СИНТЕЗ 7-АМИНОКУМАРИНОВ, ЗАМЕЩЕННЫХ В ПИРОНОВОМ ЦИКЛЕ тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

А-2>0&£г/

МОСКОВСКАЯ ОРДЕНА ЛЕНИНА И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННАЯ АКАДЕМИЯ имени К. А. ТИМИРЯЗЕВА

На правах рукописи УДК 587.547.51

СОКОЛОВ Алексей Болеславович

СИНТЕЗ 7-АМИНОКУМАРИНОВ, ЗАМЕЩЕННЫХ В ПИРОНОВОМ ЦИКЛЕ

(02.00.03 — органическая химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

МОСКВА 1993

Работа выполнена на кафедре органической химии Московской сельскохозяйственной академии имени К А Тимирязева.

Научный руководитель — доктор химических наук М. А. Кирпиченок.

Научный консультант — доктор химических наук, проф. И. И. Грандберг.

Официальные оппоненты доктор химических наук, проф. Смушкевич Ю. И.; кандидат химических наук Боганов А. М.

Ведущая организация — Институт органической химии РАН им Н Д Зелинского.

Защита диссертации состоится «ЗС» . И. . . .

1993 г в «{£» час на заседании специализированного совета К-120 35 04 в Московской сельскохозяйственной академии имени К А Тимирязева.

Адрес 127550, Москва, Тимирязевская ул , 49 Ученый совет МСХА.

С диссертацией можно ознакомиться в ЦНБ МСХА Автореферат разослан . . 1993 г

Ученый секретарь

специализированного совета — кандидат химических наук

в

I. ВВЕИЕНИВ

- Актуальность темы. Интерес к соединениям кумариновогорядв определяется широким даапвзоно« и применения от биологически' - активных веществ до. лазертых креситвлей . флюоресцируй»* в сине-зеле** области спектра . Для создания Активных лазеров на органических красителях необходам поиск новыхактивных сред свнсо- • ков фотохи^е^й устойчивость» i ресурсом работ«. В связи о этим бктуальной задачей в настоящее? время является разработка методов синтезаиизучения свойств новых 7-амияокумаршювсцвлъю расши- . рения ассортимента судаствумих лминофс^в.. Особенно важными в • «том смысле является реакции, при которых заместители вводятся тепосредотвенно в положения 3 иЧ кумаршового ядра, а такие ре-,-аюиш. ведудае к получени». 7-««шок^аринов. имепцих реакционно- ;

способные заместители. Г ■ ч *

- цель работы.' Целью диссертационной работы был синтез новых ' «иклу 7г-аминокумаринов и изучение .их

опектрально-лшинесцентных свойств и других ^ико-химических. характе^стик^ * ® такте /ишользоваюй их в качестве полупродуктов в синтезе доугих люминофоров 7-амшюкумаринового ряда. , • , Научная новизна. Впервые разработан одностадийный метод вве-

дения-ашшомётмыюй группы в положение 3 7-аминокумаринового ядра реакцией Манниха. Впервые исследована реакция получения 3-арилметильных производи 7-аминокумаринов конденсацией ,7-шшгокумаринов с м-аминофтолами в присутствии. Формальдэ^и разработан метод получения метилен-бис-7-даалк.шминокумаринов

' Изучены методы синтеза 3- и 4-хшроксинетильш* производных 74 * ":

ЦЕНТРАЛЬНАЯ НАУЧНАЯ БИБЛИОТЕКА i Моск. соль^кохоэ. академии им. К. Д. Тицнр^----

даалкиламинокумаринов, в результате чего получен ряд новых продуктов на их основе. Впервыэ получены 4-азидо-7»-диалкиламшюку-марины и продемонстрировано участие их в реакциях {3+2]-цикло-присоединения с замещенными алкинами, приводящих к новым 4-триазолил-7-диалкиламинокумаринам. Изучены спектральнолюмине с-центные характеристики более 50 новых 7-аминокумаринов, флюоресцирующих в диапазоне 445-580 нм. Впервые исследована основность серии З-амшюметил-7-диалкиламинокумаринов, установлено место первичного и вторичного протонирования указанных соединений.

