислительной ароматизации 2-цианимино-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидинов под действием диоксида марганца.

8. Систематически изучены регио- и стереохимические аспекты проведенных реакций и пространственное строение полученных соединений. Синтезировано около 50 новых соединений, структура которых была подтверждена методами ИК-и 'Н- и 13С-ЯМР спектроскопии, данными элементных анализов.

127

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Соловьев, Павел Андреевич, Москва

1. Kappe C. O. Biologically active dihydropyrimidones of the Biginelli-type a literature survey 11 Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. - 2000 - Vol. 35. - No. 12. - P. 1043-1052.

2. Mayer T. U., Kapoor T. M., Haggarty S. J., King R. W., Schreiber S. L., Mitchison T. J. Small-Molecule Inhibitor of Mitotic Spindle Bipolarity Indentified in a Phenotype-Based Screen // Science. 1999 - Vol. 286. - No. 971-974.

3. Heys L., Moore C. G., Murphy P. J. The Guanidine Metabolites of Ptilocaulis Spiculifer and Related Compounds; Isolation and Synthesis // Chem. Soc. Rev. 2000 -Vol. 29. - P. 57-67.

4. Jiricek R., Lehmann J., Rob B., Scheuring M. Competitive inhibition of glycoside hydrolases by l,3-diamino-l,3-dideoxy-tetritols and their cyclic carbonic and thiocarbonic amides // Carbohydr. Res. 1993 - Vol. 250. - No. 1. - P. 31-44.

5. Tiwari A., Riordan J. M., Waud W. R., Struck R. F. Synthesis and Antitumor Activity of Several New Analogues of Penclomedine and Its Metabolites // J. Med. Chem. -2002 Vol. 45. - No. 5. - P. 1079-1085.

6. Mamaev V. P., Borovik V. P., Gorfinkel1 M. I., Ivanovskaya L. Y. Pathways of formation of spiropyrimidinebarbituric acids // Russ. Chem. Bull. 1970 - Vol. 7. - P. 1541-1542.

7. Borovik V. P., Mamaev V. P. Synthesis of Sulfur-containing spiropyrimidinebarbituric acids // Pharm. Chem. J. 1970 - Vol. 1. - P. 30-32.

8. Saloutin V. I., Burgart Y. V., Kuzueva O. G., Kappe C. O., Chupakhin O. N. Biginelli condensations of fluorinated 3-oxo esters and 1,3-diketones // J. Fluorine Chem. -2000-Vol. 103.-P. 17-23.

9. Mamedov V. A., Mustakimova L. V., Gubaidullin А. Т., Vdovina S. V., Litvinov I. A., Reznik V. S. Dichloroacetyalaroylmethanes as two-carbon synthons in the Biginelli reaction // Chem. Het. Compd. 2006 - Vol. 42. - No. 9. - P. 1229-1232.

10. Yan-Fu N., Yuan Y.-F., Cao Z., Wang S. W., Wang J.-T., Peppe C. Indium (III) bromide-catalyzed preparation of dihydropyrimidinones: improved protocol conditions for the Biginelli reaction // Tetrahedron. 2002 - Vol. 58. - P. 4801-4807.

11. Zheng В., Wang X., Xu H., Du J. Broensted Acidic Ionic Liquid: An Efficient and Reusable Catalyst for the Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(lH)-ones // Synth. Commun. 2006 - Vol. 36. - P. 1503-1513.

12. Kambe S., Saito K., Hirose M. Synthetic Studies Using a, p-Unsaturated Nitriles: A One-Step Synthesis of Hexahydropyrimidine Derivatives // Synthesis. 1984. - P. 860862.

13. Cho H., Shima K., Hayashimatsu M., Ohnaka Y., Mizuno A., Takeuchi Y. Sunthesis of Novel Dihydropyrimidines and Tetrahydropyrimidines // J. Org. Chem. 1985 -Vol. 50. - P. 4227-4230.

14. Прядеина M. В., Бургарт Я. В., Кодесс М. И., Салоутин В. И., Чупахин О. Н. Взаимодействие эфиров 2-бензилидеи-2-полифторацилуксусиых кислот с N,N,-динуклеофильными реагентами // Изв. Академии Наук, сер. хим. 2004 - Т. 6. - С. 1210-1215.

15. Шуталев А. Д., Кукса В. А. Новый метод получения гидрированных пиримидин-2-тионов НХГС. 1993 - № 12. - С. 1698-1699.

16. Шуталев А. Д., Кукса В. А. Использование реакции амидоалкилирования в синтезе гидрированных пиримидин-2-тионов //ХГС. 1997 - № 1. - С. 105-109.

17. Shutalev A. D. A New Approach to the Synthesis of Hydrogenated Pyrimidine-2-imines // Proceedings of ECSOC-4, The Fourth International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry. 1999. - P. a0073.