Практическая ценность работы. Разработаны препаративные способы получения 3-аминометил-, З-аршматил-7-диалкиламинокумари-нов, 3- и 4-гидроксиметил-7-диалкиламинокумаринов; синтезированные по оригинальным методикам 7-аминокумарины оказались ценными полупродуктами для синтеза 3-метиленземещвнных производных. Разработан метод получения новых флюоресцирующих в диапазоне 490-525 нм гетарилпроизводных 7-диалкиламинокумаринов цшслоконденсацией 4-азцдо-7-диалкиламинокумаринов с замещенными алкинами. Обнаружено, что аллиламинопроизводные 7-диалкиламинокумаринов являются хорошими фнюорофорами при использовании их в качестве сополимеров при изготовлении флюоресцирующих пластиков.

Апробация работы. Материалы работы докладывались на 6 Всесоюзной конференции "Лшинофоры-90" Харьков, 1990.

Публикации. По теме диссертации опубликована I статья и I тезисы докладов, получено I авторское свидетельство.

Структура и объем работы. Диссертация построена традиционно и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов (4 раздела), экспериментальной части, выводов, списка цитиру-

-2-

емойлитературы (139 наименований). Работа включает I рисунок, 23 таблицы. Полный объем диссертации составляет 153 страницы.

2. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ., • .,

Основной задачей диссертации была разработка методов синтеза новых 7-амшкжумариновых красителей, содержащих заместители в положениях 3 и 4. Для решения этой задачи представлялось перспёк-тивнш изучение реакций прямого введения заместителей в кумарино-вое ядро, а также изучение реакционноспособных полупродуктов 7-аминокумаринового ряда, которое можно было использовать как син-тоны. В первом поводе наиболее аффективным оказалось применение формальдегида в реакциях конденсации,во втором подходе были осуществлены целенаправленные синтезы на основе замещенных ацетоук-сусных эфиров, а также на базе 3- й 4-галогензамещенных 7-диалкиламинокумаринов.

2.1. 7-Аминокумарины в реакции Манниха.

Реакция Манниха является классичесшсим синтетическим методом введения сложного заместителя в активированные к электрофильной атаке системы^ Поскольку в литературе отсутствовали какие-либо сведения о поведении 7-аминокумаринбв в данной реакции, мы поставили задачу исследовать возможность синтеза , различных . 3-вдвшометм-7гаминокумаринов < в условиях реакции Манниха с целью получения новых лмвшофоров. Реализовать-поставленную задачу удалось щя проведении реакции в уксусной кислотедобавляя неСоль-

шой избыток формальдегида, взятого в виде формалина и I экв. соответствующего амина. В качестве исходных объектов была выбрана серия 7-диалкиламинокучаринов 1-ГО. Соединения 4-6 синтезированы нами впервые о целью расширения ассортимента исходных веществ на основе 4-метил-7-аминокумарина (Ооитаг1п-120) алкилированием 1,3-дибромпропаном, I,4-хлорбром0утаном и 1,6-диОромпентаном в растворе ДМФА в присутствии гидрокарбоната натрия.

М

О"

л,

Вг(нг1нгснг6г, ме ЛрГ

Ыамео, гГ^И*} " 2>А>9>*,1- ¿^(¡^ ^

Сощпапп-№0

/

В реакции с кумаринами 1-3« 5-Ю были введены трет-бутиламин, аллиламин, бензиламин, пиперидин, морфолин, Ы-метилоктадециламин и имидазол. Соединение 4 не удалось ввести в реакцию Ыанниха из-за разложения азетидинового цикла в кислой среде.'В результате с выходами 60-95 % были получены кумарины 11-2?.

жг* и V нк

и-е . ■

.. 41-го зо-лг. , . '

.снг№(Г

Ме + " „««»ЛНьСН^СН '

Ме ■ СНгРЬ

сн^РЬ

•:'. /ле Ме •с^^СН» НА

гъ

1-З.И--18 К=Е1; 5,19 6.20 1,7,11,21

2,6,6,8,12-17,19,20,22-25 ^«м. 3,9,18,26 »»=с|'; 10,27 ; • ^^(сн^я^о; 12,30 Л»=1-Ви; 13,22,31 В>==снасн==сн,;14;23,32 . »»=СН,РЪ; 15 Ж»*Р»=Ь(СНа).; 11,16,18-21,24,26,27 т*я*=м(сн*сна)ао; 17 м»»я®=*-имидазолил; 25 12-14 , 22,23 ИЭ=Я ' . / - ..<'•'•.'=.

В случаях первичных . аминов в следовых" количествах в реакционных смесях по данным ПМР зафиксировано наличие бис-адцуктов с участием двух молекул кумарина; Для более строгого лодтвержедаия этого факта на основе кумаринов 14 и 23 были синтезированыи идентифицированы соединения 28 и 29. С целью выяснения возможности; полу-' чения водорастаоримыхлшинофоров на примере кумаршюв 12-14 и 22

были выделены также ацетаты 30-33. Строение синтезированных соединений следует прежде всего из спектров ПМР, в которых сигналы

* *

метиленовых протонов, связанных о атомом С^ (С(Ю)) • проявляются обычно в виде несколько уширенных синглетов в интервале 3,43,9 м.д. Для кумаринов 12-14, 22 и 23 ХС протонов групп N11 заключены в интервале 2,0-3,2 м.д., что свидетельствует об отсутствии внутримолекулярной водородное связи в этих соединениях. Данные ПЫР не позволяют сделать заключение о внутримолекулярной водородной связи в солях 30-33, поскольку сигналы протонов смещаются в слабые поля не более чем на 5 м.д., что обычно для прото-нированных алкиламинов. Длинноволновый максимум в спектрах поглощения соединений 11-33 в этаноле наблюдается в диапазоне 369-410 нм в зависимости от заместителей в положениях 3, 4 и 7. Сопоставление спектров поглощения кумаринов 143, 5-10 и кумаринов 11-29 позволяет прийти к заключению о слабом электроноакцепторном воздействии 3-аминометильной группировки на систему 7- аминокумари-на- батохромный сдвиг А^^ при введении данного заместителя составляет ~3-Н нм. Электроноакцепторное влияние заместителя в положении 3(11) несколько возрастает при переходе от кумаринов 12-14, 22 к соответствующим солям 30-33 (АХ^.~3 нм). Переход от 7-диэтиламинопроизводных к /юлолидиновым аналогам приводит к бато-хромному сдвигу приблизительно на 16 нм. Кумарины 11-33 в втаноле флюоресцируют в области 460-494 нм с квантовыми выходами

0,10-0,91. Квантовые выхода флюоресценции юлояидиновых производ-

*

Здесь и далее в скобках указаны номера аналогичных атомов

С и Н в юлолидиновых производных.

них 21-24 при прочих равных условиях вшю, чем у остальных 7-диалкиламянокумарянов. Слабая флюоресценция хлоркумаринов 18-26 согласуется о литературным! данными о других 4-хлор-7- аминокума-

ринах. ' \ -.'*■■.•.".."'■

'2.2. Основность 3-аминометильных производных 1

Солеобразуодая способность 3-аиивометильных соединений: была изучена ввиду особого интереса к водорастворимым лазерным красителям. Основность кумаринов 11,13,15-18,21,23 и 24 была определена в водню-этанольных (1:1) растворах. Первичное протонирование происходит по атому азота заместителя в положении 3. Подтверждением »тому;является заметное смещение в длинноволновую область абсорбционного и эмиссионного максимумов (ДА^х~4-15 нм, нм) при сохранении флюоресценции, которая для юлолидиновых производных 21,23, 24 становится даже более интенсивной, чем у нейтральных молекул. Значения рК^ сопряженных кислот рассматриваемых 7-.аминокумаринов заключены в пределах 5,5-8,3 ед. и, как показывает оценка по Форстеру (рК*)г ';• для большинства молекул возрастают в возбуждённом состоянии на 1,7-1,9 ед. Исключение составляет кумарин 17,' где смещение абсорбционного максимума (АХ^х~4 нм) и возрастание основности в возбужденном состоянии'(ЛрКа~0,7) существенно меньше. Данная аномалия.объясняется спецификой протонирова-ния кумарина 17, в котором наиболее основным центром является атом N^3у имидазольного цикла. Вторичное протонирование рассматриваемых кумаринов затрагивает атом азота в.положении 7 и приводит к резкому гипсохромному сдвигу максимума поглощения и тушению