18. Shutalev A. D;, Kurochkin N. N. A new approach to the synthesis of Biginelli compounds // Mendeleev Commun. 2005 - Vol. 15. - No. 2. - P. 70-72.

19. Elliott M. G., Kruiswijk E. Asymmetric hetero-Diels-Alder reactions of alkenyldihydrooxazoles. Synthesis of oxazolo3,2-c.pyrimidines and related compounds II J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999 - Vol. 21. - P. 357-3166.

20. Mamaev V. P., Mikhaleva M. A. Pyrimidines XII. Reactions of Substituted 5-Pyrazolones With Arylidenebisureas // Chem. He t. Compd. 1967 - No. 3. - P. 843845.

21. Mikhaleva M. A., Il'chenko L. N., Mamaev V. P. Pyrimidines XL. Reaction of Bisureas with Isomeric Hydroxyaminopyrazoles II Chem. Het. Compd. 1974 - No. 10.-P. 715-719.

22. Ryabukhin S. V., Plaskon A. S., Ostapchuk E. N., Volochnyuk D. M., Shishkin О. V., Shivanyuk A. N., Tolmachev A. A. A One-Step Fusion of 1,2-Thiazine and Pyrimidine Cycles // Org. Lett. 2007 - Vol. 9. - No. 21. - P. 4215-4218.

23. Folkers K., Johnson T. B. Researches on Pyrimidines. CXXXI. The Reduction of 1,2,3,4-Tetrahydropyrimidines. // jm Am. Chem. Soc. 1933 - Vol. 55. - P. 1140-1147.

24. Folkers K., Johnson T. B. Hydrogénation of Cyclic ureides under elevated Temperatures and Pressures. I. 2-Keto-l,2,3,4-tetrahydropyrimidines // J. Am. Chem. Soc. 1934 -Vol. 56.-P. 1180-1186.

25. Zigeuner G., Nischk W., Juraszovits B. Ueber Heterocyclen, 14. Mitt.: 2-Oxo- bzw. 2-Thiono-5-acyl-6-methylterahydropyrimidine // Monatsh. Chem. 1966 - Bd. 97. - S. 1611-1619.

26. Lou S., Dai P., Schaus S. E. Asymmetric Mannich Reaction of Dicarbonyl Compounds with a-Amido Sulfones Catalyzed by Cinchona Alkaloids and Synthesis of Chiral Dihydropyrimidinones II J. Org. Chem. 2007 - Vol. 72. - P. 9998-10008.

27. Arnold M. A., Duron S. G., Gin D. Y. Diastereoselective 4+2. Annulation of Vinyl Carbodiimides with N-Alkyl Imines. Asymmetric Synthetic Accès to the Batzelladine Alakloids UJ. Am. Chem. Soc. 2005 - Vol. 127. - P. 6924-6925.

28. Хромов-Борисов H. В., Савченко A. M. Синтезы и превращения производных пиримидина. III. Исследование подвижности водородных атомов метальной группы в производных монооксидигидропиримидина // ЖОХ. 1952 - Т. 22. - С. 1680-1692.

29. Zigeuner G., Hamberger H., Blaschke H., Sterk H. Ueber Heterocyclen, 12. Mitt.: Zur Bromierung der 2-Oxo-6-methyItetrahydropyrimidine // Monatsh. Chem. 1966 - Bd. 97. - S. 1408-1422.

30. Zigeuner G., Knopp С. Ueber Heterocyclen, 22. Mitt.: 3,4,6,7-Tetrahydro-5H-pyrrolo-3,4-d.pyrimidin-2(lH),5-dione II Monatsh. Chem. 1970 - Bd. 101. - S. 1541-1546.

31. Kurihara T., Nasu K., Byakuno J., Tani T. Synthesis and Reactions of Ethyl 6-Acetyl-2,3-diphenylimidazol,2-a.pyrimidine-5-carboxylate and Related Compounds // Chem. Pharm. Bull. 1982 - Vol. 30. - No. 4. - P. 1289-1299.

32. Overman L. E., Rabinowitz M. H. Studies Towards the Total Synthesis of (+)-Ptilomycalin A. Use of a Tethered Biginelli Condensation for the Preparation of an Advanced Tricyclic Intermediate H J. Org. Chem. 1993 - Vol. 58. - No. 12. - P. 32353237.

33. Ishiwata T., Hino T., Koshino H., Hashimoto Y., Nakata T., Nagasawa K. Total Synthesis of Batzelladine D // Org. Lett. 2002 - Vol. 4. - No. 17. - P. 2921-2924.

34. Nagasawa K., Ishiwata T., Hashimoto Y., Nakata T. Stereoselective synthesis of tricyclic guanidine, the key component of the batzelladine alkaloids // Tetrahedron Lett. 2002 - Vol. 43. - No. 36. - P. 6383-6385.