флюоресценции (ЛЛ.^х~80-90 нм). Значения рК*1 определяются спецификой строения 7-диалкиламиногруппы и, для 7-диэтиламинопроизвод-ных 11,13,15-18, на 0,6-1,5 порядка вше, чем для кумаринов 21, 23,24. Оценка значений (рК*)11 указывает на резкое падение основности при возбуждении, характерное и для других 7-Ы-протони-рованных кумаринов.

2.3. Синтез 3-арилметильных производных 7-диалкиламинокумаринов и метилен-бис-7-диалкиламинокумаринов

Учитывая достаточно высокую реакционную способность центра 0(3) в реакциях аминометилирования, мы исследовали также реакции 7-аминокумаринов с фенолами и м-аминофенолами в присутствии формальдегида в качестве связующего электрофильнога реагента. Синтезы проводили в растворе уксусной кислоты, растворяя соответствущий исходный кумарин и добавляя небольшой избыток формальдегида, взятого в виде формалина. Как оказалось, ожидаемые продукты сшивки молекулы кумарина и молекулы фенола через метиленовый мостик в положении 3 кумаринового ядра имели место только в случае м~ аминофенолов. В результате были получены кумарины 34-37 с выходами 66-100 ж, при конверсшш 45-100 %.

Фенол, гидрохинон, флорорлюцин и пара-аминофенол не вступали в реакцию в данных условиях. При нагревании кумаринов 7 и в с формалином в уксусной кислоте удалось- обнаружить в реакционной смеси бис-аддукты 38 и 39 с выходами 29 и 23 % соответственно.

- 8 -

№ у Ас ОН . ' \

ме

О' НСГ^ЧЁ^

36,3+ . .;

1,36 И=Н; 2,37 И=Мв

Строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа, ИК и ШПР спектроскопии. В спектрах ПМР соединений 34-39 помимо обычных сигналов протонов 7-аминокумариновой молекулы "характерным является сигнал протонов С(3 ^-С1^(Сц0)-СН2) группы, регистрируемого в форме синглета в диапазоне 3,6-4,1 м.д.

■. . " : ■ 7,38 Н=Н; 8,39 И=Ме '

. Строение бискумарина 38 подтверждает также спектр ЯМР^С в кото-■ ром сигнал метиленовойгруппы Спр°является Щ® 20,03

п13г

В электронных спектрах соединения 34-39 в этаноле или ацето-нитриле наблюдается небольшое Оатохромный сдвиг, максимума длинноволнового поглощения (ЛХ^^ "6-15 нм) по сравнении с исходным! гсумаринами, что указывет на слабое електроноакцвпторное воздействие заместителей при атоме ^ *С(Ю) ) Соединения 36 и 37 флюоресцируют в диапазоне 455-460 нм, а соединения 34,35,38 и 39 - в диапазоне 468-482 нм и обладают низким квантовым выходам флюоресценции (фг<0,1).

2.4. Синтез и реакции 3- и 4-гидроксиметил-7-диалкиламинокумаринов

Специальный интерес представляла возможность синтеза 3-гидроксиметильных производных 7-аминокумаршюв, могущих стать полупродуктами для получения Флюоресцентных меток - реакционно-способных хлорметил-7-амшкжумаринов. Довольно простым способом получения рассматриваемых соединений оказалось восстановление соответствующих З-форшл-7-ашшокумаринав 40-42. Синтезы проводили в абсолютном этаноле, добавляя порциями эквивалентное количество тетрагидробората натрия, в результате были иолучшш кумаринн 43-45 с выходами 20-75 X. /

Шй< СНО Щ0Нц '..г^ДуСНрН ^ и О Е-ьон

40-И2 щ-ц?

40,43 И^н; Н=В1;; 41,44 й1^; Я=-<СН2)3-С-орто; 42,45 ^=01? В=-(СН2)3-С-орто

В спектрах 1МР спиртов 43-45 хроме характерных сигналов протонов 7-амишжумаринового фрагмента регистрируется синглет мети-леновых протонов гидроксиметильной группы в области 4,5-4,8 м.д. Обладая слабыми электроноакцепторннми свойствами, гидрок'симе-тильная группа в ряду рассматриваемых соединений незначительно смещает максимум флюоресценции в длинноволновую область по сравнению с соответствующим! незамеценнюш кумаринами (ДА^^ 5-17 нм); Электроноакцепторное влияние атома хлора в положении (9) кумарина 45 приводит к батохромному сдвигу Х^. в этаноле или ацетонитриле примерно на 15 нм и батофяорному смещению эмиссионного максимуме на 12-20 нм по сравнению с кумарином 44.

' 0тдел1лое . внимание в работе было уделено синтезу • V' гидроксиметильных производных 7-аминокумаринов. Оптимальным способом синтвзаданныхсоеданений оказалось получение по Пехману бензойных ; или уксуснокислых эфиров 49-52 с дальнейшим гидролизом полученши производных. 8 качестве исходных соединений для реакции Пехмана: использовали бензоилоксиацетоуксусный или ацетоксиа-цетоуксусный эфиры 47,48 и соответствующий м-аминофенол. В свою : очередь; - вцетокси- и бензоилоксиацетоуксусный эфир 47 и 48 были получены взаимодействием 7-Сромацетоуксусного эфира с ацетатом или бензоатом натрия при нагревании в сухом, ацетонитриле с выходами 63 и 80 * соответственно. Синтез кумаринов 49-52 по Пехману проводили нагреванием эквивалентных количеств исходных соединений в реакционной колбе при температуре 95-И0°С в присутствии хлори-.стого цинка» В результате с небольшими выходами (< 20 %) удалось получить кумарины 49-52. ■ , '' •

Ме СОСНг СС'хВЬ * Я'-с 0-СИлСОСИгСОл£1

Ы К'-Ме ; Ц& кЛрЬ

¿'Оен^ССНг.С^Е*

щ-ъг

49 К'=Ас, Н=Еи 50 Л'^Ас, Я^СН^з-С-ОрТО; 51 Н'=Ва, Л=Е1;; 52 Й^Вг, Н=-(СН2)3-С-орто

Основным гидролизом кумаринов 49, 50 в абсолютном метаноле с добавлением эквивалентного количества раствора метилата натрия были получены целевые соединения 53, 54 с выходом 76-80 X

49,53 11=Е1;; 50,54 Е^-ССН^-С-орта 1

I

В спектрах ПМР соединений 49-54 (табл. 11,12) регистрируются сигналы протонов фрагмента С^О в области С~4,8 м.д. для спиртов 53, 54 и в интервале О 5,2-5,5 м.д. для сложных э$иров 49-52. Влияние гидроксиметильной группы на длинноволновый максимум поглощения и максимум флюоресценции в электронных спектрах анало-

гично наблюдающемуся для спиртов 43-45. Кумаринилкарбинолы 53 и 54 являются довольно эффективными люминофорами (<рг 0,66-0,99). Флюоресценция эфиров 49-52 менее интенсивна.При переходе к сложным эфирам 49,50 паолвдается небольшой Оатохромный сдвиг АА.^Г~6 нм, что свидетельствует о незначительном увеличении электроноак-цепторных свойств 4-ацетоксиметильной группы по сравнению с 4-гидроксиметильной группой. На примере кумарина 53 была изучена возможность получения 4-фюрмил-7-диэтиламинокумаринов. При окислении избытком диоксида марганца в сухом бензоле был получен 4-формил-7-аминокумарин 55 с выходом 67 Ж.