35. Shimokawa J., Shirai K., Tanatani A., Hashimoto Y., Nagasawa K. Enantioselective Total Synthesis of Batzelladine A // Angew. Chem. 2004 - Vol. 116. - P. 1585-1588.

36. Biginelli P. Ueber Aldehyduramide des Acetessigaethers // Chem. Ber. 1891 - Bd. 24. -Nr. 2. - S. 1317-1319.

37. Biginelli P. Ueber Aldehyduramide des Acetessigaethers. II. // Chem. Ber. 1891 - Bd. 24.-Nr. 2. - S. 2962-2967.

38. Biginelli P. Derivati aldeidureidici degli eteri acetil- ed ossal-acetico // Gazz. Chim. Ital. 1893 - Vol. 23. - P. 360-417.

39. Folkers K., Harwood H; J., Johnson T. B. Researches on Pyrimidines. CXXX. Synthesis of 2-keto-12,3,4-tetrahydropyrimidines // J. Am. Chem. Soc. 1932 - Vol. 54.-P. 3751-3758.

40. Folkers К., Johnson Т. В. Researches on Pyrimidines. CXXXIII. Some reaction oand derivatives of 2-keto-4-phenyl-5-carbetoxy-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidines // J. Am. Chem. Soc. 1933 - Vol. 55. - P. 2886-2893.

41. Sweet F., Fissekis J. D. On the Synthesis of 3,4-Dihydro-2(lH)-pyrimidinones and the Mechanism of the Biginelli Reaction II J. Am. Chem. Soc. 1974 - Vol. 95. - No. 26. -P. 8741-8749.

42. Nilsson B. L., Overman L. E. Concise Synthesis of Guanidine-Containing Hetero-cycles Using the Biginelli Reaction // J. Org. Chem. 2006 - Vol. 71. - P. 7706-7714.

43. Kappe С. O. 100 Years of the Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis // Tetrahedron. -1993 Vol. 49. - No. 32. - P. 6937-6963.

44. Kappe С. O. Recent Advances in the Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis. New Tricks from an Old Dog. // Acc. Res. Chem. 2000 - Vol. 33. - P. 879-888.

45. Atwal K. 2-(Substituted Imino)-6-aryl-3,6-dihydro-4-substituted-l,5(2H)-pyrimidine-carboxylic acids and analogs. // Пат. США № 4689414: МПК C07B 239/22 1987.

46. Atwal К. S., Rovnyak G. S., O'Reily В. C., Schwartz J. Substituted 1,4-Dihydropyri-midines. 3. Synthesis of Selectively Functionalized 2-Hetero-l,4-dihydropyrimidines // J. Org. Chem. 1989 - Vol. 54. - P. 5898-5907.

47. Alajarin R., Jordan P., Vaquero J. J., Alvarez-Builla J. Synthesis of Unsymmetrically Substituted 1,4-Dihydropyridines and Analogous Calcium Antagonists by Microwave Heating // Synthesis. 1995. - P. 389-391.

48. Kvita V., Sauter H., Tuck B. 158. Reaktionen des Cumalinsaeure-methylesters und Cumalinaldehyds mit ambidenten Nucleophilen// Helv. Chim Acta. 1988 - Vol. 71. -P. 1467-1473.

49. Alcalde E., Dinares I., Frigola J. Mesomeric Betaines of Azolium Azolate: Syntheses and Properties // Tetrahedron Lett. 1988 - Vol. 29. - No. 4. - P. 491-492.

50. Alcalde E., Dinares I. Heterocyclic Betaines. Aza Analogues of Sesquifulvalene. 2. Azolium Azolate Inner Salts: Synthesis, Reactivity, and Structure of 1:1 adduct with Dimethyl Acetylenedicarboxylate II J. Org. Chem. 1991 - Vol. 56. - P. 4233-4238.

51. Snider B. B., Chen J. Synthesis of the Tricyclic Portions of Batzelladines A, B and D. Revision of the Stereochemistry of Batzelladines A and D. // Tetrahedron Lett. 1996 - Vol. 37. - No. 39. - P. 6977-6980.

52. Shutalev A. D., Kishko E. A., Sivova N. V., Kuznetsov A. Y. A New Convenient Synthesis of 5-Acyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidine-2-thiones/ones II Molecules. 1998 -Vol. 3.-P. 100-106.

53. Saczewski F., Gdaniec M. Syntheses of Novel Fused Heterocyclic Systems by Reactions of l,2-Dihydro-2-(4,5-dihydroimidazol-2-yl)phtalazin-l-ol with Active Methylene Compounds II Liebigs Ann. 1996. - P. 1673-1677.

54. Collins S. K., McDonald A. I., Overman L. E., Rhee Y. H. Enantioselective Total Synthesis of (-)-Dehydrobatzelladine C // Org. Lett. 2004 - Vol. 6. - No. 8. - P. 12531255.