СН*0И СНО

N£t е №г.

55 -

Наличие формильной группы в положение 4 в случае соединения 55 приводит к резкому батохромному сдвигу максимума длинноволнового поглощения (ЛХ^х~75 нм) и максимума флюоресценции (ЛХ^, "130 нм) по сравнению с 7-диэтиламинокумарином и сопровождается тушением флюоресценции. На примере спирта 56 была продемонстрирована возможность синтеза реакционноспособной флюоресцентной метки - гидрохлорида 3-хлорметил-4-метил-7-диэтиламинокумарина. Синтез проводили в сухом хлористом метилене при добавлении 3 экв. хлористого тионила. В результате с количественным выходом была получена соль 57.

■ ИЕ+г,

Ме

Л

<гнги о '

нсг

5-?

. Соединение 57 обладает исключительно высокой реакционной способностью по отношению к нуклеофьльным реагентам, в частности, легко реагирует о первичными и вторичными аминами с получением ■оснований Манкиха. - ■

- При добавлении к соли 57 2-экв.эгилата.натрия, растворенного в абсолютном этаноле, был получен эфщэ 58с количественным выходом. ;'' ■ .'

ме V

• 58

■■*' 60

. Соединение 57 легко реагирует с трифенилфосфгаом при проведении реакции в абсолютном диоксане при эквивалентном соотношении исходных реагентов и кипячении реакционной смеси. В результате ;; образуется гидрохлорид трифенилфосфониевой соли59 с количествен-

-4<4 -

ным выходом.

При нагревании соли 59 в абсолютном диоксане в присутствии 2 9кв. гидрида натрия был синтезирован бис-аддукт 60 о выходом 85 X. Строение синтезированных соединений подтверждено элементным анализом и необходимыми спектральными данными. Соединение 58 интенсивно флюоресцирует в области 460 нм (<р{ 0,61). Удлинение цепи «лс-сопряжания в случае кумарина 60 приводит к смещению эмиссионного и абсорбционного максимумов в длинноволновую область (ЛХ^^ ~99 нм, ~91 нм) по сравнению с 4-метил-7-диэтиламинокумари-

ном.

2.5. Синтез и реакции 3- и 4-замещенных 7-диалкиламинокумаринов

на основе 3- и 4-галогенкумаринов

С целью модификации кумаринового ядра и выхода к новым аффективным люминофорам был проведен ряд разведочных экспериментов на основе 3- и 4-галогенкумаринов. Так, на примере доступного 3-иодкумарина 61 была осуществлена реакция Кастро при нагревании кумарина 61 о 2,5 экв. фенилацетиленида меди до 155°С с выходом 22 % и конверсией 50 X был получен 4-фенилетинилкумарин 62. »

Обработкой 4-хлор-7-диэтиламинокумарина 3 цианистым натрием удалось ввести цианогруппу в положение 4 кумаринового ядра. Син-

3 СиС-=С-РИ -р-

6{

и

тез проводили, в смеси диоксвна и метанола в присутствии бикарбоната натрия. В результате с выходом 21 % синтезирован 4-цианоку-марин 63. . . .

сН ' • ее . к^АЛпн

,-,0^0 ич-чиоксни, „-Т^О^О МчОЯ.Ь" ^

• •• 63 ■"•• .-■. ; .,•■ з " .. СЧ- , ;;

Реакция. 4-хлор-7-диэтиламинокум8рина. с I. экв. р-нафтола в кипящем метаноле в присутствии бикарбоната натрия приводила к образованию 4-нафтилоксикумарина 64 с выходом *49 56. -'

, Кумарин 62 имеет' интенсивную флюоресценцию (ср^. О,91). Увеличение цепи сопряжения в этом;случае отражается также в длинноволновом смещении эмиссионного максимума на 28-36 нм и абсорбционно- . го максимума на 47 нм по.сравнению с 7-ди8Тиламинокумарином. Введение циано-группы в положение 4 кумаринового ядра смещает Х^ примерно на 100 нм в длинноволновую область. Напротив, в электронных спектрах соединения 64 в этаноле или ацетонитриле обнару- ' живается смещение абсорбционного и эмиссионного максимумов вко* . ротковолновую область ., по сравнению - с 7-диэтиламинокумарином : (ДХ®^-14-16 нм, 5-12 нм). Другим примером реакций нукпео-

фильного замещения с участием галогёнпроизводных 7-аминокумаринов является осуществленная^ нами реакция 4-хлор-7-диэтиламинокумарина, : (3) и 3-циклогексил-4-хлор-7-диэтиламинокумарина . (65) с ■азидом -натрия. Синтезы проводили в абсолютном ДМФА при нагревании-, до . температуры 95°С,в присутствии 1,2 экв.Давида натрия.'Соединения .66 и 67 были получеш с выходами 97 и 20 % соответственно. . •

3,65

3,66 н=Н; 65,67 11=циклогексил

Кумарины 66 и 67 не обладают флюоресценцией, но являются реакци-онноспособными продуктами, что позволяет использовать их в синтезе других люминофоров. Так, на примере соединения 66 нами били изучены реакции циклоприсоединения с замещенными алкинами: фенил-ацетиленом, пропаргиловым спиртом, атиловым и изопропиловым эфи-рами ацешленкарбоновой кислоты, (метилпропаргил)ацетатом, про-паргилхлоридом, толаном. Обычно синтезы проводили, растворяя кумарин 66 в избытке соответствующего замещенного алкина в молярном соотношении 1:2,5 и нагревая реакционную смесь до температуры 130-140°0. В результате о выходами 12-76 % были получены кумарины

66

68 Л'=Р115 69 Л=РЬ, И'^Н;

ТО Л=Н, й'=СНгОН; 71 Я=Н, й'^СООСН(Мв)2; 72 И=Н. Н'=СООЕ1;! 73 И=Н; Н'=СН(Ма)0001Ге; 74 И=Н, Н'=СНг01; 75 Н=Й'=Р11

■Наиболее сложной задачей было установление точной структурц 4-триазолилкумаринов 68-75, которые могли существовать в различных .изомерных формах. Проблема была решенас применении спектроскопии1 двумерного' ПМР, ' а также привлечением расчетных * данных. < ^Анализ экспериментальных результатов с точки зрения электронной , природы заместителя в алкине позволяет сделать вывод: о том;- Что 4»-замещенные триазолы образуются в случае электроноак-цепторных заместителей (соединения 71 и 72), а 5'-замещенные, производные - при наличии достаточно электронодонорных замещенных алкилышх, групп.' Промежуточное положение занимает фенильная груп-. па» при этом реакция утрачивает региоселективность (соединения 68' и 69). Полученные данные хорошо.согласуются с традиционным пред-.ставленном рассматриваемых реакций, как согласованных,, протекающих, например, по механизму диполярного [3+2]-циклоприсоединения, причем электронодефщитным концом-диполя является 7-атом азота азидного заместителя. • . " ^ ■ л "

N1

где А- - акцептор, Д - донор'

IV , ^'- -

№

его;

■;.' Кумаршш 68-75, содержащие триазольный цикл в положении 4 интенсивно флюоресцируют " в области "■• 490-525 ; нм. Длинноволновое

смещение абсорбционных максимумов связано как с увеличением я.чс-сопряжения, так и с наличием дополнительного электроноакцеп-торного заместителя, каким является триазольный фрагмент в указанных соединениях. Несколько необычно протекает реакция 4-азидокумарина 66 с бензимидазолом. В этом случае при нагревании реагентов при температуре 140°С было получено соединение 76 о выходом 22 X.

Возможный механизм данной реакции включает образование нит-рена и его атаку молекулы бензимидазола, сопровождающуюся образованием промежуточного продукта циклоприсоединения, разрывом связи №-Ы и рядом последовательных миграция протонов.'

Строение соединения 76 следует из спектра ШР, в котором в области 4,10 м.д. наблюдается сигнал Д-Ш^-групш, соответствующий по интегральной интенсивности двум протонам, а такжэ сигнал бензимидазольного протона при 8,08 м.д. и характерные сигналы ароматических протонов Б'-Н, 6'-Н и 4'-Н, 7'-Н в области 7,2-7,9 м.д. Соединение 76 интенсивно флюоресцирует в этаноле при 510 им.