55. Tanino H., Nakata T., Kaneko T., Kishi Y. A Stereospecific Synthesis of ¿/./-Saxitoxin H J. Am. Chem. Soc. 1977 - Vol. 99. - No. 8. - P. 2818-2819.

56. Hong C. Y., Kishi Y. Enantioselective Synthesis of (-)-Decarbamoylsaxitoxin // J. Am. Chem. Soc. 1992 - Vol. 118. - No. 18. - P. 7001-7006.

57. Elliott M. C., Long M. S. Studies towards the total synthesis of Batzelladine A: synthesis of a model pyrrolol,2-c.pyrimidine // Tetrahedron Lett. 2002 - Vol. 43. -P. 9191-9194.

58. Elliott M. C., Long M. S. Studies towards the total synthesis of batzelladine A // Org. Biomol. Chem. 2004 - Vol. 2. - P. 2003-2011.

59. Kollenz G., Sterk H., Hutter G. Mechanistic Investigations Aided by Isotopic Labeling. 10. Investigations of Novel Furan-2,3-dione Rearrangements by Oxygen-17 Labeling // J. Org. Chem. 1991 - Vol. 56. - No. 1. - P. 235-239.

60. Nobunao Т., Tadashi M., Minoru O., Kazuhiko A., Atsushi I., Tadao N. Triazolo-pyrimidine Derivative. // Пат. Японии № S61-248245:МПК C07B487/04, 1986.

61. Duron S. G., Gin D. Y. Synthesis and Determination of Absolute Configuration of the Bicyclic Guanidine Core of Batzelladine A // Org. Lett. 2001 - Vol. 3. - No. 10. - P. 1551-1554.

62. Berber Н., Soufyane М., Mirand С., Schmidt S. Synthesis of some cyclic and acyclic nucleoside analogues derived from 4-(trifluoromethyl)pyrimidines // Tetrahedron. -2001 Vol. 57.-P. 7369-7375.

63. Singh K., Arora D., Singh S. A highly regio- and chemoselective addition of carbon nucleophiles to pyrimidinones. A new route to C4 elaborated Biginelli compounds // Tetrahedron Lett 2007 - Vol. 48. - No. 8. - P. 1349-1352.

64. Graham В., Griffith A. M., Pease C. S., Christensen В. E. Amino Alcohold Derived fromPyrimidines II J. Am. Chem. Soc. 1945 - Vol. 67. - P. 1294-1296.

65. Tsuda K., Ogawa Y. Syntheses of sulfanilamides. VI. Syntheses of 2-sulfanilamido-pyrimidine derivatives // Yakugaku Zasshi. 1950 - Vol. 70. - P. 73-76.

66. Morimoto Y. 2-Amino-4-methyl-5-pyrimidinecarboxylic acid hydrazide // Yakugaku Zasshi. 1953 - Vol. 73. - P. 648-649.

67. Matsukawa Т., Ohta B. Syntheses of pyrimidine compounds. VII. Syntheses of sulfonylamidopyrimidines. 5 // Yakugaku Zasshi. 1950 - Vol. 70. - P. 148-152.

68. Shirakawa K., Ban S., Yoneda M. Chemotheurapeutics. XXXIV. Syntheses of some heterocyclic hydrazine compounds and their action on Tubercule bacilli. 1 I I Yakugaku Zasshi. 1953 - Vol. 73. - P. 598-601.

69. Baker R. H., Schlesinger A. H. Amide Vinylogs // J. Am. Chem. Soc. 1948 - Vol. 70. -P. 1652.

70. Benneche Т., Undheim K. Enols of 1,1-Diformylacetone in the Synthesis of 5-Acyl-pyrimidine II Acta Chem. Scand. B. 1982 - Vol. 36. - No. 8. - P. 529-531.

71. Horstmann H., Woerffel U., Wirtz S. Verfahren zu Herstellung von Benzolsulfon-amidopyrimidinen. //Пат. ФРГ№ 1193952В: МПК С 07 d, 1965.

72. Horstmann Н., Woerffel U., Wirtz S. Precede de production de sulfapyrimidines. // Пат. Бельгии № 622086A: МПК C07d/A61k 1962.

73. Loewe W. Notiz zur Reaktion von 3-Acylchromonen mit Amidinen II Liebigs Ann. Chem. 1977-Nr. 6. - S. 1050-1052.

74. Takagi K., Bajnati A., Hubert-Habart M., Terada H. Ring Transformation of 5-Acyl-pyrimidines into 4-Acylpyrazoles with Hydrazine and Phenylhydrazine in Acidic Medium // J. Het. Chem. 1990 - Vol. 27. - No. 7. - P. 1847-1851.

75. With Dinucleophiles. III. Synthesis of 5-Acylpyrimidines and 7,8-Dihydroquinazolin-i 5(tf#)-ones // J. Het. Chem. 1983 - Vol. 20. - No. 3. - P. 649-654.t

76. Schenone P., Sansebastiano L., Mosti L. Reaction of 2-Diethylaminomethylene-l,3-diones with Dinucleophiles. VIII. Synthesis of Ethyl and Methyl 2,4-Disubstituted 5-Pyrimidinecarboxylates II J. Het. Chem. 1990 - Vol. 27. - No. 2. - P. 295-305.

77. Walter K. B., Otto H. H. Stickstoffhaltige Derivate der Tetronsaeure // Arch. Pharm. -1987 Vol. 320. - No. 8. - P. 749-755.

78. Kuno A., Sakai FI., Ohkubo M., Takasugi H. Studies on Cerebral Protective Agents. V. Novel 4-(3-Nitrophenyl)pyridine and 4-(3-Nitrophenyl)pyrimidine Derivatives with Anti-anoxic Activity // Chem. Pharm. Bull. 1993 - Vol. 41. - No. 1. - P. 163-170.

79. Soufyane M., Mirand C., Levy J. Synthesis of Some Fluorinated Nitrogen Hetero-cycles from (Diethylaminomethylene)Hexafluoroacetone (DAMFA) II Tetrahedron Lett. 1993 - Vol. 34. - No. 48. - P. 7737-7740.

80. Mustazza C., Giudice M. R. D., Borioni A., Gatta F. Synthesis of Pyrazolol,5-a.-l,2,4-Triazolo[l,5-a]- and Imidazo[l,2a]pyrimidines Related to Zaleplon, a New Drug for the Tratment of Insomnia II J. Het. Chem. 2001 - Vol. 38. - No. 5. - P. 1119-1129.

81. Berber H., Soufyane M., Santillana-FIayat M., Mirand C. Unexpected Synthesis of (trifluoroacetyl)pyrimidines from the heterocyclisation of a-trifluoroacetylpropane-nitriles // Tetrahedron Lett. 2002 - Vol. 43. - No. 50. - P. 9233-9235.

82. Jones W. D., Huber E. W., Grisar J. M., Schnettler R. A. The Synthesis of 5- and 6-Acyl-2(/#)-pyrimidinones II J. Het. Chem. 1987 - Vol. 24. - P. 1221-1223.

83. Altural B., Akcamur Y., Saripinar E., Yildirim I., Kollenz G. Reactions of Cyclic Oxalyl Compounds, Part 29: A Simple Synthesis of Functionalized 1//-Pyrimidines // Monatsh. Chem. 1989 - Vol. 120. - P. 1015-1020.

84. Pene C., Hubert-Habart M. Sur diverses possibilités de formation de pyrimidines a partir de formyl-3-chromone II J. Het. Chem. 1980 - Vol. 17. - No. 2. - P. 329-332.i1 137

85. Breaux E. J., Zwikelmaier К. E. An Improved General Synthesis of 4-Aryl-5-pyrimi-dinecarboxylates // J. Het Chem. 1981 - Vol. 18. - No. 1. - P. 183-184.

86. Veronese A. C., Callegari R., Morelli C. F., Vincentini С. В. A Facile Synthesis of Pyrazole, Isoxazole and Pyrimidine or//zo-Dicarboxylic Acid Derivatives via ß-Enaminoketoesters // Tetrahedron. 1997 - Vol. 53. - No. 42. - P. 14497-14506.

87. Ried W., Mueller W. Ringschlussreaktionen mit 2-Amino-benzo- bzw. naphto-imidazolen II J. Prakt. Chem. 1959 - B. 8. - Nr. 3-4. - S. 132-149.

88. Matasi J. J., Caldwell J. P., Hao J., Neustadt В., Arik L., Foster C. J., Lachowicz J., Tulshian D. B. The discovery and synthesis of novel adenosine receptor (A2a) antagonists //Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005 - Vol. 15. - P. 1333-1336.

89. Strakova I., Petrova M., Belyakov S., Strakovs A. 2-Substituted l.Benzopyrano[4,3-d]pyrimidin-5-ones // Chem. Het. Compd. 2007 - Vol. 43. - No. 6. - P. 793-798.

90. Lehmann G., Luecke В., Wehlan FL, Flilgetag G. Verfahren zur Herstellung von 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-chinazolinen. // Пат. ГДР № 62062A: МПК C07d, 1968.

91. Abdel-Megid M., Abass M., Hassan M. Substituted Quinolinones. Part 13. A Convenient Route to Heterocyclization Reactions with 3-Substituted 4-Hydroxyquinolin-2(l//)-one И J. Het. Chem. 2007 - Vol. 44. - No. 2. - P. 315-322.

92. Russ Т., Bats J. W., Ried W. Fused Tetrazolol,5-a.pyrimidines and 2-Azidopyrimi-dines from 2-Acyl-l,3-indandiones and 5-Aminotetrazole // Synthesis. 1990. - P. 721723.