I. С помощью реакции Манниха 4-замещенных 7-диалкиламиноку-маринов с рядом первичных и вторичных аминов впервые синтезирова-

46

ВЫВОДЫ

- -

на Серия новых 3-аминометильных: производных, 7-аминокумаринов, флюоресцирующих в сякнем диапазоне видимого спектра. Получены ацетаты З-амшометил-7-диалкиламинокумаринов, обладающие водораство-римостыо и высокими квантовыми выходами флюоресценции.' .

Изучена основность ряда З-аминометил-7-дивлкиламинокума-рийов.-4 Установлено, / что- первичное протонирование происходит по атом^-азота заместителя в положение-3при.оохранениифлюоресценции: Вторичное прбтонирование. указанных соединений затрагивает атбм азота в положении.7 и-сопроьовдается тушением флюоресценции.

3. Реакцией 7-диалкиламинокумаринов с формальдегидом получены метилен-бис-диалкиламинокумарины.. Щи Г.; взаимодействии 7-диаякиламинокумаринов с. формальдегидом -:'.в; присутствий мета-диалкиламинофенолов с высокими выходами Получены 3-арилметильные производные 7-диалкиламинокумаринов. Изучены спектрально-люминесцентные свойства .данных продуктов. >

V 4.. восстановлением З-формил-7-диалкиламинокумаринов тетраги-дроборатом натрия получены : 3-гидроксиме тил-7-диалкиламинокумари-ны.; На: примере з-гидроксиметил-4-м9Тил-7-диэтиламинокумарина об-; -работкой хлористым тионилом получен гидрохлорид соответствующего ■3-хлорметильного производного и продемонстрирована возможность использования его в качестве флюоресцентной метки в реакциях с нуклеофильными реагентами -'вторичнымиаминями, этилатом натрия и трифонилфосфином. ' , V ; - -'.'- ,.-? V

- . 5: Разработан метод сштеза 4-гадроксиметильных производных 7-диалкиламинокумаринов, представляющий собой конденсацию Пехмана мета-диалкиламинофенолов с ацетокси-. или бензоилоксиацетоуксуснш эфиром с последующим гидролизом полученных 4- ацилоксиметилкума-

ршгов.

6. Взаимодействием 4-хлор- и З-циклогексил-4-хлор 7-диэаил-аминокумаринов о азидом натрия синтезированы соответствующие 4 азидо-7-диэтиламинокумарины. Исследованы реакции 4-азидо-7~диэтил аминокумарина с замещенными ацетиленами, приводящие к 4-триазолил 7-аминокумаринам, обладающим интенсивной флюоресценцией в диапазо не 490-525 нм. С применением спектроскопии ПМР установлено строе ние образующихся изомеров.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Соколов A.B., Паталаха Н.О. З-Хлорметил-7-аминокумариновые флюоресцентные метки //Тезисы 6 Всесоюзной конференции "Лыминофоры-ЭО". - Харьков, 1990. - с. 194.

2. Соколов A.B., Кирпиченок М.А., Паталаха Н.С., Грандберг И.И. Синтез, спектрально-люминесцентные и кислотнб-основнне свойства 3-аминометйл-7-даалки.1'ашгаокумаринов // ХГС. - 1991. - * П. - с. I494-I50I.

3. Барашков H.H., Сахно Т.В., Муравьева Т.Ы., Поплавский А.Н., Дшаав K.M., Кирпиченок М.А.. Грандберг И.И., Соколов A.B., Горбунов Л.А. Светостойкий долимотилметакрилаг с люминофорными звеньями в цепи. - A.c. 1776659 (СССР) - Опубл. в Б.И. - 1992, - * 43.

Объем 1 Чг п %

Заказ 833

Тираж 100

Типография Московской с х академии им К А Тимирязева 127550 Москва И 550 Тимирязевская ул, 44