93. Липсон В. В., Десенко С. М., Бородина В. В., Широбокова М. Г., Мусатов В. И. Синтез частично гидрированных 1,2,4-триазолохиназолинов конденсацией 3,5-диамино-1,2,4-триазола с ароматическими альдегидами и димедоном И ЖОрХ. -2005-Т. 41.-№ 1.-С. 115-120.

94. Shaaban М. R. Microwave-assisted synthesis of fused heterocycles incorporating trifluoroethyl moiety // J. Fluorine Chem. 2008 - Vol. 129. - P. 1156-1161.

95. Bergmann W., Johnson Т. B. Die Synthese des 5-Acetyl-uracils (Untersuchungen ueber Pyrimidine, CXXXVII. Mitteil.) // Chem. Ber. 1933 - Bd. 66. - Nr. 10. - S. 1492-1496.

96. Nishiwaki T. Some reactions and mass spectra of 2-acylthiophenes // Tetrahedron. -1967 Vol. 23. - P. 2979-2986.

97. Jones R. G., Whitehead C. W. v/c-Dicarboxylic acid derivatives of pyrazole, isoxazole and pyrimidine // J. Org. Chem. 1955 - Vol. 20. - No. 10. - P. 1342-1347.

98. Липунова Г. H., Носова Е. В., Кодесс М. И., Чарушин В. Н., Розин Ю. А., Часовских О. М. Фторсодержащие гетероциклы. V. Циклизация З-азоилимино-2-полифторбензоилакрилатов //ЖОрХ. 2001 - Т. 37. - № 4. - С. 604-610.

99. I-Iassaneen Н. М., Abdallah Т. A., Abdelhadi-H. A., Hassaneen Н. М. Е., PagnLR. М. Plyfunctional Heterocyclic Compounds via Indene-l,3-diones // Heteroatom. Chem. -2003 Vol. 14. - No. 6. - P. 491-497.

100. Ibnusaud I., Malar E. J. P., Sundaran N. Synthesis and Diels-Alder reaction of stable aryl-free 1,3-diazabutadiene // Tetrahedron Lett. 1990 - Vol. 31. - No. 50. - P. 73577358.

101. Whitehead C. W. Process for production of pyrimidines. // Пат. США № 2774760: МПК, 1956.

102. Шихалиев X. С., Крыльский Д. В., Потапов А. Ю., Крысин М. Ю. Синтез 8,8-ЯД-8,9-дигидро 1,2,4.триазоло[1,5-а]хипазолин-6(7#)-онов // Изв. Академии Наук, сер. хим. 2005 - Т. 54. - № 12. - С. 2805-2807.

103. Awaya Н., Maseda С., Tominaga Y., Natsuki R., Matsuda Y., Kobayashi G. Studies on Quinolizine Derivatives. X. Synthesis of Cyclazine Derivatives and Their Reactions // Yakugaku Zasshi. 1975 - Vol. 95. - No. 1. - P. 13-16.

104. Ceder O., Widing P. O., Vernmark K. Synthesis of 1,9-Diazacycl3.3.3.azine И Acta Chem. Scand. B. 1976 - Vol. 30. - No. 5. - P. 466-468.

105. Wamhoff H., Schmidt A. Reactions of Uracils. 21. Zwitterionic Heteropolycyclic Uracils by a Novel Three-Component Reaction: Iminophosphorane, Isocyanate, Heteroarene II J. Org. Chem. 1993 - Vol. 58. - No. 25. - P. 6976-6984.

106. Дорохов В. А., Комков А. В., Васильев JI. С., Азаревич О. Г., Гордеев М. Ф. Синтез функционализированных трифторметилпиримидинов на основе ацетилацетона, трифторацетонитрила и арилизоцианатов // Изв. АН СССР, сер. хим. 1991 -№ 11.-С. 2639-2642.

107. Славинская В. А., Дубур Г. Я., Силе Д. Э., Крейле Д. Р., Ханина Е. JL Способ получения 2-оксо-4-фенил-5-карбэтокси-6-метилпиримидина // Авт. св. СССР № 6326951А1 1978.

108. Ханина Е. JL, Дубур Г. Я. Окисление некоторых производных тетрагидро-пиримидин-5-карбоновой кислоты двуокисью селена // ХГС. 1982 - № 4. - С. 535-538.

109. Кадыш В. П., Страдынь Я. П., Ханина Е. Л., Дубур Г. Я., Муцениеце Д. X. Электрохимическое окисление гидрированных 2-пиримидинонов на графитовом электроде II ХГС. 1985 -№ 1. - С. 117-121.

110. Krstenansky J. L., Khmenitsky Y. Biocatalytic Combinatorial Synthesis // Bioorg. Med. Chem. 1999 - Vol. 7. - No. 10. - P. 2157-2162.

111. Puchala A., Belaj F., Bergman J., Kappe С. О. On the Reaction of 3,4-Dihydro-pyrimidines with Nitric Acid. Preparation and X-Ray Structure Analysis of a Stable Nitrolic Acid II J. Het. Chem. 2001 - Vol. 38. - P. 1345-1352.

112. Yamamoto K., Chen Y. G., Buono F. G. Oxidative Dehydrogenation of Dihydro-pyrimidinones and Dihydropyrimidines // Org. Lett. 2005 - Vol. 7. - No. 21. - P. 4673-4676.

113. Shammungan P., Perumal P. T. Regioselective dehydrogenation of 3,4-dihydro-pyrimidin-2(l#)-ones mediated by eerie ammonium nitrate // Tetrahedron. 2006 -Vol. 62. - P. 9726-9734.

114. Shammungan P., Perumal P. T. An unusual oxidation-dealkylation of 3,4-dihydro-pyrimidin-2(l//)-ones mediated by СоОМОз^'бНгО/К^Ов in aqueous acetonitrile // Tetrahedron. 2007 - Vol. 63. - P. 666-672.

115. Pryadenina M. V., Burgart Y. V., Saloutin V. I., Chupakhin O. N. Ring-chain isomerism of ethyl 7-polyfluoroalkyl-7-hydroxy-4,7-dihydro 1,2,4.triazolo[l,5«]pyri-midine-6-carboxylates // Mendeleev Commun. 2008 - Vol. 18. - P. 276-277.

116. Baumann F., Schwechten H. W. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Chinazolinreihe. //Пат. Германии № 676514C1: МПК 12p/10 1939.

117. Baumann F., Schwechten H. W. 1,3-diazaanthraquinones. // Пат. США № 2176413: МПК 260-251 1939.

118. Kawamura M. Untersuchungen der Eierstockextrakte von Kugelfischen. XII. Ueber Tetrodotoxin II Chem. Pharm. Bull. 1960 - Vol. 8. - P. 262-265.

119. Petersen U., Heitzer H. Reaktionen mit 4-Oxo-4/?-chromen-3-carbaldehyd, II. Heterocyclensynthesen mit 4-Oxo-4^chromen-3-carbaldehyd. // Liebigs Ann. Chem. -1976-Nr. 9.-Bd. 1663-1673.

120. Strekowski L., Wydra R. L., Janda L., Harden D. B. Highly Selective Bromination Reactions of Polymethylpyrimidines // J. Org. Chem. 1991 - Vol. 56. - No. 19. - P. 5610-5614.

121. Wiley R. II., Yamamoto Y. Synthesis of Pyrimidine-5-carboxaldehydes by the Reimer-Tiemann Reaction // J. Org. Chem 1960 - Vol. 25. - P. 1906-1909.

122. Arukwe J., Undheim K. Lithiation in the Synthesis of 5-Pyrimidinyl Ketones // Acta Chem. Scand. B. 1986 - Vol. 40. - No. 7. - P. 588-592.

123. Andrushko N., Andrushko V., Koenig G., Spannenberg A., Boerner A. A New Approach to the Total Synthesis of Rosuvastatin // Eur. J. Org. Chem. 2008 - Vol. 5. -P. 847-853.

124. Radwan M. A. A., El-Sherbiny M. Synthesis and antitumor activity of indolylpyrimi-dines: Marine natural product meridianin D analogues // Bioorg. Med. Chem. 2007 -Vol. 15.-P. 1206-1211.

125. Fadda A. A., El-Latif E. A., Bondock S., Samir A. Synthesis of Some New Pyrimi-dines and Pyrimido4,5-d.pyrimidine Derivatives // Synth. Commun. 2008 - Vol. 38. -P. 4352-4368.

126. Gayo L. M., Suto M. J. Traceless Linker: Oxidative Activation and Displacement of a Sulfur-Based Linker // Tetrahedron Lett. 1997 - Vol. 38. - No. 2. - P. 211-214.

127. Sauter R., Reuter W. Neue durch den N-Cyanoiminorest substituirte Heterocyclen und Verfahren zu ihrer Herstellung. // Пат. ФРГ № 2205745: МПК C07D 49/34 1973.

128. Shiokawa К., Tsuboi S., Kagabu S., Sasaki S., Moriya К., Hattori Y. Heterocyclic Compounds. // Пат. США № 4849432: МПК А61К 31/44 1989.

129. Nanjo К., Kariya A., Henini S. Organophosphorus Compounds and Inscticidal, Acaricidal and Nematocidal Compositions Containig Same. // Пат. США № 5405961: МПК C07F 9/02 1995.

130. Васильева Т. П., Кильдишева О. В. Сульфиновые кислоты, галогенангидриды и амиды сульфииовых кислот // в кн.: Сульфиновые кислоты и их производные. -М.: ВИНИТИ, 1988: Т. 13 С. 669-672.

131. Довлатян В. В., Папоян Т. 3., Тарханян Г. К. О конденсации дициандиамида с хлоралем ИХГС. 1975 - № 4. - С. 473-474.

132. Pilgram К. Н., Skiles R. D., Silveira Е. J., Gale L. H., Pollard G. E. Reaction of Chloral Hydrate with Cyanoguanidine // J. Org. Chem. 1982 - Vol. 47. - No. 16. - P. 3046-3049.

133. Davis T. J. Preparation of Guanidine Nitrate // J. Am. Chem. Soc. 1921 - Vol. 43. - P. 2234-2237.

134. Голов В. Г., Водопьянов В. Г., Мушкин Ю. И. Гидролиз 2-цианимино-1,2,3,4-тетрагидропиримидинов // ЖОрХ. 1971 - Т. 7. - № 10. - С. 2212-2216.

135. Baumann Е. Ueber Dicyandiamidin // Chem. Ber. 1874 - Nr. 7. - S. 1766-1773.

136. Davis T. J. The Action of Sulfuric Acid on Dicyandiamide. // J. Am. Chem. Soc. 1921 -Vol. 43.-P. 669-672.

137. Вовк M. В., Бальон Я. Г., Крайшкова I. Г., Самарай JI. I. Будова продуюпв циклокоденсацй 1 -хлоралкшзощана'пв з 2-аминотрщином i 2-амшот1азолом // Укр. Хим. Журнал. 1995 - Т. 61. - № 7. - С. 63-68.

138. Takamatsu М., Sekiya М. Reactions of 1-Trichloromethyl-substituted Amines with Potassium tert-Butoxide. II Chem. Pharm. Bull. 1980 - T. 28. - No. 10. - P. 30983105.

139. Yamamoto M., Yamamoto H. Synthetic Studies on Quinazoline Derivatives. II. The Reactions of 2-Trichloro- and 2-Trifluoroacetamidobenzophenones with Primary Amines. // Chem. Pharm. Bull 1981 - Vol. 29. - No. 8. - P. 2135-2156.

140. Vogel A. I. A Text-Book of Practical Organic Chemistry /London: Longman, 1957. -1188 c.

141. Cahiez G., Alami M. Manganese Dioxide. // в кн.: Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis. Chichester: Wiley, 1995 - P. 3229-3235.

142. Титце JI., Айхер Т. Препаративная органическая химия. Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории /М.: Мир, 1999. 92 с.

143. Pohl F. Untersuchungen aus dem organ.-chem. Laboratorium der Technische Hochschule zu Dresden. LXXXVII. Zur Kenntis des Dicyandiamids. II J. Prakt. Chem. 1908-Bd. 108.-S. 533-548.

144. Trub E. P., Boitsov E. N., Mushkin I. PMR-, IR- and UV-spectroscopic studies of products of reaction of dicyandiamide with formaldehyde. Methylol and methylene ether derivatives II J. Appl. Spectr. 1987 - Vol. 46. - No. 3. - P. 281-285.

145. Swietoslawski J., Silowiecki A. Preparation of dichloroacetaldehyde from chloral // Ann. Soc. Chim. Polonornm. 1976 - Vol. 50. - P. 375.

146. Ueda Т., Tsutsui K., Tsuji Т., Капо S. Method for obtaining p-toluenesulfonyl-guanidine. //Пат. Японии № S36-3573:Mm< 16C71, 1961.

147. Rastelli A., Benedetti P. G. D., Abastini A., Pecorari P. G. Physico-chemical Behaviour of Sulpha Drugs. Spectroscopic Trends and Conjugation in Phenylsulpho-guanidine Derivatives И J. Chem. Soc. Perkin Trans. II. 1975. - P. 522-525.

148. Tinkler R. B. Contributions to the Structure of some Sulphonyl-benzamidines and -guanidines II J. Chem. Soc. B. 1970. - P. 1052-1055.

149. Coppin N. G. S., Titherley A. W. The Condensation of Chloral Hydrate and Carbamide II J. Chem. Soc. 1914 - Vol. 5. - P. 32-36.

150. Chattaway F. D., James E. J. F. The Condensation of Bromal with Urea // Proc. Royal Soc. London. 1932 - Vol. 137. -No. 833. - P. 481-488.

151. Ingrassia L., Mulliez M. Expedient Synthesis of Perhaloaldehyde N-Acyl Hemiaminals IISynthesis. 1999-No. 10.-P. 1731-1738.

152. Галашонкова Я. Л., Рабочева Г. А., Пинегина JI. Ю. Синтез и физиологическая активность некоторых производных мочевины и тиомочевины // Синтез элементоорганических соединений, Пермь. 1983. - С. 21-30.

153. Chattaway F. D., James Е. J. F. The Condensation of Chloral with Urea and Phenyl Urea // Proc. Royal Soc. London. 1931 - Vol. 134. - No. 824. - P. 372-384.